CN101137348A - 大麻素受体结合性化合物的微乳液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的可自发分散的药物组合物，例如微乳液预浓缩物，其中活性剂物质是大麻素受体结合性化合物，特别是相应的萘衍生物，其可用于例如治疗或预防慢性疼痛。

Description

大麻素受体结合性化合物的微乳液
本发明涉及新的药物组合物，其中活性药物物质是大麻素受体(cannabinoid receptor)结合性化合物，特别是相应的萘衍生物，其可用于例如治疗或预防慢性疼痛、尤其是炎性、例如慢性炎性疼痛；炎性疾病，例如炎性气道疾病、例如COPD或哮喘、鼻炎、炎性肠病、膀胱炎、例如间质性膀胱炎、胰腺炎、葡萄膜炎；痛觉过敏、过敏性反应、创伤例如与烧伤、扭伤、骨折等相关的创伤导致的或继发于手术干预的例如与术后病症相关的疼痛和/或炎症和/或水肿；多种起因的炎性疼痛，例如骨和关节痛，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎(teno-synovitis)、痛风、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(myofascial pain)例如肌肉损伤或纤维肌痛(fibromyalgia)；神经性、例如慢性神经性疼痛、例如糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛或幻肢痛；手术期疼痛(perioperative pain)、例如与普通外科或妇科手术相关的手术期疼痛；与例如心绞痛或月经相关的疼痛；炎性皮肤疾病、例如银屑病或湿疹；胃肠道或尿道痉挛；青光眼、不规则眼内压、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎以及例如在多发性硬化中的肌肉痉挛和震颤。
大麻素受体结合性萘衍生物是例如WO-2002/42248中描述的一类化合物，其公开内容在此引入作为参考。
大麻素受体结合性萘衍生物如WO-2002/42248中所公开的那些在全身施用和盖仑组合物方面存在高度特异性困难，具体而言，特别包括药物生物利用度和受试对象例如患者内和患者间剂量响应的变异性问题，这使得有必要开发非常规剂型。
现已令人惊讶地发现：可以获得大麻素受体结合性萘衍生物的稳定的药物组合物，其具有特别令人感兴趣的生物利用度特征并且受试对象间和受试对象内生物利用度参数的变异性降低。这些新的组合物可克服或基本上减少以往所遇到的困难。本发明的组合物可例如能够实现有效的给药，同时增强生物利用度，以及降低个体受试对象及其之间的吸收/生物利用度水平的变异性。因此，本发明的组合物可以以可耐受剂量水平的这类大麻素受体结合性萘衍生物获得有效的治疗，并可允许对每位个体患者的目剂量需求进行更密切的标准化和优化。通过这类标准化和优化，可以消除潜在的不期望的副作用，并可降低总的治疗成本。
本文所用的某些术语具有以下含义：
“活性剂”意指活性药物物质，其是大麻素受体结合性萘衍生物，如WO-2002/42248中所公开的那些。
就本发明组合物而言的“生物可利用”意指组合物提供在使用环境下在该组合物中最大浓度的活性剂，其是包含等当量未分散药物对照中的至少1.5倍。
除非上下文另外要求，措辞“包含”或变体“包含有”或“包含着”在本文应理解为意指包括所声称的整数或步骤或整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤的组。
“微乳液”意指半透明的、乳色的、略不透明的、基本上非不透明的或非不透明的胶态分散体，当将其组分例如以本发明组合物形式、例如以微乳液预浓缩物形式与水性介质例如水、例如通过手动简单振荡短时间接触、例如接触10秒钟或与例如受试对象例如患者的例如口服施用后的胃液接触时，所述胶态分散体即自发或基本上自发形成。微乳液通常包含作为胶态结构的分散的液滴或液态纳米颗粒，其平均直径小于约
Figure A20068000762800051
通常小于约150nm
Figure A20068000762800052
通常小于约100nm
Figure A20068000762800053
通常大于约10nm
Figure A20068000762800054
如通过标准光散射技术、例如使用Malvern
Figure A20068000762800055
3000颗粒表征仪所测量。也可以存在平均直径大于约
Figure A20068000762800056
的晶体或无定形固体药物颗粒。所存在的颗粒的比例可取决于温度。微乳液在热力学方面可稳定例如至少15分钟或达4小时或达24小时或超过24小时。与粗乳液相比，微乳液因其自发形成、热力学稳定性、半透明且雅致的外观、药物负载量增加、生物膜渗透性增强、生物利用度增加以及药物动力学方面较小的受试对象内和受试对象间的变异性而更易于制备。微乳液的其他特征可见于专利GB-2,222,770；Rosof，Progress in Surface and Membrane Science，12,405 et seq.，AcademicPress(1975)；Friberg，Dispersion Science and Technology，6(3)，317 et seq.(1985)；和Muller等人，Pharm.Ind.，50(3)，370 et seq.(1988)。
“微乳液预浓缩物”意指一种组合物，其在水性介质例如水中、例如以组合物：水的比例(重量/重量)1∶1至1∶300、优选1∶1至1∶70、例如1∶5至1∶70、尤其1∶5至1∶15、例如1∶10稀释时或在受试对象例如患者的例如口服后的胃液中自发或基本上自发形成微乳液。
“水溶性差”意指在20℃的水中溶解度小于1％、例如小于0.1％、例如小于0.01％(重量/体积)，即Remington，The Science and Practice ofPharmacy，第19版(A.R.Gennaro编辑，Mack Publishing Company，US，1995，vol.1,195页)中所述的“微溶至极微溶”。
“可自发分散的药物组合物”意指组合物、优选微乳液预浓缩物，其含有本文所定义的活性剂，其当用水性介质、例如水稀释、例如以组合物：水的比例(重量/重量)1∶1至1∶300、优选1∶1至1∶70、例如1∶5至1∶70、尤其1∶5至1∶15、例如1∶10稀释时或在受试对象、例如患者的胃液中时能够自发或基本上自发形成胶态结构，例如形成微乳液。胶态结构可以是固体或优选液体颗粒，包括液滴和纳米颗粒。
第一方面，本发明涉及包含大麻素受体结合性萘衍生物的可自发分散的药物组合物。该可自发分散的药物组合物在本文也称为“本发明的组合物”。本发明的组合物优选对于口服施用是稳定的。如本文所定义，本发明组合物中的活性剂的水溶性差。
第二方面，本发明涉及可自发分散的药物组合物，其包含大麻素受体结合性萘衍生物作为活性剂，以及包含亲脂性组分、表面活性剂以及任选的亲水性组分的载体介质。这类组合物优选对于口服施用是稳定的。
第三方面，本发明涉及包含大麻素受体结合性萘衍生物的微乳液预浓缩物。该微乳液预浓缩物当用水性介质例如水稀释时或在胃液中优选形成水包油(o/w)微乳液。这类微乳液预浓缩物优选对于口服施用是稳定的。
第四方面，本发明涉及微乳液预浓缩物，其包含大麻素受体结合性萘衍生物作为活性剂，以及包含亲脂性组分、表面活性剂和任选的亲水性组分的载体介质。这类微乳液预浓缩物优选对于口服施用是稳定的。优选地，亲脂性组分、任选的亲水性组分和表面活性剂的相对比例位于标准三元标绘图的“微乳液区”。这些标绘图可以以常规方式获得，例如GB-2,222,770或WO-1996/13273所述。
第五方面，本发明涉及包含大麻素受体结合性萘衍生物的微乳液。该微乳液优选是水包油型微乳液。在本发明优选的实施方案中，这类微乳液适合于口服施用。
第六方面，本发明涉及微乳液，其包含作为活性剂的大麻素受体结合性萘衍生物、亲脂性组分、表面活性剂、水和任选的亲水性组分。在本发明优选的实施方案中，这类微乳液适合于口服施用。
WO-2002/42248中所述的优选的活性剂包括酌情游离形式或可药用酸加成盐形式的下式化合物：
Figure A20068000762800071
其中：
X是-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(H)-、-P(＝O)(OCH3)-、-P(＝O)(OH)-、-N(H)-、-N(CH3)-、-N(H)C(＝O)N(H)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-N(H)C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH＝N-、-CH＝CH-、-CH2N(H)-或-C(＝NH)-；
R1是芳基或杂芳基；
R2是氢、OR4或N(R5)R6；
R4是C1-8烷基或C2-C8链烯基；
R5和R6独立地是氢、C1-C8烷基或C(＝O)C1-C8烷基；且R3是氢、氰基、杂芳基、杂环烷基、C(＝O)R7、OR8或N(R9)R10；R7是OH、C1-C4烷氧基、NH2、N(H)CH2C(＝O)OH或芳基；R8是氢、C1-C8烷基、C(＝O)C1-C4烷基或C(＝O)-芳基；和R9和R10独立地是氢、C1-C8烷基或C2-C4链烯基；条件是：当X是-C(＝O)-且R2和R3是氢或R2是H且R3是4-甲氧基时，R1既不是1-萘基也不是4-甲氧基-1-萘基。
WO-2002/42248中所述的尤其优选的活性剂是萘-1-基-(4-戊基氧基萘-1-基)-甲酮，即下式化合物
Figure A20068000762800081
其在下文称为“化合物A”。
优选的或尤其优选的活性剂可如WO-2002/42248A所述制备。如本文所提及，活性剂可以是水合物形式和/或可包括其他溶剂，例如可能已经用于固体形式的结晶化合物的溶剂。
根据本发明，活性剂在本发明组合物中的含量以本发明总组合物重量计可以达约20％、例如约0.05％至约20％、优选约0.5％至约15％、更优选约1.5％至约15％、例如约1.5％至约10％。
由于活性剂的水溶性差，优选将其载于载体介质中，在本发明组合物的一项实施方案中，载体介质包含亲脂性组分和表面活性剂。在另一项实施方案中，载体介质包含亲脂性组分、亲水性组分和表面活性剂。
本发明组合物可包括各种添加剂，包括抗微生物剂、抗氧剂、酶抑制剂、调味剂、防腐剂、稳定剂、甜味剂和/或其他添加成分，如Fiedler，H.P.，“Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete"，Editio Cantor,D-7960 Aulendorf，4th revised and expandededition(1996)中所述。这些添加剂可常规溶于载体介质中。
本发明组合物可包括亲脂性组分。活性剂可含在载体介质的该组分中。
亲脂性组分(当存在时)优选以低的亲水-亲油平衡值(HLB)为特征(其优选是平均HLB值)，其优选低于10、例如8或更低。
亲脂性组分包含一种或多种亲脂性物质。适合的亲脂性物质包括：1)甘油单-C6-C14-脂肪酸酯
这些可通过用植物油酯化甘油、继而分子蒸馏而获得。适合用于本发明组合物中的甘油单酯包括对称(β-甘油单酯)以及不对称甘油单酯(α-甘油单酯)。它们还包括均一甘油酯(其中脂肪酸成分基本上由单一脂肪酸组成)以及混合甘油酯(其中脂肪酸成分由多种脂肪酸组成)。脂肪酸成分可包括链长为例如C8至C14的饱和和不饱和脂肪酸。特别适合的有辛酸或月桂酸甘油单酯，其以来自例如Sasol的例如商品名
Figure A20068000762800091
308或
Figure A20068000762800092
312市售可得。例如，308包含至少80％甘油单酯并具有以下另外特征数据：最高游离甘油为6％，最高酸值为3，皂化值为245-265，最高碘值为1，最高水含量为1％。通常，其包含1％游离甘油、90％甘油单酯、7％甘油二酯、1％甘油三酯(H.Fiedler，loc.cit，第一卷，798页)。其他实例有Abitec Corporation的
Figure A20068000762800094
2)C6-C18-脂肪酸单-和二-甘油酯的混合物
这些包括对称(β-甘油单酯和α，α1-甘油二酯)以及不对称单-或二-甘油酯(α-甘油单酯和α，β-甘油二酯)及其乙酰化衍生物。它们还包括均一甘油酯(其中脂肪酸成分基本上由单一脂肪酸组成)以及混合甘油酯(其中脂肪酸成分由多种脂肪酸组成)，以及其与乳酸或柠檬酸的任意衍生物。脂肪酸成分可包括链长为例如C8至C10的饱和和不饱和脂肪酸。特别适合的有混合辛酸和癸酸单-和二-甘油酯，例如以商品名
Figure A20068000762800101
或
Figure A20068000762800102
由例如Sasol市售可得。例如，
Figure A20068000762800103
742包含至少45％甘油单酯并且具有以下另外的特征数据：最高游离甘油为2％，最高酸值为2，皂化值为250-280，最高碘值为1，最高水含量为2％(H.Fiedler，loc.cit，第1卷，798页)。其他适合的混合物包括含辛酸/癸酸的单-/二-甘油酯的甘油，例如以来自Abitec Corporation的商品名
Figure A20068000762800104
市售可得。
Figure A20068000762800105
MCM具有以下特征数据：最高酸值为2.5，最低α-单(油酸酯)为80％，最高游离甘油为2.5％，最高碘值为1，链长分布：己酸(C6)最高3％，辛酸(C8)最低75％，癸酸(C10)最低10％，月桂酸(C12)最高1.5％，最高水分(Karl Fisher)0.5％。与乳酸或柠檬酸另外衍生化的单-/二-甘油酯的适合实例是以Sasol的商品名
Figure A20068000762800106
377或380市售的那些。此外，脂肪酸成分可包括链长为例如C16至C18的饱和和不饱和脂肪酸。适合的实例有(油酸甘油酯)，其具有以下特征数据：单甘油酯含量为55-65％，最高过氧化物值为10，最高水含量为1％，最高酸值为2，碘值为70-76，皂化值为158-175，最高游离甘油为2％。
3)甘油二-C6-C18-脂肪酸酯
这些包括对称(α，α1-甘油二酯)和不对称的甘油二酯(α，β-甘油二酯)及其乙酰化衍生物。它们还包括均一甘油酯(其中脂肪酸成分主要由单一脂肪酸组成)以及混合甘油酯(其中脂肪酸成分由多种脂肪酸组成)及其任意乙酰化衍生物。脂肪酸成分可包括链长为C6至C18、例如C6至C16、例如C8至C10、例如C8的饱和和不饱和脂肪酸。特别适合的有辛酸甘油二酯，例如以来自Taiyo Kagaku Co.，Ltd.的商品名GDC-S市售可得。GDC-S的酸值约0.3，甘油二酯含量约78.8％，单酯含量约8.9％。
4)中链脂肪酸甘油三酯
这些包括具有6至12、例如8至10个碳原子的饱和脂肪酸的甘油三酯。适合的中链脂肪酸甘油三酯是以商品名
Figure A200680007628001011
860或市售可得的那些，优选
Figure A20068000762800112
是一种分级椰子油，包含辛酸-癸酸甘油三酯，相对分子量约520Da。脂肪酸组成：C6最高约3％，C8约50％至65％，C10约30％至45％，C12最高5％；酸值约0.1，皂化值约330至345，最高碘值为1。可得自Condea。
Figure A20068000762800114
是一种可得自椰子油的分级辛酸-癸酸甘油三酯；最高酸值为0.2，皂化值约335至360，最高碘值为0.5，最高水含量为0.15％，D200.930-0.960，nD 201.448-1.451。
Figure A20068000762800115
可得自Stepan Europe。其他实例有另外含有琥珀酸酯的
Figure A20068000762800116
5)甘油单C16-C18-脂肪酸酯
这些可通过用植物油酯化甘油、继而分子蒸馏而获得。适合用于本发明组合物的甘油单酯包括对称(β-甘油单酯)以及不对称甘油单酯(α-甘油单酯)。它们还包括均一甘油酯(其中脂肪酸成分主要由单一脂肪酸组成)以及混合甘油酯(其中脂肪酸成分由多种脂肪酸组成)。脂肪酸成分可包括链长为例如C16至C18的饱和和不饱和脂肪酸。适合的实例包括Eastman的
Figure A20068000762800117
的MG20蒸馏甘油单酯或Henkel的
Figure A20068000762800119
90-018。例如，
Figure A200680007628001110
(甘油单油酸酯)具有以下特征数据：最高单甘油酯含量为94％，最低C18:1含量为75％，最高过氧化物值为2.5，最高C18:2+C18:3为15％，最高C16:0+C18:0+C20:0为10％，最高水含量为2％，最高酸值为3，碘值为65-75，皂化值为155-165，最高游离甘油为1％，羟基值为300-330。
6)混合单-、二-和三-甘油酯
这些包括混合单-、二-和三-甘油酯，以来自Gattefossé的商品名
Figure A200680007628001111
市售可得。它们是玉米油和甘油的酯交换产物。这类产物主要由亚油酸和油酸单-、二-和三-甘油酯，以及少量的棕榈酸和硬脂酸单-、二-和三-甘油酯(玉米油自身含有约56％重量的亚油酸、约30％的油酸、约10％的棕榈酸和约3％的硬脂酸成分)组成。物理特征为：最高游离甘油为10％，甘油单酯约40％，甘油二酯约40％，甘油三酯约10％，游离油酸含量约1％。其他物理特征为：最高酸值为2，碘值为85-105，皂化值为150-175，矿物酸含量＝
Figure A20068000762800121
的脂肪酸含量通常为：棕榈酸约11％，硬脂酸约2.5％，油酸约29％，亚油酸约56％，其他约1.5％(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，958页)。
混合单-、二-和三-g甘油酯优选包含C8至C10或C12至X20脂肪酸单-、二-和三-甘油酯、尤其混合C16至C18脂肪酸单-、二-和三-甘油酯的混合物。混合单-、二-和三-甘油酯的脂肪酸成分可包含饱和和不饱和脂肪酸残基。但是，优选它们主要由不饱和脂肪酸残基组成，特别是C18不饱和脂肪酸残基。适合地，混合单-、二-和三-甘油酯包含至少60％、优选至少75％、更优选至少85％重量的C18不饱和脂肪酸(例如亚麻酸、亚油酸和油酸)单-、二-和三-甘油酯。适合地，混合单-、二-和三-甘油酯包含低于20％、例如约15％或约10％重量或更低的饱和脂肪酸(例如棕榈酸和硬脂酸)单-、二-和三-甘油酯。混合单-、二-和三-甘油酯优选主要由单-和二-甘油酯组成；例如，基于总的亲脂性组分，单-和二-甘油酯占至少50％、更优选至少70％重量。更优选地，单-和二-甘油酯占亲脂性组分的至少75％、例如约80％或约85％重量。优选地，基于总的亲脂性组分，单甘油酯占约25％至约50％重量。更优选地，存在约30％至约40％、例如约35至约40％重量的甘油单酯。优选地，基于总的亲脂性组分，甘油二酯占约30％至约60％重量。更优选地，存在约40％至约55％、例如约48％至约50％重量的甘油二酯。基于总的亲脂性组分，甘油三酯适合地占至少约5％、但不低于约25％重量。更优选地，存在约7.5％至约15％、例如约9至约12％重量的甘油三酯。混合单-、二-和三-甘油酯可通过以适当相对比例混合单个的单-、二-或三-甘油酯而制备。但是，它们适宜地包含植物油与甘油的酯交换产物，植物油例如杏仁油、花生油、橄榄油、桃油或棕榈油，优选玉米油、葵花油或红花油，最优选玉米油。这类酯交换产物一般可如GB-2,257,359或W0-1994/09211所述获得。优选地，当将制备软明胶胶囊时，首先除去一些甘油，以得到臼基本上不含甘油的物料井。经纯化的玉米油和甘油的酯交换产物提供特别适合的混合单-、二-和三甘油酯，以下称为“精制油”，并且按照GB-2,257,359或WO-1994/09211所述的工艺制备。
7)乙酰化甘油单酯(C18)
这些包括
Figure A20068000762800131
8)丙二醇单脂肪酸酯
脂肪酸成分可包括链长为例如C8至C12的饱和和不饱和脂肪酸。特别适合的有辛酸和月桂酸的丙二醇单酯，例如以来自例如Nikko ChemicalsCo.，Ltd.或Gattefoss6的商品名
Figure A20068000762800132
或或来自Abitec Corporation的PG-8市售可得。例如，
Figure A20068000762800135
具有以下另外的特征数据：最高酸值为8，皂化值为200-220，最高碘值为5，最高游离丙二醇含量为5％，最低单酯含量为90％。
Figure A20068000762800136
218具有以下另外的特征数据：最高酸值为5，羟基值为220-280(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，906页)。
9)丙二醇单-和二-脂肪酸酯
这些包括
Figure A20068000762800137
和
10)丙二醇二酯
丙二醇二脂肪酸酯如丙二醇二辛酸酯以来自例如Sasol的商品名840(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，1008页)或来自AbitecCorporation的
Figure A200680007628001310
市售可得。
11)丙二醇单乙酸酯和丙二醇二乙酸酯
这些也是适合的。
12)酯交换的乙氧基化植物油
这些包括酯交换的乙氧基化植物油，其可通过使各种天然植物油例如玉米油、核油、杏仁油、花生油、橄榄油、大豆油、葵花油、红花油或棕榈油或其混合物与平均相对分子量约200Da至约800Da的聚乙二醇在适当的催化剂存在下反应而获得。这些工艺在US-3,288,824中述及。优选酯交换的乙氧基化玉米油。
酯交换的乙氧基化植物油以商品名市售可得(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，880页)。实例有
Figure A20068000762800142
M2125CS(来自玉米油；酸值小于约2，皂化值为155至175，HLB值为3至4，碘值为90至110)和
Figure A20068000762800143
M1944CS(来自核油；酸值约2，皂化值为145至175，碘值为60至90)。也可以使用
Figure A20068000762800144
M2130CS(C12至C18甘油酯和聚乙二醇的酯交换产物；熔点约35℃至40℃，酸值小于约2，皂化值为185至200，碘值小于约3)。优选来自例如Gattefossé的
Figure A20068000762800145
M2125CS。
13)山梨糖醇酐脂肪酸酯
这类酯包括例如山梨糖醇酐单-C12-C18-脂肪酸酯或山梨糖醇酐三-C12-C18-脂肪酸酯，以来自例如Uniqema的商标
Figure A20068000762800146
节售可得。尤其优选例如
Figure A20068000762800147
(山梨糖醇酐单月桂酸酯)或
Figure A20068000762800148
80(山梨糖醇酐单油酸酯)(Fiedler，loc.cit.，第2卷，1430页；“Handbook of PharmaceuticalExcipients”，第2版， A.Wade和P.J.Weller编辑，1994，美国药学会，华盛顿，USA和药学出版社，伦敦，英国联合出版，473页)。
14)脂肪酸和伯醇的酯化化合物
这些包括具有8至20个碳原子的脂肪酸和具有2至3个碳原子的伯醇的酯化化合物，例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯等，优选肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯，特别是亚油酸乙酯。
15)甘油三乙酸酯或(1，2，3)-三醋精
这可通过用乙酸酐酯化甘油而获得，甘油三乙酸酯市售可得，例如来自Unichema International的
Figure A20068000762800149
1580，或来自Eastman的EastmanTriacetin，或来自Courtaulds Chemicals Ltd.。甘油三乙酸酯具有以下特征数据：相对分子量为218.03Da，D20.31.159-1.163，nD 20 1.430-1.434，最高水含量为0.2％，粘度(25℃)为17.4mPas，最高酸值为0.1，皂化值约766-774，最低三醋精含量为97％(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，1580页；Handbook of Pharmaceutical Excipients，loc.cit.，534页)。
16)乙酰基柠檬酸三乙酯
这可通过酯化柠檬酸和乙醇、继而用乙酸酐酰化而获得。乙酰基柠檬酸三乙酯市售可得，例如来自例如Morfiex Inc.的商品名
Figure A20068000762800151
A-2。
17)柠檬酸三丁酯或乙酰基柠檬酸三丁酯
这些也是适合的。
18)聚甘油脂肪酸酯
这些具有例如2至10、例如6个甘油单元。脂肪酸成分可包括链长为例如C8至C18的饱和和不饱和脂肪酸。特别适合的有例如来自Gattefossé的
Figure A20068000762800152
Oleique CC497，其皂化值为133-155，羟基值为196-244。其他适合的聚甘油脂肪酸酯包括二甘油单油酸酯(diglycerylmonooleate)(DGMO)和hexaglyn-5-O，例如自Nikko Chemicals Co.，Ltd.市售可得。
19)PEG-脂肪醇醚
这些包括
Figure A20068000762800153
30，其是聚氧乙烯(4)月桂基醚。
20)脂肪醇和脂肪酸
脂肪酸/脂肪醇可通过水解各种动物或植物脂肪或油如橄榄油、继而分离液体酸/醇而获得。脂肪酸/醇成分可包括链长例如C6至C20的饱和和单-或二-不饱和脂肪酸/醇。特别适合的有例如油酸、油醇、亚油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四醇、十二醇或癸醇。油醇以来自例如Henkel KGaA的商标V市售可得。油醇具有以下特征数据：最高酸值为0.1，羟基值约210，碘值约95，最高皂化值为1，D20约0.849，nD 201.462，相对分子量为268Da，粘度(20℃)约35mPas。油酸具有以下特征数据：相对分子量为282.47Da，D200.895，no201.45823，酸值为195-202，碘值为85-95，粘度(25℃)为26mPas(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，1112页；Handbook ofPharmaceutical Excipients，loc.cit.，325页)。
21)生育酚及其衍生物(例如其乙酸酯)
这些包括
Figure A20068000762800155
T-70、
Figure A20068000762800156
1250、
Figure A20068000762800157
F-1300、
Figure A20068000762800158
1360和1100。
22)可药用油
亲脂性组分可为例如可药用油，优选具有不饱和组分，如植物油。
23)亚烷基多元醇醚或酯
这些包括C3-5亚烷基三醇、特别是甘油、醚或酯。适合的C3-5亚烷基三醇醚或酯包括混合醚或酯，即包括其他醚或酯成分的组分，例如C3-5亚烷基三醇酯与其他单-、二-或多元醇的酯交换产物。特别适合的亚烷基多元醇醚或酯是混合C3-5亚烷基三醇/聚-(C2-4亚烷基)二醇脂肪酸酯，尤其是混合甘油-聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯。尤其适合的亚烷基多元醇醚或酯包括通过用聚(C2-4亚烷基)二醇、例如聚乙二醇或任选的甘油对甘油酯、例如甘油三酯进行酯交换可获得的产物。这类酯交换产物一般可通过在聚(C2-4亚烷基)二醇、例如聚乙二醇或任选的甘油(以实现经由聚亚烷基二醇醇解/甘油醇解的甘油酯向聚亚烷基二醇/甘油组分的酯交换)的存在下醇解甘油酯、例如甘油三酯而获得。一般而言，这类反应通过使所示组分(甘油酯、聚亚烷基二醇、任选甘油)在升高的温度、在惰性气氛下连续搅动反应而进行。
优选的甘油酯是脂肪酸甘油三酯，例如(C10-22脂肪酸)甘油三酯，包括天然和氢化油，特别是植物油。适合的植物油包括例如橄榄油、杏仁油、花生油、椰子油、棕榈油、大豆油和麦胚芽油，特别是富含(C12-18脂肪酉幻酯残基的天然或氢化油。优选的聚亚烷基二醇物质是聚乙二醇，特别是相对分子量约500至约4000Da、例如约1000至约2000Da的聚乙二醇。
适合的亚烷基多元醇醚或酯包括C3-5亚烷基三醇酯、例如可变相对量的单-、二-和三酯和聚-(C2-4亚烷基)二醇单-和二-酯以及微量的游离C3-5亚烷基三醇和游离聚-(C2-4亚烷基)二醇的混合物。如前所示，优选的亚烷基三醇部分是甘油基。优选的聚亚烷基二醇部分包括聚乙二醇，特别是相对分子量约500至约4000Da的聚乙二醇，优选的脂肪酸部分特别是饱和C10-27脂肪酸酯残基。
特别适合的亚烷基多元醇醚或酯包括天然或氢化植物油和聚乙二醇或任选的甘油的酯交换产物；或包含甘油基单-、二-和三-C10-22脂肪酸酯和聚乙二醇单-和二-C10-22脂肪酸酯的组合物(任选带有例如微量的游离甘油和游离聚乙二醇)。
就以上定义而言的优选的植物油、聚乙二醇(或聚乙二醇部分)和脂肪酸部分如前所示。
用于本发明的特别适合的亚烷基多元醇醚或酯包括以来自例如Gattefossé的商品名
Figure A20068000762800171
市售可得的那些，特别是：
Figure A20068000762800172
其在约33-37℃融化并且皂化值约230-255；
Figure A20068000762800173
熔点约37.5-41.5℃，皂化值约225-245；
Figure A20068000762800174
熔点约42-46℃，皂化值约220-240。
这些
Figure A20068000762800175
产品a)至c)均具有最高酸值3。
本发明的组合物可包括这类亚烷基多元醇醚或酯的混合物。
24)烃
这些包括例如squalene，可得自例如Nikko Chemicals Co.，Ltd.。
25)乙二醇酯
这些包括
Figure A20068000762800176
(乙二醇单硬脂酸酯)，可得自例如Gattefossé。
26)季戊四醇脂肪酸酯和聚亚烷基二醇醚
这些包括例如季戊四醇-二油酸酯、-二硬脂酸酯、-单月桂酸酯、-单硬脂酸酯和-聚二醇醚(Fiedler，loc.cit.，第2卷，1158-1160页，在此引入作为参考)。
这些亲脂性组分的一些、例如1)至3)、5)、6)、8)、9)、12)、13)和19)项下的一些表现表面活性剂样性质，也可称为辅助表面活性剂。
亲脂性组分(当存在时)在本发明组合物中的含量以本发明总组合物重量计优选约5％至约85％，例如约10％至约85％，优选约10％至约60％，更优选约15％至约60％，更优选约15％至约40％，例如约20％至约40％a
对于本发明的那些实施方案，如果载体介质除了亲脂性组分和表面活性剂外还包含亲水性组分，优选亲脂性组分、亲水性组分和表面活性剂的相对比例位于标准三元标绘图中的“微乳液区”。
本发明的组合物可任选包括亲水性组分。亲水性组分包括一种或多种亲水性物质。适合的亲水性物质包括：
1)聚乙二醇甘油C6-10脂肪酸酯
这些脂肪酸酯包括单-、二-和三-脂肪酸酯。脂肪酸可以是链长为例如C8至C10的饱和或不饱和脂肪酸。聚乙二醇可具有例如5至10、例如7个CH2-CH2-O单元。特别适合的脂肪酸酯是聚乙二醇(7)甘油单椰油酸酯，例如以来自Henkel KGaA的商品名
Figure A20068000762800181
HE市售可得。
Figure A20068000762800182
HE的D20为1.05，酸值小于5，皂化值约95，羟基值约180，碘值小于5(H.Fiedler，loc.cit.，第1卷，337页)。同样适合的有E-810。
2)N-烷基吡咯烷酮
特别适合的有例如N-甲基-2-吡咯烷酮，例如以来自例如InternationalSpecialty Products的商品名
Figure A20068000762800184
市售可得。N-甲基-2-吡咯烷酮具有以下特征数据：相对分子量为99.1Da，D251.027-1.028，最低纯度为99.85％(GC面积％；包括甲基异构体)(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，1004页)。
3)苄醇
该物质自例如Merck市售可得，或可通过蒸馏苄基氯与碳酸钠或碳酸钾而获得。苄醇具有以下特征数据：相对分子量为108.14Da，D201.043-1.049，nD 201.538-1.541(H.Fiedler，loc.cit.，第1卷，238页；Handbookof Pharmaceutical Excipients，loc.cit.，35页)。
4)柠檬酸三乙酯
其可通过酯化柠檬酸和乙醇而获得，且例如以商品名
Figure A20068000762800185
2市售可得。以药物级别，其可以以来自例如Morfiex Inc.的商品名TEC-PG/N获得。特别适合的有柠檬酸三乙酯，其具有以下特征数据：相对分子量为276.3，比重为1.135-1.139，折射率为1.439-1.441，粘度为(25℃)35.2mPas，分析(无水基准)99.0％-100.5％，最高水含量为0.25％(H.Fiedler，loc.cit.，第1卷，371页；Handbook of Pharmaceutical Excipients，loc.cit.，540页)。
5)其他亲水性物质
其他适合的亲水性物质包括
Figure A20068000762800191
(C2H5-[O-(CH2)2]2-OH)、glycofurol(也称为四氢呋喃醇聚乙二醇醚)、1，2-丙二醇、dimethylisosorbide
Figure A20068000762800192
聚乙二醇、三甘醇、乙酸乙酯和月桂酸乙酯。
亲水性组分(当存在时)在本发明组合物中的含量以本发明总组合物的重量计优选为约5％至约70％，例如约5％至约60％，优选约10％至约60％，更优选约10％至约50％，更优选约10％至约40％，例如约10％至约30％。
本发明的组合物可包含低级链烷醇如乙醇作为亲水性辅助组分。乙醇的使用并非必须，但是已发现乙醇在将把组合物制备成软明胶封囊形式时特别有利：这类组合物的贮存特征得以改善，特别是继封囊工艺后的活性剂沉淀的风险降低。因此，通过应用乙醇或一些其他这类辅助成分作为本发明组合物的添加组分，可以延长贮存期稳定性。乙醇(当存在时)在本发明组合物中的含量以本发明总组合物的重量计优选最多约60％，优选约5％至约30％，更优选约5％至约20％。
本发明的组合物可优选包括表面活性剂，其可减少界面张力，从而提供热力学稳定性。表面活性剂包括一种或多种表面活性剂物质。表面活性剂物质可以是复合混合物，舍有参与表面活性剂物质制备的副产物或未反应原料，例如通过聚乙氧基化制备的表面活性剂物质可含有例如副产物，例如聚乙二醇。一种或每种表面活性剂物质(当存在时)优选以约8至约17、尤其约10至约17的HLB值(其优选是平均HLB值)为特征。适合的表面活性剂物质包括：
1)天然或氢化蓖麻油和环氧乙烷的反应产物
天然或氢化蓖麻油可以与环氧乙烷以约1∶35至约1∶60的摩尔比反应，任选从反应混合物中除去聚乙二醇组分。各种这类表面活性剂物质市售可得。特别适合的表面活性剂物质包括聚乙二醇-氢化蓖麻油，可以以商品名
Figure A20068000762800201
获得，例如
Figure A20068000762800202
RH40，其皂化值约50至60，酸值小于约l，水含量(Fischer)小于约2％，nD 60值约1.453-1.457，HLB值约14至16，以及
Figure A20068000762800203
RH60，其皂化值约40至50，酸值小于约1，碘值小于约1，水含量(Fischer)约4.5％至5.5％，nD 60值约1.453-1.457，HLB值约15至17。尤其优选
Figure A20068000762800204
RH40。其他有用的这类表面活性剂物质可以以商品名
Figure A20068000762800205
例如
Figure A20068000762800206
HCO-40或
Figure A20068000762800207
HCO-60、
Figure A20068000762800208
例如
Figure A20068000762800209
例如
Figure A200680007628002011
例如
Figure A200680007628002012
RH40(聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯)或
Figure A200680007628002013
OL-50(PEG-40蓖麻油，其皂化值约55至65，最高酸值为2，碘值为25至35，最高水含量为8％，HLB值约13，可得自Seppic)获得。其他适合的这类表面活性剂物质包括聚乙二醇蓖麻油，如其相对分子量(蒸汽渗透压力测定法)1630Da约，皂化值约65至70，酸值约2，碘值约28至32，nD 25值约1.471。这些表面活性剂物质在H.Fiedler，loc.cit.中进一步述及。
2)聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯
这些包括以来自例如Uniqema的商品名
Figure A200680007628002015
市售可得类型的单-和三-月桂基、-棕榈基、-硬脂基和-油基酯(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，1615页ff)：
Figure A200680007628002016
20[聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月硅酸酯]，
21[聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单月硅酸酯]，
Figure A200680007628002018
40[聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯]，
Figure A200680007628002019
60[聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯]，
Figure A200680007628002020
65[聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯]，
Figure A200680007628002021
80[聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯]，
Figure A200680007628002022
81[聚氧乙烯(5)山梨糖醇酐单油酸酯]和
Figure A200680007628002023
85[聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三油酸酯]。
这类中优选
Figure A20068000762800211
20和
3)聚氧乙烯-脂肪酸酯
这些包括以来自Uniqema的商标名
Figure A20068000762800213
市售可得类型的聚氧乙烯-硬脂酸酯(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，1042页)，尤其
Figure A20068000762800214
52，其D25约1.1，熔点约40℃至44℃，HLB值约16.9，酸值约0至1，皂化值约25至35。
4)聚氧乙烯．聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物或泊洛沙姆(poloxamer)这些包括以商品名
Figure A20068000762800215
和
Figure A20068000762800216
市售可得的类型(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，1203页)。该类中尤其优选来自BASF的
Figure A20068000762800217
F68(poloxamer188)，其熔点约52℃，相对分子量约6800至8975Da。还优选来自Uniqema的
Figure A20068000762800218
PEL44(poloxamer124)。
5)饱和C10至C22羟基脂肪酸的聚氧乙烯单酯
这些包括例如饱和C18羟基脂肪酸的酯，例如12-羟基硬脂酸PEG酯，其中PEG组分的相对分子量为例如约600至约900Da、例如约660Da，例如来自BASF的
Figure A20068000762800219
HS15，其包含约70％重量的聚乙氧基化12-羟基硬脂酸酯和约30％重量的未酯化的聚乙二醇组分IBASF technical leafletMEF151E(1986)]。
Figure A200680007628002110
HS15的氢化值为90至110，皂化值为53至63，最高酸值为1，最高水含量为0.5％重量。
6)聚氧乙烯-和聚氧丙烯-烷基醚
这些包括C12至C18醇的聚乙二醇醚，例如聚烃氧基2-、10-或20-十六烷基醚、聚烃氧基23-月桂基醚、聚烃氧基20-油基醚或聚烃氧基2-、10-、20-或100-硬脂基醚，例如以来自Uniqema的商标市售可得。尤其优选例如
Figure A200680007628002112
35(聚烃氧基23-月桂基醚)和
Figure A200680007628002113
98(聚烃氧基20-油基醚)(H.Fiedler，loc.cit.，第1卷，259页；Handbook of PharmaceuticalExcipients，loc.cit.，367页)。类似适合的有例如聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚，例如C12至C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯醚，例如聚氧乙烯20-聚氧丙烯4-十六烷基醚，例如以来自Nikko Chemicals Co.，Ltd.的商标
Figure A200680007628002114
PBC34市售可得(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，1239页)。聚氧丙烯脂肪醇醚、例如
Figure A20068000762800221
也是适合的。
7)烷基-硫酸、-磺酸和-芳基磺酸钠
这些包括月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠)，例如以来自Henkel KGaA的商品名
Figure A20068000762800222
K12市售可得。
8)水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类(TPGS)
这些包括聚合数约1000的那些，例如可得自Eastman Fine Chemicals。
9)聚甘油脂肪酸酯
这些包括例如具有约10至约20、例如约10个甘油单元的那些。脂肪酸成分可包括例如链长为C8至C18的饱和和不饱和脂肪酸。特别适合的有例如十甘油基单月桂酸酯(decaglyn 1-L)、-肉豆蔻酸酯(decaglyn 1-M)或-油酸酯(decaglyn 1-O)，例如自Nikko Chemicals Co.，Ltd.市售可得(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，1228页)。
10)亚烷基多元醇醚或酯
这些包括C3-5亚烷基三醇、特别是甘油醚或酯。适合的C3-5亚烷基三醇醚或酯包括混合醚或酯，即包括其他醚或酯成分的组分，例如C3-5亚烷基三醇酯与其他单-、二-或多元醇的酯交换产物。特别适合的亚烷基多元醇醚或酯是混合C3-5亚烷基三醇/聚-(C2-4亚烷基)二醇脂肪酸酯，尤其是混合甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯。尤其适合的亚烷基多元醇醚或酯包括通过用聚(C2-4亚烷基)二醇、例如聚乙二醇或任选的甘油对甘油酯、例如甘油三酯进行酯交换可获得的产物。这类酯交换产物一般可通过在聚(C2-4亚烷基)二醇、例如聚乙二醇或任选的甘油(以实现经由聚亚烷基二醇醇解/甘油醇解的甘油酯向聚亚烷基二醇/甘油组分的酯交换)存在下醇解甘油酯、例如甘油三酯而获得。一般而言，这类反应通过使所示组分(甘油酯、聚亚烷基二醇、任选甘油)在升高的温度、在惰性气氛下连续搅动而进行。
优选的甘油酯是脂肪酸甘油三酯，例如(C10-22脂肪酸)甘油三酯，包括天然和氢化油，特别是植物油。适合的植物油包括例如橄榄油、杏仁油、花生油、椰子油、棕榈油、大豆油和麦芽胚油，特别是富含(C12-18脂肪酸酯残基的天然或氢化油。优选的聚亚烷基二醇物质是聚乙二醇，特别是相对分子量约500至约4000Da、例如约1000至约2000Da的聚乙二醇。
适合的亚烷基多元醇醚或酯包括C3-5亚烷基三醇酯、例如可变相对量的单-、二-和三酯和聚-(C2-4亚烷基)二醇单-和二-酯以及微量的游离C3-5亚烷基三醇和游离聚-(C2-4亚烷基)二醇的混合物。如前所述，优选的亚烷基三醇部分是甘油基。优选的聚亚烷基二醇部分包括聚乙二醇，特别是相对分子量约500至约4000Da的聚乙二醇，优选的脂肪酸部分特别是饱和C10-22脂肪酸酯残基。
特别适合的亚烷基多元醇醚或酯包括天然或氢化植物油和聚乙二醇或任选的甘油的酯交换产物；或包含甘油单-、二-和三-C10-22脂肪酸酯和聚乙二醇单．和二-C10-22脂肪酸酯(以及任选例如微量的游离甘油和游离聚乙二醇)的组合物。
就以上定义而言的优选的植物油、聚乙二醇(或聚乙二醇部分)和脂肪酸部分如前所示。
用于本发明的特别适合的亚烷基多元醇醚或酯包括以来自例如Gattefossé的商品名
Figure A20068000762800231
市售可得的那些。产品是惰性、半固体、具有两亲特性的蜡状物质，其可例如通过其熔点和HLB值鉴别。大部分
Figure A20068000762800233
产品是饱和的聚乙二醇化甘油酯和脂肪酸酯，可通过用聚乙二醇对天然或氢化植物油进行聚二醇化而获得。
Figure A20068000762800234
产品是聚乙二醇的单-和二-脂肪酸酯和单-、二-和三-甘油酯的混合物。优选
Figure A20068000762800235
50/13，特别是44/14。
Figure A20068000762800237
50/13的熔点约46-51℃，皂化值约67-81，最高酸值为2。
Figure A20068000762800238
44℃14的熔点约42.5-47.5℃，HLB值为14，并具有以下另外的特征数据：皂化值约79-93，最高酸值为2，最高碘值为2，羟基值为36-56，最高过氧化物值为6，最高碱性杂质为80，最高水含量为0.5％重量，最高游离甘油含量为3％重量。
Figure A20068000762800239
44/14可通过使氢化棕榈核和/或氢化棕榈油与聚乙二醇1500反应而获得。
Figure A20068000762800241
44/14包含约20％重量的单-、二-和三-甘油酯和约72％重量的聚乙二醇1500的单．和二脂肪酸酯，以及约8％重量的游离聚乙二醇1500。
Figure A20068000762800242
44/14的脂肪酸分布如下：4-10C8，3-9C10，40-50C12，14-24C14，4-14C16，5-15C18(制造商信息；H.Fiedler，loc.cit.，第1卷，676页)。
一般优选最高碘值为2的亚烷基多元醇醚或酯。
本发明的组合物可包括这类亚烷基多元醇醚或酯的混合物。
11)聚乙二醇-甘油基-脂肪酸酯
脂肪酸酯可包括单-、二-和/或三-脂肪酸酯。脂肪酸成分可包括链长为例如C12至C18的饱和和不饱和脂肪酸。聚乙二醇可具有例如10至40、例如15或30个CH2-CH2-O单元。特别适合的有聚乙二醇(15)-甘油基单硬脂酸酯，例如以来自Nikko Chemicals Co.，Ltd.的商品名
Figure A20068000762800243
市售可得。其他适合的酯包括例如以商品名
Figure A20068000762800244
市售可得的聚乙二醇(30)甘油基单油酸酯(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，1502-1503页)、聚乙二醇(20)-甘油基单油酸酯(
Figure A20068000762800245
O2)、聚乙二醇(30)甘油基单月桂酸酯(L)和聚乙二醇(20)甘油基单月桂酸酯(
Figure A20068000762800247
L2)，均来自Goldschmidt(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，1502-1503页)。同样适合的有
12)甾醇及其衍生物
这些包括胆固醇及其衍生物，特别是植物甾醇，例如谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇，以及其环氧乙烷加合物，例如大豆甾醇及其衍生物，例如聚乙二醇甾醇，例如聚乙二醇植物-或大豆-甾醇。聚乙二醇可具有例如10至40、例如25或30个CH2-CH2-O单元。特别适合的有聚乙二醇(30)植物甾醇，例如以来自Nikko Chemicals Co.，Ltd.的商品名
Figure A20068000762800249
BPS-30市售可得。同样适合的有聚乙二醇(25)大豆甾醇，例如以来自Henkel的商品名
Figure A200680007628002410
122E25市售可得(H.Fiedler，loc.cit.，第1卷，680页)。
13)酯交换的聚氧乙基化辛酸一癸酸甘油酯
这些包括例如以Gattefossé的商品名
Figure A200680007628002411
市售可得的产品。
Figure A200680007628002412
的最高酸值为1，皂化值为90-110，最高碘值为1(H.Fiedler，loccit.，第2卷，880页)。
14)糖脂肪酸酯
这些包括C12-18-脂肪酸的那些酯，例如蔗糖单月桂酸酯，例如自Mitsubishi-Kasei Food Corp.市售可得的L-1695。
15)PEG甾醇醚
这些包括例如具有5至35、例如20至30个CH2-CH2-O单元的那些，例如自Amerchol市售可得的
Figure A20068000762800252
16)二辛基琥珀酸酯
这些包括例如琥珀酸二辛酯磺酸钠，例如以来自American CyanamidCo.的商标
Figure A20068000762800253
OT市售可得(H.Fiedler，loc.cit.，第1卷，118页)，以及琥珀酸二-(2-乙基己基)酯(H.Fiedler，loc.cit.，第1卷，487页)。
17)磷脂
这些特别包括卵磷脂(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，910、1184页)。适合的特别有大豆卵磷脂。
18)脂肪酸、脂肪酸-硫酸酯和-磺酸酯的盐
这些包括例如C6-C18-脂肪酸、-脂肪酸硫酸酯和-脂肪酸磺酸酯的那些，例如自Fluka市售可得。
19)酰化氨基酸的盐
这些包括C6-C18-酰化氨基酸的那些盐，例如月桂酰基肌氨酸钠，例如自Fluka市售可得。
20)中链一或长链烷基铵盐
这些包括例如C6-C18-烷基铵盐，例如十六烷基三甲基溴化铵，例如自E.Merck AG市售可得。
表面活性剂(当存在时)在本发明组合物中的含量以本发明总组合物重量计优选为约5％至约90％、例如约15％至约85％、优选约20％至约60％、更优选约35％至约55％。
本发明组合物可任选包括抗氧化剂作为添加剂。抗氧化剂包括一种或多种抗氧化物质。适合的抗氧化剂物质包括棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)和生育酚。优选α-生育酚(维生素E)。
本发明组合物可任选包括作为其他添加剂的一种或多种抗微生物剂、酶抑制剂、调味剂、防腐剂、稳定剂、甜味剂和/或其他添加剂组分。
添加剂(抗氧化剂和/或其他添加剂)(当存在时)在本发明组合物中的含量以本发明总组合物重量计优选为约0.05％至约10％、例如约0.05％至约5％。抗微生物剂、抗氧化剂、酶抑制剂、防腐剂或稳定剂(当存在时)在本发明组合物中的含量以本发明总组合物重量计通常为约0.05％至约1％。调味剂或甜味剂(当存在时)在本发明组合物中的含量以本发明总组合物重量计通常最多约5％、例如最多约2.5％。
本发明组合物可任选包括使液态微乳液预浓缩物固化的组分作为另外的添加剂组分，例如固体聚乙二醇或
Figure A20068000762800261
产品，优选上文所述的
Figure A20068000762800262
44/14或
Figure A20068000762800263
50/13。
第七方面，本发明涉及制备可自发分散的药物组合物的方法，所述药物组合物包含作为活性剂的大麻素受体结合性萘衍生物以及载体介质，该方法包括将活性剂、如果存在时的抗氧化剂和/或其他添加剂以及包含亲脂性组分、表面活性剂和任选的亲水性组分的载体介质制成紧密混合物。
载体介质可以在将活性剂和载体介质制成紧密混合物之前单独制备。作为替代选择，可将载体介质的两种或多种组分与活性剂混合在一起。
第八方面，本发明涉及制备包含作为活性剂的大麻素受体结合性萘衍生物和载体介质的微乳液的方法，该方法包括：
i)将活性剂、如果存在时的抗氧化剂和/或其他添加剂以及包含亲脂性组分、表面活性剂和任选的亲水性组分的载体介质制成紧密混合物，形成可自发分散的药物组合物，和
ii)将可自发分散的药物组合物稀释在水性介质、例如水中，形成微乳液。
活性剂、亲脂性组分、表面活性剂和亲水性组分(当存在时)的相对比例优选位于标准三元标绘图中的“微乳液区”。本发明组合物、例如下文实施例所述的那些(优选的组合物)可显示良好的稳定特性，如标准稳定性试验所示，例如稳定贮存期限达到一、二或三年或甚至更长。因此，本发明组合物具有高度稳定性，在加至水性介质、例如水中时能够提供微乳液，例如平均颗粒度<200nm，例如<150nm，例如<100nm。
当本发明组合物是微乳液预浓缩物时，可将其与水或水性溶剂介质合并，获得微乳液。微乳液可经肠内、例如口服施用。
当本发明组合物是微乳液预浓缩物时，优选将单位剂量的微乳液预浓缩物用于填充可口服施用的胶囊壳。胶囊壳可以是软或硬胶囊壳，例如由明胶制成。每一单位剂量适合地含有约0.1至约100mg、例如0.1mg、1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg或100mg、优选1至100mg、例如10至100mg、优选2至75mg、例如10至75mg、例如15、20、25、50或75mg、更优选5至50mg、例如5mg、30mg或50mg、优选5mg或30mg活性剂。这类单位剂量形式适合于施用例如每天1至5次，这取决于特定的治疗目的、治疗期等。如果需要，本发明组合物可为饮用溶液形式并且可包括水或任何其他水性系统，例如果汁、牛奶等，以提供例如适合于饮用的胶态系统，例如稀释率为约1∶10至约1∶100。
本发明组合物当口服施用时表现尤其有利的性质；例如在稠度方面，以及在标准生物利用度试验中获得的高水平的生物利用度。
药物动力学参数、例如作为血液水平测量的药物吸收也可变得令人惊讶地更可预计，并且不规则吸收施用中的问题可消除或减少。另外，本发明组合物在胃肠道中存在生物表面活性剂或表面活性剂物质、例如胆汁盐时是有效的。即，本发明组合物可完全分散于包含这类天然表面活性剂的水性系统中，因此能够原位提供稳定的乳液或微乳液系统和/或颗粒系统。在任何特定时间或对于任何既定个体，本发明组合物口服施用后的功能基本上与胆汁盐的相对存在与否无关或不受其损害。本发明组合物也可降低治疗对象、例如患者间或患者内剂量响应的变异性。
本发明组合物的功效可在标准临床试验中、在例如活性剂的已知适应症中以给出治疗有效活性剂血液水平的剂量观察到。本发明组合物的生物利用度的任何增加可在标准动物试验和临床试验中观察到。
本发明组合物中活性剂的剂量与含有该活性剂的已知组合物中所用剂量为同样量级或最多为其一半。本发明组合物在治疗或预防慢性疼痛疾病状态中以约0.1mg至约80mg/天活性剂的浓度、优选约0.1mg至约60mg/天、例如最优选约0.1至约40mg/天活性剂的浓度显示活性。
本发明的组合物可用于治疗或预防各种慢性疼痛疾病状态。对于这些适应症，适当的剂量当然将随着例如所使用的特定本发明组合物、宿主、施用方式和所治疗病症的性质和严重程度而异。
对于慢性神经性疼痛的治疗，活性剂的通常剂量是0.1至50mg/天。
因此，第九方面，本发明涉及治疗患有可用大麻素受体结合性萘衍生物治疗的病症的对象、例如患者的方法，包括向需要这类治疗的这类对象施用治疗有效量的本发明组合物。
以下实施例阐释但不限制本发明。
实施例
在实施例1至18的组合物(微乳液预浓缩物)中，药物活性剂是萘-1-基-(4-戊基氧基萘-1-基)-甲酮，即化合物A。百分值是以总组合物的重量计的百分值。
实施例1
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 5.0 15.0
Cremophor RH40 42.5 127.5
玉米油甘油酯 17.0 51.0
1，2-丙二醇 25.5 76.5
乙醇 10.0 30.0
实施例2
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 5.0 15.0
Tween 80 47.5 142.5
肉豆蔻酸异丙酯 28.5 85.5
Transcutol HP 19.0 57.0
实施例3
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 5.0 15.0
Tween 80 42.5 127.5
肉豆蔻酸异丙酯 25.5 76.5
Transcutol HP 17.0 51.0
乙醇 10.0 30.0
实施例4
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 5.0 15.0
Cremophor RH40 47.5 142.5
Miglyol 812 19.0 57.0
Transcutol HP 28.5 85.5
实施例5
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 5.0 15.0
Cremophor RH40 42.5 127.5
Miglyol 812 17.0 51.0
Transcutol HP 25.5 76.5
乙醇 10.0 30.0
实施例6
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 5.0 15.0
Tween 80 47.5 142.5
肉豆蔻酸异丙酯 38.0 114.0
柠檬酸三乙酯 9.5 27.0
实施例7
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 5.0 15.0
Tween 80 42.5 127.5
肉豆蔻酸异丙酯 34.0 102.0
柠檬酸三乙酯 8.5 25.5
乙醇 10.0 30.0
实施例8
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 5.0 15.0
维生素E TPGS 51.0 153.0
Miglyol 812 17.0 51.0
Transcutol HP 17.0 51.0
乙醇 10.0 30.0
实施例9
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 10.0 15.0
Tween 80 45.0 67.5
肉豆蔻酸异丙酯 27.0 40.5
Transcutol HP 18.0 27.0
实施例10
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 10.0 15.0
Tween 80 40.0 60.0
肉豆蔻酸异丙酯 16.0 24.0
Transcutol HP 24.0 36.0
乙醇 10.0 15.0
实施例11
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 10.0 15.0
Cremophor RH40 45.0 67.5
Miglyol 812 18.0 27.0
Transcutol HP 27.0 40.5
实施例12
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 10.0 15.0
Cremophor RH40 40.0 60.0
Miglyol 812 16.0 24.0
Transcutol HP 24.0 36.0
乙醇 10.0 15.0
实施例13
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 5.0 15.0
Cremophor RH40 51.0 153.0
玉米油甘油酯 25.5 76.5
1，2-丙二醇 8.5 25.5
乙醇 10.0 30.0
实施例14
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 2.50 15.0
Cremophor RH40 52.50 315.0
玉米油甘油酯 26.25 157.5
1，2-丙二醇 8.75 52.5
乙醇 10.0 60.0
实施例15
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 5.0 15.0
Cremophor RH40 42.4 127.2
玉米油甘油酯 17.0 51.0
1，2-丙二醇 25.5 76.5
α-生育酚 0.10 0.3
乙醇 10.0 30.0
实施例16
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 5.0 15.0
Cremophor RH40 47.4 142.2
Miglyol 812 19.0 57.0
Transcutol HP 28.5 85.5
α-生育酚 0.10 0.3
实施例17
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 5.0 15.0
C remophor RH40 42.4 127.2
Miglyol 812 17.0 51.0
Transcutol HP 25.5 76.5
α-生育酚 0.10 0.3
乙醇 10.0 30.0
实施例18
组合物成分 ％ mg/单位
化合物A 2.50 15.0
Cremophor RH40 52.40 314.4
玉米油甘油酯 26.25 157.5
1，2-丙二醇 8.75 52.5
α-生育酚 0.10 0.6
乙醇 10.00 60.0
实施例1至18的组合物(微乳液预浓缩物)如下制备：混合载体组分(固体载体组分在使用前熔融)并将活性剂溶解在载体混合物中，同时搅拌。

Claims (17)

1.可自发分散的药物组合物，包含大麻素受体结合性萘衍生物。
2.可自发分散的药物组合物，包含大麻素受体结合性萘衍生物和载体介质，所述载体介质包含亲脂性组分、表面活性剂和任选的亲水性组分。
3.权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其中大麻素受体结合性萘衍生物是萘-1-基-(4-戊基氧基萘-1-基)-甲酮。
4.药物组合物，包含作为活性剂的萘-1-基-(4-戊基氧基萘-1-基)-甲酮以及包含亲脂性组分、表面活性剂和任选的亲水性组分的载体介质，所述组合物为适合于口服施用的形式。
5.权利要求2或权利要求4所述的组合物，其中亲脂性组分包含用伯醇酯化的脂肪酸、中链脂肪酸甘油三酯或精制甘油-酯交换玉米油。
6.权利要求2、4和5任一项所述的组合物，其中亲水性组分包含丙二醇、transcutol(二甘醇一乙醚)或柠檬酸三乙酯。
7.权利要求2、4、5和6任一项所述的组合物，其中表面活性剂包含聚乙二醇-氢化蓖麻油或聚氧乙烯-山梨糖醇酐-脂肪酸酯。
8.可自发分散的药物组合物，包含约0.05至约20％重量的萘-1-基-(4-戊基氧基萘-1-基)-甲酮、约5至约85％重量的亲脂性组分、约5至约90％重量的表面活性剂和任选的约5至约60％重量的亲水性组分，所有重量均基于总组合物。
9.权利要求1至8任一项所述的组合物，为微乳液预浓缩物形式。
10.权利要求1至8任一项所述的组合物，为微乳液形式。
11.根据任意前述权利要求的组合物，为单位剂量形式。
12.根据权利要求11的组合物，为软或硬明胶封囊形式。
13.根据任意前述权利要求的组合物，其包含抗氧化剂和/或其他添加剂。
14.权利要求1至12任一项所述的组合物，其包含抗氧化剂。
15.治疗患有可用大麻素受体结合性萘衍生物治疗的疾病的对象的方法，包括向需要这类治疗的这类患者施用治疗有效量的任意前述权利要求所述的药物组合物。
16.制备可自发分散的药物组合物的方法，所述药物组合物包含作为活性剂的大麻素受体结合性萘衍生物以及载体介质，该方法包括将活性剂、如果存在时的抗氧化剂和/或其他添加剂以及包含亲脂性组分、表面活性剂和任选的亲水性组分的载体介质制成紧密混合物。
17.制备包含作为活性剂的大麻素受体结合性萘衍生物和载体介质的微乳液的方法，该方法包括：
(i)将活性剂、如果存在时的抗氧化剂和/或其他添加剂以及包含亲脂性组分、表面活性剂以及任选的亲水性组分的载体介质制成紧密混合物，形成可自发分散的药物组合物，和
(ii)将可自发分散的药物组合物稀释在水性介质中，形成微乳液。
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