BR102020012866A2

BR102020012866A2 - Composições tópicas contendo derivados de n-acil-dipeptídeo e ácido glicólico

Info

Publication number: BR102020012866A2
Application number: BR102020012866-3A
Authority: BR
Inventors: David Scott Byren; Derrick Chua; Marisa DeVita Dufort; Alison Keene Rush; Jing Yang
Original assignee: Johnson & Johnson Consumer Inc.
Priority date: 2019-06-26
Filing date: 2020-06-24
Publication date: 2021-01-05
Also published as: JP2021004237A; BR102020012866A8; US20240148632A1; CN112137911A; CN112137911B; RU2020120542A; MA53753A; CA3085159A1; EP3756731A1; US20200405609A1; CA3085159C

Abstract

composições tópicas contendo derivados de n-acil-dipeptídeo e ácido glicólico. a presente invenção fornece composições tópicas compreendendo uma combinação de um derivado de n-acil-dipeptídeo e ácido glicólico. as composições proporcionam penetração intensificada do derivado de n-acil-dipeptídeo na pele.

Description

COMPOSIÇÕES TÓPICAS CONTENDO DERIVADOS DE N-ACIL-DIPEPTÍDEO E ÁCIDO GLICÓLICO

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção fornece composições tópicas compreendendo uma combinação de um derivado de N-acil-dipeptídeo e ácido glicólico. As composições proporcionam penetração intensificada do derivado de dipeptídeo na pele.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A Patente US n° 9.067.969 revela uma variedade de derivados de N-acil-dipeptídeo para tratar doenças e distúrbios variados desde câncer e distúrbios imunes até condições e distúrbios do sistema cutâneo. A patente '969 revela um subconjunto de derivados de N-acil-dipeptídeo contendo valina (Val) e alanina (Ala) como compostos preferenciais para tratar, dentre outras coisas, alterações da pele relacionadas ao envelhecimento. A patente '969 revela uma variedade de rotas de administração para este, incluindo a administração tópica. Composições tópicas como soluções, géis, loções, cremes, emulsões e similares são reveladas, e a quantidade de derivado de N-acil-dipeptídeo em tais composições podem estar na faixa de 0,001% a 99,9 % em peso ou volume da composição total. Os detentores da patente também revelam que estas composições podem conter outros agentes cosméticos ou farmacêuticos, incluindo hidroxiácidos como ácido glicólico, dentre centenas de outros agentes.

[0003] Embora os derivados de dipeptídeo da patente '969 compreendam um radical alcalino como um grupo amino modificado por acilação, de modo que eles não sejam mais de natureza anfotérica e portanto penetrem na pele mais facilmente, ainda são desejadas melhorias nas suas propriedades de penetração na pele.

[0004] Os requerentes descobriram agora composições e métodos aprimorados para aumentar a penetração na pele de derivados de Nacil-dipeptídeo contendo Val e Ala. Em particular, os requerentes descobriram que a penetração destes compostos é surpreendentemente aumentada quando combinados com quantidades específicas de ácido glicólico. Consequentemente, são fornecidas novas composições e novos métodos que utilizam uma combinação de derivados de N-acil-dipeptídeo da Fórmula R1-Val-Ala-R2 e ácido glicólico.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] A presente invenção fornece uma composição tópica que compreende um derivado de N-acil-dipeptídeo que tem a seguinte Fórmula:
R1-Val-Ala-R2
ou um isômero ou sal do mesmo, sendo que Val é valina, Ala é alanina, R1 é um radical acila que tem até 19 átomos de carbono; R2 é OR3, NHR4, ou NHNHR5; R3 é H, um radical alquila, aralquila, ou arila que tem até 19 átomos de carbono; e R4 e R5 são, cada um, independentemente H, OH, um radical alquila, aralquila, arila, ou acila que tem até 19 átomos de carbono, e ácido glicólico, sendo que a composição compreende até cerca de 10 por cento em peso de ácido glicólico.

[0006] A presente invenção também fornece um método de tratamento de sinais de envelhecimento da pele, que compreende aplicar topicamente na pele, que necessita de tratamento para pelo menos um sinal de envelhecimento da pele, uma composição tópica que compreende um derivado de N-acil-dipeptídeo que compreende a seguinte fórmula:
R1-Val-Ala-R2
ou um isômero ou sal do mesmo, sendo que Val é valina, Ala é alanina, R1 é um radical acila que tem até 19 átomos de carbono; R2 é OR3, NHR4, ou NHNHR5; R3 é H, um radical alquila, aralquila, ou arila que tem até 19 átomos de carbono; e R4 e R5 são, cada um, independentemente H, OH, um radical alquila, aralquila, arila, ou acila que tem até 19 átomos de carbono, e ácido glicólico, sendo que a composição compreende até cerca de 10 por cento em peso de ácido glicólico.

[0007] A presente invenção fornece adicionalmente um método para aumentar a penetração na pele de um derivado de N-acil-dipeptídeo que tem a seguinte Fórmula:
R1-Val-Ala-R2
ou um isômero ou sal do mesmo, sendo que Val é valina, Ala é alanina, R1 é um radical acila que tem até 19 átomos de carbono; R2 é OR3, NHR4, ou NHNHR5; R3 é H, um radical alquila, aralquila, ou arila que tem até 19 átomos de carbono; e R4 e R5 são, cada um, independentemente H, OH, um radical alquila, aralquila, arila, ou acila que tem até 19 átomos de carbono, que compreende topicamente administrar o derivado de N-acil-dipeptídeo na pele em uma composição tópica que compreende ácido glicólico, sendo que a quantidade de ácido glicólico é de até cerca de 10 por cento em peso da composição.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0008] A não ser que sejam definidos de outro modo, todos os termos técnicos e científicos na presente invenção têm o mesmo significado comumente compreendido por uma pessoa comumente versada na técnica à qual a invenção pertence. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas na presente invenção estão aqui incorporadas a título de referência.

[0009] Conforme utilizado na presente invenção, o termo "aplicar topicamente" significa pôr diretamente ou espalhar sobre a pele externa, o couro cabeludo ou cabelo, por exemplo, com o uso das mãos ou de um aplicador como um lenço, um aplicador de esfera ou por aspersão.

[0010] Conforme utilizado na presente invenção, o termo "cosmeticamente aceitável" significa que os ingredientes que o termo descreve são adequados para uso em contato com tecidos (por exemplo, pele ou cabelo) sem toxicidade, incompatibilidade, instabilidade, irritação, resposta alérgica indevidas, ou similares.

[0011] Conforme utilizado na presente invenção, um "agente ativo cosmeticamente aceitável" é um composto (sintético ou natural) que tem um efeito cosmético ou terapêutico sobre a pele ou cabelo.

[0012] As composições da presente invenção são adequadas para tratar sinais de envelhecimento da pele. Conforme utilizado na presente invenção, o termo "sinais de envelhecimento da pele" inclui a presença de linhas que incluem linhas finas e rugas, perda de elasticidade, pele desigual, manchamento, espessura diminuída da pele, e síntese anormal ou diminuída de colágeno, glicosaminoglicanas, proteoglicanas, elastina, ou glicoproteínas incluindo fibronectina. Em uma modalidade, o sinal de envelhecimento é selecionado dentre a presença de linhas, linhas finas, rugas, perda de elasticidade, e síntese anormal ou diminuída de colágeno, glicosaminoglicanas, proteoglicanas, elastina ou glicoproteínas incluindo fibronectina.

[0013] Conforme utilizado na presente invenção, "tratamento" ou "tratar" significa a minoração, profilaxia ou reversão de uma condição, uma doença ou um distúrbio, ou pelo menos um sintoma discernível do(a) mesmo(a). Em uma modalidade, "tratamento" ou "tratar" se refere a uma minoração, profilaxia ou reversão de pelo menos um parâmetro físico mensurável relacionado à condição, à doença, ou ao distúrbio sendo tratada(o), não necessariamente discernível no ou pelo indivíduo sendo tratado. Em ainda outra modalidade, "tratamento" ou "tratar" se refere à inibição ou à desaceleração da progressão de uma condição, uma doença ou um distúrbio, quer fisicamente, por exemplo, estabilização de um sintoma discernível, fisiologicamente, por exemplo, estabilização de um parâmetro físico, quer ambos. Em ainda outra modalidade, "tratamento" ou "tratar" se refere ao retardo do início de uma condição, doença ou distúrbio.

[0014] Em certas modalidades, uma composição da invenção é administrada como uma medida preventiva. Conforme utilizado na presente invenção, "prevenção" ou "prevenir" se refere a uma redução do risco de adquirir uma determinada condição, doença, ou distúrbio.

[0015] Mais amplamente, as composições da invenção também podem ser usadas para tratar ou prevenir condições cosméticas, dermatológicas ou distúrbios cosméticos, dermatológicos, outras condições e outros distúrbios incluindo, mas não se limitando a infecções, tecido cutâneo ou mucocutâneo desarranjado ou desordenado relevante para pele, unha e cabelo; mucosa oral, vaginal e anal; queratinização perturbada; inflamação; alterações associadas ao envelhecimento intrínseco e extrínseco, e outras que podem ou não estar relacionadas ao sistema cutâneo. As manifestações incluem, mas não se limitam a, pele oleosa; acne; rosácea; manchas de idade; pele manchada; manchas; celulite; dermatose; dermatite; infecções da pele, unha e cabelo; caspa; secura ou frouxidão da pele, da unha e do cabelo; xerose; inflamação, ou eczema; elastose; herpes; hiperceratose; pele hiperpigmentada; ictiose; queratose; lentiginas; melasmas; pele mosqueada; pseudofolliculitis barbae; fotoenvelhecimento e fotodano; prurido; psoríase; linhas da pele; estrias; adelgaçamento da pele, da placa das unhas e dos cabelos; verrugas; rugas; doença oral ou gengival; mucosa, pele, cabelo, unhas, narina, canal auditivo, anal ou condições vaginais irritadas, inflamadas, vermelhas, não saudáveis, danificadas ou anormais; decomposição, síntese defeituoso ou reparo de componentes dérmicos; síntese anormal ou diminuída de colágeno, glicosaminoglicanos, proteoglicanos e elastina, bem como níveis diminuídos de tais componentes na derme; tom de pele desigual; superfície irregular e áspera de pele, unhas e cabelos; perda ou redução da resiliência, elasticidade e capacidade de recuo da pele, unhas e cabelos; diarreia; falta de brilho e lustro da pele, unha e cabelo; a fragilidade e divisão da unha e cabelo; amarelamento da pele; pele reativa, irritante ou telangiectática; e aparência opaca e envelhecida da pele, unha e cabelo. Além disso, as composições da presente invenção podem ser usadas para cuidado geral de pele, unhas e cabelos; para otimizar a textura e os poros da pele, descamação e vermelhidão; para tornar a pele macia, lisa, fresca, equilibrada, visivelmente límpida, com tom uniforme e mais brilhante; para aumentar a integridade e o aspecto roliço da pele; e para branqueamento e clareamento da pele e cicatrização de ferimentos; para reduzir ou evitar a transpiração ou perspiração de axila, zona entre as pernas, palma, ou outras partes do corpo.

[0016] Conforme utilizado na presente invenção, o termo "indivíduo" significa qualquer animal, de preferência, um mamífero, com a máxima preferência um ser humano, ao qual uma composição da invenção será administrada ou tem sido administrada. O termo "mamífero", como usado aqui, abrange qualquer mamífero. Exemplos de mamíferos incluem, mas não se limitam a vacas, cavalos, ovelhas, porcos, gatos, cães, camundongos, ratos, coelhos, porquinhos-da-índia, macacos, e seres humanos. Em uma modalidade preferencial, o indivíduo é um ser humano.

[0017] Conforme utilizado na presente invenção, "ruga" inclui linhas finas, rugas finas ou rugas grosseiras. Exemplos de rugas incluem, mas não se limitam a, linhas finas ao redor dos olhos (por exemplo, "pés de galinha"), rugas na testa e na bochecha, linhas de expressão e linhas de sorriso ao redor da boca.

[0018] Conforme utilizado na presente invenção, "perda de elasticidade" inclui perda de elasticidade ou integridade estrutural da pele ou tecido, incluindo, mas não se limitando a, tecido flácido, frouxo e solto. A perda de elasticidade ou integridade da estrutura do tecido pode ser um resultado de diversos fatores, que incluem, mas não se limitam a, doença, envelhecimento, alterações hormonais, trauma mecânico, lesão ambiental, ou o resultado de uma aplicação de produtos, como um cosmético ou produto farmacêutico, ao tecido.

[0019] Conforme utilizado na presente invenção, "pele desigual" significa uma condição da pele associada à pigmentação difusa ou mosqueada, que pode ser classificada como hiperpigmentação, como hiperpigmentação pós-inflamatória.

[0020] Conforme utilizado na presente invenção, "manchamento" significa uma condição da pele associada à vermelhidão ou eritema.

[0021] Conforme utilizado na presente invenção, o termo "cosmético" se refere a uma substância ou preparação embelezadora que preserva, restaura, confere, simula ou melhora a aparência da beleza corporal ou parece acentuar a beleza ou juventude, especificamente quando se refere à aparência do tecido ou da pele.

[0022] Conforme utilizado na presente invenção, "quantidade cosmeticamente eficaz" significa uma quantidade suficiente para tratar ou prevenir um ou mais sinais de envelhecimento da pele, mas suficientemente baixa para evitar efeitos colaterais graves. A quantidade cosmeticamente eficaz do composto ou composição irá variar com o problema de saúde específico sendo tratado, a idade e condição física do usuário final, a severidade do problema de saúde sendo tratado/prevenido, a duração do tratamento, a natureza de outros tratamentos, o composto ou produto/composição específico empregado, o veículo cosmeticamente aceitável específico utilizado e fatores similares.

[0023] Exceto onde indicado em contrário, uma porcentagem ou concentração se refere a uma porcentagem ou concentração em peso (isto é, % em p/p). A não ser que seja declarado de outro modo, todas as faixas são inclusivas dos pontos de extremidade, por exemplo, "de 4 a 9" inclui os pontos de extremidade 4 e 9.

Derivados de N-Acil-dipeptídeo

[0024] A composição compreende um ou mais derivados de N-acildipeptídeo que tem a seguinte fórmula:
R1-Val-Ala-R2
ou isômeros ou sais dos mesmos, sendo que Val é valina, Ala é alanina, R1 é um radical acila que tem até 19 átomos de carbono; R2 é OR3, NHR4, ou NHNHR5; R3 é H, um radical alquila, aralquila, ou arila que tem até 19 átomos de carbono; e R4 e R5 são, cada um, independentemente, H, OH, um radical alquila, aralquila, arila, ou acila que tem até 19 átomos de carbono. Misturas dos anteriores também podem ser usadas.

[0025] Em uma modalidade, o derivado de dipeptídeo é selecionado do grupo que consiste em N-Ac-Val-Ala-NH2, N-Ac-Val-Ala-OH, N-Ac-Val-Ala-NHOH, N-Pr-Val-Ala-NH2, e N-Pr-Val-Ala-OH, sendo que Ac é acetila e Pr é propanoíla

[0026] Em outra modalidade, o derivado de dipeptídeo é N-Ac-Val-Ala-NH2 sendo que Ac é acetila (N-acil-L-valina-L-alaninamida).

[0027] O derivado de N-acil-dipeptídeo pode ser preparado por métodos de síntese convencionais, conforme conhecido na técnica.

[0028] A quantidade de derivado de N-acil-dipeptídeo na composição pode, por exemplo, estar na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 90 por cento em peso com base no peso total da composição. Em uma modalidade, a quantidade de derivado de N-acil-dipeptídeo na composição é de cerca de 0,01 a cerca de 2 por cento em peso com base no peso total da composição. Em uma outra modalidade, a quantidade de derivado de N-acil-dipeptídeo na composição é de cerca de 0,1 a cerca de 1 por cento em peso com base no peso total da composição. Em outra modalidade, a quantidade de derivado de N-acil-dipeptídeo na composição é de cerca de 0,5 por cento em peso com base no peso total da composição.

[0029] Em uma modalidade, o derivado de dipeptídeo é N-Ac-Val-Ala-NH2 e a composição contém cerca de 0,1 a cerca de 1, de preferência de cerca de 0,5, por cento em peso de N-Ac-Val-Ala-NH2 com base no peso total da composição.

Ácido glicólico

[0030] A composição também contém ácido glicólico. A quantidade de ácido glicólico na composição é de cerca de 10 por cento em peso ou menos com base no peso total da composição.

[0031] Em uma modalidade, a composição contém de cerca de 1 a cerca de 8 por cento em peso de ácido glicólico com base no peso total da composição.

[0032] Em outra modalidade, a composição contém de cerca de 1 a cerca de 4 por cento em peso de ácido glicólico com base no peso total da composição.

[0033] O ácido glicólico está comercialmente disponível junto a uma variedade de fornecedores, por exemplo, como GLYPURE, uma solução 70 por cento em peso de ácido glicólico em água disponível junto à DuPont.

Outros agentes ativos cosmeticamente aceitáveis

[0034] A composição pode conter um ou mais outros agentes ativos cosmeticamente aceitáveis.

[0035] Os agentes ativos cosmeticamente aceitáveis incluem, por exemplo, agentes antiacne, agentes de controle de brilho, agentes antimicrobianos, agentes anti-inflamatórios, agentes antimicóticos, agentes antiparasitários, analgésicos externos, filtros solares, fotoprotetores, antioxidantes, agentes queratolíticos, tensoativos, hidratantes, nutrientes, vitaminas, intensificadores de energia, agentes antiperspirantes, adstringentes, desodorantes, agentes firmadores, agentes anticalosidade, agentes para condicionamento da pele e/ou cabelo.

[0036] A quantidade de outro agente cosmeticamente ativo na composição pode estar na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 20% em peso da composição, por exemplo, de cerca de 0,005 a cerca de 10% em peso da composição, como cerca de 0,01 a cerca de 5% em peso da composição, com base no peso total da composição.

[0037] O agente ativo cosmeticamente aceitável pode ser selecionado, por exemplo, dentre outros alfa-hidroxiácidos, poli-hidroxiácidos, outros dipeptídeos, tripeptídeos, peróxido de benzoíla, D-pantenol, carotenoides, retinoides como retinol e palmitato de retinila, ceramidas, ácidos graxos poli-insaturados, ácidos graxos essenciais, enzimas como lacase, inibidores de enzimas, minerais, hormônios como estrogênios, esteroides como hidrocortisona, 2-dimetilaminoetanol, sais de cobre como cloreto de cobre, peptídeos como argirelina e Syn-ake, aqueles contendo cobre, coenzima Q10, aminoácidos como prolina, vitaminas, ácido lactobiônico, acetil-coenzima A, niacina, riboflavina, tiamina, ribose, transportadores de elétrons como NADH e FADH2, extratos naturais como aqueles de Aloe vera, matricária, farinha de aveia, endro/aneto, amora preta, árvore-da-princesa, limão-aspen, resorcinóis como 4-hexilresorcinol, curcuminoides, aminas de açúcar como N-acetilglicosamina, e derivados e misturas dos mesmos.

[0038] Exemplos de vitaminas incluem, mas não se limitam a, vitamina A, vitamina B como vitamina B3, vitamina B5, e vitamina B12, vitamina C, vitamina K, e formas diferentes de vitamina E como alfa-, beta-, gama- ou delta-tocoferóis ou suas misturas, e derivados dos mesmos.

[0039] Exemplos de outros hidroxiácidos incluem, mas não se limitam ao ácido láctico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico e ácido tartárico.

[0040] Exemplos de antioxidantes incluem, mas não se limitam a, antioxidantes solúveis em água como compostos de sulfidrila e seus derivados (por exemplo, metabissulfito de sódio e N-acetil-cisteína), ácido lipoico e ácido di-hidrolipoico, resveratrol, lactoferrina, e ácido ascórbico e derivados de ácido ascórbico (por exemplo, palmitato de ascorbila e ascorbilpolipeptídeo). Os antioxidantes solúveis em óleo adequados para uso nas composições desta invenção incluem, mas não se limitam a, hidroxitolueno butilado, retinoides (por exemplo, retinol e palmitato de retinila), tocoferóis (por exemplo, acetato de tocoferol), tocotrienóis e ubiquinona. Extratos naturais contendo antioxidantes adequados para uso nas composições desta invenção incluem, mas não se limitam a, extratos contendo flavonoides e isoflavonoides e seus derivados (por exemplo, genisteína e diadzeína), extratos contendo resveratrol e similares. Exemplos de extratos naturais incluem semente de uva, chá verde, casca de pinheiro e própolis.

Composições tópicas

[0041] As composições da presente invenção são aplicadas topicamente à pele ou ao cabelo. Consequentemente, a composição pode incluir adicionalmente um veículo tópico cosmeticamente aceitável. O veículo pode compor de cerca de 25% a cerca de 99,99%, em peso, da composição (por exemplo, de cerca de 80% a cerca de 99%, em peso, da composição). Em uma modalidade preferencial da invenção, o veículo tópico cosmeticamente aceitável inclui água.

[0042] Em uma modalidade, o veículo compreende um ou mais dentre dilaurato de glicerila, estearet-10, e glicerina.

[0043] As composições podem ser usadas para fabricar uma ampla variedade de tipos de produtos que incluem, porém sem caráter limitativo, loções, cremes, géis, bastões, aspersões, pomadas, sabonetes em barra e líquidos, xampus e condicionadores de cabelo, fixadores de cabelos, pastas, espumas, pós, mousses, cremes de barbear, lenços umedecidos, esparadrapos, hidrogéis, produtos formadores de filme, máscaras faciais e de pele, filmes e maquilagem como bases, e rímel. Esses tipos de produtos podem conter vários tipos de veículos tópicos cosmeticamente aceitáveis, incluindo, mas não se limitando a, soluções, suspensões, emulsões como microemulsões e nanoemulsões, géis, sólidos e lipossomas. Os seguintes são exemplos não limitadores de tais veículos. Outros veículos podem ser formulados pelos versados na técnica.

[0044] As composições úteis na presente invenção podem ser formuladas como soluções. As soluções tipicamente incluem um solvente aquoso ou orgânico (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 99,99% ou de cerca de 90% a cerca de 99% de um solvente aquoso ou orgânico cosmeticamente aceitável). Exemplos de solventes orgânicos adequados incluem glicol propilênico, poli(glicol etilênico), poli(glicol propilênico), glicerol, 1,2,4-butanotriol, ésteres de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol, e misturas dos mesmos.

[0045] As composições úteis na presente invenção podem ser formuladas como uma solução que compreende um emoliente. Tais composições contêm, preferivelmente, de cerca de 2% a cerca de 50% de um emoliente(s). Conforme utilizado na presente invenção, o termo "emolientes" se refere a materiais usados para a prevenção ou alívio da secura, como pela prevenção da perda transepidérmica de água da pele. Exemplos de emolientes incluem, mas não se limitam, àqueles apresentados no International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, editores Pepe, Wenninger e McEwen, pp. 2930-36 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 9th Edition, 2002) (doravante "ICI Handbook"). Exemplos de emolientes particularmente aceitáveis incluem óleos vegetais, óleos minerais, ésteres graxos e similares.

[0046] Uma loção pode ser produzida a partir de uma solução. As loções tipicamente contêm de cerca de 1 % a cerca de 20% (por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%) de um emoliente (s) e de cerca de 25 % a cerca de 90% (por exemplo, de cerca de 60% a cerca de 80%) de água.

[0047] Outro tipo de produto que pode ser formulado a partir de uma solução é um creme. Um creme tipicamente contém de cerca de 5% 50% (por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 20%) de um emoliente(s) e de cerca de 25% a cerca de 85% (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 75%) de água.

[0048] A composição da presente invenção pode incluir água ou, alternativamente, pode ser anidra ou uma pomada que não inclui água, porém solventes orgânicos e/ou de silicone, óleos, lipídeos e ceras. Uma pomada pode conter uma base simples de óleos animais ou vegetais, ou hidrocarbonetos semissólidos. Uma pomada pode conter de cerca de 2% a cerca de 10% de um emoliente(s) mais de cerca de 0,1% a cerca de 2% de um agente(s) espessante(s). Exemplos de agentes espessantes incluem, mas não se limitam, àqueles apresentados no ICI Handbook pp. 2979-84.

[0049] A composição pode ser formulada como uma emulsão. Se o veículo tópico for uma emulsão, de cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 5%) do veículo tópico contém um emulsificante(s). Os emulsificantes podem ser não iônicos, aniônicos ou catiônicos. Exemplos de emulsificantes incluem, mas não se limitam, àqueles apresentados no ICI Handbook, pp. 2962-71.

[0050] As loções e os cremes podem ser formulados como emulsões. Tipicamente tais loções contêm de 0,5% a cerca de 5% de um emulsificante(s). Tais cremes tipicamente contêm de cerca de 1% a cerca de 20% (por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%) de um emoliente(s); de cerca de 20% a cerca de 80% (por exemplo., de 30% a cerca de 70%) de água; e de cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo., de cerca de 2% a cerca de 5%) de um emulsificante(s).

[0051] Preparações de emulsões simples para o tratamento da pele, como loções e cremes, do tipo óleo em água e do tipo água em óleo são bem conhecidas na técnica cosmética e são úteis na presente invenção. As composições de emulsão multifásicas, como do tipo água em óleo em água ou do tipo óleo em água em óleo, também são úteis na presente invenção. Em geral, tais emulsões mono- ou multifásicas contêm água, emolientes e emulsificantes como ingredientes essenciais.

[0052] As composições desta invenção podem também ser formuladas sob a forma de um gel (por exemplo, um gel aquoso, alcoólico, aquoso-alcoólico ou oleoso usando-se um ou mais agentes gelificantes adequados). Agentes gelificantes adequados para géis aquosos e/ou alcoólicos incluem, mas não se limitam a, gomas naturais, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e acrilato e derivados de celulose (por exemplo, hidroximetilcelulose e hidroxipropilcelulose). Agentes gelificantes adequados para óleos (como óleo mineral) incluem, mas não se limitam a, copolímero de butileno/etileno/estireno hidrogenado e copolímero de etileno/propileno/estireno hidrogenado. Tais géis tipicamente contêm entre cerca de 0.1% e 5%, em peso, de tais agentes gelificantes.

[0053] As composições da presente invenção podem também ser formuladas em uma formulação sólida (por exemplo, bastão à base de cera, composição de barra de sabão, talco, ou um lenço contendo talco).

[0054] As composições podem conter, além dos componentes acima, uma ampla variedade de materiais adicionais solúveis em óleo e/ou materiais adicionais solúveis em água convencionalmente usados em composições para uso na pele e no cabelo, nos seus teores estabelecidos na técnica.

[0055] Vários outros materiais também podem estar presentes na composição, conforme conhecido na técnica. Estes incluem umectantes, ajustadores de pH, agentes quelantes (por exemplo, EDTA), fragrâncias, corantes e conservantes (por exemplo, parabenos).

[0056] A composição, as formulações e os produtos contendo tais composições da presente invenção podem ser preparados com o uso de metodologia bem conhecida por uma pessoa de habilidade comum na técnica.

[0057] Em uma modalidade, a composição tópica compreende uma emulsão que compreende pelo menos duas fases selecionadas dentre uma fase aquosa, uma fase oleosa, e uma fase lipídica não iônica.

[0058] A fase aquosa contém água.

[0059] A fase aquosa pode também conter agentes estruturantes como carbômeros ou outros espessantes, por exemplo, goma xantana, goma carragenana, poliacrilato- 13; poli-isobuteno; polissorbato-20; blendas de poliacrilato-13/poli-isobutileno/polissorbato-20, HectoritaEstearalcônio e semelhantes incluindo misturas dos mesmos.

[0060] De preferência, a composição compreende um espessante e o espessante é copolímero de acrilato de hidroximetila/acriloildimetiltaurato de sódio.

[0061] A fase oleosa contém ao menos um óleo cosmeticamente aceitável.

[0062] Conforme utilizado na presente invenção, o termo "óleo" significa um material hidrofóbico que pode auxiliar no equilíbrio das forças intermoleculares para formar agregados de micelas ou para limitar seus tamanhos. Óleos também servem como ingredientes emolientes para favorecer a espalhabilidade do produto, a sensação da pele e a distribuição de ingredientes ativos hidrofóbicos como mas não se limitando a vitaminas D, E, K e A, e filtros solares.

[0063] Os óleos que são úteis na composição incluem uma variedade de óleos à base de hidrocarbonetos, silicones, derivados de ácidos graxos, glicerídeos, óleos vegetais, derivados de óleos vegetais, ésteres alquílicos, ésteres de cera, derivados de cera de abelha, esteróis, e fosfolipídios e combinações dos mesmos na faixa de aproximadamente 20% a 50%, com base no peso total da composição.

[0064] Os óleos de hidrocarbonetos adequados incluem petrolato, óleo mineral, ceras microcristalinas, esqualeno e combinações dos mesmos.

[0065] Os óleos de silicone incluem dimeticona, dimeticonol, fenildimeticona e polissiloxanos cíclicos e combinações dos mesmos. Óleos de silicone que têm viscosidades de cerca de 0,5 a cerca de 100.000 centistokes (mm2/s) a 25°C também podem ser úteis na composição.

[0066] Os glicerídeos incluem óleo de rícino, óleo de semente de girassol, óleo de coco e derivados, óleos vegetais e derivados, óleo de palma, óleo de jojoba, manteiga Shea (manteiga da semente da árvore africana Bassia parkii), lanolina e combinações dos mesmos.

[0067] Os óleos de éster de alquila incluem, mas não se limitam a, ésteres isopropílicos de ácidos graxos e ésteres de ácidos graxos de cadeia longa. Mais preferivelmente, os seguintes ésteres de alquila são úteis: palmitato de isopropila, miristato de isopropila, miristato de miristila, palmitato de iso-hexila, oleato de decila, isononanoato de isononila e combinações dos mesmos.

[0068] A fase lipídica não iônica compreende um ou mais lipídios não iônicos, como monoésteres de glicerila tendo uma cadeia de ácido graxo contendo de cerca de 3 a cerca de 50 átomos de carbono, e preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono; diésteres de glicerila tendo uma cadeia de ácido graxo contendo de cerca de 5 átomos de carbono a cerca de 25 átomos de carbono, e preferivelmente de cerca de 10 átomos de carbono a cerca de 18 átomos de carbono; álcoois alcoxilados; alquilfenóis alcoxilados; ácidos alcoxilados; amidas alcoxiladas; derivados de açúcar alcoxilados; derivados alcoxilados de óleos ou ceras naturais; copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno; ácidos graxos-éter-de-polioxietileno tendo uma cadeia de ácido graxo contendo de cerca de 10 átomos de carbono a cerca de 18 átomos de carbono; esteroides; ésteres de ácido graxo de álcoois nos quais o ácido graxo é de cadeia linear ou ramificada tendo de cerca de 10 átomos de carbono a cerca de 20 átomos de carbono e o álcool é de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de carbono; e misturas dos mesmos, em que os lipídeos alcoxilados são alcoxilados com óxido de etileno ou óxido de propileno, sendo óxido de etileno o preferido.

[0069] Exemplos de monoésteres de glicerila adequados incluem, mas não se limitam a, caprato de glicerila, caprilato de glicerila, cocato de glicerila, erucato de glicerila, hidroxiestearato de glicerila, isoestearato de glicerila, lanolato de glicerila, laurato de glicerila, linolato de glicerila, miristato de glicerila, oleato de glicerila, PABA de glicerila, palmitato de glicerila, ricinoleato de glicerila, estearato de glicerila, tiglicolato de glicerila e misturas dos mesmos, sendo laurato de glicerila e miristato de glicerila os preferidos.

[0070] Exemplos de diésteres de glicerila adequados incluem, mas não se limitam a, dilaurato de glicerila, dioleato de glicerila, dimiristato de glicerila, diesterato de glicerila, sesquioleato de glicerila, estearato lactato de glicerila e misturas dos mesmos, sendo dilaurato de glicerila e dimiristato de glicerila os preferidos.

[0071] Exemplos de éteres graxos de polioxietileno incluem, mas não se limitam a, éter cetílico/estearílico de polioxietileno, éter de polioxietileno-colesterol, laurato ou dilaurato de polioxitileno, estearato ou diestearato de polioxitileno, éter laurílico ou estearílico de polioxitileno, e misturas dos mesmos, sendo que o grupo cabeça polioxitileno está na faixa de cerca de 2 a cerca de 100 grupos. Os éteres graxos de polioxietileno preferenciais incluem éter estearílico de polioxietileno, éter miristílico de polioxietileno e éter laurílico de polioxietileno tendo de cerca de 3 a cerca de 10 unidades de oxietileno.

[0072] Exemplos de esteroides adequados incluem, mas não se limitam a, colesterol, beta-sitosterol, bisabolol e misturas dos mesmos.

[0073] Exemplos de ésteres de ácido graxo de álcoois adequados incluem miristato de isopropila, n-butirato de alifati-isopropila, n-hexanoato de isopropila, n-decanoato de isopropila, palmitato de isopropila, miristato de octidodecila.

[0074] Os álcoois alcoxilados exemplificadores úteis como o lipídeo não iônico nas composições da invenção têm a estrutura mostrada na seguinte fórmula:
R5--(OCH2CH2)y—OH
sendo que R5 é um grupo alquila ramificada ou não ramificada tendo de cerca de 6 a cerca de 22 átomos de carbono e y está entre cerca de 4 e cerca de 100, e preferencialmente, entre cerca de 10 e cerca de 100. Um álcool alcoxilado preferido é a espécie na qual R5 é um grupo laurila e y tem um valor médio de 23, que é conhecido como lauret-23 e está disponível junto à ICI Americas, Inc. de Wilmington, Del., EUA, sob o nome comercial "BRIJ 35".

[0075] Um outro álcool alcoxilado exemplar é um derivado etoxilado de álcool de lanolina. O álcool de lanolina é uma mistura de álcoois orgânicos obtidos a partir da hidrólise de lanolina. Um exemplo de um derivado etoxilado de álcool de lanolina é lanet-10, que é o éter de poli(glicol etilênico) de álcool de lanolina com um valor de etoxilação médio de 10.

[0076] Outro álcool alcoxilado exemplificador é éter alquílico de polioxipropileno-polioxietileno, por exemplo PPG-12-Butet-16. Este material está disponível junto à Amerchol Corp. de Edison, N.J., EUA, sob o nome comercial, "UCON Fluid 50-HB-660".

[0077] Outro tipo de lipídio não iônico inclui alquilfenóis alcoxilados, por exemplo, nonoxinol-14" e está disponível sob o nome comercial, "MAKON 14" junto à Stepan Company de Northfield, Ill, EUA.

[0078] Outro tipo de lipídios não iônicos é ácidos alcoxilados, que são ésteres de um ácido, mais habitualmente de um ácido graxo, com um poli(glicol etilênico), por exemplo laurato de PEG-8.

[0079] Outro tipo de lipídios não iônicos inclui amidas alcoxiladas; por exemplo PEG-6-cocoamida.

[0080] Outro tipo de lipídios não iônicos inclui os derivados de açúcar alcoxilados, por exemplo, polissorbato 20, uma mistura de ésteres de laurato de sorbitol e anidridos de sorbitol, consistindo predominantemente no monoéster, condensado com cerca de 20 mols de óxido de etileno. Este material está disponível sob o nome comercial "TWEEN 20" junto à ICI Americas de Wilmington, Del., EUA.

[0081] Outro exemplo de um derivado de açúcar alcoxilado útil nas composições da invenção é sesquiestearato de PEG-20-metilglicose, que é o éter de poli(glicol etilênico) do sesquiéster de metilglicose e ácido esteárico, contém uma média de 20 mols de óxido de etileno, e está disponível sob o nome comercial, "Glucamate SSE-20" junto à Amerchol Corp. de Edison, N.J., EUA.

[0082] Um outro tipo de lipídeos não iônicos inclui os derivados alcoxilados de óleos e ceras naturais. Exemplos desta classe de material incluem PEG- 40-lanolina, PEG-40 -óleo de rícino e PEG-40 -óleo de rícino hidrogenado.

[0083] Outro tipo de lipídios não iônicos inclui copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno, por exemplo Poloxâmero 101 e Poloxâmero 182.

[0084] Os lipídeos não iônicos preferidos incluem éteres graxos de polixietileno, diésteres de glicerila e misturas dos mesmos. Os lipídios não-iônicos mais preferidos incluem éter estearílico de polioxietileno, éter miristílico de polioxietileno e éter laurílico de polioxietileno, dilaurato de glicerila, dimiristato de glicerila, diestearato de glicerila e misturas dos mesmos, sendo que cada éter tem de cerca de 5 a cerca de 10 unidades de oxietileno.

[0085] Em uma modalidade em que a redução de irritação da pele é uma preocupação, é preferível utilizar um lipídio não iônico tendo uma quantidade maior de átomos de carbono na porção do grupo "cabeça" hidrofílico ou, como alternativa, um lipídio não iônico tendo uma quantidade maior de átomos de carbono na porção de ácido graxo de cadeia hidrofóbica. O primeiro pode ser obtido pelo aumento da quantidade de átomos de carbono no grupo de cabeça de, por exemplo, um éter estearílico de polioxietileno-10 de cerca de 10 átomos de carbono a cerca de 15 a 20 átomos de carbono. O último pode ser obtido aumentandose a quantidade de átomos de carbono na cauda de ácido graxo de 12 carbonos de, por exemplo, diésteres de glicerila de cerca de 14 carbonos a cerca de 16 carbonos.

[0086] A composição da presente invenção inclui, com base no peso total da composição, de cerca de 1 por cento a cerca de 10 por cento, e preferivelmente de cerca de 3 por cento a cerca de 7 por cento de lipídio não iônico.

[0087] Em uma modalidade preferida, a fase lipídica não iônica compreende água, dilaurato de glicerídeo, estearet-10, e glicerina.

pH

[0088] Em uma modalidade, a composição tópica possui um pH baixo. Por exemplo, o pH pode ser menor que cerca de 4 ou menor que cerca de 3,3. Contudo, não é necessário que a composição tenha um pH baixo.

[0089] A composição tópica pode compreender um agente tamponante, como ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glicônico ou gliconolactona. De preferência, o agente tamponante é ácido láctico.

[0090] Tipicamente, a composição contém cerca de 3 a cerca de 12, ou cerca de 4 a cerca de 8, por cento em peso de agente tamponante.

Métodos de tratamento da pele

[0091] De acordo com a invenção, os sinais de envelhecimento da pele podem ser tratados por aplicação tópica de uma composição tópica que compreende um derivado de N-acil-dipeptídeo, conforme aqui descrito, e até cerca de 10 por cento em peso de ácido glicólico na pele que necessita de tratamento para o pelo menos um sinal de envelhecimento da pele.

[0092] Também de acordo com a invenção, a penetração de um derivado de N-acil-dipeptídeo na pele pode ser aumentada por administração tópica dele em uma composição que também compreende até cerca de 10 por cento em peso de ácido glicólico.

[0093] Em uma modalidade, uma composição, de acordo com a invenção, que compreende um derivado de N-acil-dipeptídeo e ácido glicólico em uma quantidade de até cerca de 10 por cento em peso da composição fornece um aumento de pelo menos cerca de duas vezes, preferivelmente um aumento de cerca de três vezes, ou um aumento de até sete vezes da distribuição cumulativa do derivado de N-acil-dipeptídeo na pele em comparação com uma composição contendo quer nenhum ácido glicólico quer mais que 10 por cento em peso de ácido glicólico mas, que sob outros aspectos, é a mesma.

[0094] Os exemplos não limitadores apresentados a seguir ilustram com mais detalhes a invenção. Foram utilizados os seguintes Método de Penetração na Pele, Método de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência-Espectrometria de Massas ("High-Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometry", HPLC-MS).

Método de penetração na pele

[0095] Experimentos de permeação cutânea in vitro foram realizados sob as orientações apresentadas pela Organização para a Cooperação e o Desenvolvimento Econômicos (OCDE).

[0096] Espécimes de pele de espessura parcial de cadáver humano foram dermatomizados para uma espessura nominal de 300 µm e foram armazenados a -80°C em solução Roswell Park Memorial Institute (RPMI)-1640 conservada com oxacilina sódica e gentamicina. Um pacote inteiro (cerca de ¼ de pé quadrado) de pele, obtido de um único doador, foi usado em cada estudo de penetração na pele para acomodar cerca de 50 a 60 amostras de pele por estudo. Quando pronta para uso, a pele foi rapidamente descongelada e enxaguada em água desionizada antes de ser cortada em pedaços de cerca de 2,25 cm2 que foram montados em células de difusão de Franz de vidro verticais, estáticas. O compartimento doador não ocluído foi compreendido de uma tampa de vidro baixa se estendendo 12 mm acima de uma área superficial exposta de 0,79 cm2 . O compartimento receptor continha 4,5 mL de solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco (pH 7,4) com 0,02% de azida sódica para fornecer um fluido fisiologicamente compatível que retarda o crescimento microbiano. Cada célula de difusão de Franz foi colocada em uma cavidade de alumínio de Pierce Reacti-Therm™ Heating and Stirring Modules (Rockford, IL, EUA) ajustada para a temperatura do corpo humano (37°C) para alcançar uma temperatura de superfície da pele de 32°C comparável com as condições in vivo. A solução receptora foi agitada a aproximadamente 400 rpm com barras de agitação magnéticas para garantir a homogeneidade dos conteúdos do reservatório.

[0097] O teste de integridade da pele foi realizado usando um procedimento de triagem com água tritiada (3H2O) antes do início das medições de penetração na pele para garantir a função de barreira intacta. As amostras de pele foram equilibradas nas células de difusão de Franz durante 2 horas para garantir hidratação parcial do estrato córneo para imitar as condições in vivo da pele em oposição à condução do teste de penetração na pele em pele completamente hidratada imediatamente após o descongelamento, o que aumentaria a permeabilidade cutânea. Uma dose de 150 µL de solução de 3H2O (0,4 µCi/mL) foi adicionada a cada compartimento doador e subsequentemente removida da superfície da pele após um tempo de contato de 5-minutos com o uso de um suabe com ponta de algodão. Os conteúdos do compartimento receptor foram coletados 30 minutos após a administração da dose e o compartimento receptor foi imediatamente reabastecido com solução receptora fresca mantida a 37°C. As amostras receptoras foram misturadas com 10 mL de coquetel de cintilação líquido Ultima Gold XR e contadas durante 1 minuto por um Contador de Cintilação Líquida Beckman LS6500. As amostras de pele com permeação de 3H2O maior que 2,0 µL/cm2 após uma duração de exposição de 30 minutos foram rejeitadas do uso no estudo de penetração cutânea e foram, ao invés disso, usadas como controles não tratados para fornecer matrizes em branco para quantificação analítica ou para avaliar as eficiências de extração do derivado de dipeptídeo de teste das amostras de pele. As amostras de pele que foram aprovadas no teste de integridade de pele foram ordenadas de acordo com a permeabilidade de 3H2O e cada amostra foi atribuída a um grupo de tratamento com base em um design de bloco completo randomizado para considerar a variabilidade inerente na permeabilidade cutânea para permitir comparações de efeito de tratamento mais robusto sobre a penetração de derivado de dipeptídeo na pele. As células de difusão de Franz foram lavadas várias vezes para remover resíduos de 3 H, equilibradas de um dia para o outro, e lavadas na parte da manhã com a solução receptora contendo 0,1% de Olet- 20 que foi usada no restante do estudo de penetração na pele como um agente intensificador de solubilidade para manter condições de esgotamento.

[0098] As formulações de teste semissólidas foram submetidas a vórtice imediatamente antes do uso, e durante todo o regime de dosagem, se necessário, para misturar completamente os conteúdos. A superfície da amostra de pele foi seca antes da dosagem por pancadinhas suaves na pele com chumaços de algodão e, então as amostras de pele foram dosadas com os tratamentos designados. Foram testadas um mínimo de 4 réplicas por tratamento. Para todas as formulações de teste, 5 µL da formulação de teste foram depositados sobre a pele com uma pipeta de deslocamento positivo. A formulação foi espalhada uniformemente sobre a área superficial inteira do tecido exposto (0,79 cm2 ) usando um bastão de agitação de vidro que havia sido pré-umedecido com a formulação de teste. Cuidado foi tomado para garantir que a dose viscosa permanecesse sobre a superfície da pele e não ao longo das paredes da câmara doadora. A quantidade de formulação de teste adicionada/removida durante o procedimento de espalhamento foi representada gravimetricamente. A dosagem foi espaçada de acordo com o tempo necessário para completar a amostragem do compartimento receptor terminal em 48 horas após a dosagem, lavagem da superfície da pele, descamação por fita e fracionamento epidérmico/dérmico da pele para permitir tempos de coleta uniformes para todas as amostras.

[0099] Todos os conteúdos do fluido receptor foram coletados após 6, 24 e 48 horas após a dosagem e o compartimento receptor foi reabastecido com solução receptora fresca após as coletas em 6 e 24 horas. Após a duração de exposição de 48 horas e a amostragem do compartimento receptor terminal, a formulação não absorvida foi removida por lavagem com uma solução de tensoativo suave e diluída compreendida de 5% de olet- 20 em água desionizada. Uma alíquota de 300 µL da solução de lavagem foi aplicada na superfície da pele com uma pipeta de deslocamento positivo, agitada durante 30 segundos com um bastão de agitação de vidro para imitar um procedimento de lavagem in vivo, e então foi transferida do compartimento doador para um tubo Eppendorf 1,5 usando uma pipeta plástica de transferência. A pele foi então enxaguada duas vezes com alíquotas de 500 µL de água desionizada que foram agitadas sobre a superfície da pele durante 30 segundos com o bastão de agitação de vidro e coletadas no mesmo tubo como a solução de lavagem de tensoativo. A câmara doadora foi removida e enxaguada com 1,5 mL de solvente de extração metanol:água 2:1 para coletar concentrações de artigo de teste residuais que não foram absorvidas após 48 h e este volume foi pipetado para um tubo Eppendorf 1,5 separado. A superfície da pele foi deixada secar ao ar durante aproximadamente 30 minutos antes da descamação por fita da camada de estrato córneo para remover a dose potencialmente não absorvida quer que não foi adequadamente removida da lavagem da superfície da pele quer para imitar a quantidade que seria removida in vivo via descamação após 48 horas. Para conseguir isto, os espécimes de pele foram colocados em uma placa de vidro, fitas D100D-Squame foram colocadas sobre a área de superfície tratada de 0,79 cm2 , e pressão uniforme foi aplicada durante 15 segundos com o aplicador de disco D-Squame de acordo com as instruções do fabricante. A fita foi removida com pinça e colocada no tubo Eppendorf, contendo o líquido de enxágue da câmara doadora, com a face adesiva voltada para dentro enquanto se assegurava que a tira de fita fosse adequadamente submersa no solvente de extração. A pinça foi, então, usada para separar cuidadosamente a epiderme da derme e as amostras de pele separadas foram colocadas em frascos curtos separados de 2 mL. 1,5 mL de solvente de extração de metanol:água 2:1 foram adicionados a cada um dos frascos contendo as amostras epidérmicas e dérmicas de pele. Concentrações de derivado de dipeptídeo nas soluções de lavagem da superfície de pele, tira de fita, e amostras de pele foram extraídas por agitação das amostras no agitador orbital à temperatura ambiente durante 24 horas a 150 rpm. As amostras foram subsequentemente filtradas através de um filtro de seringa contendo uma membrana de 0,45 µm e coletadas em frascos de HPLC de 2 mL para quantificação analítica.

[0100] Para cálculos de balanço de massas, o teor total de analito em cada uma das formulações (3 réplicas por formulação) foi medido por pipetação da dose de 5 µL para dentro de um frasco de película uma cápsula contendo um frasco "shell-vial" de um-dram contendo 2 mL de solvente de extração (metanol: agua 2:1). As amostras foram agitadas em um agitador orbital à temperatura ambiente durante 48 h a 150 rpm e subsequentemente filtradas através de um filtro de seringa contendo uma membrana de 0,45 µm e coletadas em frascos de HPLC de 2 mL para quantificação analítica.

Método de cromatografia líquida de alta eficiência-espectrometria de massas (HPLC-MS)

[0101] Cromatografia Líquida de Alta Eficiência-Espectrometria de Massas (HPLC-MS) foi usada para analisar a quantidade de N-Acetil-L-Valina-L-Alaninamida em tiras de fita (T), epiderme (E), derme (D), líquido de lavagem (W) e receptor (R) coletados com o uso do Método de Penetração na Pele.

[0102] 2-Acetamido-N-(2-amino-2-oxoetil)-3-metilbutanamida (Aurora Fine Chemicals LLC, Pureza > 95%, Batelada n° A06.430.527_4) foi usada como um padrão interno ("Internal Standard", IS). Um sistema Agilent HPLC/MSD foi usado, ID do Sistema n°: SK_ 1519. As fases Móveis usadas foram A: 0,1% de ácido fórmico ("Formic Acid", FA) (Sigma, grau reagente (>95%), Lote n°: SHBJ2924 em água (EMD, grau HPLC, Lote n°: 57256), B: 0,1% de FA (Sigma) e 2 mM de Formiato de Amônio (Fluka, grau HPLC, Lote n°: BCBQ4532V) em metanol (EMD, grau HPLC, Lote n°: 25777). A coluna foi uma coluna Zorbax Eclipse XDB-C18 (3,5 µm, 150 mm × 4,6 mm de diâmetro interno, N/S: USWA 016962) da Agilent, e foi usada a 40°C. Eluição em gradiente binário foi usada conforme mostrado na Tabela X. O detector foi programado com o uso dos parâmetros descritos na Tabela Y

[0103] Uma solução de estoque de padrão (1,0 mg/mL) de N-Acetil-L-Valina-L-Alaninamida foi preparada como segue. Aproximadamente 50 g de um padrão de referência de N-Acetil-L-Valina-L-Alaninamida foram adicionados a um frasco volumétrico de 50 mL, e 30 mL de MeOH foram adicionados. A mistura foi sonicada durante 2 minutos, diluída até a marca com MeOH, e bem misturada. A solução de estoque padrão foi seguida por diluições seriais no diluente (MeOH:Água 2: 1, v/v) para produzir os padrões de trabalho ("Working Standards", W-STDs) em concentrações finais de 0,1, 0,2, 0,5, 2,0, e 5,0 µg/mL e padrões de controle de qualidade de trabalho ("Working Quality Control standards", W-QCs) em concentrações finais de 0,3, 1.0 e 4,0 µg/mL. Solução de estoque de padrão interno (1,0 mg/mL) foi preparada em MeOH seguida por diluição em diluente para preparar uma solução de trabalho de padrão interno (W-IS) na concentração de 100 ng/mL.

[0104] Um padrão de calibração foi preparado como segue. 180 µL de diluente foram adicionados a um frasco de HPLC de 2,0 mL. Em seguida, 20 µL de solução de W-STD ou diluente (para branco) foram adicionados, então 800 µL de solução de trabalho de padrão interno a 100 ng/mL ou diluente (para branco duplo) foram adicionados e submetidos a vórtice durante 1 minuto. Amostras de controle de qualidade ("Quality Control", QC) foram preparadas como segue. 180 µL de matriz em branco de epiderme ou derme ou lavagem ou receptor foram adicionados a um frasco de HPLC de 2,0 mL, e 20 µL de solução de W-QC foram adicionados. 800 µL de solução de trabalho de padrão interno a 100 ng/mL foram adicionados ao frasco de HPLC e submetidos a vórtice durante 1 minuto.

[0105] As amostras de teste foram preparadas da seguinte forma. 200 µL de amostra foram adicionados a um frasco de HPLC de 2,0 mL. 800 µL de solução de trabalho de padrão interno a 100 ng/mL foram adicionados e submetidos a vórtice durante 1 minuto. A solução de amostra foi diluída com MeOH: H2O (2:1, v/v) conforme necessário. Os padrões de calibração, as amostras de QC e as amostras de teste foram submetidos à análise por HPLC-MS com o uso das condições descritas acima.

Exemplo 1

[0106] Uma série de composições de teste contendo N-Ac-Val-Ala-NH2 foram testadas para a penetração em amostras de pele humana com o uso do Método de Penetração na Pele e do Método de HPLCMS. As composições continham os ingredientes mostrados nas tabelas 1, 2 e 3. As quantidades de ingredientes são relatadas em porcentagem em peso com base no peso total da composição. As composições A a G eram comparativas. A composição 1 foi de acordo com a invenção.

[0107] N-Ac-Val-Ala-NH2 foi obtida junto à Nanjing Pharmatechs Co., Ltd. Ela foi um pó.

[0108] Ácido glicólico estava sob a forma de uma solução aquosa a 70% em peso (GLYPURE, disponível comercialmente junto à DuPont)

[0109] Os resultados são mostrados na Tabela 4.

[0110] Os resultados acima mostram que a Composição 1 contendo uma combinação de N-Acetil-Valil-Alanilamida e ácido glicólico forneceu a maior penetração na pele de N-Acetil-Valil-Alanilamida de todas as composições testadas. Quantidades cumulativas significativamente maiores (p <0,01) de derivado de dipeptídeo foram liberadas para dentro da pele pela Composição 1 em comparação com todas as outras composições, e ela forneceu a quantidade biodisponível total mais alta de todas as composições com quantidades biodisponíveis significativamente maiores (p < 0,05) em comparação com todas as composições exceto para a Composição E. Por exemplo, a Composição 1 liberou cerca de sete vezes a quantidade biodisponível total de derivado de dipeptídeo para dentro da pele em comparação com aquela proporcionada pela Composição B.

[0111] Pode ser observado que a Composição E liberou quatro vezes a quantidade biodisponível total de derivado de dipeptídeo para dentro da pele em comparação a Composição B, indicando que a presença de um ou mais dentre dilaurato de glicerila, estearet- 10, e glicerina na formulação também aumenta a liberação de um derivado de dipeptídeo para dentro da pele

[0112] Em contrapartida, o aumento da dose de N-Acetil-Valil-Ala-nilamida sozinha não aumentou a sua penetração na pele.

Exemplo 2

[0113] Uma série de composições de teste contendo 0.5% em peso de N-Ac-Val-Ala-NH2 e 0, 1, 4, 8, ou 11% em peso de ácido glicólico foram testadas para penetração em amostras de pele humana com o uso do Método de Penetração na Pele e do Método de HPLC-MS. As composições de teste continham os ingredientes mostrados na Tabela 5. As quantidades de ingredientes são relatadas em porcentagem em peso com base no peso total da composição. As composições H-L foram comparativas. As composições 2-4 foram de acordo com a invenção.

[0114] A N-Ac-Val-Ala-NH2 e o ácido glicólico foram obtidos conforme descrito no Exemplo 1.

[0115] Os resultados são mostrados na Tabela 6.

[0116] Estes resultados mostram que as Composições 2, 3 e 4 contendo 1%, 4% e 8% de ácido glicólico, respectivamente, liberaram o máximo de derivado de dipeptídeo para dentro da pele. Estas composições liberaram, cada uma, quantidades significativamente (p < 0,05) mais cumulativas do derivado de dipeptídeo para dentro da pele do que a Composição H, a mesma fórmula base contendo 0% de ácido glicólico, fornecendo concentrações biodisponíveis significativamente mais altas do derivado de dipeptídeo na pele. Por exemplo, as Composições 2 a 4 liberaram cerca de três vezes a quantidade biodisponível total de derivado de dipeptídeo para dentro da pele em comparação com aquela proporcionada pela Composição H.

[0117] Surpreendentemente, o aumento da concentração de ácido glicólico para 11% em peso (Composição I) decresceu a liberação do derivado de dipeptídeo para dentro da pele em comparação com as composições de 1%, 4% e 8% ácido glicólico, e significativamente (p < 0,05) decresceu a liberação do derivado de dipeptídeo para dentro da pele em comparação com as composições de 1% e 4%de ácido glicólico. Por exemplo, a Composição I liberou quantidades biodisponíveis totais de cerca de duas a três vezes mais baixas de derivado de dipeptídeo para dentro da pele em comparação com aquela proporcionada pelas Composições 2-3.

[0118] Além disso, a Composição 3 contendo 4% em peso de ácido glicólico forneceu duas vezes a quantidade biodisponível de derivado de dipeptídeo na pele em comparação com a Composição K e a Composição L contendo 4% em peso de gliconolactona e ácido mandélico, respectivamente.

[0119] Finalmente, o mero ajuste de pH na fórmula base (Composição H) para 3,8, o pH das composições contendo ácido glicólico, não influenciou o nível de derivado de dipeptídeo liberado para a pele, conforme mostrado pelos resultados para a Composição J.

Claims

Composição tópica, caracterizada por compreender um derivado de N-acil-dipeptídeo que tem a fórmula:
R1-Val-Ala-R2
ou um isômero ou sal do mesmo, sendo que Val é valina, Ala é alanina, R1 é um radical acila que tem até 19 átomos de carbono; R2 é OR3, NHR4, ou NHNHR5; R3 é H, um radical alquila, aralquila, ou arila que tem até 19 átomos de carbono; e R4 e R5 são, cada um, independentemente H, OH, um radical alquila, aralquila, arila, ou acila que tem até 19 átomos de carbono, e ácido glicólico, sendo que a composição compreende até cerca de 10 por cento em peso de ácido glicólico.
Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender cerca de 1 a cerca de 8 por cento em peso de ácido glicólico.
Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o derivado de dipeptídeo ser selecionado do grupo que consiste em N-Ac-Val-Ala-NH2, N-Ac-Val-Ala-OH, N-Ac-Val-Ala-NHOH, N-Pr-Val-Ala-NH2, e N-Pr-Val-Ala-OH, sendo que Ac é acetila e Pr é propanoíla.
Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o derivado de N-acil-dipeptídeo ser N-Ac-Val-Ala-NH2 sendo que Ac é acetila.
Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender, ainda, um veículo tópico cosmeticamente aceitável.
Composição tópica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por o veículo compreender um ou mais dentre dilaurato de glicerila, estearet-10, e glicerina.
Composição tópica, caracterizada por compreender de cerca de 0,01 a cerca de 2 por cento em peso de N-Ac-Val-Ala-NH2 sendo que Ac é acetila, de cerca de 1 a cerca de 8 por cento em peso de ácido glicólico, e um veículo tópico cosmeticamente aceitável.
Composição tópica, caracterizada por compreender um derivado de N-acil-dipeptídeo que tem a fórmula:
R1-Val-Ala-R2
ou um isômero ou sal do mesmo, sendo que Val é valina, Ala é alanina, R1 é um radical acila que tem até 19 átomos de carbono; R2 é OR3, NHR4, ou NHNHR5; R3 é H, um radical alquila, aralquila, ou arila que tem até 19 átomos de carbono; e R4 e R5 são, cada um, independentemente H, OH, um radical alquila, aralquila, arila, ou acila que tem até 19 átomos de carbono, e um veículo tópico cosmeticamente aceitável que compreende um ou mais dentre dilaurato de glicerila, estearet10, e glicerina.
Método para tratamento de um sinal de envelhecimento da pele, caracterizado por compreender aplicar topicamente na pele, que necessita de tratamento de pelo menos um de sinal de envelhecimento da pele, uma composição tópica que compreende um derivado de N-acil-dipeptídeo que tem a fórmula:
R1-Val-Ala-R2
ou um isômero ou sal do mesmo, sendo que Val é valina, Ala é alanina, R1 é um radical acila que tem até 19 átomos de carbono; R2 é OR3, NHR4, ou NHNHR5; R3 é H, um radical alquila, aralquila, ou arila que tem até 19 átomos de carbono; e R4 e R5 são, cada um, independentemente H, OH, um radical alquila, aralquila, arila, ou acila que tem até 19 átomos de carbono, e ácido glicólico, sendo que a composição compreende até cerca de 10 por cento em peso de ácido glicólico.
Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o sinal de envelhecimento da pele ser selecionado do grupo que consiste em linhas, linhas finas, rugas, perda de elasticidade, pele desigual, manchamento, espessura diminuída da pele, e síntese anormal ou diminuída de colágeno, glicosaminoglicanas, proteoglicanas, ou elastina.
Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o derivado de N-acil-dipeptídeo ser administrado topicamente à pele com cerca de 1 a cerca de 8 por cento em peso de ácido glicólico.
Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o derivado de dipeptídeo ser selecionado do grupo que consiste em N-Ac-Val-Ala-NH2, N-Ac-Val-Ala-OH, N-Ac-Val-Ala-NHOH, N-Pr-Val-Ala-NH2, e N-Pr-Val-Ala-OH, sendo que Ac é acetila e Pr é propanoíla.
Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o derivado de N-acil-dipeptídeo ser N-Ac-Val-Ala-NH2 sendo que Ac é acetila.
Método de aumento da penetração na pele de um derivado de N-acil-dipeptídeo que tem a fórmula:
R1-Val-Ala-R2
ou um isômero ou sal do mesmo, sendo que Val é valina, Ala é alanina, R1 é um radical acila que tem até 19 átomos de carbono; R2 é OR3, NHR4, ou NHNHR5; R3 é H, um radical alquila, aralquila, ou arila que tem até 19 átomos de carbono; e R4 e R5 são, cada um, independentemente H, OH, um radical alquila, aralquila, arila, ou acila que tem até 19 átomos de carbono, caracterizado por compreender administrar topicamente o derivado de N-acil-dipeptídeo à pele em uma composição tópica que compreende ácido glicólico, sendo que a quantidade de ácido glicólico é de até cerca de 10 por cento em peso da composição.
Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o derivado de N-acil-dipeptídeo ser administrado topicamente à pele com cerca de 1 a cerca de 8 por cento em peso de ácido glicólico.
Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o derivado de dipeptídeo ser selecionado do grupo que consiste em N-Ac-Val-Ala-NH2, N-Ac-Val-Ala-OH, N-Ac-Val-Ala-NHOH, N-Pr-Val-Ala-NH2, e N-Pr-Val-Ala-OH, sendo que Ac é acetila e Pr é propanoíla.
Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o derivado de dipeptídeo ser N-Ac-Val-Ala-NH2 sendo que Ac é acetila.