BR112021001150A2 - extratos botânicos e bacterianos que exibem atividade similar ao retinol - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a extratos botânicos ou bacterianos e métodos de tratamento de pele e outros tecidos mediante a aplicação de determinados extratos botânicos ou bacterianos, como a partir da Acronychia acidula, Licaria vernicosa, Calendula officinalis, Trigonella foenum-graecum ou bactérias Actimomyces, à pele ou outro tecido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "EXTRATOS

BOTÂNICOS E BACTERIANOS QUE EXIBEM ATIVIDADE SIMILAR AO RETINOL". CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a composições que têm atividade similar a ao retinol e a métodos de uso das composições para tratar tecido humano, incluindo pele, cabelo, unhas, mucosa bucal, mucosa vaginal e similares.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA

[002] A pele humana está sujeita a determinados processos de envelhecimento, sendo que alguns deles podem ser atribuídos a processos intrínsecos (por exemplo, envelhecimento cronológico) e alguns deles podem ser atribuídos a fatores exógenos (por exemplo, fotoenvelhecimento). Além disso, podem ocorrer alterações temporárias ou mesmo duradouras à pele, como acne, pele oleosa ou seca, ceratoses, rosácea, sensibilidade à luz, reações inflamatórias, eritematosas e alérgicas ou autoimunes, como dermatoses e fotodermatose.

[003] As consequências dos processos de envelhecimento acima mencionados podem incluir o afinamento da pele, o entrelaçamento mais fraco da epiderme e da derme, e uma redução no número de células e o suprimento dos vasos sanguíneos. Isso frequentemente resulta na formação de linhas finas e rugas e defeitos de pigmento podem ocorrer.

[004] Os retinoides têm sido utilizados no tratamento de condições cutâneas causadas pelo envelhecimento intrínseco, fatores exógenos ou doenças cutâneas. Entretanto, apesar dos efeitos benéficos do tratamento com retinoide, seus benefícios são limitados devido à irritação cutânea causada pelos retinoides. Esses efeitos colaterais podem restringir o uso de retinoides. Todos os retinóides utilizados em produtos cosméticos têm origem sintética e há uma grande demanda por parte dos usuários por produtos cosméticos que tenham compostos naturais com atividade similar a retinol e benefícios para tratar a pele.

[005] Até o momento, a busca por compostos alternativos ou naturais para substituir retinoides tem obtido sucesso limitado no tratamento de condições cutâneas associadas ao envelhecimento, como atrofia cutânea, fotoenvelhecimento e na redução do surgimento de rugas, linhas finas, estrias ou celulite.

[006] A patente U.S. No. 9.220.928, concedida à Ecobiotics LTD., revela compostos derivados de componentes botânicos do gênero Acronychia, incluindo o ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico, para uso como antioxidantes, antibacterianos, antelmínticos, anti-inflamatórios, quimiopreventivos de câncer, aditivos alimentícios e/ou componentes de fragrâncias. Entretanto, a patente não identifica nenhuma propriedade antienvelhecimento associada às suas composições.

[007] A publicação de patente US n° 2013/0259815 atribuída à Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc., revela métodos de clareamento da pele mediante a aplicação de determinados compostos aromáticos ou extratos botânicos, inclusive plantas do gênero Acronychia, contendo tais compostos, à pele.

[008] Os requerentes descobriram que certos extratos, inesperadamente, exibem bioatividade similar ao retinol e/ou outras propriedades desejadas pelo consumidor para uso na pele e outros tecidos humanos, inclusive extratos botânicos oriundos de plantas do gênero Acronychia, Licaria, Calendula, e Trigonella, e extratos bacterianos do gênero Actinomyces. Esses extratos podem ser usados sobre a pele para fornecer antienvelhecimento significativo, aprimoramento e hidratação da barreira da pele, antiacne e outros benefícios normalmente associados ao retinol. Tais extratos podem também ser usados, por exemplo, em mucosa bucal, mucosa nasal e mucosa vaginal.

[009] A invenção se refere a extratos que exibem bioatividades similares ao retinol, por exemplo, na pele, incluindo a regulação positiva de genes responsivos ao retinol como RARg, CRABP2, HbEGF, HAS3, e UGCG em cultura explanta de pele humana. Além disso, a invenção refere-se a métodos para tratar sinais de envelhecimento, melhorar a função de barreira da pele e fornecer benefícios antiacne com tais extratos botânicos ou bacterianos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] A invenção se refere a um método de tratamento de sinais de envelhecimento da pele, compreendendo aplicar topicamente à pele que esteja em necessidade de tratamento para sinais de envelhecimento da pele, uma composição que compreende um extrato selecionado a partir do grupo consistindo em extratos de Acronychia acidula, extratos de Licaria vernicosa, extratos Calendula officinalis, extratos de Trigonella foenum-graecum, extratos de bactérias Actimomyces, e combinações dos mesmos.

[0011] A invenção também se refere a um método para melhoria das propriedades de barreira da pele, que compreende aplicar topicamente à pele que esteja em necessidade de melhor função de barreira cutânea e hidratação de pele, uma composição que compreende um extrato selecionado a partir do grupo consistindo em extratos de Acronychia acidula, extratos de Licaria vernicosa, extratos de Calendula officinalis, extratos de Trigonella foenum-graecum, extratos de bactérias Actimomyces, e combinações dos mesmos.

[0012] A invenção se refere adicionalmente a um método de tratamento de acne, que compreende aplicar topicamente à pele em necessidade de tratamento para acne, uma composição que compreende um extrato selecionado a partir do grupo consistindo em extratos de Acronychia acidula, extratos de Licaria vernicosa, extratos de Calendula officinalis, extratos de Trigonella foenum-graecum, extratos de bactérias Actimomyces, e combinações dos mesmos.

[0013] A invenção se refere a um método para tratar sinais de envelhecimento da pele, que compreende a aplicação tópica à pele que esteja precisando de tratamento para sinais de envelhecimento da pele, de uma composição que compreende um extrato de Acronychia acidula.

[0014] A invenção se refere, ainda, a um método para melhorar as propriedades de barreira da pele, compreendendo aplicar topicamente à pele em necessidade de função de barreira aprimorada e hidratação, uma composição compreendendo um extrato de Acronychia acidula.

[0015] A invenção se refere adicionalmente a um método para tratar acne, que compreende aplicar topicamente à pele em necessidade de tratamento para acne uma composição que compreende um extrato de Acronychia acidula.

[0016] A invenção também se refere a um método para tratar sinais de envelhecimento da pele, que compreende a aplicação tópica à pele que esteja precisando de tratamento para sinais de envelhecimento da pele, de uma composição que compreende um extrato de Licaria vernicosa.

[0017] A invenção se refere também a um método para melhorar as propriedades de barreira da pele, compreendendo aplicar topicamente à pele em necessidade de função de barreira aprimorada e hidratação, uma composição compreendendo um extrato de Licaria vernicosa.

[0018] A invenção se refere adicionalmente a um método para tratar acne, que compreende aplicar topicamente à pele em necessidade de tratamento para acne uma composição que compreende um extrato de Licaria vernicosa.

[0019] A invenção também se refere a um método para tratar sinais de envelhecimento da pele, que compreende a aplicação tópica à pele que esteja precisando de tratamento para sinais de envelhecimento da pele,

de uma composição que compreende um extrato de Calendula officinalis.

[0020] A invenção se refere também a um método para melhorar as propriedades de barreira da pele, compreendendo aplicar topicamente à pele em necessidade de função de barreira aprimorada e hidratação, uma composição compreendendo um extrato de Calendula officinalis.

[0021] A invenção se refere adicionalmente a um método para tratar acne, que compreende aplicar topicamente à pele em necessidade de tratamento para acne, uma composição que compreende um extrato de Calendula officinalis.

[0022] A invenção também se refere a um método para tratar sinais de envelhecimento da pele, que compreende a aplicação tópica à pele que esteja precisando de tratamento para sinais de envelhecimento da pele, de uma composição que compreende um extrato de Trigonella foenum- graecum.

[0023] A invenção se refere também a um método para melhorar as propriedades de barreira da pele, compreendendo aplicar topicamente à pele em necessidade de função de barreira aprimorada e hidratação, uma composição compreendendo um extrato de Trigonella foenum-graecum.

[0024] A invenção se refere adicionalmente a um método para tratar acne, que compreende aplicar topicamente à pele em necessidade de tratamento para acne, uma composição que compreende um extrato de Trigonella foenum-graecum.

[0025] A invenção também se refere a um método para tratar sinais de envelhecimento da pele, que compreende a aplicação tópica à pele que esteja precisando de tratamento para sinais de envelhecimento da pele, de uma composição que compreende um extrato de Actimomyces bacteria.

[0026] A invenção se refere também a um método para melhorar as propriedades de barreira da pele, compreendendo aplicar topicamente à pele em necessidade de função de barreira aprimorada e hidratação, uma composição compreendendo um extrato de Actimomyces bacteria.

[0027] A invenção se refere adicionalmente a um método para tratar acne, que compreende aplicar topicamente à pele em necessidade de tratamento para acne, uma composição que compreende um extrato de Actimomyces bacteria.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0028] A Figura 1 são fotografias de explantes de pele incluindo não tratados, tratados com o veículo, extrato 1% (E1) de Acronychia acidula e retinol 0,1%, conforme descrito no Exemplo 4.

[0029] A Figura 2 são fotografias de explantes de pele incluindo não tratados, tratados com o veículo, extrato 1% (E1) de Acronychia acidula e retinol 0,1%, conforme mostrado no Exemplo 5.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0030] Acredita-se que o versado na técnica possa, com base na descrição aqui contida, usar a presente invenção em sua mais completa extensão. As modalidades específicas a seguir podem ser interpretadas como meramente ilustrativas, e não como limitadoras, de qualquer maneira, do restante da revelação.

[0031] Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm o mesmo significado, conforme comumente compreendido pelo versado na técnica à qual a invenção pertence. Além disso, todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas na presente invenção estão aqui incorporadas a título de referência. Como usado aqui, todas as porcentagens são em peso/volume do total da composição, exceto onde especificado em contrário. Termos

[0032] Como usado aqui, uma composição que é "essencialmente isenta" de um ingrediente significa que a composição contém cerca de 2% ou menos, em peso, daquele ingrediente, com base no peso total da composição. Em uma modalidade, uma composição que é essencialmente isenta de um ingrediente contém cerca de 1% ou menos, de preferência cerca de 0,5% ou menos, com mais preferência cerca de 0,1% ou menos, com mais preferência cerca de 0,05 ou menos, com mais preferência cerca de 0,01% ou menos, em peso, com base no peso total da composição do ingrediente. Em certas modalidades, uma composição que é essencialmente isenta de um ingrediente é isenta do ingrediente, isto é, não contém nada daquele ingrediente na composição.

[0033] Para uso na presente invenção, "cosmeticamente-aceitável" significa que os ingredientes que o termo descreve são adequados para uso em contato com os tecidos (por exemplo, a pele ou o cabelo) sem toxicidade, incompatibilidade, instabilidade, irritação, resposta alérgica indevidas, e similares. Conforme será reconhecido pelo elemento versado na técnica, sais cosmeticamente aceitáveis são sais ácidos/aniônicos ou sais básicos/catiônicos. Sais cosmeticamente aceitáveis de bases inorgânicas incluem, por exemplo, sais de sódio ou potássio, e similares. Sais cosmeticamente aceitáveis de bases orgânicas incluem, por exemplo, sais formados com aminas primárias, secundárias ou terciárias, e similares.

[0034] Conforme utilizado na presente invenção, o termo "cosmético" se refere a uma substância ou preparação embelezadora que preserva, restaura, confere, simula, ou melhora a aparência de beleza corporal ou parece acentuar a beleza ou juventude, especificamente quando se refere à aparência do tecido ou da pele.

[0035] Como usado aqui, o termo "quantidade segura e eficaz" significa uma quantidade suficiente para induzir o efeito desejado, mas baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais sérios. A quantidade segura e eficaz de um composto, extrato ou composição variará de acordo com, por exemplo, a idade, a saúde e a exposição ambiental do usuário final, a duração e a natureza do tratamento, do composto, extrato, ingrediente ou composição empregada específica, do veículo cosmeticamente aceitável específico usado, e fatores similares.

[0036] Conforme utilizado na presente invenção, "tratamento" ou "tratar" significa a minoração, profilaxia ou reversão de uma condição, uma doença ou um distúrbio, ou pelo menos um sintoma discernível do(a) mesmo(a). Em uma modalidade, "tratamento" ou "tratar" se refere a uma minoração, profilaxia ou reversão de pelo menos um parâmetro físico mensurável relacionado à condição, à doença, ou ao distúrbio sendo tratada(o), não necessariamente discernível no ou pelo indivíduo sendo tratado. Em ainda outra modalidade, "tratamento" ou "tratar" se refere à inibição ou à desaceleração da progressão de uma condição, uma doença ou um distúrbio, quer fisicamente, por exemplo, estabilização de um sintoma discernível, fisiologicamente, por exemplo, estabilização de um parâmetro físico, quer ambos. Em ainda outra modalidade, "tratamento" ou "tratar" se refere ao retardo do início de uma condição, doença ou distúrbio.

[0037] Em certas modalidades, uma composição da invenção é administrada como uma medida preventiva. Conforme utilizado na presente invenção, "prevenção" ou "prevenir" se refere a uma redução do risco de adquirir uma determinada condição, doença, ou distúrbio.

[0038] As composições da presente invenção são adequadas para tratar ou evitar sinais de envelhecimento da pele. Como usado aqui, "sinais de envelhecimento da pele" incluem a presença de linhas e rugas, perda de elasticidade, pele desigual e manchamento. Em uma modalidade particularmente preferencial, o sinal de envelhecimento é a presença de linhas e rugas e/ou a perda de elasticidade.

[0039] Conforme utilizado na presente invenção, o termo "ruga" inclui linhas finas, rugas finas, ou rugas grossas. Exemplos de rugas incluem, mas não se limitam às linhas finas em torno dos olhos (por exemplo, "pés de galinha"), rugas na testa e bochechas, franzidos e linhas de expressão em torno da boca.

[0040] As composições da invenção são adequadas para melhorar a textura da pele ou melhorar a firmeza da pele.

[0041] Para uso na presente invenção, "melhorar a textura da pele" significa o alisamento da superfície da pele para remover saliências (caroços) ou fissuras (rachaduras) sobre uma superfície da pele.

[0042] Como usado aqui, "melhoramento da firmeza da pele" significa acentuar uma firmeza ou elasticidade da pele, evitar uma perda de firmeza ou elasticidade da pele, ou evitar ou tratar uma flacidez, descuido e relaxamento da pele.

[0043] Conforme utilizado na presente invenção, o termo "perda de elasticidade" inclui perda de elasticidade ou integridade estrutural da pele ou tecido, que inclui, mas não se limita a tecido flácido, frouxo ou solto. A perda de elasticidade ou integridade da estrutura do tecido pode ser um resultado de diversos fatores, que incluem, mas não se limitam a, doença, envelhecimento, alterações hormonais, trauma mecânico, lesão ambiental, ou o resultado de uma aplicação de produtos, como um cosmético ou produto farmacêutico, ao tecido.

[0044] Conforme utilizado na presente invenção, o termo "pele desigual" significa uma condição da pele associada com pigmentação difusa ou mosqueada, que pode ser classificada como hiperpigmentação, como hiperpigmentação pós-inflamatória.

[0045] Conforme utilizado na presente invenção, o termo "manchamento" significa um problema de saúde da pele associado com vermelhidão ou eritema.

[0046] Como usado aqui, "manchas senis" significam uma condição da pele associada à pigmentação discreta, por exemplo, pequenas áreas de pigmentação mais escura que podem se desenvolver sobre o rosto, como também sobre as mãos.

[0047] Os sinais de envelhecimento da pele também incluem a presença de espessura da pele diminuída, e síntese anormal ou diminuída de colágeno, glicosaminoglicanos, proteoglicanos, elastina, ou glicoproteínas, inclusive fibronectina. Em uma modalidade, o sinal de envelhecimento é selecionado a partir de síntese anormal ou diminuída de colágeno, glicosaminoglicanos, proteoglicanos, elastina, ou glicoproteínas, incluindo fibronectina. Em uma outra modalidade, o sinal de envelhecimento da pele é a síntese diminuída de colágeno ou elastina.

[0048] As composições também são adequadas para tratar ou evitar acne. Conforme utilizado na presente invenção, "acne" se refere a distúrbios resultantes das ações de hormônios e outras substâncias nas glândulas sebáceas e nos folículos capilares, que levam, tipicamente, à obstrução de poros e à formação de lesões inflamatórias e não inflamatórias na pele. Especificamente, se refere a manchas, lesões ou espinhas, espinhas pré-emergentes, cravos e/ou cravos brancos. Como usado aqui, uma "espinha pré-emergente" é um folículo inflamado que não está visualmente aparente na superfície da pele a olho nu (por exemplo, como uma lesão).

[0049] As composições da invenção também são adequadas tratar ou evitar a rosácea. Conforme utilizado na presente invenção, "rosácea" significa uma pele com eritema persistente com ou sem pápulas, pústulas ou nódulos.

[0050] As composições da invenção são adequadas também para o tratamento da pele que necessite de melhora da função de barreira e hidratação da pele. Como usado aqui, "pele que necessita de melhora da função de barreira e hidratação da pele" significa, mas não se limita a, pele com falta de hidratação, sebo, rachada, seca, com comichão, escamosa, xerodérmica, desidratada, sem elasticidade, sem radiância, fosca ou carente de lipídios.

[0051] As composições da invenção também são adequadas para acentuar os níveis de ácido hialurônico endógeno ("HA" - Hyaluronic acid) na pele, fornecendo aprimoramentos na hidratação e na aparência de ao menos um sinal de envelhecimento da pele. O uso tópico da composição pode aumentar os níveis de ácido hialurônico para níveis mais próximos dos encontrados na pele mais jovem, fornecendo assim o suporte estrutural para a pele para reduzir a aparência de sinais de envelhecimento na pele.

[0052] As composições da invenção também são adequadas para reduzir a hiperqueratinização epidérmica. Consequentemente, a composição pode ser usada para tratar ou evitar condições caracterizadas por hiperqueratinização, como acne ou verrugas.

[0053] As composições também são adequadas para tratar ou prevenir condições tais como cutis laxa (doença relacionada à elastina), esclerose/esclerodermia (doença relacionada ao colágeno), queratose pilar, celulite, marcas de estria, psoríase, verrugas, sarcoma de Kaposi e, linfoma cutâneo da célula T.

[0054] As composições da invenção também são adequadas para aplicação à mucosa bucal. As composições podem ser aplicadas à mucosa bucal que esteja precisando de indução aumentada de mucinas, indução aumentada de ácido hialurônico, barreira melhorada ou junção intercelular melhorada.

[0055] As composições são adicionalmente adequadas para tratamento ou prevenção de asma, alergia e coceira. Por exemplo, as composições podem ser aplicadas topicamente à pele ou intra-nasalmente à mucosa nasal para tais propósitos. Extratos botânicos

[0056] Foram identificados inesperadamente extratos botânicos que têm bioatividade semelhante ao retinol. Os extratos são obtidos a partir de componentes botânicos incluindo, por exemplo, plantas dos gêneros Acronychia, Licaria, Calendula e Trigonella.

[0057] Plantas do gênero Acronychia incluem, por exemplo, Acronychia aberrans, Acronychia acidula, Acronychia acronychioides, Acronychia acuminate, Acronychia baeuerlenii, Acronychia chooreechillum, Acronychia crassipetala, Acronychia eungellensis, Acronychia imperforate, Acronychia laevis, Acronychia laurifolia, Acronychia littoralis, Acronychia oblongifolia, Acronychia octandra, Acronychia parviflora, Acronychia pauciflora, Acronychia pedunculata, Acronychia pubescens, Acronychia species (Batavia Downs), Acronychia suberosa, Acronychia vestita, e Acronychia wilcoxiana.

[0058] Em uma modalidade, o extrato é obtido de Acronychia acidula. Os nomes comuns usados para Acronychia acidula são álamo, álamo tremedor, e limoeiro. Os nomes em latim que são sinônimos para Aconychia acidua são Jambolifera acidula e Acronychia superba.

[0059] As plantas do gênero Licaria incluem, por exemplo, Licaria vernicosa, Licaria brittoniana, Licaria canella, Licaria cubensis, Licaria velutina e Licaria triandra. Existem cerca de 40 espécies do gênero Licaria relatadas, as quais são endêmicas das Américas Central e do Sul.

[0060] Em uma modalidade, o extrato é obtido de Licaria vernicosa.

[0061] Plantas do gênero Calendula incluem 15 a 20 espécies, por exemplo, de Calendula officinalis. Os sinônimos conhecidos de Calendula officinalis são Calendula aurantiaca, Calendula eriocarpa, Calendula hydruntina, Calendula prolifera, Calendula x santamariae, e Caltha officinalis.

[0062] Em uma modalidade, o extrato é obtido a partir de Calendula officinalis. OS nomes comuns usados para substâncias Calendula officinalis são calêndula, cravo de defunto, calêndula comum e calêndula escocesa.

[0063] Plantas do gênero Trigonella incluem 36 espécies conhecidas, por exemplo Trigonella foenum-graecum, Trigonella balansae, Trigonella corniculata, Trigonella maritima, Trigonella spicata, Trigonella caerulea, Trigonella occulta, Trigonella polycerata, Trigonella Calliceras, e Trigonella Cretica. Trigonella foenum-graecum, ou feno-grego, é o membro mais conhecido do gênero Trigonella.

[0064] Em uma modalidade, o extrato é obtido de Trigonella foenum-graecum. Os nomes comuns usados para Trigonella foenum- graecum são feno, feno grego, trevo grego, pé de pássaro, fenugrec, hu lu ba, trigonela e bockshornklee (termo em alemão).

[0065] Qualquer um dentre uma variedade de extratos da Acronychia, Licaria, Calendula, ou Trigonella, pode ser usado. Pode ser usado um extrato ou uma combinação de extratos.

[0066] O extrato pode ser obtido a partir de qualquer parte da planta, como do fruto, da semente, da casca, da folha, da flor, das raízes e do tronco. Em certas modalidades, o extrato é obtido a partir do fruto, do tronco, das pétalas ou das folhas da planta.

[0067] Em uma modalidade, o extrato é proveniente do fruto de Acronychia acidula.

[0068] Em outra modalidade, o extrato provém do tronco de Licaria vernicosa.

[0069] Em uma modalidade adicional, o extrato é proveniente da raiz de Licaria vernicosa.

[0070] Em outra modalidade, o extrato é proveniente de pétalas de Calendula officinalis.

[0071] Em uma outra modalidade, o extrato é proveniente de folhas de Trigonella foenum-graecum.

[0072] Em certas modalidades, os extratos de Acronychia e/ou Licaria úteis na presente invenção incluem compostos que têm a fórmula:

sendo que:

[0073] R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C20, alquenila C2-C20, alquinila C2-C20 e cicloalquila C3-C8 ou arila;

[0074] R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3- C8 ou arila, —O-alquila C1-C6, —O-alquenila C2-C6, —O-alquinila C2-C6, —O-cicloalquila C3-C8 ou arila, tiol, —S-alquila C1-C6, —S-alquenila C2- C6, —S-alquinila C2-C6, —S-cicloalquila C3-C8 ou arila, —NR4-alquila C1- C6, —NR4-alquenila C2-C6, —NR4-alquinila C2-C6 e —NR4-cicloalquila C3-C8 ou arila;

[0075] R3 é selecionado dentre —CO2H, —CO2R4 ou um equivalente isostérico de um grupo carbóxi, em que R4 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C8 ou arila; e

[0076] Y é —(CH2—CH2)—, —(CH═CH)— ou —(C═C)—;

[0077] ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo.

[0078] Em certas modalidades, os extratos de Acronychia e/ou Licaria úteis na presente invenção incluem compostos que têm a fórmula: sendo que:

[0079] R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C 5-C16, alquenila C5-C16 e alquinila C5-C16, com mais preferência alquenila C 5- C16 incluindo, por exemplo, farnesila;

[0080] R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, —O-alquila C1-C6, —O-alquenila C2-C6, —O-alquinila C2-C6, —O-cicloalquila C3-C8, mais preferencialmente hidrogênio, hidroxila, —O-alquila C1-C6, e com mais preferência ainda hidrogênio ou —O- alquila C1-C3;

[0081] R3 é selecionado dentre —CO2H, —CO2R4, em que R4 é alquila C1-C6, ou um equivalente isostérico de um grupo carbóxi; e

[0082] Y é —(CH2—CH2)— ou —(CH═CH)—;

[0083] ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo.

[0084] Em certas modalidades, pelo menos um composto da fórmula acima está presente no extrato de Acronychia e/ou Licaria em uma concentração igual a ou maior que 1% (ou cerca de 1%) a cerca de 20%, ou opcionalmente de cerca de 7% (ou cerca de 7%) a cerca de 10% (ou cerca de 10%), em peso do extrato de Acronychia e/ou Licaria.

[0085] Em certas modalidades, os compostos da fórmula acima estão sob a forma de um ácido ou éster alquílico selecionado dentre (ou selecionado do grupo que consiste em) ácido 3-(4-farnesiloxifenil)- propiônico, ácido 3-(4-farnesiloxi-3-hidroxifenil)-propiônico, ácido 3-(4- farnesiloxi-3-metoxifenil)-propiônico, ésteres alquílicos dos mesmos e combinações de dois ou mais dos mesmos.

[0086] Em certas modalidades, a composição de Fórmula acima é o ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico.

[0087] Em certas modalidades, o ácido 3-(4-farnesiloxifenil)- propiônico e/ou seu éster etílico está presente no extrato de Acronychia e/ou Licaria em uma concentração igual a ou maior que 1% (ou cerca de 1%) a cerca de 20%, ou opcionalmente de cerca de 7% (ou cerca de 7%) a cerca de 10% (ou cerca de 10%), em peso do extrato de Acronychia e/ou Licaria.

[0088] O ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico pode ser sintetizado com o uso de processos de síntese orgânica convencionais.

[0089] Consequentemente, em uma modalidade, é usada uma composição que compreende ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico. Tal composição pode ser usada em qualquer dos métodos da invenção. Em certas modalidades, a composição pode compreender quantidade igual a ou maior que 1% (ou cerca de 1%) a cerca de 20%, ou opcionalmente de cerca de 7% (ou cerca de 7%) a cerca de 10% (ou cerca de 10%), em peso de ácido 3-(4-farnesiloxifenil)- propiônico e/ou seu éster etílico com base no peso total da composição.

[0090] Os extratos adequados podem ser obtidos com o uso de métodos convencionais incluindo, mas não se limitando a, extração direta de material de biomassa por trituração, maceração, prensagem, espremedura, amassamento, centrifugação, e/ou processos como percolação a frio, agitação/destilação, extração auxiliada por micro- ondas, extração por gás comprimido CO 2 supercrítico/subcrítico com ou sem modificadores polares, extração com solvente pressurizado, extração acelerada por solvente, extração com água quente pressurizada ou normal, extração em água quente pressurizada auxiliada por tensoativo, extração em óleo, extração em membrana, extração Soxhlet, a destilação/extração dedo de ouro e/ou processos revelados, por exemplo, nas patentes US n°s 7442391, 7473435, e 7537791 concedidas à Integrated Botanical Technologies, LLC, aqui incorporadas a título de referência, e similares, ou por outros métodos como extração em solvente, e similares.

[0091] Qualquer um de uma variedade de solventes incluindo solventes polares, solventes não polares ou combinações de dois ou mais dos mesmos, pode ser usado nos métodos que compreendem extração em solvente. Os solventes polares adequados incluem solventes inorgânicos polares como água e similares, solventes orgânicos polares como álcoois e ácidos orgânicos correspondentes, por exemplo álcoois C1-C8, que incluem metanol, etanol, propanol, butanol e similares, e ácidos orgânicos, que incluem ácido acético, ácido fórmico, ácido propanoico e similares, polióis e glicóis, que incluem polióis/glicóis C1-C8 e similares, e combinações de dois ou mais dos mesmos. Os solventes adequados não polares incluem solventes orgânicos não polares como alcanos, incluindo alcanos C1-C8, cicloalcanos, incluindo alcanos C1-C8, éteres de alquila, incluindo éteres de alquila C1-C8, éteres de petróleo, cetonas, incluindo cetonas C1-C8, cloreto de metileno, acetato de etila, xileno, tolueno, clorofórmio, óleo vegetal, óleo mineral e similares. Em outra modalidade, a extração pode ser obtida pelos solventes não polares descritos acima ou extração em fluido supercrítico com ou sem um modificador polar, como álcoois C1-C8, água, polióis/glicóis C1-C8 ou ácidos orgânicos C1-C8.

[0092] Em uma modalidade, o extrato compreende um extrato de Acronychia acidula. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende uma combinação de extratos polares e não polares do fruto de Acronychia acidula. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende extratos alcoólicos ou glicólicos do fruto de Acronychia acidula.

[0093] Em uma modalidade, o extrato compreende um extrato de Licaria vernicosa. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende uma combinação de extratos polares e não polares de tronco de Licaria vernicosa ou de raiz de Licaria vernicosa. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende extratos alcoólicos de madeira de Licaria vernicosa ou de raiz de Licaria vernicosa.

[0094] Em outra modalidade, o extrato é um extrato polar preparado com o uso de um solvente polar que compreende água, álcoois C1-C8, polióis C1-C8, ou glicóis C1-C8, ou combinações de dois ou mais dos mesmos. Em certas modalidades, o extrato é extraído usando um ou mais dentre álcoois C 1-C4, polióis C1-C4 e/ou glicóis C1- C4. Em certas modalidades, o extrato é preparado com o uso de um solvente que compreende metanol, etanol ou uma combinação dos mesmos, com ou sem a presença de água.

[0095] Em outra modalidade, o extrato é um extrato polar extraído a partir do fruto de Acronychia acidula usando uma combinação de álcool e água.

[0096] Em ainda outra modalidade, o extrato é um extrato polar extraído a partir de madeira triturada (isto é, reduzida a partículas pequenas) de Licaria vernicosa, ou de raiz triturada de Licaria vernicosa usando metanol.

[0097] Em uma modalidade, o extrato compreende um extrato de Calendula officinalis. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende uma combinação de extratos polares e não polares de pétalas de Calendula officinalis. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende um extrato não polar de pétalas de Calendula officinalis.

[0098] Em uma modalidade, o extrato compreende um extrato de Trigonella foenum-graecum. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende uma combinação de extratos polares e não polares de folhas de Trigonella foenum-graecum. Em outra modalidade, o extrato da invenção compreende um extrato não polar de folhas de Trigonella foenum-graecum.

[0099] Em ainda outra modalidade, o extrato é um extrato não polar preparado usando um solvente não polar que compreende um ou mais alcanos C1-C8, cicloalcanos C1-C8, éteres de alquila C1-C8, ésteres de alquila C1-C8 e/ou clorofórmio, com mais preferência um ou mais alcanos C1-C8, ésteres de alquila C1-C8 e/ou clorofórmio.

[00100] Em ainda outra modalidade, o extrato é um extrato não polar preparado usando hexanos, acetato de etila, clorofórmio ou misturas de dois ou mais dos mesmos. Em ainda outra modalidade, o extrato é um extrato não polar preparado usando acetato de etila.

[00101] Em uma modalidade, os extratos botânicos podem ser obtidos por meio de extração de culturas celulares de várias plantas, incluindo culturas celulares dos gêneros Acronychia, Licaria, Calendula ou Trigonella. As culturas celulares que são extraídas para obter extratos botânicos para uso na invenção podem ser de qualquer forma, incluindo culturas de suspensão de células e similares. Extratos bacterianos

[00102] Foram identificados inesperadamente extratos botânicos que têm bioatividade semelhante ao retinol. As bactérias do gênero Actinomyces incluem muitas espécies totalmente caracterizadas, assim como algumas das quais não são bem caracterizadas, como por exemplo, uma espécie coletada dos EUA e identificada como a espécie A5640. Uma amostra dessa bactéria é coletada, cultivada em cultura e transformada em um extrato. O extrato é uma parte da coleção de produtos naturais atualmente sob o controle do Instituto Baruch S. Blumerg, Doylestown, PA (anteriormente conhecido como o Institute of Hepatitis Virus Research Labs (IHVR)). Em uma modalidade, o extrato é obtido a partir de espécies de Actinomyces com capacidade para produzir uma composição química similar conforme é produzido pela extração de A5640. Em outra modalidade, as bactérias são coletadas nos EUA e a cepa é idêntica à espécie anteriormente designada como A5640. Composições

[00103] Em uma modalidade, o método da invenção compreende aplicar ao tecido que esteja em necessidade de tratamento uma composição que compreende um extrato botânico ou bacteriano conforme descrito na presente invenção. Tal tecido pode ser, por exemplo, pele, cabelo, unhas, mucosa bucal, mucosa nasal, ou mucosa vaginal. Tal tecido pode estar em necessidade de tratamento para ou prevenção de uma doença ou condição tratável ou evitável por retinóides, de preferência retinol.

[00104] De preferência, os métodos da invenção compreendem a administração de uma composição que compreende uma quantidade segura e eficaz de um extrato da invenção ao tecido em necessidade de tratamento. No caso de pele que esteja em necessidade de tratamento contra o envelhecimento, uma quantidade eficaz de antienvelhecimento de tal extrato pode ser usada.

[00105] Em uma modalidade, os métodos compreendem a aplicação de mais que zero a cerca de 20% em peso com base no peso total da composição de extrato ao tecido em necessidade. Em uma outra modalidade, os métodos compreendem a aplicação de cerca de 0,0001 a cerca de 20%, ou cerca de 0,001 a cerca de 10%, ou cerca de 0,01 a cerca de 5%, ou cerca de 0,1 a cerca de 5%, ou de cerca de 0,2 a cerca de 2%, em peso, com base no peso total da composição, do extrato ao tecido em necessidade do mesmo. Em ainda outra modalidade, os métodos compreendem a aplicação de uma quantidade maior que zero até cerca de 1%, ou cerca de 0,0001 a cerca de 1%, ou cerca de 0,001 a cerca de 1%, ou de cerca de 0,01 a cerca de 1%, em peso, com base no peso total da composição, de extrato ao tecido.

[00106] Qualquer veículo adequado pode ser usado nas composições da invenção dependendo da via de administração, isto é, se tópico, oral, bucal, intra-nasal, periodontal, ou vaginal. De preferência, para uma composição tópica, o veículo é um veículo cosmeticamente aceitável. Conforme será reconhecido pelos versados na técnica, os veículos cosmeticamente aceitáveis são veículos que são adequados para uso em contato com o corpo, por exemplo, em contato com a pele, cabelo ou unhas, sem toxidade indevida, incompatibilidade, instabilidade, irritação, resposta alérgica, e similares.

[00107] Uma quantidade segura e eficaz de veículo é usada nas composições. Por exemplo, o veículo pode compreender de cerca de 50% a cerca de 99,999%, de preferência de cerca de 80% a cerca de 99,9%, com mais preferência, de cerca de 99,9% a cerca de 95% e, com a máxima preferência, de cerca de 99,8% a cerca de 98% da composição. O veículo pode estar em uma ampla variedade de formas.

Por exemplo, os veículos de emulsão, incluindo, mas não se limitando a, emulsões de óleo em água, água em óleo, água em óleo em água, e óleo em água em silicone, são úteis na presente invenção. Essas emulsões podem abranger uma ampla gama de viscosidades, por exemplo, de cerca 100 cP a cerca 200.000 cP.

[00108] Exemplos de veículos cosmeticamente aceitáveis adequados incluem solventes cosmeticamente aceitáveis e materiais para soluções cosméticas, suspensões, loções, cremes, séruns, essências, géis, loções tônicas, bastões, aspersões, pomadas, loções líquidas e sabonetes em barra, xampus, condicionadores de cabelos, pastas, espumas, musses, talcos, cremes de barbear, lenços, emplastros, faixas, emplastros com pós, emplastros de microagulhas, bandagens, hidrogéis, produtos formadores de filme, máscaras faciais e corporais, maquiagem, gotas líquidas e similares. Esses tipos de produtos podem conter vários tipos de veículos cosmeticamente aceitáveis incluindo, mas não se limitando a, soluções, suspensões, emulsões, como microemulsões e nanoemulsões, géis, sólidos, lipossomas, outras tecnologias de encapsulação e similares.

[00109] Os seguintes são exemplos não limitadores de tais veículos. Outros veículos podem ser formulados pelos versados na técnica. Em uma modalidade, o veículo contém água. Em uma outra modalidade, o veículo pode também conter um ou mais solventes aquosos ou orgânicos. Exemplos de solventes orgânicos incluem, mas não se limitam a: dimetil isossorbida; isopropilmiristato; tensoativos de natureza catiônica, aniônica e não iônica; óleos vegetais; óleos minerais; ceras; gomas; agentes gelificantes sintéticos e naturais; alcanois; glicois; e poliois. Exemplos de glicois incluem, mas não se limitam a, glicerina, propilenoglicol, butilenoglicol, pentilenoglicol, hexilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, dietilenoglicol, trietilenoglicol, caprilglicol, glicerol, butanodiol e hexanotriol e copolímeros ou misturas dos mesmos. Exemplos de alcanois incluem, mas não se limitam a,

aqueles que têm de cerca de 2 átomos de carbono a cerca de 12 átomos de carbono (por exemplo, de cerca de 2 átomos de carbono a cerca de 4 átomos de carbono), como isopropanol e etanol. Exemplos de poliois incluem, mas não se limitam a, aqueles que têm cerca de 2 átomos de carbono a cerca de 15 átomos de carbono (por exemplo, de cerca de 2 átomos de carbono a cerca de 10 átomos de carbono), como propilenoglicol. Os solventes orgânicos podem estar presentes no veículo em uma quantidade, com base no peso total do veículo, de cerca de 1 por cento a cerca de 99,99 por cento (por exemplo, de cerca de 20 por cento a cerca de 50 por cento). A água pode estar presente no veículo (antes do uso) em uma quantidade de, com base no peso total do veículo, cerca de 5 por cento a cerca de 95 por cento (por exemplo, de cerca de 50 por cento a cerca de 90 por cento). As soluções podem conter quaisquer quantidades adequadas de solvente, incluindo de cerca de 40 a cerca de 99,99%. Em uma modalidade, as soluções contêm de cerca de 50 a cerca de 99,9%, de cerca de 60 a cerca de 99%, de cerca de 70 a cerca de 99%, de cerca de 80 a cerca de 99%, ou de cerca de 90 a 99%.

[00110] Uma loção pode ser produzida a partir de uma solução. As loções contêm tipicamente ao menos um emoliente além de a um solvente. As loções podem compreender de cerca de 1% a cerca de 20% (por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%) de emoliente(s) e de cerca de 50% a cerca de 90% (por exemplo, de cerca de 60% a cerca de 80%) de água. Conforme usado neste pedido, o termo "emolientes" se refere a materiais usados para a prevenção ou alívio do ressecamento, bem como para a proteção da pele ou cabelo. Exemplos de emolientes incluem, mas não se limitam a, aqueles apresentados no International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, editores Wenninger and McEwen, páginas 1656-61, 1626, e 1654-55 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 7a. Edição, 1997) (daqui em diante "ICI

Handbook").

[00111] Outro tipo de produto que pode ser formulado a partir de uma solução é um creme. Um creme contém tipicamente de cerca de 5% a cerca de 50% (por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 20%) de emoliente (ou emolientes) e de cerca de 45% a cerca de 85% (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 75%) de água.

[00112] Ainda um outro tipo de produto que pode ser formulado a partir de uma solução é uma pomada. Uma pomada pode conter uma base simples de óleos animais, vegetais ou sintéticos ou hidrocarbonetos semissólidos. Uma pomada pode conter de cerca de 2% a cerca de 10% de emoliente (ou emolientes) mais de cerca de 0,1% a cerca de 2% de agente espessante (ou agentes espessantes).

[00113] As composições úteis na invenção podem também ser formuladas como emulsões. Se o veículo for uma emulsão, de cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 5%) do veículo contém emulsificante(s). Os emulsificantes podem ser não iônicos, aniônicos ou catiônicos. Exemplos de emulsificantes incluem, mas não se limitam a, aqueles apresentados no ICI Handbook, páginas 1673-1686.

[00114] As loções e os cremes podem ser formulados como emulsões. Tipicamente, tais loções contêm de 0,5% a cerca de 5% de emulsificante(s), enquanto que tais cremes conteriam, tipicamente, de cerca de 1% a cerca de 20% (por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%) de emoliente(s); de cerca de 20% a cerca de 80% (por exemplo, de 30% a cerca de 70%) de água; e de cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 5%) de emulsificante (ou emulsificantes).

[00115] Preparações de emulsões simples para o tratamento da pele, como loções e cremes, do tipo óleo em água e do tipo água em óleo, são bem conhecidas na técnica e são úteis na presente invenção. As composições de emulsão multifásicas, como do tipo água em óleo em água ou do tipo óleo em água em óleo, também são úteis na presente invenção. Em geral, tais emulsões mono ou multifásicas contêm água, emolientes e emulsificantes como ingredientes essenciais.

[00116] As composições desta invenção podem também ser formuladas sob a forma de um gel (por exemplo, um gel aquoso, alcoólico, aquoso-alcoólico ou oleoso usando-se um ou mais agentes gelificantes adequados). Agentes gelificantes adequados para géis aquosos e/ou alcoólicos incluem, mas não se limitam a, gomas naturais, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e acrilato e derivados de celulose (por exemplo, hidroximetilcelulose e hidroxipropilcelulose). Agentes gelificantes adequados para óleos (como óleo mineral) incluem, mas não se limitam a, copolímero de butileno/etileno/estireno hidrogenado e copolímero de etileno/propileno/estireno hidrogenado. Esses géis contêm, tipicamente, entre cerca de 0,1% e 5%, em peso, desses agentes gelificantes.

[00117] As composições da invenção podem também ser formuladas em uma formulação sólida (por exemplo, um bastão à base de cera, uma composição de sabonete em barra, talco ou lenço). A composição da invenção pode também ser combinada com um substrato sólido, semissólido ou dissolúvel (por exemplo, um lenço, máscara, almofada, luva ou faixa).

[00118] As composições da invenção podem compreender, ainda, um ou mais outros agentes cosmeticamente ativos. Como usado aqui, um "agente cosmeticamente ativo" é um composto que tem um efeito cosmético ou terapêutico sobre o tecido humano, como pele, cabelo, unhas ou mucosa.

[00119] Exemplos de agentes cosmeticamente ativos adicionais adequados incluem agentes de clareamento da pele, agentes de escurecimento, agentes antiacne, agentes controladores de brilho, agentes antimicrobianos, como agentes antileveduras, agentes antifúngicos e antibacterianos, agentes anti-inflamatórios, agentes antiparasitários, analgésicos externos, filtros solares, fotoprotetores, antioxidantes, agentes queratolíticos, detergentes/tensoativos, hidratantes, nutrientes, vitaminas, intensificadores de energia, agentes antiperspirantes, adstringentes, desodorantes, removedores de pelos, agentes estimulantes do crescimento de cabelos, agentes de retardo do crescimento de pelos, agentes firmadores, aceleradores de hidratação, aceleradores de eficácia, agentes anticalosidades, agentes para condicionamento da pele, agentes anticelulite, fluoretos, agentes para branqueamento dos dentes, agentes antiplaca e agentes de dissolução de placa, agentes de controle de odor, como mascaramento de odor ou agentes modificadores de pH e similares.

[00120] Exemplos de diversos ativos adicionais adequados cosmeticamente aceitáveis incluem hidróxi ácidos, peróxido de benzoila, D-pantenol, filtros UV, por exemplo, mas não se limitando a, avobenzona (Parsol 1789), bisdisulizol dissódico (Neo Heliopan AP), benzoato de dietilaminohidroxibenzoilhexila (Uvinul A Plus), ecamsule (Mexoryl SX), antranilato de metila, ácido 4-aminobenzoico (PABA), cinoxato, etilhexiltriazona (Uvinul T 150), homossalato, 4- metilbenzilideno cânfora (Parsol 5000), metoxicinamato de octila (octinoxate), salicilato de octila (octisalato), padimate O (Escalol 507), ácido fenilbenzimidazolssulfônico (Ensulizole), polissilicone-15 (Parsol SLX), salicilato de trolamina, Bemotrizinol (Tinosorb S), benzofenonas 1-12, dioxibenzona, drometrizoltrisiloxano (Mexoryl XL), iscotrizinol (Uvasorb HEB), octocrileno, oxibenzona (Eusolex 4360), sulisobenzona, bisoctrizol (Tinosorb M), dióxido de titânio, óxido de zinco, carotenoides, sequestrantes de radicais livres, capturadores por spin, retinoides e precursores de retinoide, como retinol, ácido retinoico e palmitato de retinila, ceramidas, ácidos graxos poli-insaturados, ácidos graxos essenciais, enzimas, inibidores enzimáticos, minerais, hormônios, como estrogênios, esteroides, como hidrocortisona, 2-dimetilaminoetanol, sais de cobre, como cloreto de cobre, peptídeos contendo cobre, como Cu:Gly-His-Lys, coenzima Q10, aminoácidos, tais como prolina, vitaminas, ácido lactobiônico, acetil-coenzima A, niacina, riboflavina, tiamina, ribose, transportadores de elétrons, como NADH e FADH2, e outros extratos botânicos, como aveia, aloe vera, matricária, soja, extratos de cogumelo Shiitake, bem como derivados e misturas destes.

[00121] Em uma modalidade, as composições da presente invenção são composições para cuidado da pele que compreendem um extrato botânico ou bacteriano, conforme descrito aqui, e ao menos um agente ativo de clareamento da pele. Exemplos de agentes ativos clareadores da pele adequados incluem, mas não se limitam a inibidores de tirosinase, agentes de inibição de melanina, agentes inibidores de transferência de melanossoma, incluindo antagonistas de PAR-2, esfoliantes, filtros solares, retinoides, antioxidantes, ácido tranexâmico, agentes alvejantes da pele, alantoína, opacificantes, talcos e sílicas, sais de zinco, e similares, bem como outros agentes conforme descrito em Solano et al. Pigment Cell Res. 2006, 19 (550-571). Exemplos de inibidores da tirosinase adequados incluem, mas não se limitam a, vitamina C e seus derivados, vitamina E e seus derivados, ácido cójico, arbutina, resorcinois, hidroquinona, flavonas como, por exemplo, flavonoides de alcaçuz, extrato de raiz de alcaçuz, extrato de raiz de amora, extrato de raiz de Dioscorea composita, extrato de Saxifraga e similares, ácido elágico, salicilatos e derivados, glicosamina e derivados, fulereno, hinokitiol, ácido dioico, acetil glicosamina, Magnolignan, combinações de dois ou mais dos mesmos e similares. Exemplos de derivados de vitamina C incluem, mas não se limitam a, ácido ascórbico e sais, ácido ascórbico-2-glicosídeo, ascorbil fosfato de sódio, ascorbil fosfato de magnésio e extrato natural enriquecido em vitamina C.

Exemplos de derivados de vitamina E incluem, mas não se limitam a, alfa- tocoferol, beta, tocoferol, gama-tocoferol, delta-tocoferol, alfa-tocotrienol, beta- tocotrienol, gama-tocotrienol, delta-tocotrienoler misturas dos mesmos, acetato de tocoferol, fosfato de tocoferol e extratos naturais enriquecidos em derivados de vitamina E. Exemplos de derivados de resorcinol incluem, mas não se limitam a, resorcinol, resorcinóis 4- substituídos como 4-alquil-resorcinóis, tais como 4-butirresorcinol (rucinol), 4-hexilrresorcinol, feniletil-resorcinol, 1-(2,4-di-hidroxifenil)-3-(2,4-dimetóxi- 3-metilfenil)-propano e similares e extratos naturais enriquecidos com resorcinóis. Exemplos de salicilatos incluem, mas não se limitam a, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, ácido 4-metóxi salicílico e seus sais. Em certas modalidades preferenciais, os inibidores da tirosinase incluem um resorcinol 4-substituído, um derivado de vitamina C ou um derivado de vitamina E. Em outra modalidade, o inibidor de tirosinase compreende feniletil resorcinol, 4-hexil resorcinol ou ascorbil-2-glicosídeo.

[00122] Exemplos de agentes degradantes de melanina adequados incluem, mas não se limitam a, peróxidos e enzimas como peroxidases e ligninases. Em certas modalidades preferenciais, os agentes inibidores de melanina incluem um peróxido ou uma ligninase.

[00123] Exemplos de agentes inibidores da transferência de melanossoma adequados incluem antagonistas de PAR-2, tais como inibidor de tripsina de soja ou inibidor de Bowman-Birk, vitamina B3 e derivados, como niacinamida, soja essencial, soja integral, extrato de soja. Em determinadas modalidades, os agentes inibidores da transferência de melanossoma incluem um extrato de soja ou niacinamida.

[00124] Exemplos de esfoliantes incluem, mas não se limitam a, alfa- hidroxiácidos, como ácido láctico, ácido glicólico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico ou qualquer combinação de qualquer um dos anteriormente mencionados, beta-hidroxiácidos, como ácido lactobiônico e ácido glucônico, e esfoliação mecânica, como microdermoabrasão. Em certas modalidades, o esfoliante inclui ácido glicólico ou ácido salicílico.

[00125] Exemplos de protetores solares incluem, mas não se limitam a, avobenzona (Parsol 1789), bisdisulizol dissódico (Neo Heliopan AP), dietilamino hidróxibenzoil hexil benzoato (Uvinul A Plus), ecamsule (Mexoryl SX), antranilato de metila, ácido 4-aminobenzoico (PABA), cinoxato, etil-hexil triazona (Uvinul T 150), homossalato, 4-metilbenzilideno cânfora (Parsol 5000), octil metóxicinamato (Octinoxato), octil salicilato (Octisalato), padimato O (Escalol 507), ácido sulfônico fenilbenzimidazólico (Ensulizol), polissilicone-15 (Parsol SLX), salicilato de trolamina, Bemotrizinol (Tinosorb S), benzofenonas 1–12, dioxibenzona, drometrizol trisiloxano (Mexoryl XL), iscotrizinol (Uvasorb HEB), octocrileno, oxibenzona (Eusolex 4360), sulisobenzona, bisoctrizol (Tinosorb M), dióxido de titânio, óxido de zinco e similares.

[00126] Exemplos de retinoides incluem, mas não se limitam a, retinol, retinaldeído, ácido retinoico, palmitato de retinila, isotretinoina, tazaroteno, bexaroteno e adapaleno. Em certas modalidades, o retinoide é retinol.

[00127] Exemplos de antioxidantes incluem, mas não se limitam a, antioxidantes solúveis em água, como compostos de sulfidrila e seus derivados (por exemplo, metabissulfito sódico e N-acetil-cisteína, glutationa), ácido lipoico e ácido diidrolipoico, estilbenoides, como resveratrol e derivados, lactoferrina, e ácido ascórbico e derivados de ácido ascórbico (por exemplo, ascorbil-2-glicosídeo, palmitato de ascorbila e polipeptídeo de ascorbila). Os antioxidantes solúveis em óleo adequados para uso nas composições desta invenção incluem, mas não se limitam a, hidroxitolueno butilado, retinoides (por exemplo, retinol e palmitato de retinila), tocoferóis (por exemplo, acetato de tocoferol), tocotrienóis e ubiquinona. Extratos naturais contendo antioxidantes adequados para uso nas composições desta invenção incluem, mas não se limitam a, extratos contendo flavonoides e isoflavonoides e seus derivados (por exemplo, genisteína e diadzeína), extratos contendo resveratrol e similares. Exemplos de tais extratos naturais incluem semente de uva, chá verde, casca de pinho, matricária, matricária isenta de partenolídeo, extratos de aveia, extrato de pomelo, extrato de germe de trigo, hesperedina, extrato de uva, extrato de beldroega, licocalcona, calcona, 2,2’-di-hidróxi calcona, extrato de prímula, própolis e similares.

[00128] Exemplos de vitaminas incluem, mas não se limitam a, vitamina A, vitaminas do complexo B (como vitamina B3, vitamina B5 e vitamina B12), vitamina C, vitamina K e vitamina E, e derivados das mesmas.

[00129] O agente cosmeticamente ativo aceitável pode estar presente em uma composição em qualquer quantidade adequada, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,0001% a cerca de 20%, em peso, da composição, por exemplo, cerca de 0,001 a cerca de 10%, como cerca de 0,01% a cerca de 5%. Em determinadas modalidades, em uma quantidade de 0,1% a 5% e em outras modalidades de 1% a 2%.

[00130] Uma variedade de outros materiais pode também estar presente nas composições da invenção. Esses incluem, por exemplo, agentes quelantes, umectantes, proteínas, polipeptídeos, opacificantes, pigmentos, condicionadores, conservantes, fragrâncias e similares. As composições podem incluir tensoativos, por exemplo, aqueles selecionados do grupo que consiste em aniônicos, não iônicos, anfotéricos, catiônicos ou uma combinação de dois ou mais destes.

[00131] A composição e os produtos contendo tais composições da presente invenção podem ser preparados com o uso de metodologia que é bem conhecida pelo versado na técnica.

[00132] Em uma modalidade, a invenção compreende a aplicação de um composto ou composição da invenção por meio de um substrato que compreende esse material. Qualquer substrato adequado pode ser usado na invenção. Exemplos de substratos adequados e materiais de substrato são revelados, por exemplo, na patente US n° 7.452.547, e Pedido Publicado US n° 2009/0241242, os quais estão aqui incorporados a título de referência em sua totalidade.

[00133] Em uma modalidade, o substrato é um lenço ou uma máscara facial. Tais modalidades compreendem um substrato insolúvel em água, como é definido nas referências citadas acima. Para certas modalidades, o substrato insolúvel em água pode ter um tamanho e formato de modo que cubra a face de um usuário humano para facilitar a aplicação do substrato insolúvel em água sobre a face do usuário, como por exemplo, um substrato de máscara. Por exemplo, o substrato de máscara insolúvel em água pode ter aberturas para a boca, nariz e/ou olhos do usuário. Alternativamente, o substrato insolúvel em água pode não ter essa abertura. Essa configuração sem aberturas pode ser útil para modalidades da invenção em que o objetivo do substrato insolúvel em água é cobrir uma extensão não facial de pele ou se o objetivo do substrato insolúvel em água for ser usado como um lenço. O substrato insolúvel em água pode ter vários formatos, como um formato angular (por exemplo, retangular) ou um formato arqueado como circular ou oval.

[00134] Em uma modalidade da invenção, o produto inclui uma pluralidade de substratos insolúveis em água de diferentes formatos. Em uma modalidade da invenção, o produto inclui um primeiro substrato insolúvel em água um segundo substrato insolúvel em água. O primeiro substrato insolúvel em água é formatado para aplicação na testa e o segundo substrato insolúvel em água é formatado para aplicação nas proximidades da boca, como áreas acima e/ou abaixo dos lábios, no queixo e/ou nas bochechas. Em uma modalidade da invenção, o primeiro substrato insolúvel em água também é aplicado na face, na região do nariz. O primeiro substrato insolúvel em água pode ter uma área superficial de cerca de 100 cm 2 a cerca de 200 cm2, por exemplo, de cerca de 120 cm 2 a cerca de 160 cm2 e o segundo substrato insolúvel em água tem uma área superficial de cerca de 100 cm2 a cerca de 300 cm2, como de cerca de 150 cm 2 a cerca de 250 cm2. Em uma modalidade, o substrato insolúvel em água tem uma baixa rigidez, de modo que possa, por exemplo, prontamente recobrir ou se conformar à face ou outras partes do corpo do usuário.

[00135] A invenção pode compreender a aplicação a qualquer pele que esteja em necessidade de tratamento no corpo humano. Por exemplo, a aplicação pode ser realizada a qualquer uma ou mais dentre a pele da face, pescoço, tórax, costas, braços, axilas, mãos e/ou pernas. Em certas modalidades, o método compreende aplicar um extrato botânico ou bacteriano, conforme descrito aqui, à pele da face.

[00136] Além disso, as composições podem ser aplicadas a outros tecidos, incluindo cabelos, unhas, mucosa bucal, mucosa nasal ou mucosa vaginal.

[00137] Qualquer método adequado de aplicação da composição ao tecido que dela necessite, pode ser utilizado de acordo com a presente invenção. Por exemplo, a composição pode ser aplicada diretamente a partir de uma embalagem ao tecido que esteja em necessidade de tratamento, manualmente ao tecido que esteja em necessidade, ou pode ser transferida a partir de um substrato como um lenço de limpeza ou máscara, ou uma combinação de dois ou mais desses. Em outras modalidades, a composição pode ser aplicada através de um conta- gotas, tubo, cilindro, borrifador, emplastro ou adicionado a um banho ou, de outro modo, à água a ser aplicada ao tecido, e similares.

[00138] Em certas modalidades, os métodos da invenção compreendem adicionalmente a etapa de deixar a composição entrar em contato com o tecido por um período de tempo. Por exemplo, a composição é deixada em contato com o tecido por um período de cerca de 15 minutos ou mais. Em outra modalidade, a composição é deixada em contato com o tecido por cerca de 20 minutos ou mais, com mais preferência, cerca de 1 hora ou mais.

[00139] Em certas modalidades, o método da invenção compreende um regime que compreende a aplicação da composição ao tecido diversas vezes múltiplas vezes por um período selecionado de tempo.

[00140] Por exemplo, a invenção fornece um método de tratamento de sinais de envelhecimento que compreende a aplicação, à pele que necessite de tratamento de sinais de envelhecimento da pele, uma composição que compreende um extrato, conforme descrito aqui, uma ou duas vezes diariamente por pelo menos 12 semanas, de preferência, ao menos 8 semanas, e, com mais preferência, por pelo menos 2 semanas.

[00141] Em certas modalidades, os métodos da invenção compreendem a aplicação de ao menos duas composições ou produtos diferentes que compreendem extratos botânicos ou bacterianos ao tecido. Por exemplo, os métodos podem compreender aplicar uma primeira composição que compreende um extrato ao tecido que necessite de tratamento seguido pela aplicação de uma segunda composição que compreende o mesmo extrato ou um extrato diferente, à pele que necessite de tratamento. Em certas modalidades, a primeira e a segunda composições podem ser selecionadas independentemente a partir do grupo que consiste em loções, cremes de limpeza, máscaras, lenços, cremes, séruns, géis e similares. Em certas modalidades preferenciais, pelo menos uma dentre a primeira e a segunda composições é um creme de limpeza, loção, creme, essência, ou sérum, e a outra é uma máscara facial ou lenço. Em certas outras modalidades, pelo menos uma dentre a primeira e a segunda composições é um agente de limpeza e a outra é uma loção ou creme.

[00142] Em certas outras modalidades, o método compreende a aplicação de ao menos três produtos que compreendem um extrato ao tecido que necessita de tratamento. De preferência, esses três produtos são selecionados do grupo que consiste em cremes de limpeza, loções, cremes, essências e máscaras faciais.

[00143] As composições dessa invenção podem também ser formuladas em uma composição que pode ser ingerida. Como usado aqui, "composição ingerível" significa uma composição que se destina a ser ingerida ou administrada por via oral. Exemplos de formas de composições ingeríveis incluem, mas não se limitam a, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões, e gotas. Tais composições podem ser engolidos por inteiro ou podem estar sob a forma mastigável. Uma "composição ingerível" também pode estar sob a forma de um confeito ou um produto alimentício como um biscoito, doce, barra alimentícia, goma de mascar, iogurte aditivo, pós, chá, suco ou outras bebidas, líquidos para agitar ou similares. As composições ingeríveis não incluem composições destinadas a serem administradas topicamente à pele ou cavidade bucal/vaginal.

[00144] A composição pode ser utilizada para tratar várias doenças e condições cutâneas como redução do aspecto de envelhecimento da pele, inflamação cutânea e pigmentação da pele.

[00145] Exemplos de envelhecimento de pele que podem ser tratados pelo uso tópico ou oral das composições dessa invenção incluem, mas não se limitam a, rugas na pele, perda de firmeza ou elasticidade da pele, flacidez, relaxamento do tecido. Como usado na presente invenção, o termo "ruga" inclui linha fina, rugas finas, rugas grossas, celulite, cicatrizes e estrias. Exemplos de rugas incluem, mas não se limitam a, linhas finas ao redor dos olhos (por exemplo, "pés de galinha"), rugas na testa e na bochecha, linhas de expressão e linhas de sorriso ao redor da boca.

[00146] Exemplos de inflamação cutânea que podem ser tratados pelo uso tópico ou oral das composições da presente invenção incluem, mas não se limitam a, artrite, dermatite de contato, dermatite atópica, psoríase, dermatite seborreica, eczema, dermatite alérgica, erupções à luz polimórfica, dermatoses inflamatórias, foliculite, alopecia, erupções por hera venenosa, picadas de insetos, irritação induzida por fatores extrínsecos, incluindo, mas não se limitando a, produtos químicos, trauma, poluentes (por exemplo, fumaça de cigarro) e exposição a UV ou vento, e condições secundárias resultantes de inflamação, incluindo, mas não se limitando a, xerose, hiperceratose, prurido, hiperpigmentação pós-inflamatória, formação de cicatrizes e similares.

[00147] Exemplos de pigmentação da pele que podem ser tratados pelo uso tópico ou oral das composições da presente invenção incluem, mas não se limitam a, hiperpigmentação cutânea, áreas claras da pele, tom irregular da pele, descoloração e inchaço ao redor dos olhos. A descoloração e o inchaço ao redor dos olhos incluem, mas não se limitam a, círculos escuros e bolsas sob os olhos. Em uma modalidade, os círculos escuros sob os olhos em tratamento são um resultado da maior concentração de sangue na pele sob os olhos.

[00148] Os usos tópicos das composições contendo extratos botânicos ou bacterianos aqui descritos e um veículo cosmeticamente aceitável incluem, por exemplo, envelhecimento da pele humana, pele seca, defeitos de pigmentação, danos causados por UV à pele, irregularidade da pele, por exemplo, rugas, linhas finas, pele áspera ou pele com poros grandes, e doenças associadas ao envelhecimento da pele, como queratinização deficiente, acne, eczema, inflamação, e atrofia cutânea.

[00149] Como usado aqui, os termos "uso tópico" e "aplicar topicamente" significam aplicar ou espalhar diretamente sobre a pele, cabelos ou unhas, por exemplo com o uso das mãos ou de um aplicador como um lenço.

[00150] Em uma modalidade, a invenção é um método de tratar um sinal de envelhecimento da pele que compreende a aplicação tópica à pele que precisa de tratamento para envelhecimento da pele de uma quantidade segura e eficaz de uma composição que compreende extrato conforme aqui descrito.

[00151] Em outra modalidade, a invenção é um método para aprimorar as propriedades de barreira da pele, que compreende aplicar topicamente à pele em necessidade de melhor função de barreira cutânea e hidratação de pele, uma composição que compreende um extrato conforme aqui descrito.

[00152] Em outra modalidade, a invenção é um método para tratar acne, que compreende aplicar topicamente à pele em necessidade de tratamento para acne uma composição que compreende um extrato conforme aqui descrito.

EXEMPLOS

[00153] Os materiais e os métodos de teste a seguir foram usados nos Exemplos. Método de teste de expressão gênica

[00154] Amostras de pele abdominal foram obtidas de humanos adultos submetidos à cirurgia de abdominoplastia. O termo de consentimento informado foi obtido de cada paciente e todas as etapas experimentais foram aprovadas por um comitê de revisão institucional (IRB). Gordura subcutânea foi cuidadosamente removida e biópsias de pele de 0,93 cm2 foram preparadas sob condições estéreis e aclimatadas em meio DMEM/F12 (1:1), soro fetal bovino a 2% inativado por aquecimento, 10 µg/mL de insulina, 10 ng/mL de hidrocortisona, 10 ng/mL EGF, 1x ABAM sob uma atmosfera umidificada de CO2 a 5% durante a noite. Os explantes de pele foram tratados topicamente em várias concentrações por 48 horas. Ao final da incubação de 48 horas, metade das biópsias de pele foi submetida à lise em 400 µL de solução tampão de lise que consiste em 100 partes de tampão de RLT (Mini Kit RNeasy, Qiagen, Valencia, CA, EUA), para uma parte de 2- mercaptoetanol dentro de um tubo reforçado com fecho de tampa de rosca e anel de vedação, e esferas cerâmicas no tubo para trituração de tecido (comercializada sob o nome comercial PRECELLYS CKMix50-R, Bertin Corp, Rockville, MD, EUA). Os tubos foram agitados 40 segundos a 6300 rpm. O RNA foi extraído das soluções utilizando o Mini Kit RNeasy (Qiagen, Valencia, CA, EUA) de acordo com as instruções do fabricante e o RNA foi eluído em 25 µL de água livre de RNase.

[00155] A Transcrição Reversa (RT) foi realizada utilizando o Kit de Transcrição Reversa de Alta Capacidade Applied Biosystems (ThermoFisher Scientific, Bridgewater, NJ, EUA). Os ensaios de expressão gênica vendidos sob o nome comercial TAQMAN para proteína 2 de ligação a ácido retinoico celular (cellular retinoic acid binding protein 2 (CRABP2)), fator de crescimento epidérmico de ligação à heparina (heparin-binding epidermal growth factor (HbEGF)), sintase 3 de ácido hialurônico (hyaluronic acid synthase 3 (HAS3)), glucosiltransferase de ceramida UDP-glicose (ceramide glucosyltransferase (UGCG)), polimerase (RNA) II polipeptídeo A (polymerase (RNA) II polypeptide A (POLR2A)), e mistura mestre vendida sob o nome comercial de TAQMAN foram adquiridos junto à ThermoFisher Scientific (Bridgewater, NJ, EUA). Análise qPCR foi executada em um sistema PCR em tempo real sob o nome comercial TaqMan® Master Mix (ThermoFisher Scientific, Bridgewater, NJ, EUA), e executados em um sistema PCR em tempo real vendido sob o nome comercial QUANTSTUDIO 7 Flex System (ThermoFisher Scientific, Bridgewater, NJ, EUA). A expressão desses genes foi normalizada contra a expressão do gene constitutivo POLR2A humano. As alterações em potência de dez foram calculadas em comparação com controles de veículo ou não tratados e testes t de Student em duas amostras bicaudais

(Microsoft Office Excel 2007; Microsoft, Redmond, WA, EUA) foram realizados. Método de ensaio de transativação RARg

[00156] O agonismo de receptor de ácido retinóico gama (RARg) foi avaliado com o uso do ensaio baseado em célula Invitrogen GeneBLAzer RAR gama-UAS-bla HEK 293T, no qual a ativação de RARg resulta na transcrição de beta lactamase. Quando uma sonda FRET é adicionada às células, observa-se FRET. No entanto, quando da ativação do receptor e subsequente expressão de beta lactamase, a sonda é cliva e não se observa mais FRET.

[00157] As células em cultura são lavadas com PBS, tripsinizadas e ressuspensas em meio de crescimento, contadas com o uso de contador celular ViCell; a quantidade adequada de células é então centrifugada e ressuspensa em tampão para testes (em 0,5 E6 células/ml). 15 k células em 30 ul de tampão para testes são colocadas em placas por tampão de Ensaio e plaqueadas por poço em placas de fundo plano com parede preta Greiner com o uso de dispensador Combi. As duas últimas colunas são preenchidas com tampão para testes. 10 ul de amostras de teste concentradas 4x são adicionados às células com o uso de dispensador Janus, e as células são centrifugadas a 800 rpm por 2 minutos sem paradas e deixadas em RT por 15 minutos antes da incubação a 37 °C.

[00158] Após 18 a 20 h de incubação, 8 ul de corante FRET (Invitrogen K1096) são adicionados com o uso de dispensador Tempest, após o que as placas são centrifugadas a 800 rpm por 2 minutos sem paradas e incubadas no escuro à temperatura ambiente durante 2 horas. O fundo das placas é limpo com o uso de lenço higiênico anti- estático antes da medição por fluorescência com o uso de leitor de placa BMG Pherastar (usando módulo FRET, 10 leituras, novamente para ambos os canais = traste Módulo, 10 Lê, ganho para ambos os canais = 1000, Ex 409, Em1

460, Em2 530). Valores médios Em1 e Em2 do tampão para testes, apenas poços são subtraídos dos valores de teste Em1 e Em2, respectivamente, e a determinação subsequente da razão Em1/Em2 representa a atividade RARg. DMSO e ATRA foram usados como controles neutro e estimulador, respectivamente, para normalização. Extrato de Acronychia acidula (E1)

[00159] Um fruto congelado pré-pesado de Acronychia acidula foi homogeneizado em um misturador por 30 segundos com álcool desnaturado em partes iguais com o fruto congelado. A polpa foi então misturada e agitada por mais 24 horas à temperatura ambiente (22 a 26 Graus C). Álcool desnaturado adicional foi adicionado conforme necessário para manter a polpa bem coberta em álcool. A mistura foi então filtrada por gravidade, e a torta do filtro foi lavada com quantidades adicionais de álcool desnaturado. O filtrado total foi seco então sob pressão reduzida para remover o álcool. O resíduo foi secado por congelamento para obter matéria seca isenta de solvente de extração e água. A extração foi repetida na torta do filtro algumas vezes com um rendimento de extrato de 5 a 7% regularmente obtido de cada extração. Um desses lotes foi preparado com o uso de 100 kg de fruto congelado de Acronychia acidula e o extrato seco (E1) foi usado em experimentos subsequentes aqui descritos. Extrato de Licaria vernicosa (E2, E3)

[00160] Dois extratos de Licaria vernicosa foram obtidos junto ao Baruch S. Blumerg Institute, Doylestown, PA (anteriormente conhecido como IVHR). O primeiro extrato foi da parte do tronco da planta (E2) e o segundo extrato foi das raízes da planta (E3). Dentro da nomenclatura da coleção IHVR, os extratos são identificados como IHVR_40256_G10 = X-005348-001E002 e como IHVR_40256_E10 = X-005346-001M002, respectivamente. As partes lenhosas e as raízes de Licaria vernicosa (Mez) Kosterm. foram coletadas na Guiana. 504,3 g de material vegetal lenhoso, triturado e seco foram extraídos com excesso de metanol, que foi seco sob vácuo para produzir 10,54 g de extrato de metanol (E2) bruto para X-005348-001E002. 403,8 g de material vegetal lenhoso, triturado e seco foram extraídos com excesso de metanol, que foi seco sob vácuo para produzir 18,11 g de extrato de metanol (E3) bruto para X-005346-001M002. Extrato de Actinomyces sp A5640 (E4)

[00161] Um método geral de cultura e extração dessa cepa e seu extrato é registrado com o Instituto Baruch s. Blumerg, Doylestown, PA (anteriormente conhecido como IVHR). De acordo com a nomenclatura da coleção IHVR, o extrato é identificado como IHVR_39565_F7. O extrato de Actinomyces sp A5640 é chamado de E4 na presente invenção. Extratos de Calendula officinalis (E5) e de Trigonella foenum-graecum (E6)

[00162] Os extratos de Calendula officinalis (E5) e de Trigonella foenum-graecum (E6) foram obtidos junto à Caithness Biotechnologies Ltd, Reino Unido (http://www.caithnessbiotechnologies.com/). Esses extratos são parte da biblioteca de produtos naturais The Phytotitre Natural Product Library, disponível para todos para compra. O método de preparação dos extratos é descrito por Caithness Oz Biotechnologies Ltd. como não polar com o uso de uma mistura de metanol e cloreto de metileno. Em uma extração típica, uma biomassa de pó seco previamente pesada é suspensa e agitada em uma mistura de metanol/cloreto de metileno (1:1) de um dia para o outro em temperatura ambiente. A suspensão é filtrada, e o filtrado é seco sob pressão reduzida até produzir um resíduo isento de solventes. O resíduo é então dissolvido em quantidade suficiente de DMSO a 100% para obter uma solução de estoque a uma concentração de 10 mg/ml. Tal solução de estoque foi usada para fazer diluições em meios adequados para triagem.

Exemplo 1

[00163] Análise de expressão gênica para CRABP2 foi realizada em composições de 0,1% (w/v) de extrato (E1) da Acronychia acidula, 0,1% (w/v) de extratos de Licaria vernicosa (E2 e E3), e 0,1% (w/v) de extrato de Actinomyces sp A5640 (E4), cada um em um veículo de poli(glicol propilênico)/etanol a 30/70 (v/v). A expressão gênica foi realizada de acordo com o método de teste de análise de expressão descrito acima. As composições de teste foram comparadas contra produto de retinol a 0,1%, vendido sob o nome comercial NEUTROGENA RAPID WRINKLE REPAIR (RWR) (Johnson & Johnson Consumer Inc., Skillman, NJ, EUA), não tratado e veículo de tratamento. Os resultados são mostrados na Tabela

1. Tabela 1 Não Veículo RWR E1 0,1% E2 0,1% E3 0,1% E4 0,1% tratado (retinol a 0,1%) CRABP2 1,00 0,41 2,43 2,96 1,47 1,88 1,42 Resultados:

[00164] As proteínas ligantes de retinol celular (CRABPs) são uma família de proteínas ligantes citoplasmáticas que demonstraram facilitar a absorção de retinol e proteger o retinol contra oxidação e isomerização não enzimática espontânea. Foi demonstrado que a mensagem de CRABP2 (proteína II ligante de retinol celular) foi regulada positivamente pelo tratamento com retinol na pele humana, tanto in vivo quanto in vitro.

[00165] Este exemplo mostra que o tratamento tópico de explantes de pele humana pelas composições dos extratos de Acronychia acidula, Licaria vernicosa e Actimomyces sp A5640 usados a 0,1% (w/v) provoca a bioatividade similar ao retinol, conforme mostrado pela indução da expressão do gene de CRABP2. Portanto, a regulação positiva de CRABP2 e sua atividade similar a retinol associada são indicativas dos benefícios à pele relacionados ao produto similar a retinol, por exemplo, melhor aparência da pele inclusive redução dos sinais de envelhecimento, incluindo redução de linhas finas e redução de rugas. Exemplo 2

[00166] Análise de expressão gênica para CRABP2 foi realizada em composições de extrato (E1) de Acronychia 0,04% (w/v) a 3% (w/v) em veículo de polipropileno glicol/etanol a 30/70 (v/v), de acordo com o método de teste de análise de expressão de gene descrito acima. As composições de teste foram comparadas contra produto de retinol a 0,1 vendido sob o nome comercial de NEUTROGENA RAPID WRINKLE REPAIR (RWR) e tratamento de veículo. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Tabela 2 Veículo E1 0,04% E1 0,1% E1 1% E1 3% RWR (retinol a 0,1%) CRABP2 1 ± 0,1 2,35 ± 4,27 ± 7,20 ± 5,12 ± 6,22 ± 2,84* 1,15 0,44* 0,81* 1,50* Resultados:

[00167] As proteínas ligantes de retinol celular (CRABPs) são uma família de proteínas ligantes citoplasmáticas que demonstraram facilitar a absorção de retinol e proteger o retinol contra oxidação e isomerização não enzimática espontânea. Foi demonstrado que a mensagem de CRABP2 (proteína II ligante de retinol celular) foi regulada positivamente pelo tratamento com retinol na pele humana, tanto in vivo quanto in vitro.

[00168] Este exemplo mostra que o tratamento tópico de explantes de pele humana pelas composições de extrato de Acronychia acidula 0,04% (w/v) a 3% (w/v) induziu uma expressão gênica CRABP2 de gene de ácido retinoico em explantes de pele humana quando aplicado topicamente*, p<0,05. Os extratos de Acronychia acidula induzem a bioatividade semelhante ao retinol, conforme mostrado pela indução da expressão do gene de CRABP2, de modo similar ao retinol RWR de referência 0,1% usado como controle positivo de ensaio. Exemplo 3

[00169] Análise de expressão gênica para HAS3, UGCG e HbEGF foi realizada em uma composição de extrato (E1) de Acronychia acidula a 0,1% (w/v) em veículo de polipropileno glicol/etanol a 30/70 (v/v), de acordo com o método de teste de análise de expressão gênica descrito acima. As composições de teste foram comparadas com produto retinol a 0,1 vendido sob o nome comercial de NEUTROGENA RAPID WRINKLE REPAIR (RWR), tratamento de veículo, e não tratado. Os resultados são mostrados na Tabela 3.

[00170] A regulação positiva destas atividades de gene é indicativa dos benefícios à pele relacionadas ao produto similar ao retinol, por exemplo, aparência da pele melhorada e redução dos sinais de idade, incluindo redução de linhas finas e redução de rugas. A regulação positiva dos genes UCGC leva a uma formação aumentada de ceramida glicosilada que acentua a produção de lipídios epidérmicos que fortalece a barreira da pele. Tabela 3 Não tratado Veículo RWR (retinol a 0,1%) E1 0,1% HAS3 1 ± 0,0 1,58 ± 1,32 3,49 ± 1,73* 2,60 ± 1,27* HbEGF 1 ± 0,0 1,35 ± 0,76 7,16 ± 2,69* 6,18 ± 1,95* UGCG 1 ± 0,0 1,99 ± 1,07 4,60 ± 3,33 4,42 ± 2,15* Resultados:

[00171] Genes para fator de crescimento epidérmico heparina ligante de heparina (HbEGF - heparin-binding epidermal growth factor) e hialuronano sintase 3 (HAS3) também foram induzidos por retinol. HbEGF é conhecido por melhorar a espessura da pele, preenchimento, e por reverter o adelgaçamento da pele devido a tratamento por esteróides, enquanto o HAS3 é conhecido por melhorar a umidade da pele. O UGCG é uma enzima que, em seres humanos, está envolvida na síntese de ceramida e é conhecida por otimizar a barreira da pele.

[00172] O Exemplo 3 mostra que o tratamento tópico de explantes de pele humana pelas composições de extrato de Acronychia acidula a 0,1% (w/v) induziu HAS3, HbEGF e a expressão de genes de glicosil transferase (UGCG) de modo similar a RWR, retinol a 0,1% em explantes de pele humana quando aplicado topicamente *, p<0,05. Exemplo 4

[00173] 10 mm biópsias de explantes de pele humana foram tratados topicamente com um veículo de poli(glicol propilênico)/etanol a 30/70 (v/v) sozinho, ou com um extrato de Acronychia 1% (w/v) (E1) em veículo de poli(glicol propilênico)/etanol a 30/70 (v/v) por 7 dias e seu impacto sobre a formação da fibra de elastina foi investigado. Além disso, explantes de pele humana foram tratados também topicamente com uma formulação contendo retinol a 0,1% como um controle positivo. Além disso, amostras de explantes de pele humana foram deixadas não tratadas como um controle negativo. Após os 7 dias, as biópsias da pele foram fixadas em solução de formalina tamponada a 10% (Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH), desidratadas e, então, incorporadas em parafina. Seções de cinco micrômetros de espessura foram coletadas de cada biópsia. As seções foram tingidas com corante Luna (American HistoLabs, Gaithersburg, MD), para documentar fibras de elastina em cor púrpura. Imagens de explantes de pele foram obtidas com o uso de um microscópio Leitz e uma câmera Leica (Leica, Allendale, NJ). A Figura 1 mostra as imagens dos explantes de pele incluindo não tratados, tratados com o veículo, extrato de Acronychia acidula (E1) a 1% e retinol a 0,1%. Resultados:

[00174] Em contraste com amostras de pele humana não tratada ou amostras de pele tratada com uma solução de veículo de poli(glicol propilênico)/etanol a 30/70 (v/v) sozinho, usado topicamente, foi observado um aumento da formação de fibra de elastina na região epidermal-dermal de explantes de pele humana tratados topicamente com uma composição de extrato de Acronychia 1% (w/v) (E1) em veículo de poli(glicol propilênico)/etanol a 30/70 (v/v) por 7 dias, similarmente ao observado com a formulação contendo retinol a 0,1% usado como controle positivo experimental.

[00175] A formação de elastina aumentada produz pele mais forte com mais elasticidade e menos propensa a sinais e sintomas de envelhecimento da pele, por exemplo, formação de rugas. A formação de fibras de elastina aumentada é um conhecido benefício à pele de antienvelhecimento induzido por retinol associado à melhor aparência da pele incluindo redução dos sinais de envelhecimento, incluindo redução de linhas finas e redução de rugas. Por conseguinte, o aumento da formação de fibra de elastina extrato de Acronychia acidula é uma atividade similar ao retinol e é indicativa dos benefícios à pele relacionados ao produto similar ao retinol, por exemplo, melhor aparência da pele incluindo redução dos sinais de envelhecimento, incluindo redução de linhas finas e redução de rugas. Exemplo 5

[00176] 10 mm biópsias de explantes de pele humana foram tratados topicamente com um veículo de poli(glicol propilênico)/etanol a 30/70 (v/v) sozinho, ou com um extrato de Acronychia 1% (w/v) (E1) em veículo de poli(glicol propilênico)/etanol a 30/70 (v/v) por 7 dias e seu impacto sobre a formação da fibra de elastina foi investigado. Além disso, os explantes de pele humana foram igualmente tratados com uma formulação contendo retinol a 0,1% como controle positivo experimental para fins de comparação. Além disso, amostras de explantes de pele humana foram deixadas não tratadas como controle negativo experimental para fins de comparação. Após os 7 dias, as biópsias da pele foram fixadas em solução de formalina tamponada a 10% (Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH), desidratadas e, então, incorporadas em parafina. Seções de cinco micrômetros de espessura foram coletadas de cada biópsia. As seções foram tingidas com corante Herovici (American HistoLabs, Gaithersburg, MD), para documentar pro-colágeno em cor azul. Imagens de explantes de pele foram obtidas com o uso de um microscópio Leitz e uma câmera Leica (Leica, Allendale, NJ). A Figura 2 mostra as imagens dos explantes de pele incluindo não tratados, tratados com o veículo, extrato de Acronychia acidula (E1) a 1% e retinol a 0,1%. Resultados:

[00177] Em contraste com amostras de pele humana não tratada ou amostras de pele tratada com uma solução de veículo de poli(glicol propilênico)/etanol a 30/70 (v/v) sozinho, usado topicamente, foi observado um aumento da formação de pró-colágeno na região epidermal-dermal de explantes de pele humana tratados topicamente com uma composição de extrato de Acronychia acidula a 1% (w/v) (E1) em veículo de poli(glicol propilênico)/etanol a 30/70 (v/v) por 7 dias, similarmente ao observado com a formulação contendo retinol a 0,1% usado como controle positivo experimental.

[00178] Um aumento na formação de pró-colágeno produz pele que é mais forte, tem mais elasticidade e menos propensa a sinais e sintomas de envelhecimento da pele, por exemplo, formação de rugas, e melhora a hidratação da função de barreira da pele. O aumento na formação de pró-colágeno é um conhecido benefício à pele de antienvelhecimento induzido por retinol associado à melhor aparência da pele incluindo redução dos sinais de envelhecimento, incluindo redução de linhas finas e redução de rugas. Por conseguinte, o aumento da formação de pró-colágeno pelo extrato de Acronychia acidula é uma atividade similar ao retinol e é indicativa dos benefícios à pele relacionados ao produto similar ao retinol, por exemplo, melhor aparência da pele incluindo redução dos sinais de envelhecimento, incluindo redução de linhas finas e redução de rugas. Exemplo 6

[00179] Uma variedade de extratos de Calendula officinalis (E5) e de Trigonella foenum-graecum (E6) foram testados usando o ensaio de Transativação RARg a uma concentração de 50 ug/ml em dois dias separados, com réplicas no primeiro dos dois dias. Extratos que forneceram uma ativação de receptor menor que 15% foram considerados inativos. Extratos que forneceram uma ativação de receptor de mais de 25% foram ativos.

[00180] Os resultados são mostrados na Tabela 4. Tabela 4 Extrato Parte da planta Tipo de extrato Atividade RARg usada E5 Flores Polar Em-ativo E5 Pétalas Polar Em-ativo E6 Folhas Polar Em-ativo E6 Sementes Polar Em-ativo E5 Flores Não polar Em-ativo E5 Pétalas Não polar Ativo E6 Folhas Não polar Ativo E6 Sementes Não polar Em-ativo

[00181] Os extratos não polares de pétalas de Calendula officinalis e de folhas de Trigonella foenum-graecum, em particular, foram significativos. Em contraste, descobriu-se que os outros extratos de cada uma das duas plantas eram inativos quando testados a uma concentração de 50 ug/mL.

[00182] Experimento de resposta à dosagem subsequente usando o Ensaio de Transativação RARg foi realizado nos extratos ativos E5 e E6, assim como em extratos de fruto de Acronychia acidula (E1), tronco de Licaria vernicosa (E2), raiz de Licaria vernicosa (E3) e bactéria Actinomyces (E4), que também confirmou atividade RARg através do Ensaio de Transativação de RARg.

[00183] Os resultados são mostrados na Tabela 5. Tabela 5 Extrato Origem Parte da planta Tipo de EC50 usada extrato (µg/mL) E5 Calendula Officinalis Pétalas Não polar 7,9 E6 Trigonella foenum- Folhas Não polar 13,5 graecum E1 Acronychia acidula Frutos Não polar 1,9 E2 Licaria vernicosa Tronco Não polar 21,9 E3 Licaria vernicosa Raiz Não polar 32,2 E4 Actinomyces sp A5640 (Cultura celular) Não polar >100

[00184] Efeitos dos extratos sobre a viabilidade celular foram avaliados, com nenhuma toxicidade observada. Exemplo 7

[00185] O composto ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico foi testado usando o Ensaio de Transativação de RARg, conforme a seguir.

[00186] O ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico foi fabricado por Organix Inc., uma empresa de Woburn, Massachusetts, EUA. Foi seguido um esquema sintético de rotina para obter 100 mg de composto com uma pureza >98%. Todos os dados espectroscópicos confirmaram a configuração estrutural para ácido 3- (4-farnesiloxifenil)-propiônico.

[00187] O composto foi testado como uma solução em DMSO em diferentes concentrações para avaliar o valor EC50, o qual se descobriu ser 0,22 ug/ml. Exemplo 8

[00188] O efeito do ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico sobre a hiperqueratinização da pele foi testado conforme a seguir.

[00189] Equivalentes de pele epidérmica humana da MatTek Company (Ashland, MA, EUA) foram usados. Equivalentes de pele foram tratados topicamente com ácido oleico (OA) a 10% sem ou com a adição de 1 de ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico em um meio MatTek (isento de feno vermelho, isento de hidrocortisona) por 48 horas. Os equivalentes de pele epidérmica foram coletados no final do tratamento e fixados em solução de formalina tamponada neutra a 10% (Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH, EUA), desidratados e incorporados em parafina. As seções de tecido (5 µm de espessura) foram cortadas e foram coradas com eosina hematoxilina. Três imagens por seção foram tomadas para cada equivalente de pele. A espessura da camada córnea ou epiderme do estrato foi medida com o uso de ImagePro Plus (Media Cybernetics Inc., Rockville, MD, EUA). A espessura da camada córnea foi expressa como % da epiderme total (=espessura do estrato córneo dividida pela soma das espessuras da camada córnea e da epiderme). A % de hiperqueratinizatina foi normalizada pela espessura de tecidos tratados com OA a 10%. A análise estatística foi realizada com o uso do teste t de Student de igual variância em duas amostras (Microsoft Office Excel 2007; Microsoft, Redmond, WA, EUA).

[00190] Os resultados são mostrados na Tabela 6. Tabela 6 % De Espessura do Estrato Hiperqueratinização córneo (% de (normalizada por 10% Composição de Teste Epiderme Total) OA) Desvio Desvio Média padrão Média padrão ácido oleico a 10% 50% 9% 100% 17% ácido oleico a 10% + 1 µm de ácido 3-(4- farnesiloxifenil)-propiônico 38% 7% 76% 8%

[00191] Os resultados indicam que o ácido 3-(4-farnesiloxifenil)- propiônico reduziu significativamente (p<0,05) a hiperqueratinização induzida por ácido oleico (OA) em equivalentes de pele epidérmica humana.

[00192] Acne vulgaris é uma doença de unidades pilosebáceas com patogênese multifactorial, incluindo hiperqueratinização. Excesso de ácidos graxos livres no sebo de indivíduos com acne pode contribuir para a função de barreira da pele deficiente associada à espessura aumentada do estrato folicular e inflamação vistas na acne. É sabido que o ácido oleico pode induzir a hiperqueratinização em equivalentes de pele epidérmica humana imitando a patohistologia da acne (Li, 2017). Consequentemente, as composições de acordo com a invenção contendo ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico podem ser vantajosamente usadas para tratar acne e outras condições associadas à hiperqueratinização.

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento de sinais de envelhecimento da pele, caracterizado por compreender aplicar topicamente à pele que esteja em necessidade de tratamento para sinais de envelhecimento da pele, uma composição que compreende um extrato selecionado a partir do grupo consistindo em extratos de Acronychia acidula, extratos de Licaria vernicosa, extratos de Calendula officinalis, extratos de Trigonella foenum-graecum, extratos de bactérias Actimomyces, e combinações dos mesmos.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o extrato ser um extrato polar de fruto de Acronichia acidula.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o extrato ser um extrato polar de madeira de Licaria vernicosa ou de raiz de Licaria vernicosa.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o extrato ser um extrato não polar de pétalas de Calendula officinalis.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o extrato ser um extrato não polar de folhas de Trigonella foenum- graecum.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o extrato compreender mais que zero e até cerca de 20% em peso da composição.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição compreender também um veículo cosmeticamente aceitável.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sinal de envelhecimento da pele ser síntese diminuída de colágeno ou de elastina.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição compreender ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico.

10. Método para melhorar as propriedades de barreira da pele, caracterizado por compreender aplicar topicamente à pele que esteja em necessidade de melhor função de barreira cutânea e hidratação de pele, uma composição que compreende um extrato selecionado a partir do grupo consistindo em extratos de Acronychia acidula, extratos de Licaria vernicosa, extratos de Calendula officinalis, extratos de Trigonella foenum-graecum, extratos de bactérias Actimomyces, e combinações dos mesmos.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o extrato ser um extrato polar de fruto de Acronichia acidula.

12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o extrato ser um extrato polar de madeira de Licaria vernicosa ou de raiz de Licaria vernicosa.

13. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o extrato ser um extrato não polar de pétalas de Calendula officinalis.

14. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o extrato ser um extrato não polar de folhas de Trigonella foenum- graecum.

15. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o extrato compreender mais que zero e até cerca de 20%, em peso, da composição.

16. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a composição compreender também um veículo cosmeticamente aceitável.

17. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a dita aplicação tópica aumentar o nível de ácido hialurônico na pele.

18. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a composição compreender ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico.

19. Método de tratamento de acne, caracterizado por compreender aplicar topicamente à pele em necessidade de tratamento para acne, uma composição que compreende um extrato selecionado a partir do grupo consistindo em extratos de Acronychia acidula, extratos de Licaria vernicosa, extratos de Calendula officinalis, extratos de Trigonella foenum-graecum, extratos de bactérias Actimomyces, e combinações dos mesmos.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o extrato ser um extrato polar de fruto de Acronichia acidula.

21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o extrato ser um extrato polar de madeira de Licaria vernicosa ou de raiz de Licaria vernicosa.

22. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o extrato ser um extrato não polar de pétalas de Calendula officinalis.

23. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o extrato ser um extrato não polar de folhas de Trigonella foenum- graecum.

24. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o extrato compreender mais que zero e até cerca de 20% em peso da composição.

25. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por a composição compreender também um veículo cosmeticamente aceitável.

26. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por a composição compreender ácido 3-(4-farnesiloxifenil)-propiônico e/ou seu éster etílico.