KR20220137980A - 세라마이드 증식 촉진제 - Google Patents

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히사시 미하라
경호 박
요시카즈 우치다
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다카사고 고료 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (1)로 나타내는 세라마이드류를 함유하는 세라마이드 증식 촉진제에 관한 것이다. 본 발명은 특정한 세라마이드류의 적용에 의해, 세라마이드류를 외부로부터 보충하는 것뿐만 아니라, 다양한 세라마이드종을 증식시키는 것이 가능한 세라마이드 증식 촉진제를 제공한다.
Figure pct00024

(식 중, R1은 수산기 또는 이중 결합을 가져도 좋은 탄소수 13∼21의 1가 탄화수소기를 나타내고, Z는 수소 원자, 아세틸기 또는 수산기를 가져도 좋은 탄소수 14∼24의 아실기를 나타낸다.)

Description

세라마이드 증식 촉진제
본 발명은 디하이드로세라마이드류를 포함하는 제제의 적용에 의해 다양한 세라마이드종으로의 변환·증식이 촉진되는 것을 특징으로 하는 세라마이드 증식 촉진제에 관한 것이다.
피부는 외계로부터의 미생물, 화학 물질, 자외선 등의 생물, 화학, 물리적인 침습을 피하며 수분 등의 생체 필수 성분의 손실을 막는 배리어막으로서 매우 중요한 기능을 하고 있다. 배리어막으로서 기능하고 있는 것은 표피 최외층에 위치하는 두께 약 20 ㎛의 각질층이며, 벽돌형으로 겹쳐 쌓인 각질 세포를 세포간 지질이 모르타르와 같이 이어 고정하는 형태로 강고한 배리어막을 형성하고 있다. 세라마이드는 이 각질 세포간 지질 중의 열쇠 성분으로서 지질 배리어를 구축하여, 피부를 유연하고 생기있게 유지하기 위한 중요한 역할을 하고 있는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2).
최근, 거친 피부, 건조 피부, 아토피성 피부염의 환자의 피부에는 이들 각질 세포간 지질 중에 있어서의 세라마이드의 함유량이 건강한 사람의 피부와 비교하여 현저히 저하되어 있는 것이 분명해져, 세라마이드류를 거칠어진 살갗, 거칠어진 피부에 도포하여 보충함으로써 피부 배리어 기능이나 보습 기능의 개선을 도모하고자 하는 시도가 이루어지고 있다.
한편, 유칼리, 부들, 비누풀, 정향나무 등의 추출물을 유효 성분으로 하여 세라마이드 산생 기구를 촉진함으로써 피부 배리어 기능 및 보습 기능을 개선하는 시도도 이루어지고 있다(특허문헌 1).
도 1에 세라마이드의 약호를 나타낸다. 세라마이드는 스핑고신염기와 아미드 측쇄를 구성하는 장쇄 지방산의 조합에 의해 12종류로 분류되며, 본 명세서 중에 약호로 나타내는 경우가 있다.
또한, 세라마이드 EOS류(도 1: CER[EOS])를 세라마이드 1이라고 칭하고, 세라마이드 NS류(도 1: CER[NS])를 세라마이드 2라고 칭하고, 세라마이드 NDS류(도 1: CER[NDS])를 디하이드로세라마이드 2라고 칭하는 경우도 있다.
여기서, 종래기술로서, 세라마이드 1, 세라마이드 2 및 세라마이드 3의 혼합물의 적용에 의한 세라마이드 산생 촉진 효과의 보고나(비특허문헌 3), 물, 지방산, 콜레스테롤 및 세라마이드/인지질을 포함하는 제제에 의한 송달 시스템이 제안되어 있다(특허문헌 2).
특허문헌 1: 일본국 특허 공개 평성10-152428호 공보 특허문헌 2: 일본국 특허 공표 제2005-522463호 공보
비특허문헌 1: Downing D.T., et al., J.Lipid.Res., 24, 759(1983) 비특허문헌 2: Downing D.T., et al., J.Invest.Dermat., 84, 410(1985) 비특허문헌 3: M.Komorizono., et al., Aesthetic dermatology, 26(2), 269(2016)
그러나, 특허문헌 1에 기재되는 외부로부터 세라마이드를 보충하는 방법은 세라마이드의 종류가 한정되어 버리는 것, 또한, 내부로부터 세라마이드 산생을 촉진시킨다고 하는 시도는 산생 촉진제가 작용하는 변환 효소가 존재하는 표피의 심부까지(예컨대 세린 팔미토일트랜스페라제라면 유핵의 기저층, 유극층 및 과립층까지) 도달할 필요나, 또한, 산생 능력에 개인차가 있는 등 여러 가지 과제가 있어, 보다 효과적인 제제 개발이 요구되고 있었다.
또한, 비특허문헌 3에 기재된 기술은 고가의 세라마이드 1, 세라마이드 2, 세라마이드 3의 혼합물이 필수적이다. 또한, 특허문헌 2에 기재된 기술은 시스템 구성 성분에 지방산이 필수이며, 세라마이드류의 구체예는 비특허문헌 3과 마찬가지로, 고가의 세라마이드 1, 세라마이드 3, 세라마이드 6II, 혹은 세라마이드 NP의 전구체인 피토스핑고신을 나타내고 있다. 이와 같이, 세라마이드류의 단독으로의 사용, 더구나, 디하이드로세라마이드 2(세라마이드 NDS) 단독으로의 사용에 따른 효과나 지방산을 필수로 하지 않는 시스템에 따른 효능은 전혀 알려져 있지 않았다.
본 발명은 이러한 상황 하에 이루어진 것이며, 피부 외용제에 있어서, 세라마이드류를 외부로부터 보충하는 것뿐만 아니라, 다양한 세라마이드종의 증식도 가능하게 하는 제제·기술을 제공하는 것을 과제로 한다. 또한, 본 개시에 있어서의 세라마이드 증식이란 표피 각질층 세라마이드의 생합성능 및 또는 합성능을 촉진시키는 것을 의미한다.
상기 실상을 감안하여 본 발명자들은 예의 검토를 거듭한 결과, 특정한 세라마이드류의 적용에 의해 세라마이드류를 외부로부터 보충하는 것뿐만 아니라, 다양한 세라마이드종을 증식 가능한 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 내용을 포함하는 것이다.
[1] 하기 일반식 (1)로 나타내는 세라마이드류를 함유하는 세라마이드 증식 촉진제.
Figure pct00001
(식 중, R1은 수산기 또는 이중 결합을 가져도 좋은 탄소수 13∼21의 1가 탄화수소기를 나타내고, Z는 수소 원자, 아세틸기 또는 수산기를 가져도 좋은 탄소수 14∼24의 아실기를 나타낸다.)
[2] 상기 일반식 (1)로 나타내는 세라마이드류가, 하기 일반식 (2)로 나타내는 세라마이드류인 [1]에 기재된 세라마이드 증식 촉진제.
Figure pct00002
(식 중, R1은 수산기 또는 탄소-탄소 이중 결합을 가져도 좋은 탄소수 13∼21의 1가 탄화수소기를 나타내고, Z는 수소 원자, 아세틸기 또는 수산기를 가져도 좋은 탄소수 14∼24의 아실기를 나타낸다.)
[3] 상기 일반식 (1) 또는 상기 일반식 (2)에 있어서의 R1이 탄소수 13∼21의 1가 포화 탄화수소기인 [1] 또는 [2]에 기재된 세라마이드 증식 촉진제.
[4] 콜레스테롤, 피토스테롤, 폴리글리세린지방산에스테르 및 다가 알코올 중 어느 1종 이상을 더 함유하는, [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 세라마이드 증식 촉진제.
[5] 상기 일반식 (1) 또는 상기 일반식 (2)에 있어서의 R1이 탄소수 13∼21의 1가 포화 탄화수소기이고,
콜레스테롤, 데카글리세린모노스테아르산에스테르, 부틸렌글리콜 및 글리세린 중 어느 1종 이상과, 물을 더 함유하는, [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 세라마이드 증식 촉진제.
[6] 증식하는 세라마이드가, 하기 일반식 (3)으로 나타내는 세라마이드류인 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 세라마이드 증식 촉진제.
Figure pct00003
(식 중, R2는 탄소-탄소 이중 결합 및/또는 수산기를 가져도 좋은 탄소수 13∼21의 1가 탄화수소기를 나타내고, R3은 수산기를 가져도 좋은 탄소수 13∼31의 2가 포화 탄화수소기를 나타내고, Y는 수소 원자 또는 수산기를 통한 O-아실 결합을 나타내고, R4는 Y가 수소 원자인 경우는 존재하지 않고, Y가 수산기를 통한 O-아실 결합인 경우는 탄소-탄소 이중 결합을 가져도 좋은 탄소수 15∼25의 1가 탄화수소기를 나타낸다.)
[7] 증식하는 세라마이드가, 하기 일반식 (4)로 나타내는 세라마이드류인 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 세라마이드 증식 촉진제.
Figure pct00004
(식 중, R5는 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 13∼21의 1가 탄화수소기를 나타내고, X는 탄소수 14∼24의 아실기를 나타낸다.)
[8] 분산 입자의 직경이 0.45 ㎛ 이하인 [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 세라마이드 증식 촉진제.
[9] 지방산 및/또는 인지질을 실질적으로 포함하지 않고, 또한 비이온성 성분만으로 구성되는 [1]∼[8] 중 어느 하나에 기재된 세라마이드 증식 촉진제.
[10] [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재된 세라마이드 증식 촉진제를 함유하는, 피부 화장료, 피부 보호제, 모발용 조성물, 립 케어 제제, 피부 세정료, 또는 입욕제.
[11] [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재된 세라마이드 증식 촉진제의 적용에 의해 피부 각질층 내의 다양한 세라마이드종을 증식 및/또는 보완시키는 방법.
이상 서술한 바와 같이, 특정 구조의 세라마이드류를 포함하는 본 발명의 세라마이드 증식 촉진제는, 다양한 세라마이드류의 증식을 촉진함으로써, 세라마이드류를 적절한 밸런스로 늘리는 것을 가능하게 한다. 또한, 제제의 안정성, 안전성, 사용감이 우수함과 동시에, 폭넓은 피부·모발(두피)용 제제에 임의로 희석 가능함으로써 화장품이나 의약품용의 원료로서의 용도도 현저히 확대되는 것이다.
도 1은 세라마이드의 약호를 나타낸 도면이다.
도 2는 배양 및 제제 첨가 시험을 나타낸 도면이다.
도 3은 세라마이드 EOS류의 정량 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 세라마이드 NS류의 정량 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 세라마이드 NDS류의 정량 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명에서 이용되는 세라마이드류는 하기 식 (1)
Figure pct00005
(식 중, R1은, 수산기 또는 이중 결합을 가져도 좋은 탄소수 13∼21의 1가 탄화수소기를 나타내고, Z는 수소 원자, 아세틸기 또는 수산기를 가져도 좋은 탄소수 14∼24의 아실기를 나타낸다.)
로 나타내는 공지의 화합물이다.
일반식 (1)의 화합물은, 인간이나 돼지의 피부, 소의 뇌, 적혈구 등 포유 동물 추출물이나 대두, 소맥 등의 식물 추출물로부터 얻는 것이 가능하지만, 공지의 제법에 의해 얻어지는 합성품이 순도면에서 적합하게 사용된다.
일반식 (1)로 나타내는 구체적인 화합물로서는, 2-테트라데카노일아미노옥타데칸-1,3-디올, 2-헥사데카노일아미노옥타데칸-1,3-디올, 2-옥타데카노일아미노옥타데칸-1,3-디올, 2-에이코사노일아미노옥타데칸-1,3-디올, 2-올레오일아미노옥타데칸-1,3-디올, 2-리놀레오일아미노옥타데칸-1,3-디올, 2-(2-히드록시헥사데카노일)아미노옥타데칸-1,3-디올, 2-(3-히드록시헥사데카노일)아미노옥타데칸-1,3-디올, 2-테트라데카노일아미노헥사데칸-1,3-디올, 2-헥사데카노일아미노헥사데칸-1,3-디올, 2-옥타데카노일아미노헥사데칸-1,3-디올, 2-에이코사노일아미노헥사데칸-1,3-디올, 2-올레오일아미노헥사데칸-1,3-디올, 2-리놀레오일아미노헥사데칸-1,3-디올, 2-(2-히드록시헥사데카노일)아미노헥사데칸-1,3-디올, 2-옥타데카노일아미노옥타데칸-1,3,4-트리올 등을 들 수 있고, 이들을 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있다.
또한 본 발명에 있어서 이용되는 세라마이드류로서는, 특히 하기 일반식 (2)
Figure pct00006
(식 중, R1은 수산기 또는 탄소-탄소 이중 결합을 가져도 좋은 탄소수 13∼21의 1가 탄화수소기를 나타내고, Z는 수소 원자, 아세틸기 또는 수산기를 가져도 좋은 탄소수 14∼24의 아실기를 나타낸다.)
로 나타내는 광학 활성인 천연형 세라마이드류가 바람직하게 이용된다.
일반식 (2)로 나타내는 구체적인 화합물로서는, (2S,3R)-2-테트라데카노일아미노옥타데칸-1,3-디올, (2S,3R)-2-헥사데카노일아미노옥타데칸-1,3-디올, (2S,3R)-2-옥타데카노일아미노옥타데칸-1,3-디올, (2S,3R)-2-노나데카노일아미노옥타데칸-1,3-디올, (2S,3R)-2-에이코사노일아미노옥타데칸-1,3-디올, (2S,3R)-2-올레오일아미노옥타데칸-1,3-디올, (2S,3R)-2-리놀레오일아미노옥타데칸-1,3-디올, (2S,3R)-2-(2-히드록시헥사데카노일)아미노옥타데칸-1,3-디올, (2S,3R)-2-(3-히드록시헥사데카노일)아미노옥타데칸-1,3-디올, (2S,3R)-2-테트라데카노일아미노헥사데칸-1,3-디올, (2S,3R)-2-헥사데카노일아미노헥사데칸-1,3-디올, (2S,3R)-2-옥타데카노일아미노헥사데칸-1,3-디올, (2S,3R)-2-노나데카노일아미노헥사데칸-1,3-디올, (2S,3R)-2-에이코사노일아미노헥사데칸-1,3-디올, (2S,3R)-2-올레오일아미노헥사데칸-1,3-디올, (2S,3R)-2-리놀레오일아미노헥사데칸-1,3-디올, (2S,3R)-2-(2-히드록시헥사데카노일)아미노헥사데칸-1,3-디올, (2S,3S,4R)-2-옥타데카노일아미노옥타데칸-1,3,4-트리올 등을 들 수 있고, 이들을 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있다.
일반식 (1) 또는 일반식 (2)에 있어서의 R1은 탄소수 13∼21의 1가 포화 탄화수소기인 것이 특히 바람직하다. 일반식 (1) 또는 일반식 (2)에 있어서 R1이 탄소수 13∼21의 1가 포화 탄화수소기인 화합물은, 디하이드로세라마이드(세라마이드 NDS)(도 1에 있어서 CER(NDS))로 분류된다.
본 발명의 세라마이드 증식 촉진제에 있어서의, 이들 세라마이드류의 함유량은, 총량으로, 세라마이드 증식 촉진제 전량에 있어서, 바람직하게는 0.001∼10 질량%이며, 더욱 바람직하게는 0.01∼5 질량%이다.
본 발명의 세라마이드 증식 촉진제는, 전술한 세라마이드류에 더하여, 콜레스테롤 또는 피토스테롤 등의 스테롤류, 폴리글리세린지방산에스테르류, 다가 알코올류의 1종 이상을 더 함유하는 것이 바람직하다. 이들 성분을 병용함으로써 세라마이드 증식 촉진제의 성분을 적합하게 조정할 수 있다.
보다 구체적인 스테롤류로서는, 콜레스테롤, 캄페스텔롤, 스티그마스테롤, 시토스테롤이 적합하게 사용되며, 각질층을 구성하는 천연 성분인 콜레스테롤이 특히 바람직하다. 스테롤류를 병용하는 경우, 세라마이드류에 대하여 20∼150 질량%의 함유량이 바람직하다.
폴리글리세린산지방산에스테르류로서는, 친수성·친유성 밸런스(H.L.B.)가 10 이상인 것이 바람직하다. 폴리글리세린의 지방산에스테르의 폴리글리세린기로서는, 중합도가 5 이상인 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 8∼12이다. 또한, 지방산 잔기로서는, 라우르산 잔기, 미리스트산 잔기, 팔미트산 잔기, 스테아르산 잔기, 베헨산 잔기, 이소스테아르산 잔기, 올레산 잔기 등의 탄소수 12∼24의 것이 특히 바람직하다. 또한, 상기 지방산 잔기의 수로서는, 유리의 수산기의 수보다 많은 편이 바람직하다. 바람직하게는 지방산 잔기의 수의 5∼20 유리의 수산기가 존재하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것으로서는, 구체적으로는, 데카글리세린모노미리스테이트(HLB 14), 펜타글리세린모노스테아레이트(HLB 11), 데카글리세린모노스테아레이트(HLB 13.5), 펜타글리세린모노이소스테아레이트(HLB 11), 데카글리세린모노올레에이트(HLB 13) 등을 바람직하게 예시할 수 있다. 이들 성분은 1종만을 함유하여도 좋고, 2종 이상을 조합하여 함유하여도 좋다.
이들 성분은, 친수성 계면 활성제로서 작용한다. 폴리글리세린의 지방산 에스테르류는 수난용성 성분 및 알코올류와 함께 액정 구조를 말들기 쉽고, 액정 구조가 매트릭스의 적어도 일부에 생성된 경우에는, 상기 세라마이드 성분은 경피 흡수되기 쉬운 매트릭스로서, 피부 상에 존재하게 된다.
액정을 생성시키기 쉬운 처리법으로서는, 1) 난용성의 세라마이드류와 알코올류를 함유하는 매트릭스 구성 성분을 가온하여 상용(相溶)시키고, 2) 미리 가온 상용시켜 둔, 계면 활성제인 폴리글리세린의 지방산 에스테르와 다가 알코올을 함유하는, 매트릭스 구성 성분 이외의 비수성분으로, 희석하고, 3) 상기 희석물에, 미리 가온해 둔 수성 성분을 더하여, 냉각하는 것이, 바람직하게 예시된다.
폴리글리세린의 지방산 에스테르의 양은, 세라마이드류의 총량에 대하여, 2∼20배 질량인 것이 바람직하다.
다가 알코올류로서는, 예컨대, 1,3-부탄디올, 디프로필렌글리콜, 글리세린, 디글리세린, 이소프렌글리콜, 1,2-펜탄디올, 1,2-헥실렌글리콜 등을 들 수 있고, 이들을 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있다. 특히 1,3-부탄디올, 글리세린이 적합하게 사용된다.
다가 알코올류의 함유량의 제한은 특별히 없지만, 세라마이드류에 대하여 10∼50배 질량의 사용이 전술한 세라마이드류의 물에의 안정적인 분산 제제로서 바람직하다.
본 발명의 세라마이드 증식 촉진제는, 상기 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서, 피부 및 모발용 외용제로, 통상 사용되는 임의 성분을, 비수성분의 상, 물의 상 중 어느 하나의 상으로 나누어, 함유시킬 수 있다. 이러한 임의 성분으로서는, 예컨대, 스쿠알란, 유동 파라핀, 경질 유동 이소파라핀, 중질 유동 이소파라핀, 마이크로크리스탈린 왁스, 고형 파라핀 등의 탄화수소류, 디메티콘, 페메티콘, 시클로메티콘, 아모디메티콘, 폴리에테르 변성 실리콘 등의 실리콘류, 호호바유, 카르나우바 왁스, 목랍, 밀랍, 결랍, 올레산옥틸도데실, 미리스트산이소프로필, 디이소스테아르산디네오펜틸글리콜, 말산디이소스테아릴 등의 에스테르류, 스테아르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 이소스테아르산, 이소팔미트산, 베헨산, 올레산 등의 지방산류, 피마자유, 야자유, 수소 첨가 야자유, 동백유, 소맥 배아유, 이소스테아르산트리글리세라이드, 이소옥탄산트리글리세라이드, 올리브 오일 등의 트리글리세라이드류, 1,3-부탄디올, 글리세린, 디글리세린, 디프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 1,2-펜탄디올, 1,2-헥실렌글리콜, 이소프렌글리콜 등의 다가 알코올, 결정 셀룰로오스나 가교형 메틸폴리실록산, 폴리에틸렌 분말, 아크릴 수지 분체 등의 유기 분체류, 탈크, 마이카, 세리사이트, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 이산화티탄, 산화철, 감청, 군청, 티탄마이카, 티탄세리사이트, 실리카 등의 표면 처리가 되어 있어도 좋은 분체류, 아크릴산·메타크릴산알킬코폴리머 및/또는 그 염, 카르복시비닐폴리머 및/또는 그 염, 잔탄검이나 히드록시프로필셀룰로오스 등의 증점제, 레티놀, 레티노산, 토코페롤, 리보플라빈, 피리독신, 아스코르브산, 아스코르브산인산에스테르염 등의 비타민이나 에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 에스트리올 등의 스테로이드류 등의 유효 성분, 페녹시에탄올, 파라벤류, 히비텐글루코네이트, 염화벤잘코늄 등의 방부제, 디메틸아미노안식향산에스테르류, 신남산에스테르류, 벤조페논류 등의 자외선 흡수제 등을 바람직하게 예시할 수 있다. 이들을 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있다.
그러나, 스테아르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 이소스테아르산, 이소팔미트산, 베헨산, 올레산 등의 지방산류는, 알칼리제에 의한 pH의 조정이 필요하며, 나트륨이나 칼륨 등의 알칼리염으로 중화함으로써 피부 자극 등의 원인이 될 가능성도 있기 때문에, 의도적으로 피부·모발 세정료의 유효 성분으로서 사용하는 것을 제외하고, 적합하게는 사용하지 않으며, 실질적으로 포함하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 레시틴 등의 인지질도, 그 계면 활성 작용 등이 본 발명의 본질에 영향을 부여하는 리스크의 관점에서 실질적으로 포함하지 않는 것이 바람직하다. 그리고, 제품의 pH에 영향을 부여하는 리스크 회피의 관점에서, 본 발명의 세라마이드 증식 촉진제는, 비이온성 성분만으로 구성되는 것이 바람직하다. 비이온성 성분이란, 주로 비이온성 계면 활성제를 의미하며, 폴리글리세린의 지방산 에스테르류 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 세라마이드 증식 촉진제는, 피부·모발 외용 의약품의 제제의 어떤 제제로서도 적용할 수 있다. 본 발명의 세라마이드 증식 촉진제를 포함하는 제제로서는, 피부 화장료, 피부 보호제, 모발용 조성물, 립 케어 제제, 피부 세정료, 또는 입욕제 등을 들 수 있다.
본 발명의 세라마이드 증식 촉진제는, 분산 입자의 직경이 바람직하게는 0.45 ㎛ 이하이다. 세라마이드류의 입경이 이러한 범위임으로써, 제제 개발에 있어서의 많은 처리막을 통과할 수 있어, 바람직하다. 또한, 세라마이드류의 입경을 상기 범위로 하기 위해서는, 예컨대, 세라마이드 증식 촉진제가 폴리글리세린지방산에스테르를 함유하는 것이 바람직하다.
종래, 세라마이드를 함유하는 제제를 외용제로서 적용함으로써 피부의 배리어 기능이나 보습 기능을 향상시키는 것은 알려져 있었지만, 본 발명의 세라마이드 증식 촉진제는, 특히 디하이드로스핑고신 골격을 갖는 디하이드로세라마이드류를 함유함으로써, 다양한 세라마이드종으로 변환되는 것, 및/또는 다양한 세라마이드종의 증식 효과를 촉진하는 효과를 갖는다. 이러한 지견은 전혀 알려져 있지 않았다.
본 발명의 세라마이드 증식 촉진제에 의하면, 바람직하게는, 하기 일반식 (3)으로 나타내는 세라마이드류(세라마이드 EOS류)나, 하기 일반식 (4)로 나타내는 세라마이드류(세라마이드 NS류)가, 증식된다.
Figure pct00007
(식 중, R2는 탄소-탄소 이중 결합 및/또는 수산기를 가져도 좋은 탄소수 13∼21의 1가 탄화수소기를 나타내고, R3은 수산기를 가져도 좋은 탄소수 13∼31의 2가 포화 탄화수소기를 나타내고, Y는 수소 원자 또는 수산기를 통한 O-아실 결합을 나타내고, R4는 Y가 수소 원자인 경우는 존재하지 않고, Y가 수산기를 통한 O-아실 결합인 경우는 탄소-탄소 이중 결합을 가져도 좋은 탄소수 15∼25의 1가 탄화수소기를 나타낸다.)
Figure pct00008
(식 중, R5는 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 13∼21의 1가 탄화수소기를 나타내고, X는 탄소수 14∼24의 아실기를 나타낸다.)
실시예
다음에, 실시예 및 시험예를 들어 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 예에 의해 제한되는 것이 아니다.
또한, 본 실시예 중에 있어서, 세라마이드 NDS는 다카사고 고료고교사 제조의 것을 이용하고, 그 이외의 세라마이드류는 Avanti Polar Lipids사의 것을 이용하였다.
(실시예 1)
이하에 나타내는 처방에 따라, 광학 순도, 화학 순도 모두 95% 이상인 (2S,3R)-2-옥타데카노일아미노옥타데칸-1,3-디올(디하이드로세라마이드 2=세라마이드 NDS)을 함유하는 세라마이드 분산 제제(세라마이드 조성물)를 제조하였다.
성분 (a)를 포함하는 지질 성분을 약 120℃에서 균일하게 용해 후, 계속해서 성분 (b)를 동온에서 더하여, 투명하게 용해시킨 후에 미리 80∼90℃로 가온한 성분 (c)를 서서히 적하하였다.
성분 (a)
세라마이드 NDS 1.00 질량부
콜레스테롤 0.75 질량부
성분 (b)
모노미리스트산데카글리세릴 4.50 질량부
1,3-부틸렌글리콜 20.00 질량부
글리세린 10.00 질량부
성분 (c)
물 63.75 질량부
(비교예 1)
세라마이드 NDS를 포함하지 않는 것 이외에는 실시예 1과 동일한 처방으로 세라마이드 비함유 제제(Placebo=Blk)를 조제하였다.
(실시예 2)
실시예 1의 모노미리스트산데카글리세릴 대신에 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(HCO 60)를 사용하여 세라마이드 제제(세라마이드 조성물)를 조제하였다.
(실시예 3)
실시예 1의 모노미리스트산데카글리세릴 대신에 폴리글리세릴(13)폴리옥시부틸렌(14)스테아릴에테르를 사용하여 세라마이드 제제(세라마이드 조성물)를 조제하였다.
(비교예 2)
실시예 1의 세라마이드 NDS 대신에 세라마이드 NP를 사용한 세라마이드 제제(세라마이드 조성물)를 조제하였다.
(시험예 1) 세라마이드 증식 촉진제의 희석 및 여지 여과에 의한 세라마이드 투과량의 정량
제조한 세라마이드 제제를 세포 배양 시험에 제공하는 데 있어서, 세라마이드 제제의 인산 완충 생리 식염수 희석액을 시린지 필터로 여과하기 전 및 여과한 후의 세라마이드의 양을 정량하였다.
내부 표준 용액의 조제:
내부 표준 용액은 스테아르산에틸(나칼라이테스크 제조, 나칼라이 규격 특급) 약 0.40 g을 정밀하게 칭량하고, 테트라히드로푸란을 더하여 용해하고, 정확하게 20 ㎖로 하여 조제하였다.
검량선의 작성:
검량선은 이하의 방법으로 작성하였다.
(2S,3R)-2-옥타데카노일아미노옥타데칸-1,3-디올 표준품(본품을 에탄올로 3회 재결정하여, 건조한 것으로, 유연 물질을 인정하지 않는 것) 약 50 g을 정밀하게 칭량하고, 테트라히드로푸란으로 50 ㎖로 메스업하여 표준 원액으로 하였다. 표준 원액 1 ㎖, 2 ㎖ 및 3 ㎖를 정확하게 칭량하고, 내부 표준 용액 1 ㎖를 정확하게 더한 후, 메탄올을 더하여 10 ㎖로 하고 이들을 표준 용액으로 하였다. 이들 용액 각각 20 ㎕에 대해, 다음 조작 조건으로 액체 크로마토그래프법에 따라 시험을 행하고, 얻어진 크로마토그램으로부터 내부 표준 물질의 피크 면적에 대한 (2S,3R)-2-옥타데카노일아미노옥타데칸-1,3-디올의 피크 면적을 구하였다. 이 비를 종축에, 내부 표준 물질의 질량에 대한 (2S,3R)-2-옥타데카노일아미노옥타데칸-1,3-디올 표준품의 질량의 비를 횡축에 취하여, 검량선을 작성하였다.
세라마이드 투과량의 정량:
실시예 1∼3의 각 세라마이드 제제를 인산 완충 생리 식염수로 10배로 희석하였다. 여과 전의 희석액과, 희석액을 시린지 필터(밀리포아 제조, 마일렉스-HV필터, 0.45 ㎛)로 여과한 희석액에 대하여, 이하의 조작을 각각 실시하였다. 희석액 10.0 ㎖를 칭량하고, 로터리 이배퍼레이터로 60℃, 200∼20 ㎜HG까지 15분간 걸쳐 용매를 제거하였다. 건고된 시료에 테트라히드로푸란 5 ㎖를 더하여 초음파 조사 후, 60℃로 가온함으로써 현탁액을 얻었다. 본 현탁액을 테트라히드로푸란으로 10 ㎖로 메스업하고, 상청을 2 ㎖, 내부 표준 용액(내부 표준 물질: 스테아르산에틸)을 2 ㎖ 더하여, 메탄올(와코쥰야쿠 제조, 액체 크로마토그래프용)로 10 ㎖로 메스업하여 시험 용액으로 하였다. 시험 용액 20 ㎕에 대해, 액체 크로마토그래프법에 따라 시험을 행하여, 내부 표준 물질의 피크 면적에 대한 (2S,3R)-2-옥타데카노일아미노옥타데칸-1,3-디올의 피크 면적의 비를 구하고, 또한, 미리 작성한 검량선에 의해 질량비를 구하여, 이하의 계산식에 따라 정량하였다.
계산식:
(2S,3R)-2-옥타데카노일아미노옥타데칸-1,3-디올의 양(㎎)=A×검량선으로부터 구한 질량비
A: 내부 표준 용액 1 ㎖ 중의 내부 표준 물질(스테아르산에틸)의 양(㎎)
고속 액체 크로마토그래프는 이하 조건으로 측정을 실시하였다. 검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장 210 ㎚), 컬럼: Inertsil ODS-3(나칼라이테스크 제조, 4.6 ㎜×25 ㎝), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: 메탄올, 유량: 1.0 ㎖/min.
여과 후의 세라마이드 투과량(투과율)을 이하의 표 1에 나타낸다.
Figure pct00009
이상의 결과로부터 모노미리스트산데카글리세릴을 함유함으로써 미세한 입도를 유지한 세라마이드 증식 촉진제를 조제할 수 있는 것을 알았다.
(시험예 2) 세라마이드 증식 시험
<인간 케라티노사이트 배양 및 제제 첨가 시험>
미분화와 분화 후기의 배양 인간 각화 세포(KC)를 이용하여 실험을 행하였다. 0.07 mM 칼슘을 포함하는 무혈청 KC 증식 배지로 배양하고, 배양 샬레의 전면적의 약 60-70%까지 KC가 점유(약 60-70% 콘플루언스)한 시점에 세포를 채취하여, 미분화 세포로 하였다. 칼슘을 0.07 mM 포함하는 무혈청 KC 증식 배지로 KC를 배양하고, 배양 샬레의 전면적의 약 70-80%까지 KC가 점유(약 70-80% 콘플루언스)한 시점에, 배지를, 칼슘을 1.2 mM 포함하는 10% 소 태아 혈청, 10 ㎍/mL 인슐린, 0.4 ㎍/mL 하이드로코르티손, 비타민 C를 50 ㎍/mL 포함하는 DMEM, 및 Ham's F-12(2:1, v/v)로 교환하여, 8일간 배양하였다. 계속해서, 칼슘을 1.2 mM 포함하는 10% 소 태아 혈청, 10 ㎍/mL 인슐린, 0.4 ㎍/mL 하이드로코르티손, 비타민 C를 50 ㎍/mL 포함하는 DMEM 배지에서 3일간 배양한 세포를 분화 후기의 배양 인간 각화 세포(LDK)로 하였다.
0∼10일까지 10일간, 도 2와 같은 공정으로 배양을 행하여, 최종일에 각종 세라마이드류의 정량을 행하였다. 배양 2일째부터, 4, 6, 8, 9, 10일째에 실시예 1에서 조제한 세라마이드 제제(1% 세라마이드 NDS 용액)를 배지로 희석하고, 구멍 직경 0.45 ㎛의 여지로 여과하여, 각각 15.9 μL, 79.6 μL, 397.7 μL(=10 μM, 50 μM, 250 μM)를 첨가하였다. 또한, 비교예 1에서 조제한 세라마이드를 포함하지 않는 Blk 용액: 79.6 μL를 첨가하여 배양하였다.
<세라마이드 증식 시험>
상기에서 조제한 각 배양액 100 ㎍과 100 p㏖의 내부 표준 물질 혼합물(C17(탄소수 17)-세라마이드 NS=N-옥타데카노일아미노-C17 스핑고신, C17-스핑고신, C17-디하이드로스핑고신)을 0.1N HCl 수용액:클로로포름:메탄올(용량비 1:2:1)의 혼합액에 더하여 교반 후, 하층의 유기상을 감압 하 건조시키고, 본 추출 건조 조작을 2회 반복하였다. 얻어진 잔사를 200 ㎕의 메탄올/아세토니트릴 등량 혼합액으로 용해하여, 이하의 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석(LC-ESI-MS/MS) 시스템(API 3200 QTRAP mass, ABCIEX)에 의해 분석하였다.
분석 정밀도의 최적화: 각 세라마이드 표준 물질의 혼합물(스핑고신염기의 탄소수 14∼26의 세라마이드 NDS, 및 세라마이드 NS)을 사용하며, 모든 이온원 파라미터와 이온화 조건을 조정하여 분석 정밀도를 최적화하였다.
10 μL의 추출 샘플은 HPLC(시세이도 제조 HTS HPLC 시스템)로, 역상 KINETEX C18 컬럼(2.1×50 ㎜, ID=2.6 ㎛)으로 분석하였다. 컬럼은 사전에 용매 A(MeOH:0.05% 포름산 수용액: 80:20)로 평형화하고, 지질은 용매 B(2-프로판올:0.05% 포름산메탄올 용액: 99:1)에 용해하고, 유속 0.3 mL/min으로 그래디언트를 걸어 일렉트로 스프레이 이온화에 의한 포지티브 모드로 매스 스펙트럼을 검출하였다. 또한, 용매 A와 B의 양방에 5 mM 포름산암모늄을 더하여 완충화와 감도 향상을 지향하였다.
MS/MS는 1단계째에 각종 세라마이드 성분의 전구체 이온 m/z[M+H]+를 포착하고, 2단계째에 컬리전하여 분해, 3단계째의 분해로 얻어지는 프로덕트 이온 m/z를 검출하였다.
각종 세라마이드종의 정량은 Analyst 1.5.1(Applied Biosystems 제조)을 사용하여, 내부 표준 물질로부터 얻어지는 검량선과의 대비에 의해 정량화하고, 각질층 중의 세라마이드량 p㏖/g으로서 산출하였다.
각종 세라마이드의 모니터링 파라미터를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00010
(시험 결과 2-1)
세라마이드 EOS류의 정량 결과를 도 3에 나타낸다.
도 3으로부터 분명한 바와 같이, 세라마이드 NDS를 첨가한 배양계에 있어서, ω위가 리놀레산으로 에스테르화된 탄소수 30 및 32의 ω히드록시산아미드 결합을 갖는 세라마이드 EOS류가, 유의하게 증가하는 것이 확인되었다. 또한, #는 세라마이드 NDS 미첨가의 분화 케라티노사이트 배양 세포(LDK)에 대하여 유의차 p<0.01인 것을 나타낸다.
(시험 결과 2-2)
세라마이드 NS류의 정량 결과를 도 4에 나타낸다.
도 4로부터 분명한 바와 같이, 세라마이드 NDS를 첨가한 배양계에 있어서, 아실쇄 길이 14∼26의 아미드 결합을 갖고, 또한 스핑고신염기의 4위에 이중 결합을 갖는 세라마이드 NS류가, 유의하게 증가하는 것이 확인되었다. 또한, #는 세라마이드 NDS 미첨가의 분화 배양 세포(LDK)에 대하여 유의차 p<0.01이며, *는 미분화 세포(UDK)에 대하여 유의차 p<0.01인 것을 나타낸다.
(시험 결과 2-3)
세라마이드 NDS류의 정량 결과를 도 5에 나타낸다.
도 5로부터 분명한 바와 같이, 세라마이드 NDS를 첨가한 배양계에 있어서, 아실쇄 길이 14∼26의 아실쇄 길이가 다른 세라마이드 NDS류가, 유의하게 증가하는 것이 확인되었다. 또한, #는 세라마이드 NDS 미첨가의 분화 배양 세포(LDK)에 대하여 유의차 p<0.01이며, *는 미분화 세포(UDK)에 대하여 유의차 p<0.01인 것을 나타낸다.
이상의 시험 결과로부터 세라마이드 NDS(아실쇄 길이 C18)를 포함하는 세라마이드 제제의 첨가에 의해, 아실쇄 길이가 다른 세라마이드 NDS뿐만 아니라, 세라마이드 NS, 또한 세라마이드 EOS와 같은 다양한 세라마이드종이 증식하는 것이 분명해졌다.
또한, 비교예 2에서 조제한 세라마이드 NP 제제에서는 유의하게 다양한 세라마이드종이 증식하는 경향은 인정되지 않았다.
(실시예 4)
통상적인 방법에 따라, 하기 표(표 중의 단위: 질량%)에 나타내는 처방으로, 세라마이드 NDS를 0.1 질량% 함유하는 세라마이드 증식용 스킨 로션 100 g을 제조하였다.
Figure pct00011
(실시예 5)
통상적인 방법에 따라, 하기 표(표 중의 단위: 질량%)에 나타내는 처방으로, 세라마이드 NDS를 0.25 질량% 함유하는 세라마이드 증식용 미용액 100 g을 제조하였다.
Figure pct00012
(실시예 6)
통상적인 방법에 따라, 하기 표(표 중의 단위: 질량%)에 나타내는 처방으로, 세라마이드 NDS를 0.05 질량% 함유하는 세라마이드 증식용 에몰리언트 크림 100 g을 제조하였다.
Figure pct00013
(실시예 7)
통상적인 방법에 따라, 하기 표(표 중의 단위: 질량%)에 나타내는 처방으로, 세라마이드 NDS를 0.05 질량% 함유하는 세라마이드 증식용 에몰리언트 밀크 100 g을 제조하였다.
Figure pct00014
(실시예 8)
통상적인 방법에 따라, 하기 표(표 중의 단위: 질량%)에 나타내는 처방으로, 세라마이드 NDS를 0.05 질량% 함유하는 세라마이드 증식용 컨디셔닝 샴푸 100 g을 제조하였다.
Figure pct00015
(실시예 9)
통상적인 방법에 따라, 하기 표(표 중의 단위: 질량%)에 나타내는 처방으로, 세라마이드 NDS를 0.05 질량% 함유하는 세라마이드 증식용 헤어 린스 100 g을 제조하였다.
Figure pct00016
(실시예 10)
통상적인 방법에 따라, 하기 표(표 중의 단위: 질량%)에 나타내는 처방으로, 세라마이드 NDS를 0.05 질량% 함유하는 세라마이드 증식용 헤어 컨디셔너 100 g을 제조하였다.
Figure pct00017
(실시예 11)
통상적인 방법에 따라, 하기 표(표 중의 단위: 질량%)에 나타내는 처방으로, 세라마이드 NDS를 0.05 질량% 함유하는 세라마이드 증식용 헤어 토닉 100 g을 제조하였다.
Figure pct00018
(실시예 12)
통상적인 방법에 따라, 하기 표(표 중의 단위: 질량%)에 나타내는 처방으로, 세라마이드 NDS를 0.05 질량% 함유하는 세라마이드 증식용 액체 입욕제 100 g을 제조하였다.
Figure pct00019
본 발명을 상세하게 또한 특정한 실시양태를 참조하여 설명하였지만, 본 발명의 정신과 범위를 일탈하는 일없이 여러 가지 변경이나 수정을 가할 수 있는 것은 당업자에게 있어서 분명하다. 본 출원은 2020년 3월 9일 출원된 일본 특허 출원(특원2020-40142)에 기초하는 것이며, 그 내용은 여기에 참조로서 포함된다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식 (1)로 나타내는 세라마이드류를 함유하는 세라마이드 증식 촉진제.
    Figure pct00020

    (식 중, R1은 수산기 또는 이중 결합을 가져도 좋은 탄소수 13∼21의 1가 탄화수소기를 나타내고, Z는 수소 원자, 아세틸기 또는 수산기를 가져도 좋은 탄소수 14∼24의 아실기를 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식 (1)로 나타내는 세라마이드류가, 하기 일반식 (2)로 나타내는 세라마이드류인 세라마이드 증식 촉진제.
    Figure pct00021

    (식 중, R1은 수산기 또는 탄소-탄소 이중 결합을 가져도 좋은 탄소수 13∼21의 1가 탄화수소기를 나타내고, Z는 수소 원자, 아세틸기 또는 수산기를 가져도 좋은 탄소수 14∼24의 아실기를 나타낸다.)
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 일반식 (1) 또는 상기 일반식 (2)에 있어서의 R1이 탄소수 13∼21의 1가 포화 탄화수소기인 세라마이드 증식 촉진제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 콜레스테롤, 피토스테롤, 폴리글리세린지방산에스테르 및 다가 알코올 중 어느 1종 이상을 더 함유하는, 세라마이드 증식 촉진제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (1) 또는 상기 일반식 (2)에 있어서의 R1이 탄소수 13∼21의 1가 포화 탄화수소기이고,
    콜레스테롤, 데카글리세린모노스테아르산에스테르, 부틸렌글리콜 및 글리세린 중 어느 1종 이상과, 물을 더 함유하는, 세라마이드 증식 촉진제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 증식하는 세라마이드가, 하기 일반식 (3)으로 나타내는 세라마이드류인, 세라마이드 증식 촉진제.
    Figure pct00022

    (식 중, R2는 탄소-탄소 이중 결합 및/또는 수산기를 가져도 좋은 탄소수 13∼21의 1가 탄화수소기를 나타내고, R3은 수산기를 가져도 좋은 탄소수 13∼31의 2가 포화 탄화수소기를 나타내고, Y는 수소 원자 또는 수산기를 통한 O-아실 결합을 나타내고, R4는 Y가 수소 원자의 경우는 존재하지 않고, Y가 수산기를 통한 O-아실 결합인 경우는 탄소-탄소 이중 결합을 가져도 좋은 탄소수 15∼25의 1가 탄화수소기를 나타낸다.)
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 증식하는 세라마이드가, 하기 일반식 (4)로 나타내는 세라마이드류인 세라마이드 증식 촉진제.
    Figure pct00023

    (식 중, R5는 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 13∼21의 1가 탄화수소기를 나타내고, X는 탄소수 14∼24의 아실기를 나타낸다.)
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 분산 입자의 직경이 0.45 ㎛ 이하인 세라마이드 증식 촉진제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 및/또는 인지질을 실질적으로 포함하지 않고, 또한 비이온성 성분만으로 구성되는 세라마이드 증식 촉진제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 세라마이드 증식 촉진제를 함유하는, 피부 화장료, 피부 보호제, 모발용 조성물, 립 케어 제제, 피부 세정료, 또는 입욕제.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 세라마이드 증식 촉진제의 적용에 의해 피부 각질층 내의 다양한 세라마이드종을 증식 및/또는 보완시키는 방법.
KR1020227031186A 2020-03-09 2021-03-08 세라마이드 증식 촉진제 KR20220137980A (ko)

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