WO2021182419A1 - セラミド増殖促進剤 - Google Patents

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WO2021182419A1
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ceramide
carbon atoms
growth promoter
general formula
carbon
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賢哉 石田
尚 三原
キョンゴウ パク
良一 内田
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高砂香料工業株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/68—Sphingolipids, e.g. ceramides, cerebrosides, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair

Definitions

  • the present invention relates to a ceramide growth promoter, which is characterized in that the application of a preparation containing dihydroceramides promotes conversion and growth into various ceramide species.
  • the skin has a very important function as a barrier film that avoids the loss of biological, chemical and physical invasions such as microorganisms, chemical substances and ultraviolet rays from the outside world and also prevents the loss of essential biological components such as water.
  • the barrier membrane functions as a stratum corneum with a thickness of about 20 ⁇ m, which is located in the outermost layer of the epidermis. Is forming. It is known that ceramide constructs a lipid barrier as a key component in this interkeratinocyte lipid and plays an important role in keeping the skin soft and fresh (Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Patent Document 1 attempts have been made to improve the skin barrier function and the moisturizing function by promoting the ceramide production mechanism using extracts such as eucalyptus, cattail, wild sweet William, and clove as active ingredients.
  • FIG. 1 shows an abbreviation for ceramide.
  • Ceramides are classified into 12 types according to the combination of a sphingosine base and a long-chain fatty acid constituting an amide side chain, and may be abbreviated in the present specification.
  • ceramide EOSs (Fig. 1: CER [EOS]) are referred to as ceramide 1
  • ceramide NSs Fig. 1: CER [NS]
  • ceramide NDSs Fig. 1: CER [NDS]
  • Non-Patent Document 3 a report on the effect of promoting ceramide production by applying a mixture of ceramide 1, ceramide 2 and ceramide 3 (Non-Patent Document 3), and delivery by a preparation consisting of water, fatty acid, cholesterol, and ceramide / phospholipid.
  • Patent Document 2 a report on the effect of promoting ceramide production by applying a mixture of ceramide 1, ceramide 2 and ceramide 3 (Non-Patent Document 3), and delivery by a preparation consisting of water, fatty acid, cholesterol, and ceramide / phospholipid.
  • Patent Document 2 a report on the effect of promoting ceramide production by applying a mixture of ceramide 1, ceramide 2 and ceramide 3
  • a system has been proposed (Patent Document 2).
  • Patent Document 1 limits the type of ceramide, and the attempt to promote ceramide production from the inside is an epidermis in which a converting enzyme on which a production promoter acts exists. It is more effective because there are various problems such as the need to reach the deep part of the body (for example, in the case of ceramide lumitoyl transferase, to the nucleated basal layer, spinous layer and granular layer), and individual differences in production capacity. Formulation development has been desired.
  • Non-Patent Document 3 requires an expensive mixture of ceramide 1, ceramide 2, and ceramide 3.
  • Patent Document 2 requires fatty acids as system constituents, and specific examples of ceramides are the same as in Non-Patent Document 3, which are expensive ceramide 1, ceramide 3, ceramide 6II, or a precursor of ceramide NP. Phytosphingosine is shown. As described above, the effect of using ceramides alone, let alone the effect of using dihydroceramide 2 (ceramide NDS) alone, and the effect of a system that does not require fatty acids have not been known at all.
  • the present invention has been made under such circumstances, and it is an object of the present invention to provide a preparation / technology capable of not only supplementing ceramides from the outside but also proliferating various ceramide species in an external preparation for skin. And.
  • the ceramide proliferation in the present disclosure means to promote the biosynthetic ability and / or the synthetic ability of the epidermal stratum corneum ceramide.
  • a ceramide growth promoter containing ceramides represented by the following general formula (1).
  • R 1 represents a monovalent hydrocarbon group having 13 to 21 carbon atoms which may have a hydroxyl group or a double bond
  • Z has 14 carbon atoms which may have a hydrogen atom, an acetyl group or a hydroxyl group. Represents ⁇ 24 acyl groups.
  • R 1 represents a monovalent hydrocarbon group having 13 to 21 carbon atoms which may have a hydroxyl group or a carbon-carbon double bond, and Z may have a hydrogen atom, an acetyl group or a hydroxyl group. Represents an acyl group having 14 to 24 carbon atoms.
  • R 1 in the general formula (1) or the general formula (2) is a monovalent saturated hydrocarbon group having 13 to 21 carbon atoms.
  • R 1 in the general formula (1) or the general formula (2) is a monovalent saturated hydrocarbon group having 13 to 21 carbon atoms.
  • R 2 represents a carbon-carbon double bond and / or a monovalent hydrocarbon group having 13 to 21 carbon atoms which may have a hydroxyl group
  • R 3 has 13 carbon atoms which may have a hydroxyl group.
  • Y represents a hydrogen atom or an O-acyl bond via a hydroxyl group
  • R 4 does not exist when Y is a hydrogen atom
  • Y represents an O- via a hydroxyl group.
  • R 5 represents a monovalent hydrocarbon group having 13 to 21 carbon atoms having a carbon-carbon double bond
  • X represents an acyl group having 14 to 24 carbon atoms.
  • the ceramide growth promoter of the present invention containing ceramides having a specific structure makes it possible to increase the number of ceramides in an appropriate balance by promoting the growth of various ceramides. Furthermore, it has excellent stability, safety, and usability, and at the same time, it can be arbitrarily diluted into a wide range of skin and hair (scalp) formulations, which significantly expands its use as a raw material for cosmetics and pharmaceuticals. Is.
  • FIG. 1 is a diagram showing abbreviations for ceramide.
  • FIG. 2 is a diagram showing a culture and a product addition test.
  • FIG. 3 is a diagram showing the quantitative results of ceramide EOS.
  • FIG. 4 is a diagram showing the quantitative results of ceramide NSs.
  • FIG. 5 is a diagram showing the quantitative results of ceramide NDSs.
  • the ceramides used in the present invention have the following formula (1).
  • R 1 represents a monovalent hydrocarbon group having 13 to 21 carbon atoms which may have a hydroxyl group or a double bond
  • Z is a carbon number which may have a hydrogen atom, an acetyl group or a hydroxyl group. Represents 14 to 24 acyl groups.
  • It is a known compound represented by.
  • the compound of the general formula (1) can be obtained from mammalian extracts such as human and pig skin, bovine brain and erythrocytes, and plant extracts such as soybean and wheat, but can be obtained by a known production method.
  • the product is preferably used in terms of purity.
  • Specific compounds represented by the general formula (1) include 2-tetradecanoylaminooctadecane-1,3-diol, 2-hexadecanoylaminooctadecane-1,3-diol, and 2-octadecanoylamino.
  • R 1 represents a monovalent hydrocarbon group having 13 to 21 carbon atoms which may have a hydroxyl group or a carbon-carbon double bond, and Z may have a hydrogen atom, an acetyl group or a hydroxyl group. Represents an acyl group having 14 to 24 carbon atoms.
  • the optically active natural ceramides represented by are preferably used.
  • Specific compounds represented by the general formula (2) include (2S, 3R) -2-tetradecanoylaminooctadecane-1,3-diol and (2S, 3R) -2-hexadecanoylaminooctadecane-.
  • R 1 in the general formula (1) or the general formula (2) is a monovalent saturated hydrocarbon group having 13 to 21 carbon atoms.
  • Compounds in which R 1 is a monovalent saturated hydrocarbon group having 13 to 21 carbon atoms in the general formula (1) or the general formula (2) are classified into dihydroceramide (ceramide NDS) (CER (NDS) in FIG. 1).
  • NS dihydroceramide
  • the total content of these ceramides in the ceramide growth promoter of the present invention is preferably 0.001 to 10% by mass, more preferably 0.01 to 5% by mass, based on the total amount of the ceramide growth promoter. be.
  • the ceramide growth promoter of the present invention preferably further contains one or more of sterols such as cholesterol or phytosterol, polyglycerin fatty acid esters, and polyhydric alcohols in addition to the above-mentioned ceramides.
  • sterols such as cholesterol or phytosterol
  • polyglycerin fatty acid esters such as polyglycerin fatty acid esters
  • cholesterol As more specific sterols, cholesterol, camvesterol, stigma sterol, and cytosterol are preferably used, and cholesterol, which is a natural component constituting the stratum corneum, is particularly preferable.
  • cholesterol which is a natural component constituting the stratum corneum, is particularly preferable.
  • the content is preferably 20 to 150% by mass with respect to the ceramides.
  • polyglyceric acid fatty acid esters those having a hydrophilicity / lipophilicity balance (HLB) of 10 or more are preferable.
  • the polyglycerin group of the fatty acid ester of polyglycerin preferably has a degree of polymerization of 5 or more, and particularly preferably 8 to 12.
  • the fatty acid residues have 12 to 24 carbon atoms such as lauric acid residue, myristic acid residue, palmitic acid residue, stearic acid residue, behenic acid residue, isostearic acid residue, and oleic acid residue. Things are preferable to hold. Further, the number of the fatty acid residues is preferably larger than the number of free aquatic groups.
  • decaglycerin monomyristate HLB14
  • pentaglycerin monostearate HLB11
  • decaglycerin monostearate HLB13.5
  • pentaglycerin monoisostearate HLB11
  • Decaglycerin monooleate HLB13
  • these components may contain only one kind, or may contain two or more kinds in combination.
  • Fatty acid esters of polyglycerin are easy to form liquid crystal horizontal structure together with poorly water-soluble components and alcohols, and when the liquid crystal structure is formed in at least a part of the matrix, the ceramide component is easily absorbed through the skin as a matrix. Will be on top.
  • Treatment methods that facilitate the formation of liquid crystals include 1) a matrix component containing sparingly soluble ceramides and alcohols that is heated and compatible with each other, and 2) a surfactant that has been previously heated and compatible with each other. It is possible to dilute with a non-aqueous component other than the matrix component, which contains a fatty acid ester of polyglycerin and a polyhydric alcohol, and 3) add a preheated aqueous component to the diluted product and cool it. Preferably exemplified.
  • the amount of fatty acid ester of polyglycerin is preferably 2 to 20 times the mass of the total amount of ceramides.
  • polyhydric alcohols examples include 1,3-butanediol, dipropylene glycol, glycerin, diglycerin, isoprene glycol, 1,2-pentanediol, 1,2-hexylene glycol and the like. Can be used alone or in combination of two or more. In particular, 1,3-butanediol and glycerin are preferably used.
  • the content of the polyhydric alcohol is not particularly limited, it is preferable to use 10 to 50 times the mass of the ceramide as a stable dispersion preparation of the above ceramide in water.
  • the ceramide growth promoter of the present invention is an external preparation for skin and hair, as long as the effects of the present invention are not impaired. Can be divided into and contained. Such optional components include, for example, hydrocarbons such as squalane, liquid paraffin, light liquid isoparaffin, heavy liquid isoparaffin, microcrystallin wax, solid paraffin, dimethicone, femethicone, cyclomethicone, amodimethicone, polyether-modified silicon and the like.
  • hydrocarbons such as squalane, liquid paraffin, light liquid isoparaffin, heavy liquid isoparaffin, microcrystallin wax, solid paraffin, dimethicone, femethicone, cyclomethicone, amodimethicone, polyether-modified silicon and the like.
  • Silicones jojoba oil, carnauba wax, mokuro, honey wax, gay wax, octyldodecyl oleate, isopropyl myristate, dineopentyl glycol diisostearate, esters such as diisostearyl malate, stearic acid, lauric acid, myristic acid , Palmitic acid, isostearic acid, isospertic acid, bechenic acid, oleic acid and other fatty acids, castor oil, palm oil, hydrogenated palm oil, camellia oil, wheat germ oil, isostearic acid triglyceride, isooctanoic acid triglyceride, olive oil, etc.
  • Polyhydric alcohols such as triglycerides, 1,3-butanediol, glycerin, diglycerin, dipropylene glycol, polyethylene glycol, 1,2-pentanediol, 1,2-hexylene glycol, isoprene glycol, crystalline cellulose and crosslinked type.
  • Organic powders such as methylpolysiloxane, polyethylene powder, acrylic resin powder, talc, mica, cericite, magnesium carbonate, calcium carbonate, titanium dioxide, iron oxide, dark blue, ultramarine, titanium mica, titanium cericite, silica, etc.
  • Vitamins such as tocopherol, riboflavin, pyridoxin, ascorbic acid, ascorbic acid phosphate, active ingredients such as steroids such as estradiol, ethynyl estradiol, estriol, phenoxyethanol, parabens, hibitene gluconate, benzalconium chloride, etc.
  • Preservatives, dimethylaminobenzoic acid esters, palmitic acid esters, ultraviolet absorbers such as benzophenones and the like can be preferably exemplified. These can be used alone or in combination of two or more.
  • fatty acids such as stearic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, isostearic acid, isopalmitic acid, behenic acid, and oleic acid need to be adjusted in pH with an alkaline agent, and alkaline salts such as sodium and potassium. Since it may cause skin irritation by neutralizing to, it should not be used preferably and practically not contained except when it is intentionally used as an active ingredient of a skin / hair cleaning agent. Is preferable. Further, it is preferable that phospholipids such as lecithin are not substantially contained from the viewpoint of the risk that the surface active action thereof affects the essence of the present invention.
  • the ceramide growth promoter of the present invention is preferably composed of only nonionic components.
  • the non-ionic component mainly means a non-ionic surfactant, and examples thereof include fatty acid esters of polyglycerin.
  • the ceramide growth promoter of the present invention can be applied as any of the preparations for external preparations for skin and hair. Examples of the preparation containing the ceramide growth promoter of the present invention include skin cosmetics, skin protective agents, hair compositions, lip care preparations, skin cleansers, bath salts and the like.
  • the ceramide growth promoter of the present invention preferably has a dispersed particle diameter of 0.45 ⁇ m or less. It is preferable that the particle size of the ceramides is within such a range because it can pass through many treatment membranes in the development of a pharmaceutical product. Further, in order to keep the particle size of the ceramides in the above range, for example, it is preferable that the ceramide growth promoter contains a polyglycerin fatty acid ester.
  • the barrier function and moisturizing function of the skin are improved by applying a ceramide-containing preparation as an external preparation, but the ceramide growth promoter of the present invention is a dihydroceramide having a dihydrosphingosine skeleton in particular.
  • the class By containing the class, it has the effect of being converted into various ceramide species and / or promoting the growth effect of various ceramide species. No such findings were known.
  • ceramides represented by the following general formula (3) and ceramides (ceramide NS) represented by the following general formula (4) are used. Proliferate.
  • R 2 represents a carbon-carbon double bond and / or a monovalent hydrocarbon group having 13 to 21 carbon atoms which may have a hydroxyl group
  • R 3 has 13 carbon atoms which may have a hydroxyl group.
  • Y represents a hydrogen atom or an O-acyl bond via a hydroxyl group
  • R 4 does not exist when Y is a hydrogen atom
  • Y represents an O- via a hydroxyl group.
  • an acyl bond it represents a monovalent hydrocarbon group having 15 to 25 carbon atoms which may have a carbon-carbon double bond.
  • R 5 represents a monovalent hydrocarbon group having 13 to 21 carbon atoms having a carbon-carbon double bond
  • X represents an acyl group having 14 to 24 carbon atoms.
  • the ceramide NDS used was manufactured by Takasago International Corporation, and the other ceramides used were those manufactured by Avanti Polar Lipids.
  • the lipid component composed of the component (a) is uniformly dissolved at about 120 ° C., then the component (b) is added at the same temperature, the component (b) is transparently dissolved, and then the component (c) is preheated to 80 to 90 ° C. Was gradually added dropwise.
  • Example 2 A ceramide preparation (ceramide composition) was prepared using polyoxyethylene hydrogenated castor oil (HCO60) instead of decaglyceryl monomyristate of Example 1.
  • HCO60 polyoxyethylene hydrogenated castor oil
  • Example 3 A ceramide preparation (ceramide composition) was prepared using polyglyceryl (13) polyoxybutylene (14) stearyl ether instead of decaglyceryl monomyristate of Example 1.
  • Test Example 1 Dilution of Ceramide Growth Promoter and Quantification of Ceramide Permeation Amount by Filter Paper Filtration Before subjecting the produced ceramide preparation to a cell culture test, the phosphate buffered saline diluted solution of the ceramide preparation is filtered with a syringe filter. And the amount of ceramide after filtration was quantified.
  • the calibration curve was created by the following method. (2S, 3R) -2-octadecanoylaminooctadecane-1,3-diol standard product (this product is recrystallized 3 times with ethanol and dried, and no related substances are found). Weighed and measured up to 50 ml with tetrahydrofuran to prepare a standard stock solution. 1 ml, 2 ml and 3 ml of the standard stock solution were accurately weighed, 1 ml of the internal standard solution was added accurately, and then methanol was added to make 10 ml, which were used as the standard solution.
  • Each ceramide preparation of Examples 1 to 3 was diluted 10-fold with phosphate buffered saline. The following operations were performed on the diluted solution before filtration and the diluted solution obtained by filtering the diluted solution with a syringe filter (Millipore, Milex-HV filter, 0.45 ⁇ m). 10.0 ml of the diluted solution was weighed, and the solvent was removed by using a rotary evaporator at 60 ° C. and 200 to 20 mmHG over 15 minutes. A suspension was obtained by adding 5 ml of tetrahydrofuran to the dried sample, irradiating with ultrasonic waves, and then heating to 60 ° C.
  • the mass ratio was calculated from the calibration curve prepared in advance and quantified by the following formula.
  • a formula: (2S, 3R) -2-octadecanoylaminooctadecane-1,3-diol amount (mg) A ⁇ mass ratio determined from the calibration curve
  • the high performance liquid chromatograph was measured under the following conditions. Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength 210 nm), column: Inertsil ODS-3 (manufactured by Nacalai Tesque, 4.6 mm x 25 cm), column temperature: 40 ° C., mobile phase: methanol, flow rate: 1.0 ml / min.
  • Table 1 shows the amount of ceramide permeation (transmittance) after filtration.
  • ceramide growth promoter having a fine particle size can be prepared by containing decaglyceryl monomyristate.
  • cells cultured for 3 days in DMEM medium containing 1.2 mM of calcium in 10% fetal bovine serum, 10 ⁇ g / mL insulin, 0.4 ⁇ g / mL hydrocortisone, and vitamin C in 50 ⁇ g / mL were cultured human keratinized cells in the late stage of differentiation. (LDK).
  • Culturing was carried out from Day 0 to 10 for 10 days in the process shown in FIG. 2, and various ceramides were quantified on the final day.
  • a ceramide-free Blk solution prepared in Comparative Example 1: 79.6 ⁇ L was added and cultured.
  • the column was previously equilibrated with solvent A (Methanol: 0.05% formic acid aqueous solution: 80:20), the lipid was dissolved in solvent B (2-propanol: 0.05% formic acid methanol solution: 99: 1), and the flow velocity.
  • solvent A Methanol: 0.05% formic acid aqueous solution: 80:20
  • solvent B 2-propanol: 0.05% formic acid methanol solution: 99: 1
  • the mass spectrum was detected in positive mode by electrospray ionization with a gradient of 0.3 mL / min.
  • 5 mM ammonium formate was added to both solvents A and B with the aim of buffering and improving sensitivity.
  • MS / MS captured the precursor ions m / z [M + H] + of various ceramide components in the first step, collided and decomposed in the second step, and detected the product ion m / z obtained in the third step of decomposition. ..
  • the quantification of various ceramide species was performed using Analyst 1.5.1 (manufactured by Applied Biosystems) and quantified by comparison with a calibration curve obtained from an internal standard substance, and calculated as the amount of ceramide in the stratum corneum pmol / g. Table 2 shows the monitoring parameters of various ceramides.
  • Example 4 According to a conventional method, 100 g of a ceramide growth skin lotion containing 0.1% by mass of ceramide NDS was produced according to the formulation shown in the table below (unit: mass% in the table).
  • Example 5 According to a conventional method, 100 g of a ceramide growth beauty essence containing 0.25% by mass of ceramide NDS was produced according to the formulation shown in the table below (unit: mass% in the table).
  • Example 6 100 g of ceramide growth emollient cream containing 0.05% by mass of ceramide NDS was produced according to the formulation shown in the following table (unit: mass% in the table).
  • Example 7 According to a conventional method, 100 g of ceramide breeding emollient milk containing 0.05% by mass of ceramide NDS was produced according to the formulation shown in the table below (unit: mass% in the table).
  • Example 8 According to a conventional method, 100 g of a ceramide growth conditioning shampoo containing 0.05% by mass of ceramide NDS was produced according to the formulation shown in the table below (unit: mass% in the table).
  • Example 9 According to a conventional method, 100 g of a ceramide growth hair rinse containing 0.05% by mass of ceramide NDS was produced according to the formulation shown in the table below (unit: mass% in the table).
  • Example 10 According to a conventional method, 100 g of a ceramide growth hair conditioner containing 0.05% by mass of ceramide NDS was produced according to the formulation shown in the table below (unit: mass% in the table).
  • Example 11 According to a conventional method, 100 g of hair tonic for ceramide growth containing 0.05% by mass of ceramide NDS was produced according to the formulation shown in the following table (unit: mass% in the table).
  • Example 12 According to a conventional method, 100 g of a liquid bath salt for ceramide growth containing 0.05% by mass of ceramide NDS was produced according to the formulation shown in the table below (unit: mass% in the table).

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Abstract

本発明は下記一般式（１）で示されるセラミド類を含有するセラミド増殖促進剤に関する。本発明は特定のセラミド類の適用により、セラミド類を外部から補うだけでなく、多様なセラミド種を増殖させることが可能なセラミド増殖促進剤を提供する。（式中、Ｒ１は水酸基または二重結合を有してもよい炭素数１３～２１の一価炭化水素基を表し、Ｚは水素原子、アセチル基または水酸基を有してもよい炭素数１４～２４のアシル基を表す。）

Description

セラミド増殖促進剤
　本発明は、ジヒドロセラミド類を含む製剤の適用により多様なセラミド種への変換・増殖が促進されることを特徴とするセラミド増殖促進剤に関する。
　皮膚は外界からの微生物、化学物質、紫外線等の生物、化学、物理的な侵襲を避けると共に水分等の生体必須成分の損失を防ぐバリア膜として非常に重要な機能を営んでいる。バリア膜として機能しているのは表皮最外層に位置する厚さ約２０μｍの角層であり、レンガ状に積み重なった角質細胞を細胞間脂質がモルタルの様に繋ぎ止める形で強固なバリア膜を形成している。セラミドはこの角質細胞間脂質中の鍵成分として脂質バリアを構築し、皮膚を柔軟でみずみずしく保つための重要な役割を果たしていることが知られている（非特許文献１、非特許文献２）。
　近年、荒れ肌、乾燥肌、アトピー性皮膚炎の患者の皮膚にはこれらの角質細胞間脂質中におけるセラミドの含有量が健常な人の皮膚と比較して著しく低下していることが明らかとなり、セラミド類を荒れた肌、荒れた皮膚に塗布して補うことで皮膚バリア機能や保湿機能の改善を図ろうという試みがなされている。
　一方、ユーカリ、ガマ、サボンソウ、チョウジなどの抽出物を有効成分としてセラミド産生機構を促進することで皮膚バリア機能及び保湿機能を改善する試みもなされている（特許文献１）。
　図１にセラミドの略号を示す。セラミドはスフィンゴシン塩基とアミド側鎖を構成する長鎖脂肪酸との組み合わせにより１２種類に分類され、本明細書中に略号で示すことがある。
　また、セラミドＥＯＳ類（図１：ＣＥＲ［ＥＯＳ］）をセラミド１と称し、セラミドＮＳ類（図１：ＣＥＲ［ＮＳ］）をセラミド２と称し、セラミドＮＤＳ類（図１：ＣＥＲ［ＮＤＳ］）をジヒドロセラミド２と称することもある。
　ここで、従来技術として、セラミド１、セラミド２及びセラミド３の混合物の適用によるセラミド産生促進効果の報告や（非特許文献３）、水、脂肪酸、コレステロール、及びセラミド／リン脂質から成る製剤による送達システムが提案されている（特許文献２）。
日本国特開平１０－１５２４２８号公報 日本国特表２００５－５２２４６３号公報
Ｄｏｗｎｉｎｇ　Ｄ．Ｔ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，２４，　７５９　（１９８３） Ｄｏｗｎｉｎｇ　Ｄ．Ｔ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔ．，８４，　４１０　（１９８５） Ｍ．　Ｋｏｍｏｒｉｚｏｎｏ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ　ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，　２６（２），　２６９　（２０１６）
　しかしながら、特許文献１に記載される外部からセラミドを補う方法はセラミドの種類が限定されてしまうこと、また、内部からセラミド産生を促進するという試みは産生促進剤が作用する変換酵素が存在する表皮の深部まで（例えばセリンパルミトイルトランスフェラーゼであれば有核の基底層、有棘層及び顆粒層まで）到達する必要や、さらに、産生能力に個人差があるなど様々な課題があり、より効果的な製剤開発が望まれていた。
　また、非特許文献３に記載の技術は高価なセラミド１、セラミド２、セラミド３の混合物が必須である。また、特許文献２に記載の技術はシステム構成成分に脂肪酸が必須であり、セラミド類の具体例は非特許文献３と同様、高価なセラミド１，セラミド３，セラミド６ＩＩ、或いはセラミドＮＰの前駆体であるフィトスフィンゴシンが示されている。このように、セラミド類の単独での使用、ましてや、ジヒドロセラミド２（セラミドＮＤＳ）単独での使用による効果や脂肪酸を必須としないシステムによる効能は全く知られていなかった。
　本発明は、この様な状況下なされたものであり、皮膚外用剤において、セラミド類を外部から補うだけでなく、多様なセラミド種の増殖をも可能とする製剤・技術を提供することを課題とする。尚、本開示におけるセラミド増殖とは表皮角層セラミドの生合成能及びまたは合成能を促進することを意味する。
　上記実状に鑑み本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、特定のセラミド類の適用によりセラミド類を外部から補うだけでなく、多様なセラミド種を増殖可能なことを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は以下の内容を含むものである。
［１］下記一般式（１）で示されるセラミド類を含有するセラミド増殖促進剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｒ１は水酸基または二重結合を有してもよい炭素数１３～２１の一価炭化水素基を表し、Ｚは水素原子、アセチル基または水酸基を有してもよい炭素数１４～２４のアシル基を表す。）
［２］前記一般式（１）で示されるセラミド類が、下記一般式（２）で示されるセラミド類である［１］に記載のセラミド増殖促進剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ１は水酸基または炭素－炭素二重結合を有してもよい炭素数１３～２１の一価炭化水素基を表し、Ｚは水素原子、アセチル基または水酸基を有してもよい炭素数１４～２４のアシル基を表す。）
［３］前記一般式（１）又は前記一般式（２）におけるＲ１が炭素数１３～２１の一価飽和炭化水素基である［１］又は［２］に記載のセラミド増殖促進剤。
［４］コレステロール、フィトステロール、ポリグリセリン脂肪酸エステル、および多価アルコールの何れか１種以上をさらに含有する、［１］～［３］のいずれか１に記載のセラミド増殖促進剤。
［５］前記一般式（１）又は前記一般式（２）におけるＲ１が炭素数１３～２１の一価飽和炭化水素基であり、
　コレステロール、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、ブチレングリコール、およびグリセリンの何れか１種以上と、水とをさらに含有する、［１］～［４］のいずれか１に記載のセラミド増殖促進剤。
［６］増殖するセラミドが、下記一般式（３）で示されるセラミド類である、［１］～［５］のいずれか１に記載のセラミド増殖促進剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ２は炭素－炭素二重結合及び／または水酸基を有してもよい炭素数１３～２１の一価炭化水素基を表し、Ｒ３は水酸基を有してもよい炭素数１３～３１の二価飽和炭化水素基を表し、Ｙは水素原子または水酸基を介したＯ－アシル結合を表し、Ｒ４はＹが水素原子の場合は存在せず、Ｙが水酸基を介したＯ－アシル結合の場合は炭素－炭素二重結合を有してもよい炭素数１５～２５の一価炭化水素基を表す。）
［７］増殖するセラミドが、下記一般式（４）で示されるセラミド類である［１］～［５］のいずれか１に記載のセラミド増殖促進剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ５は炭素－炭素二重結合を有する炭素数１３～２１の一価炭化水素基を表し、Ｘは炭素数１４～２４のアシル基を表す。）
［８］分散粒子の直径が０．４５μｍ以下である、［１］～［７］のいずれか１に記載のセラミド増殖促進剤。
［９］脂肪酸及び／又はリン脂質を実質的に含まず、且つ非イオン性成分のみから構成される［１］～［８］のいずれか１に記載のセラミド増殖促進剤。
［１０］［１］～［９］のいずれか１に記載のセラミド増殖促進剤を含有する、皮膚化粧料、皮膚保護剤、毛髪用組成物、リップケア製剤、皮膚洗浄料、または入浴剤。
［１１］［１］～［９］のいずれか１に記載のセラミド増殖促進剤の適用により皮膚角層内の多様なセラミド種を増殖及び／または補完させる方法。
　以上述べたように、特定構造のセラミド類を含む本発明のセラミド増殖促進剤は、多様なセラミド類の増殖を促進することにより、セラミド類を適切なバランスで増やすことを可能とする。さらに、製剤の安定性、安全性、使用感に優れていると同時に、幅広い皮膚・毛髪（頭皮）用製剤に任意に希釈可能なことにより化粧品や医薬品用の原料としての用途も著しく拡大するものである。
図１はセラミドの略号を示した図である。 図２は培養、及び製剤添加試験を示した図である。 図３はセラミドＥＯＳ類の定量結果を示した図である。 図４はセラミドＮＳ類の定量結果を示した図である。 図５はセラミドＮＤＳ類の定量結果を示した図である。
　本発明で用いられるセラミド類は下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ１は、水酸基または二重結合を有してもよい炭素数１３～２１の一価炭化水素基を表し、Ｚは水素原子、アセチル基または水酸基を有してもよい炭素数１４～２４のアシル基を表す。）
で示される公知の化合物である。
　一般式（１）の化合物は、ヒトや豚の皮膚、牛の脳、赤血球など哺乳動物抽出物や大豆、小麦等の植物抽出物から得ることが可能であるが、公知の製法により得られる合成品が純度面から好適に使用される。
　一般式（１）で表される具体的な化合物としては、２－テトラデカノイルアミノオクタデカン－１，３－ジオール、２－ヘキサデカノイルアミノオクタデカン－１，３－ジオール、２－オクタデカノイルアミノオクタデカン－１，３－ジオール、２－エイコサノイルアミノオクタデカン－１，３－ジオール、２－オレオイルアミノオクタデカン－１，３－ジオール、２－リノレオイルアミノオクタデカン－１，３－ジオール、２－（２－ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノオクタデカン－１，３－ジオール、２－（３－ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノオクタデカン－１，３－ジオール、２－テトラデカノイルアミノヘキサデカン－１，３－ジオール、２－ヘキサデカノイルアミノヘキサデカン－１，３－ジオール、２－オクタデカノイルアミノヘキサデカン－１，３－ジオール、２－エイコサノイルアミノヘキサデカン－１，３－ジオール、２－オレオイルアミノヘキサデカン－１，３－ジオール、２－リノレオイルアミノヘキサデカン－１，３－ジオール、２－（２－ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノヘキサデカン－１，３－ジオール、２－オクタデカノイルアミノオクタデカン－１，３，４－トリオールなどが挙げられ、これらを１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
　更に本発明において用いられるセラミド類としては、特に下記一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ１は水酸基または炭素－炭素二重結合を有してもよい炭素数１３～２１の一価炭化水素基を表し、Ｚは水素原子、アセチル基または水酸基を有してもよい炭素数１４～２４のアシル基を表す。）
で示される光学活性な天然型セラミド類が好ましく用いられる。
　一般式（２）で表される具体的な化合物としては、（２Ｓ，３Ｒ）－２－テトラデカノイルアミノオクタデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｒ）－２－ヘキサデカノイルアミノオクタデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｒ）－２－オクタデカノイルアミノオクタデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｒ）－２－ノナデカノイルアミノオクタデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｒ）－２－エイコサノイルアミノオクタデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｒ）－２－オレオイルアミノオクタデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｒ）－２－リノレオイルアミノオクタデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｒ）－２－（２－ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノオクタデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｒ）－２－（３－ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノオクタデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｒ）－２－テトラデカノイルアミノヘキサデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｒ）－２－ヘキサデカノイルアミノヘキサデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｒ）－２－オクタデカノイルアミノヘキサデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｒ）－２－ノナデカノイルアミノヘキサデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｒ）－２－エイコサノイルアミノヘキサデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｒ）－２－オレオイルアミノヘキサデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｒ）－２－リノレオイルアミノヘキサデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｒ）－２－（２－ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノヘキサデカン－１，３－ジオール、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－オクタデカノイルアミノオクタデカン－１，３，４－トリオール等が挙げられ、これらを１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
　一般式（１）又は一般式（２）におけるＲ１は炭素数１３～２１の一価飽和炭化水素基であることが特に好ましい。一般式（１）又は一般式（２）においてＲ１が炭素数１３～２１の一価飽和炭化水素基である化合物は、ジヒドロセラミド（セラミドＮＤＳ）（図１においてＣＥＲ（ＮＤＳ））に分類される。
　本発明のセラミド増殖促進剤における、これらセラミド類の含有量は、総量で、セラミド増殖促進剤全量において、好ましくは０．００１～１０質量％であり、更に好ましくは０．０１～５質量％である。
　本発明のセラミド増殖促進剤は、上述したセラミド類に加え、コレステロール又はフィトステロール等のステロール類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、多価アルコール類の１種以上をさらに含有することが好ましい。これらの成分を併用することでセラミド増殖促進剤の成分を好適に調整することができる。
　より具体的なステロール類としては、コレステロール、カンベステロール、スティグマステロール、シトステロールが好適に使用され、角層を構成する天然成分であるコレステロールが特に好ましい。ステロール類を併用する場合、セラミド類に対して２０～１５０質量％の含有量が好ましい。
　ポリグリセリン酸脂肪酸エステル類としては、親水性・親油性バランス（Ｈ．Ｌ．Ｂ．）が１０以上のものが好ましい。ポリグリセリンの脂肪酸エステルのポリグリセリン基としては、重合度が５以上であることが好ましく、特に好ましくは８～１２である。又、脂肪酸残基としては、ラウリン酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、ステアリン酸残基、ベヘン酸残基、イソステアリン酸残基、オレイン酸残基などの炭素数１２～２４のものが持に好ましい。又、前記脂肪酸残基の数としては、遊離の水族基の数より多い方が好ましい。好ましくは脂肪酸残基の数の５～２０遊離の水酸基が存在することが好ましい。特に好ましいものとしては、具体的には、デカグリセリンモノミリステート（ＨＬＢ１４）、ペンタグリセリンモノステアレート（ＨＬＢ１１）、デカグリセリンモノステアレート（ＨＬＢ１３．５）、ペンタグリセリンモノイソステアレート（ＨＬＢ１１）、デカグリセリンモノオレート（ＨＬＢ１３）等が好ましく例示できる。これらの成分は一種だけを含有してもよく、二種以上を組み合わせて含有してもよい。
　これら成分は、親水性界面活性剤として作用する。ポリグリセリンの脂肪酸エステル類は水難溶性成分及びアルコール類とともに液晶横造を作りやすく、液晶構造がマトリックスの少なくとも一部に生成された場合には、前記セラミド成分は経皮吸収されやすいマトリックスとして、皮膚上に存在するようになる。
　液晶を生成させやすい処理法としては、１）難溶性のセラミド類とアルコール類を含有するマトリックス構成成分を加温して相溶させ、２）予め加温相溶させておいた、界面活性剤であるポリグリセリンの脂肪酸エステルと多価アルコールを含有する、マトリックス構成成分以外の非水成分で、希釈し、３）該希釈物に、予め加温しておいた水性成分を加え、冷却することが、好ましく例示される。
　ポリグリセリンの脂肪酸エステルの量は、セラミド類の総量に対して、２～２０倍質量であることが好ましい。
　多価アルコール類としては、例えば、１，３－ブタンジオール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキシレングリコール等を挙げることができ、これらを１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。特に１，３－ブタンジオール、グリセリンが好適に使用される。
　多価アルコール類の含有量の制限は特にないが、セラミド類に対して１０～５０倍質量の使用が上述セラミド類の水への安定な分散製剤として好ましい。
　本発明のセラミド増殖促進剤は、前記本発明の効果を損なわない範囲において、皮膚及び毛髪用外用剤で、通常使用される任意成分を、非水成分の相、水の相の何れかの相に分けて、含有させることが出来る。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、重質流動イソパラフィン、マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィンなどの炭化水素類、ジメチコン、フェメチコン、シクロメチコン、アモジメチコン、ポリエーテル変性シリコンなどのシリコン類、ホホバ油、カルナウバワックス、モクロウ、ミツロウ、ゲイロウ、オレイン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、ジイソステアリン酸ジネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリルなどのエステル類、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソステアリン酸、イソパルミチン酸、ベヘン酸、オレイン酸などの脂肪酸類、ヒマシ油、椰子油、水添椰子油、椿油、小麦胚芽油、イソステアリン酸トリグリセライド、イソオクタン酸トリグリセライド、オリーブオイル等のトリグリセライド類、１，３－ブタンジオール、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキシレングリコール、イソプレングリコールなどの多価アルコール、結晶セルロースや架橋型メチルポリシロキサン、ポリエチレン粉末、アクリル樹脂粉体等の有機粉体類、タルク、マイカ、セリサイト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄、紺青、群青、チタンマイカ、チタンセリサイト、シリカ等の表面処理がされていてもよい粉体類、アクリル酸・メタクリル酸アルキルコポリマー及び／又はその塩、カルボキシビニルポリマー及び／又はその塩、キサンタンガムやヒドロキシプロピルセルロースなどの増粘剤、レチノール、レチノイン酸、トコフェロール、リボフラビン、ピリドキシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステル塩などのビタミンやエストラジオール、エチニルエストラジオール、エストリオールなどのステロイド類などの有効成分、フェノキシエタノール、パラベン類、ヒビテングルコネート、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤、ジメチルアミノ安息香酸エステル類、ケイ皮酸エステル類、ベンゾフェノン類などの紫外線吸収剤などが好ましく例示できる。これらを１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
　しかしながら、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソステアリン酸、イソパルミチン酸、ベヘン酸、オレイン酸などの脂肪酸類は、アルカリ剤によるｐＨの調整が必要であり、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ塩に中和することで皮膚刺激などの原因になる可能性もあるため、意図的に皮膚・毛髪洗浄料の有効成分として使用することを除き、好適には使用せず、実質的に含まないことが好ましい。また、レシチン等のリン脂質も、その界面活性作用などが本発明の本質に影響を与えるリスクの観点から実質的に含まないことが好ましい。そして、製品のｐＨに影響を与えるリスク回避の観点から、本発明のセラミド増殖促進剤は、非イオン性成分のみから構成されることが好ましい。非イオン性成分とは、主に非イオン性界面活性剤を意味し、ポリグリセリンの脂肪酸エステル類等が挙げられる。
　尚、本発明のセラミド増殖促進剤は、皮膚・毛髪外用医薬品の製剤の何れの製剤としても適用できる。本発明のセラミド増殖促進剤を含む製剤としては、皮膚化粧料、皮膚保護剤、毛髪用組成物、リップケア製剤、皮膚洗浄料、または入浴剤等が挙げられる。
　本発明のセラミド増殖促進剤は、分散粒子の直径が好ましくは０．４５μｍ以下である。セラミド類の粒径がかかる範囲であることで、製剤開発における多くの処理膜を通過でき、好ましい。また、セラミド類の粒径を上記範囲にするためには、例えば、セラミド増殖促進剤がポリグリセリン脂肪酸エステルを含有することが好ましい。
　従来、セラミドを含有する製剤を外用剤として適用することにより皮膚のバリア機能や保湿機能を向上させることは知られていたが、本発明のセラミド増殖促進剤は、特にジヒドロスフィンゴシン骨格を有するジヒドロセラミド類を含有することにより、多様なセラミド種に変換されること、及び／または多様なセラミド種の増殖効果を促進する効果を有する。かかる知見は全く知られていなかった。
　本発明のセラミド増殖促進剤によれば、好ましくは、下記一般式（３）で示されるセラミド類（セラミドＥＯＳ類）や、下記一般式（４）で示されるセラミド類（セラミドＮＳ類）が、増殖される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ２は炭素－炭素二重結合及び／または水酸基を有してもよい炭素数１３～２１の一価炭化水素基を表し、Ｒ３は水酸基を有してもよい炭素数１３～３１の二価飽和炭化水素基を表し、Ｙは水素原子または水酸基を介したＯ－アシル結合を表し、Ｒ４はＹが水素原子の場合は存在せず、Ｙが水酸基を介したＯ－アシル結合の場合は炭素－炭素二重結合を有してもよい炭素数１５～２５の一価炭化水素基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ５は炭素－炭素二重結合を有する炭素数１３～２１の一価炭化水素基を表し、Ｘは炭素数１４～２４のアシル基を表す。）
　次に、実施例及び試験例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例により制限されるものではない。
　なお、本実施例中において、セラミドＮＤＳは高砂香料工業社製のものを用い、それ以外のセラミド類はＡｖａｎｔｉ　Ｐｏｌａｒ　Ｌｉｐｉｄｓ社のものを用いた。
（実施例１）
　以下に示す処方に従って、光学純度、化学純度ともに９５％以上の（２Ｓ，３Ｒ）－２－オクタデカノイルアミノオクタデカン－１，３－ジオール（ジヒドロセラミド２＝セラミドＮＤＳ）を含有するセラミド分散製剤（セラミド組成物）を製造した。
　成分（ａ）からなる脂質成分を約１２０℃にて均一に溶解後、続いて成分（ｂ）を同温で加え、透明に溶解させた後に予め８０～９０℃に加温した成分（ｃ）を徐々に滴下した。
成分（ａ）
セラミドＮＤＳ　　　　　　　　　１．００質量部
コレステロール　　　　　　　　　０．７５質量部
成分（ｂ）
モノミリスチン酸デカグリセリル　４．５０質量部
１，３－ブチレングリコール　　　２０．００質量部
グリセリン　　　　　　　　　　　１０．００質量部
成分（ｃ）
水　　　　　　　　　　　　　　　６３．７５質量部
（比較例１）
　セラミドＮＤＳを含まない以外は実施例１と同じ処方にてセラミド非含有製剤（Ｐｌａｃｅｂｏ＝Ｂｌｋ）を調製した。
（実施例２）
　実施例１のモノミリスチン酸デカグリセリルの代わりにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ６０）を使用してセラミド製剤（セラミド組成物）を調製した。
（実施例３）
　実施例１のモノミリスチン酸デカグリセリルの代わりにポリグリセリル（１３）ポリオキシブチレン（１４）ステアリルエーテルを使用してセラミド製剤（セラミド組成物）を調製した。
（比較例２）
　実施例１のセラミドＮＤＳの代わりにセラミドＮＰを使用したセラミド製剤（セラミド組成物）を調製した。
（試験例１）セラミド増殖促進剤の希釈及び濾紙ろ過によるセラミド透過量の定量
　製造したセラミド製剤を細胞培養試験に供するにあたり、セラミド製剤のリン酸緩衝生理食塩水希釈液をシリンジフィルターでろ過する前およびろ過した後のセラミドの量を定量した。
内部標準溶液の調製：
　内部標準溶液はステアリン酸エチル（ナカライテスク製，ナカライ規格特級）約０．４０ｇを精密に秤量し、テトラヒドロフランを加えて溶解し、正確に２０ｍｌとして調製した。
検量線の作成：
　検量線は以下の方法で作成した。
　（２Ｓ，３Ｒ）－２－オクタデカノイルアミノオクタデカン－１，３－ジオール標準品（本品をエタノールで３回再結晶し、乾燥したもので、類縁物質を認めないもの）約５０ｇを精密に秤量し、テトラヒドロフランにて５０ｍｌにメスアップし標準原液とした。標準原液１ｍｌ、２ｍｌ及び３ｍｌを正確に秤量し、内部標準溶液１ｍｌを正確に加えた後、メタノールを加えて１０ｍｌとしこれらを標準溶液とした。これらの溶液各々２０μｌにつき、次の操作条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、得られたクロマトグラムから内部標準物質のピーク面積に対する（２Ｓ，３Ｒ）－２－オクタデカノイルアミノオクタデカン－１，３－ジオールのピーク面積を求めた。この比を縦軸に、内部標準物質の質量に対する（２Ｓ，３Ｒ）－２－オクタデカノイルアミノオクタデカン－１，３－ジオール標準品の質量の比を横軸にとり、検量線を作成した。
セラミド透過量の定量：
　実施例１～３の各セラミド製剤をリン酸緩衝生理食塩水で１０倍に希釈した。ろ過前の希釈液と、希釈液をシリンジフィルター（ミリポア製，マイレクス－ＨＶフィルター，０．４５μｍ）にてろ過した希釈液に対して、以下の操作をそれぞれ実施した。希釈液１０．０ｍｌを秤量し、ロータリーエバポレーターにて６０℃、２００～２０ｍｍＨＧまで１５分間かけて溶媒を除去した。乾固された試料にテトラヒドロフラン５ｍｌを加え超音波照射後、６０℃に加温することで懸濁液を得た。本懸濁液をテトラヒドロフランで１０ｍｌにメスアップし、上澄みを２ｍｌ、内部標準溶液（内部標準物質：ステアリン酸エチル）を２ｍｌ加え、メタノール（和光純薬製，液体クロマトグラフ用）で１０ｍｌにメスアップし試験溶液とした。試験溶液２０μｌにつき、液体クロマトグラフ法により試験を行い、内部標準物質のピーク面積に対する（２Ｓ，３Ｒ）－２－オクタデカノイルアミノオクタデカン－１，３－ジオールのピーク面積の比を求め、さらに、あらかじめ作成した検量線により質量比を求め、以下の計算式により定量した。
計算式：
（２Ｓ，３Ｒ）－２－オクタデカノイルアミノオクタデカン－１，３－ジオールの量（ｍｇ）＝Ａ×検量線より求めた質量比
Ａ：内部標準溶液１ｍｌ中の内部標準物質（ステアリン酸エチル）の量（ｍｇ）
　高速液体クロマトグラフは以下条件で測定を実施した。検出器：紫外吸光光度計（測定波長２１０ｎｍ）、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３（ナカライテスク製，４．６ｍｍ×２５ｃｍ）、カラム温度：４０℃、移動相：メタノール、流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ。
　ろ過後のセラミド透過量（透過率）を以下の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　以上の結果からモノミリスチン酸デカグリセリルを含有することで微細な粒度を保持したセラミド増殖促進剤を調製できることが分かった。
（試験例２）セラミド増殖試験
＜ヒトケラチノサイト培養及び製剤添加試験＞
　未分化と分化後期の培養ヒト角化細胞（ＫＣ）を用いて実験を行った。０．０７ｍＭカルシウムを含む無血清ＫＣ増殖培地で培養し、培養シャーレの全面積の約６０－７０％までＫＣが占有（約６０－７０％コンフルエンス）した時点で細胞を採取し、未分化細胞とした。カルシウムを０．０７ｍＭ含む無血清ＫＣ増殖培地でＫＣを培養し、培養シャーレの全面積の約７０－８０％までＫＣが占有（約７０－８０％コンフルエンス）した時点で、培地を、カルシウムを１．２ｍＭ含む１０％ウシ胎児血清、１０μｇ／ｍＬインスリン、０．４μｇ／ｍＬヒドロコルチゾン、ビタミンＣを５０μｇ／ｍＬ含むＤＭＥＭ、及びＨａｍ’ｓＦ－１２（２：１、ｖ／ｖ）に交換し、８日間培養した。次いで、カルシウムを１．２ｍＭ含む１０％ウシ胎児血清、１０μｇ／ｍＬインスリン、０．４μｇ／ｍＬヒドロコルチゾン、ビタミンＣを５０μｇ／ｍＬ含むＤＭＥＭ培地で３日間培養した細胞を分化後期の培養ヒト角化細胞（ＬＤＫ）とした。
　Ｄａｙ０～１０まで１０日間、図２の通りの工程にて培養を行い、最終日に各種セラミド類の定量を行った。培養２日目から、４、６、８、９、１０日目に実施例１で調製したセラミド製剤（１％セラミドＮＤＳ溶液）を培地で希釈し、孔径０．４５μｍの濾紙でろ過して、それぞれ１５．９μＬ，７９．６μＬ，３９７．７μＬ（＝１０μＭ，５０μＭ，２５０μＭ）を添加した。また、比較例１で調製したセラミドを含まないＢｌｋ溶液：７９．６μＬを添加して培養した。
＜セラミド増殖試験＞
　上記で調製した各培養液１００μｇと１００ｐｍｏｌの内部標準物質混合物（Ｃ１７（炭素数１７）－セラミドＮＳ＝Ｎ－オクタデカノイルアミノ－Ｃ１７スフィンゴシン、Ｃ１７－スフィンゴシン、Ｃ１７－ジヒドロスフィンゴシン）を０．１Ｎ　ＨＣｌ水溶液：クロロホルム：メタノール（容量比１：２：１）の混合液に加えて攪拌後、下層の有機相を減圧下乾燥させ、本抽出乾燥操作を２回繰り返した。得られた残渣を２００μｌのメタノール／アセトニトリル等量混合液で溶解し、以下の液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳ）システム（ＡＰＩ　３２００　ＱＴＲＡＰ　ｍａｓｓ、ＡＢＣＩＥＸ）により分析した。
分析精度の最適化：各セラミド標準物質の混合物（スフィンゴシン塩基の炭素数１４～２６のセラミドＮＤＳ、及びセラミドＮＳ）を使用し、すべてのイオン源パラメーターとイオン化条件を調整して分析精度を最適化した。
　１０μＬの抽出サンプルはＨＰＬＣ（資生堂製ＨＴＳ　ＨＰＬＣシステム）にて、逆相ＫＩＮＥＴＥＸ　Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、ＩＤ＝２．６μｍ）にて分析した。カラムは事前に溶媒Ａ（ＭｅＯＨ：０．０５％ギ酸水溶液：８０：２０）で平衡化し、脂質は溶媒Ｂ（２－プロパノール：０．０５％ギ酸メタノール溶液：９９：１）に溶解し、流速０．３ｍＬ／ｍｉｎでグラディエントをかけてエレクトロスプレーイオン化によるポジティブモードでマススペクトルを検出した。尚、溶媒ＡとＢの両方に５ｍＭギ酸アンモニウムを加えて緩衝化と感度向上を目指した。
　ＭＳ／ＭＳは１段階目で各種セラミド成分の前駆体イオンｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋を捕え、２段階目でコリジョンして分解、３段目の分解で得られるプロダクトイオンｍ／ｚを検出した。
　各種セラミド種の定量はＡｎａｌｙｓｔ　１．５．１（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）を使用し、内部標準物質から得られる検量線との対比により定量化し、角層中のセラミド量ｐｍｏｌ／ｇとして算出した。
　各種セラミドのモニタリングパラメータを表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
 
（試験結果２－１）
　セラミドＥＯＳ類の定量結果を図３に示す。
　図３から明らかなように、セラミドＮＤＳを添加した培養系において、ω位がリノール酸でエステル化された炭素数３０及び３２のωヒドロキシ酸アミド結合を有するセラミドＥＯＳ類が、有意に増加することが確認された。尚、＃はセラミドＮＤＳ未添加の分化ケラチノサイト培養細胞（ＬＤＫ）に対して有意差ｐ＜０．０１であることを示す。
（試験結果２－２）
　セラミドＮＳ類の定量結果を図４に示す。
　図４から明らかなように、セラミドＮＤＳを添加した培養系において、アシル鎖長１４～２６のアミド結合を有し、且つスフィンゴシン塩基の４位に二重結合を有するセラミドＮＳ類が、有意に増加することが確認された。尚、＃はセラミドＮＤＳ未添加の分化培養細胞（ＬＤＫ）に対して有意差ｐ＜０．０１であり、＊は未分化細胞（ＵＤＫ）に対して有意差ｐ＜０．０１であることを示す。
（試験結果２－３）
　セラミドＮＤＳ類の定量結果を図５に示す。
　図５から明らかなように、セラミドＮＤＳを添加した培養系において、アシル鎖長１４～２６のアシル鎖長の異なるセラミドＮＤＳ類が、有意に増加することが確認された。尚、＃はセラミドＮＤＳ未添加の分化培養細胞（ＬＤＫ）に対して有意差ｐ＜０．０１であり、＊は未分化細胞（ＵＤＫ）に対して有意差ｐ＜０．０１であることを示す。
　以上の試験結果からセラミドＮＤＳ（アシル鎖長Ｃ１８）を含むセラミド製剤の添加により、アシル鎖長の異なるセラミドＮＤＳだけではなく、セラミドＮＳ、更にはセラミドＥＯＳのような多様なセラミド種が増殖することが明らかになった。
　尚、比較例２で調製したセラミドＮＰ製剤では有意に多様なセラミド種が増殖する傾向は認められなかった。
（実施例４）
　常法に従い、下記表（表中の単位：質量％）に示す処方で、セラミドＮＤＳを０．１質量％含有するセラミド増殖用スキンローション１００ｇを製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
 
（実施例５）
　常法に従い、下記表（表中の単位：質量％）に示す処方で、セラミドＮＤＳを０．２５質量％含有するセラミド増殖用美容液１００ｇを製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
 
（実施例６）
　常法に従い、下記表（表中の単位：質量％）に示す処方で、セラミドＮＤＳを０．０５質量％含有するセラミド増殖用エモリエントクリーム１００ｇを製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
 
（実施例７）
　常法に従い、下記表（表中の単位：質量％）に示す処方で、セラミドＮＤＳを０．０５質量％含有するセラミド増殖用エモリエントミルク１００ｇを製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
 
（実施例８）
　常法に従い、下記表（表中の単位：質量％）に示す処方で、セラミドＮＤＳを０．０５質量％含有するセラミド増殖用コンディショニングシャンプー１００ｇを製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
 
（実施例９）
　常法に従い、下記表（表中の単位：質量％）に示す処方で、セラミドＮＤＳを０．０５質量％含有するセラミド増殖用ヘアーリンス１００ｇを製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
 
（実施例１０）
　常法に従い、下記表（表中の単位：質量％）に示す処方で、セラミドＮＤＳを０．０５質量％含有するセラミド増殖用ヘアーコンディショナー１００ｇを製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
 
（実施例１１）
　常法に従い、下記表（表中の単位：質量％）に示す処方で、セラミドＮＤＳを０．０５質量％含有するセラミド増殖用ヘアートニック１００ｇを製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
 
（実施例１２）
　常法に従い、下記表（表中の単位：質量％）に示す処方で、セラミドＮＤＳを０．０５質量％含有するセラミド増殖用液体入浴剤１００ｇを製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。本出願は２０２０年３月９日出願の日本特許出願（特願２０２０－４０１４２）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。

Claims (11)

  1. 　下記一般式（１）で示されるセラミド類を含有するセラミド増殖促進剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１は水酸基または二重結合を有してもよい炭素数１３～２１の一価炭化水素基を表し、Ｚは水素原子、アセチル基または水酸基を有してもよい炭素数１４～２４のアシル基を表す。）
  2. 　前記一般式（１）で示されるセラミド類が、下記一般式（２）で示されるセラミド類である請求項１に記載のセラミド増殖促進剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ１は水酸基または炭素－炭素二重結合を有してもよい炭素数１３～２１の一価炭化水素基を表し、Ｚは水素原子、アセチル基または水酸基を有してもよい炭素数１４～２４のアシル基を表す。）
  3. 　前記一般式（１）又は前記一般式（２）におけるＲ１が炭素数１３～２１の一価飽和炭化水素基である請求項１又は２に記載のセラミド増殖促進剤。
  4. 　コレステロール、フィトステロール、ポリグリセリン脂肪酸エステル、および多価アルコールの何れか１種以上をさらに含有する、請求項１～３のいずれか１項に記載のセラミド増殖促進剤。
  5. 　前記一般式（１）又は前記一般式（２）におけるＲ１が炭素数１３～２１の一価飽和炭化水素基であり、
    　コレステロール、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、ブチレングリコール、およびグリセリンの何れか１種以上と、水とをさらに含有する、請求項１～４のいずれか１項に記載のセラミド増殖促進剤。
  6. 　増殖するセラミドが、下記一般式（３）で示されるセラミド類である、請求項１～５のいずれか１項に記載のセラミド増殖促進剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ２は炭素－炭素二重結合及び／または水酸基を有してもよい炭素数１３～２１の一価炭化水素基を表し、Ｒ３は水酸基を有してもよい炭素数１３～３１の二価飽和炭化水素基を表し、Ｙは水素原子または水酸基を介したＯ－アシル結合を表し、Ｒ４はＹが水素原子の場合は存在せず、Ｙが水酸基を介したＯ－アシル結合の場合は炭素－炭素二重結合を有してもよい炭素数１５～２５の一価炭化水素基を表す。）
  7. 　増殖するセラミドが、下記一般式（４）で示されるセラミド類である請求項１～５のいずれか１項に記載のセラミド増殖促進剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ５は炭素－炭素二重結合を有する炭素数１３～２１の一価炭化水素基を表し、Ｘは炭素数１４～２４のアシル基を表す。）
  8. 　分散粒子の直径が０．４５μｍ以下である、請求項１～７のいずれか１項に記載のセラミド増殖促進剤。
  9. 　脂肪酸及び／又はリン脂質を実質的に含まず、且つ非イオン性成分のみから構成される請求項１～８のいずれか１項に記載のセラミド増殖促進剤。
  10. 　請求項１～９のいずれか１項に記載のセラミド増殖促進剤を含有する、皮膚化粧料、皮膚保護剤、毛髪用組成物、リップケア製剤、皮膚洗浄料、または入浴剤。
  11. 　請求項１～９のいずれか１項に記載のセラミド増殖促進剤の適用により皮膚角層内の多様なセラミド種を増殖及び／または補完させる方法。
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