JP3652270B2 - アスコルビン酸誘導体と組合せてアスコルビン酸を含有する組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アスコルビン酸の単糖類エステルとリン酸化アスコルビン酸の金属塩から選択される少なくとも１種の化合物とアスコルビン酸からなる組合せ、並びに表皮セラミド類の合成を増大させるための該組合せの使用に関する。また、生理学的に許容可能な媒体中にこの組合せを含有してなる組成物、並びにその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ヒトの皮膚は、２つの区画、すなわち深層区画である真皮と表層区画である表皮とからなる。
真皮は表皮に堅牢な支持部を付与している。真皮はまた表皮の栄養因子でもある。真皮は、主として線維芽細胞と細胞外マトリックスとからなり、細胞外マトリックス自体は、主にコラーゲン、エラスチン及び基底物質と称される物質から構成され、これら成分は線維芽細胞によって合成される。さらに、白血球、肥満細胞又は組織マクロファージもまたその内部に見出される。またさらに、真皮は血管と神経線維も含んでいる。
【０００３】
表皮は外部の環境と接している。表皮の役割は、脱水と、化学的、機械的、物理的なものであれ、又は感染性攻撃であれ、外部要因から体を保護することにある。
天然のヒトの表皮は、主に三種の細胞、すなわち、大部分を占めるケラチノサイトと、メラノサイト及びランゲルハンス細胞から構成されている。これらの細胞型の各々は、その特異的な機能を通じて、生物体において皮膚が果たす本質的な役割に寄与している。
【０００４】
表皮を構成する細胞は脂質ドメインにより画成されている。分化の間、その役割が表皮の生きている層の細胞膜の流動構造を形成させることであるリン脂質が、主として脂肪酸、コレステロール及びスフィンゴ脂質からなる混合物と徐々に置き換えられる。
これらの脂質は、その完全性が、存在するフラクションの質に依存するばかりでなくその各々の割合にも依存する特定のラメラ構造に組織化されている。表皮の脂質ドメインにおける脂質のこのラメラ構造が、流動性、従って皮膚の柔軟性をもたらしている。
【０００５】
脂質はまた表皮、特に角質層の「バリアー」特性をもたらしている。
表皮脂質は主に生きた表皮において合成される。表皮脂質は、主としてリン脂質、スフィンゴ脂質、コレステロール、遊離脂肪酸、トリグリセリド及びコレステロールのエステル類及びアルカン類からなる。
リン脂質は細胞膜の生成に必須である。リン脂質は細胞外シグナルを媒介し、エネルギーの生産に用いられる遊離脂肪族鎖を形成する点において重要な役割を担っている。リン脂質はスフィンゴ脂質の生成に必要な遊離脂肪酸の貯蔵所を構成している。
【０００６】
スフィンゴ脂質(又はセラミド)は、角質細胞間脂質の多重膜構造を維持するために必須である。スフィンゴ脂質はまた水分関連交換と表皮の「バリアー」機能に対して必須である。
コレステロールは、皮膚の保湿と表皮の「バリアー」機能において重要な役割を果たしている。
遊離脂肪酸は角質層の脂質のラメラ構造を維持し、また細胞膜の生成(そこでは、膜の流動性をもたらす)並びにレセプター機能又は酵素活性のような生理プロセスにおいて主要な役割を果たしている。
よって、皮膚の脂質が果たす本質的な役割とその完全性がもたらす重要性が理解できる。
【０００７】
しかしながら、ある状況においては、特定の病理的病状(アトピー性皮膚炎)、皮膚加齢、光線性加齢、乾燥肌、又は物理的又は化学的攻撃の繰り返しによりバリアー機能が損傷を受けた場合のいずれにおいても、ヒトの表皮はその脂質合成及び／又は組成に変化がみられる。
【０００８】
表皮の脂質含有量を改善し、よって皮膚の柔軟性に作用を及ぼすために、２つの作用経路を考えることができる。第１は局所経路による脂質化合物の外来的な供給である。第２は内因性脂質の合成を刺激することからなる。例えば、培地にアスコルビン酸(ビタミンＣ)を添加することにより再構成された皮膚の脂質プロフィールを改善可能であることが立証されている(J. Invest. Dermatol. 109：348-355, 1997)。しかしながら、その化学構造(アルファ-ケトラクトン)のために、アスコルビン酸はいくつかの環境パラメータ、例えば光、熱及び水性媒体、特にアルカリ性及び／又は好気性媒体に対して非常に敏感である。これらの安定性に関する問題があるために、アスコルビン酸を含有する組成物の皮膚における効果を観察するには、高濃度のアスコルビン酸を使用する必要がある。
【０００９】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本出願人は、驚くべきことに、少なくとも１種の与えられたアスコルビン酸誘導体とアスコルビン酸そのものを組合せることにより、表皮の脂質合成、厳密には表皮セラミド類の合成に相乗作用がもたらされることを見出した。この相乗作用により、好ましいより安定した誘導体と共に少量のアスコルビン酸を使用することが可能になり、よって化粧品用又は皮膚用組成物への処方が容易になる。
【００１０】
よって、本発明の主題は、アスコルビン酸の単糖類エステルとリン酸化アスコルビン酸の金属塩から選択される少なくとも１種の化合物とアスコルビン酸とからなる組合せにある。
【００１１】
本発明で使用可能なアスコルビン酸の単糖類エステル類は、特にアスコルビン酸のグリコシル化、マンノシル化、フルクトシル化、フコシル化、ガラクトシル化、Ｎ-アセチルグルコサミン化及びＮ-アセチルムラミン酸誘導体及びそれらの混合物、中でもアスコルビル-２-グルコシド又はＬ-アスコルビン酸の２-Ｏ-α-Ｄ-グルコピラノシル又はＬ-アスコルビン酸の６-Ｏ-β-Ｄ-ガラクトピラノシルである。後者の化合物並びにそれらの調製方法は、特に欧州特許出願公開第４８７４０４号、欧州特許出願公開第４２５０６６号及び日本国特許文献第０５２１３７３６号に記載されている。
その一部のリン酸化アスコルビン酸の金属塩は、アルカリ金属のリン酸アスコルビル、アルカリ土類金属のリン酸アスコルビル、及び遷移金属のリン酸アスコルビルから選択される。リン酸アスコルビルマグネシウムが有利に使用される。好ましい実施態様において、本発明の組合せはアスコルビン酸とアスコルビン酸の単糖類エステルとリン酸化アスコルビン酸の金属塩を含んでなる。
【００１２】
また、本発明は表皮セラミド類の合成を増大させるための組成物の製造における、上述した組合せの使用に関する。
本明細書において「表皮セラミド類」という表現は、ＩないしＶＩＩ型セラミド類、特にＩＶないしＶＩＩ型セラミド類、及びアシルグルコシルセラミド類の両方を意味すると理解される。
【００１３】
さらに、本発明は上述した組合せを生理学的に許容可能な媒体中に含有してなる組成物、特に生理学的な組成物、より詳細には局所適用組成物又は化粧品用又は皮膚用組成物に関する。
脂質生成における上述した組合せの特性を考慮すると、この組成物は皮膚のバリアー機能を改善するための調製物の製造に有利に使用される。このような調製物はアトピー性又は脂漏性皮膚炎等のバリアー機能の崩壊に関与するある種の病状の治療を意図したものである。変形例として、特に皮膚の柔軟性及び／又は皮膚表面の外観を改善し、及び／又は皮膚加齢に抗するか又は防止するための美容目的に使用してもよい。
バリアー機能が改善されると皮膚の水分保持力がより良好になるので、本発明の組成物は、皮膚にこの組成物を適用することを含む、皮膚の保湿のための美容方法に使用することもまたできる。
【００１４】
上述した全ての応用において、本発明の組成物は、好ましくは組成物の全重量に対して０．０００１〜１５重量％、より好ましくは０．５〜５重量％のアスコルビン酸；組成物の全重量に対して０．００１〜１０重量％、より好ましくは０．０１〜０．５重量％のアスコルビン酸の単糖類エステル；組成物の全重量に対して０．００１〜１０重量％、より好ましくは０．０１〜０．５重量％のリン酸化アスコルビン酸の金属塩を含有する。
【００１５】
本発明の組成物は局所適用に対して通常使用される任意のガレノス形態(galenic forms)、特に水性、水性-アルコール又は油性の溶液、水中油型又は油中水型又は多相エマルション、水性又は油性のゲル、液状、ペースト状又は固体状の無水生成物、小球体により水相に油を分散させた形態で提供することができ、これらの小球体はポリマー性微小(ナノ)粒子、例えばナノスフェア及びナノカプセル、より好ましくはイオン性及び／又は非イオン性の脂質小胞体であってよい。
【００１６】
この組成物は、多かれ少なかれ流動的なものであってよく、白色又は有色のクリーム、軟膏、ミルク、ローション、漿液、ペースト又はムフォームの外観を有するものであってもよい。また、場合によってはエアゾールの形態で皮膚に適用することもできる。さらに、固体状の形態、例えばひびの切れた唇を処置することを意図した口紅の形態で提供してもよい。またさらに、顔又は身体の手入れ用品及び／又は皮膚のメークアップ用品として使用することもできる。
【００１７】
また、知られている方法で、本発明の組成物は、化粧品の分野で慣習的なアジュバント、例えば親水性又は親油性のゲル化剤、親水性又は親油性の活性剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、フィラー、スクリーン剤、顔料、臭気吸収剤及び着色物質をさらに含有してもよい。これら種々のアジュバントの量は、当該分野において従来より使用されている量、例えば組成物の全重量に対して０．０１％〜２０％である。これらのアジュバントは、その性質に応じて、脂肪相、水相、脂質小胞体及び／又はナノ粒子中に取り込むことができる。 いずれの場合でも、これらのアジュバント並びにそれらの割合は、本発明の活性剤の組合せの所望の特性を妨げないように選択される。
【００１８】
本発明の組成物がエマルションである場合、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して５〜８０重量％、好ましくは５〜５０重量％の範囲である。エマルションの形態の組成物に使用される油、乳化剤及び共乳化剤は、当該分野で従来より使用されているものから選択される。乳化剤及び共乳化剤は、組成物中に、組成物の全重量に対して０．３〜３０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％の範囲の割合で存在する。
【００１９】
本発明で使用可能な油としては、鉱物性油(流動パラフィン)、植物性油(アボカド油、大豆油)、動物性油(ラノリン)、合成油(ペルヒドロスクワレン)、シリコーン油(シクロメチコーン)及びフッ化油(ペルフルオロポリエーテル)を挙げることができる。また脂肪物質としては、脂肪アルコール(セチルアルコール)、脂肪酸、ロウ(カルナウバロウ及びオゾケライト)を使用することもできる。
本発明で使用可能な乳化剤及び共乳化剤としては、例えばポリエチレングリコールと脂肪酸のエステル、例えばＰＥＧ-２０ステアラート、及びグリセリンと脂肪酸のエステル、例えばステアリン酸グリセリルを挙げることができる。
【００２０】
親水性のゲル化剤としては、特に、カルボキシビニルポリマー類(カーボマー：carbomer)、アクリルコポリマー類、例えばアクリラート／アクリル酸アルキルのコポリマー類、ポリアクリルアミド類、多糖類、天然ガム類及びクレー類を挙げることができ、また、親油性のゲル化剤としては、変性クレー類、例えばベントーン類、脂肪酸の金属塩、疎水性シリカ及びポリエチレンを挙げることができる。
【００２１】
活性剤としては、特に角質溶解及び／又は落屑剤、色素脱失剤、ＵＶ遮蔽剤、抗フリーラジカル剤及びそれらの混合物を使用することができる。非融和性である場合、相互に非融和性である活性剤が組成物中で互いに分離するように、活性剤の少なくともいくつかは、小球体、特にイオン性又は非イオン性の小胞体及び／又はナノ粒子(ナノカプセル及び／又はナノスフェア)に導入され得る。
【００２２】
本発明の他の実施態様では、上述した組成物は、再構成された表皮のバリアー機能及び／又は脂質含有量を改善するために使用することもできる。よって、再構成された表皮の培養培地に、アスコルビン酸とその誘導体の少なくとも１種とを併せて添加することにより、これらの表皮を正常なヒトの皮膚の構造により類似したものにすることができ、よってこれらの表皮において行われるインビトロ試験(特に浸透性の研究)を、インビボで観察されるであろう現象について予測性をより高めたものとできる。
この場合、本発明の組成物は、好ましくは、組成物の全重量に対して０．００００００１〜０．１重量％、より好ましくは０．０００５〜０．０５重量％のアスコルビン酸；組成物の全重量に対して０．００００００１〜０．０１重量％、より好ましくは０．０００００５〜０．００５重量％のアスコルビン酸の単糖類エステル；及び組成物の全重量に対して０．００００００１〜０．０１重量％、より好ましくは０．０００００５〜０．００５重量％のリン酸化アスコルビン酸の金属塩を含有する。
【００２３】
【実施例】
例証するものであって限定するものではない以下の実施例に鑑みて、本発明はさらに明確に理解され、その利点もより明らかになるであろう。
実施例１：表皮セラミド類の合成におけるビタミンＣ、ＣＰ及びＣＧの混合物の相乗作用の証明
エピスキン社(EPISKIN)(フランス、リヨン)から販売されている皮膚等価物を７日間培養した後に、アスコルビン酸とその誘導体を該皮膚等価物について試験した。培養及び試験培地は供給者より販売されているキットに含まれていたものである。各化合物を、培地中で個々に１５μｇ／ｍｌ、及び５μｇ／ｍｌ(ビタミンＣ等価物として)ずつの組合せで試験した。再構成された表皮を２４時間処理した。対照は、試験化合物を含有しない培地の局所適用が施される同一の表皮等価物からなる。
再構成された表皮を、脂質の合成がモニターができるように、ビタミンＣ及びその誘導体の局所適用前に^１４Ｃアセタート(２μＣｉ／ｍｌ)と共に一晩インキュベートした。
【００２４】
インキュべーションの終わりに、表皮等価物をコラーゲン性支持体から取り外した。表皮等価物の脂質調製及びＨＰＴＬＣ又は高速薄層クロマトグラフィーによるそれらの分析をM. Ponec(1991, Adv. Lipid Res. 24：83-117)により記載された技術及びバッファーを用いて行った。
移動の終わりに、フジブランドのモデル１８００デンシトメータにより、オートラジオグラフの濃度測定分析を行った。
【００２５】
未処理の対照に対するセラミド類の増加度合いパーセンテージとして、それぞれ１５μｇ／ｍｌで試験した３つのビタミンＣ誘導体に対して得られた結果を以下の表１にまとめた。
【表１】

よって、５μｇ／ｍｌの３種のビタミンＣ誘導体の混合物の(合計)理論値は：(５４＋９９＋６９)／３＝７４である。
しかしながら、それぞれ５μｇ／ｍｌで試験した３種のビタミンＣ誘導体の混合物に対して実際に得られた値は１１４であった。
よって、この例には、わずか２４時間処理しただけであっても、様々な種類のビタミンＣを組合せると、表皮セラミド類の合成に相乗作用がもたらされることが示されている。
【００２６】
実施例２：表皮セラミド類の合成におけるビタミンＣ及びＣＰの混合物の相乗作用の証明
試験を２４時間にかえて４８時間かけて行った点を除いて、実施例１に記載した手順を使用した。加えて、ビタミンＣ及びビタミンＣＰのみでも試験を行い、２種の混合物では各ビタミンは７．５μｇ／ｍｌずつ使用した。
未処理の対照に対するセラミド類の増加度合いパーセンテージとして、それぞれ１５μｇ／ｍｌで試験した２種のビタミンＣ誘導体に対して得られた結果を以下の表２にまとめた。
【表２】

よって、７．５μｇ／ｍｌの２種のビタミンＣ誘導体の混合物の(合計)理論値は：(１２６＋１４８)／２＝１３７である。
しかしながら、それぞれ７．５μｇ／ｍｌで試験した２種のビタミンＣ誘導体の混合物に対して実際に得られた値は１７０であった。
従って、この例には、わずか４８時間処理しただけであっても、ビタミンＣとビタミンＣＰを組合せると、表皮セラミド類の合成に相乗作用がもたらされることが示されている。
【００２７】
実施例３：化粧品用組成物
次の組成物を常法により調製した
オクチルドデカノール ０．２％
シクロメチコーン ５％
ジメチコーンコポリオール ５％
酢酸トコフェリル １％
ＵＶ遮蔽剤 １％
アスコルビン酸 ０．０１％
リン酸アスコルビルマグネシウム ０．１％
アスコルビルグルコシド ０．１％
グリセリン ３％
二ナトリウムＥＤＴＡ ０．１％
ｐＨ調節剤 ２．６％
防腐剤 ０．４％
ゲル化剤 １．２％
水 全体を１００％にする量
皮膚の柔軟性を改善し、シワ及びコジワを滑らかにするために、朝及び／又は晩に適用されうる液体が得られた。

Claims (19)

1. アスコルビン酸とリン酸化アスコルビン酸の金属塩の組合せを含有してなる、皮膚のバリアー機能を改善するための薬剤。
2. 組合せがアスコルビン酸、アスコルビン酸の単糖類エステル及びリン酸化アスコルビン酸の金属塩を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
3. 前記単糖類エステルが、アスコルビン酸のグリコシル化、マンノシル化、フルクトシル化、フコシル化、ガラクトシル化、Ｎ-アセチルグルコサミン化及びＮ-アセチルムラミン酸誘導体及びそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の薬剤。
4. 前記単糖類エステルが、Ｌ-アスコルビン酸の２-Ｏ-α-Ｄ-グルコピラノシル及びＬ-アスコルビン酸の６-Ｏ-β-Ｄ-ガラクトピラノシルから選択されることを特徴とする請求項３に記載の薬剤。
5. 前記リン酸化アスコルビン酸の金属塩が、アルカリ金属のリン酸アスコルビル、アルカリ土類金属のリン酸アスコルビル、及び遷移金属のリン酸アスコルビルから選択されることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の薬剤。
6. 前記リン酸化アスコルビン酸の金属塩がリン酸アスコルビルマグネシウムであることを特徴とする請求項５に記載の薬剤。
7. 表皮セラミド類の合成を増大させるために使用されることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載の薬剤。
8. セラミド類がＩＶないしＶＩＩ型セラミド類から選択されることを特徴とする請求項７に記載の薬剤。
9. 生理学的に許容可能な媒体中に、アスコルビン酸、アスコルビン酸の単糖類エステル及びリン酸化アスコルビン酸の金属塩を含有してなる、皮膚のバリアー機能を改善するための組成物。
10. 組成物の全重量に対して０．５〜５重量％のアスコルビン酸を含有することを特徴とする請求項９に記載の組成物。
11. 組成物の全重量に対して０．０１〜０．５重量％のアスコルビン酸の単糖類エステルを含有することを特徴とする請求項９又は１０に記載の組成物。
12. 組成物の全重量に対して０．０１〜０．５重量％のリン酸化アスコルビン酸の金属塩を含有することを特徴とする請求項９ないし１１のいずれか１項に記載の組成物。
13. アトピー性又は脂漏性皮膚炎の治療を意図したものであることを特徴とする請求項９ないし１２のいずれか１項に記載の組成物。
14. 皮膚の柔軟性及び／又は皮膚表面の外観を改善し、及び／又は皮膚加齢に抗するか又は防止するためのものであることを特徴とする請求項９ないし１２のいずれか１項に記載の組成物。
15. 請求項９ないし１２のいずれか１項に記載の組成物を皮膚に適用することを含む皮膚の保湿のための美容方法。
16. 再構成された表皮のバリアー機能及び／又は脂質含有量を、インビトロで改善するためのものであることを特徴とする請求項９ないし１２のいずれか１項に記載の組成物。
17. 組成物の全重量に対して０．０００５〜０．０５重量％のアスコルビン酸を含有することを特徴とする請求項１６に記載の組成物。
18. 組成物の全重量に対して０．０００００５〜０．００５重量％のアスコルビン酸の単糖類エステルを含有することを特徴とする請求項１６又は１７に記載の組成物。
19. 組成物の全重量に対して０．０００００５〜０．００５重量％のリン酸化アスコルビン酸の金属塩を含有することを特徴とする請求項１６ないし１８のいずれか１項に記載の組成物。