CA2299171A1 - Utilisation d'un 2-amino-alcane polyol pour le traitement de vieillissement cutane - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne l'utilisation, à titre de principe actif dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, d'une quantité efficace d'au moins un 2-amino-alcane polyol, ou de l'un de ses dérivés, destinée à traiter les signes du vieillissement cutané.
Description
WO 99!0'7337 ' PCT/FR98/01755 UTILISATION D'UN ~AMINO-ALCANE POLYOL POUR LE TRAITEMENT DE VIEILLISSEMENT
CUTANÉ
La présente invention concerne l'utilisation, à titre de principe actif dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, d'une quantité efficace d'au moins un 2-amino-alcane-1,3-diol, ou de fun de ses dérivés, destinée à traiter les signes du vieillissement cutané ainsi qu'à un procédé
non thérapeutique de traitement du vieillissement cutané.
Le vieillissement cutané, résultant d'effets sur la peau de facteurs intrinsèques ou extrinsèques, se traduit par (apparition de rides et ridules, par le jaunissement de la peau qui développe un aspect parcheminé accompagné de (apparition de taches pigmentaires, par ia désorganisation des fibres d'élastine et de collagène entraînant une perte d'élasticité, de souplesse et de fermeté et par l'apparition de télangiectasies.
Certains de ces signes du vieillissement sont plus particulièrement liés au vieillissement intrinsèque ou physiologique, c'est-à-dire au vieillissement « normal » lié à
l'âge, alors que d'autres sont plus spécifiques du vieillissement extrinsèque, c'est-à-dire du vieillissement provoqué d'une manière générale par l'environnement ; il s'agit plus particulièrement du photo-vieillissement dû à l'exposition au soleil, à la lumière ou à tout autre rayonnement.
L'invention s'intéresse au vieillissement intrinsèque ou physiologique ainsi qu'au vieillissement extrinsèque.
Les changements de la peau résultants du vieillissement intrinsèque ou physiologique sont la conséquence d'une sénescence génétiquement programmée où interviennent des facteurs endogènes. Ce vieillissement intrinsèque provoque notamment un ralentissement du renouvellement des cellules de la peau. Histologiquement la peau est globalement amincie, tant au niveau épidermique que dermique. La densité des macromolécules fibreuses du derme (élastine et collagène) est diminuée.
Au contraire, le vieillissement extrinsèque entraïne des altérations cliniques telles que des rides épaisses et la formation d'une peau molle et/ou tannée, et des changements histopathologiques tels qu'une excessive accumulation de matière élastique dans le derme supérieur et une dégénérescence des fibres de collagène.
On recherche depuis de nombreuses années, dans l'industrie cosmétique ou pharmaceutique, des substances permettant de supprimer ou de réduire (effet du vieillissement cutané, et notamment de contrecarrer le ralentissement du renouvellement des cellules de la peau.
On connaît dans l'art antérieur divers agents destinés à lutter contre le vieillissement cutané.
Ainsi, le brevet US-A-4 603 146 décrit l'emploi d'acide rétinoïque et de ses dérivés dans des compositions cosmétiques, en vue de lutter contre le vieillis-serrent cutané.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÉGLÉ 26) _ wo 99ro~33~ 2 rcT~9sroi~ss Par ailleurs, de nombreux brevets et publications (voir par exemple la demande EP-A- 413 528) ainsi que de nombreuses compositions cosmétiques du commerce enseignent l'emploi des a-hydroxyacides comme l'acide lactique, l'acide glycolique ou encore l'acide citrique pour traiter le vieillissement cutané.
On connaît enfin les bêta-hydroxy-acides et plus spécialement l'acide salicylique ainsi que ses dérivés pour leurs propriétés desquamantes (voir les documents WO-A-93110756 et US-A-4 767 750).
Tous ces composés ont une action contre le vieillissement de la peau, consistant en une desquamation, c'est-à-dire l'élimination des cellules « mortes »
situées à
la surface du stratum corneum. Cette propriété desquamante est aussi appelée, souvent à tort, propriété kératolytique. Mais ces composés présentent également des effets secondaires, qui consistent en des picotements, des tiraillements, des échauffements et des rougeurs désagréables pour l'utilisateur.
On constate donc que subsiste le besoin d'agents anti-vieillissement ayant une action au moins aussi efficace que celle des composés de l'art antérieur, mais ne présentant pas leurs inconvénients.
De manière surprenante, la demanderesse a maintenant découvert que certains composés de type 2-amino-alcane polyol ont un effet sur le vieillissement de la peau.
L'invention a donc pour objet l'utilisation d'un 2-amino-alcane polyol de formule (I) (ci-dessous), ou de l'un de ses dérivés, dans une composition cosmétique ou dermatologique à application topique, destinée à traiter certains signes du vieillissement endogène et/ou exogène.
Ce traitement peut être réalisé à titre préventif et/ou curatif.
Les composés de type 2-amino-alcane polyol ou leur dérivés peuvent faire _ partie de ces composés des tissus que l'on nomme du terme très général de sphingolipides.
Parmi ces sphingolipides, les dérivés N-acylés à base sphinganine [(2S, 3R)-2-amino-1,3-octadécanediol] sont des céramides majoritairement présents dans le cheveu, alors que les dérivés analogues à base de phytosphingosine [(2S, 3S, 4R)-2-amino-1,3,4-octadécane-triol), autres céramides, font partie des lipides majoritairement présents dans le stratum corneum de la peau.
Les céramides sont utilisés en cosmétique sous forme naturelle ou synthétique dans des compositions destinées par exemple à renforcer l'effet barrière du stratum comeum afin de réduire la perte en eau et donc le dessèchement de la peau (GB 2 178 312, GB 2 213 723, EP 227 994, EP 282 616, EP 556 957).
Ils sont également utilisés dans des compositions cosmétiques pour leurs propriétés conférant à la peau une meilleure élasticité (EP 500 437) ou encore dans des compositions à usage capillaire pour renforcer le cheveu etJou réparer les dégâts causés par les agressions continuelles que celui-ci subit.
A la connaissance de la demanderesse, il n'a jamais été décrit ni méme suggéré pour les 2-amino-alcane polyols de formule (I), ou leurs dérivés, un effet sur la prolifération des cellules et encore moins des kératinocytes.
C'est sur la base de cette propriété nouvelle de ces amino-polyols que la demanderesse a pu montrer que ces composés ont également un effet sur le vieillissement cutané.
L'invention concerne l'utilisation dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter les signes du vieillissement cutané, d'au moins un composé de formule générale (!) R~~ (I) OH OH
dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, éventuellement hydroxylé, saturé ou insaturé, ayant de 4 à 28 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical O
dans lequel R3 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé
ou insaturé, ayant de 1 à 11 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné
linéaire ou ramifié, hydroxylé, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 29 atomes de carbone, l'hydroxyle pouvant être estérifré par une chaïne acyle ayant de 2 à
atomes de carbone, linéaire ou ramifiés, saturée ou insaturée ;
X représente un atome d'hydrogène ou Je radical OH ;
ou d'au moins l'un de ses isomères optiques ou l'un des diastéréoisomères.
R1 contient de préférence de 6 à 22 atomes de carbone et encore plus préférentiellement de 10 à 18 atomes de carbone.
de préférence R2 représente H ou un radical O
et R3 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, hydroxylé, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 21 atomes de carbone.
Préférentiellement, R1 représente un radical hydrocarboné saturé et/ou linéaire plus particulièrement un radical hydrocarboné linéaire saturé.
Préférentiellement, R1 représente un radical hydrocarboné saturé ayant 14 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement R1 représente un radical hydrocarboné linéaire, saturé, ayant 14 atomes de carbone.
L'agent favorisant le soin et/ou la prévention du vieillissement peut être un mélange de composés de formule (I), pour lesquels R, e#/ou RZ sont des chaînes de longueurs différentes.
Ces composés peuvent être utilisés sous forme d'isomère pur ou de mélange d'isomères.
Ces composés présentent l'avantage de ne pas induire d'effets secondaires gênants, ce qui rend leur utilisation sans risque pour l'utilisateur.
On peut citer comme composés de formule (I) utilisables selon l'invention - le 2- amino-octadécane-1,3-diol, - le 2-N-acétylamino-octadécane-1,3-diol, - le 2-N-octanoylamino-octadécane-1,3-diol, - le 2-N-(2-hydroxy-hexadécanoylramino-octadécane-1,3-diol, - le 2-N-(2-hydroxy-docosanoyl)-amino-octadécane-1,3-diol, - le 2-amino-octadécane-1,3,4-triol, - le 2-N-(2-hydroxy-hexadécanoyl~amino-octadécane-1,3,4-mol - le 2-N-hexanoylamino-octadécane-1,3-diol - le 2-N-octanoylamino-octadécane-1,3,4-triol.
Préférentiellement, selon l'invention, on utilise le 2-N-acétylamino-octadécane-1,3-diol ou le 2-N-octanoylamino-octadécane-1,3-diol.
L'invention a donc pour objet l'utilisation d'un 2-amino-alcane-1,3-diol de formule (I) (ci-dessous), ou de l'un de ses dérivés, dans une composition cosmétique ou dermatologique à application topique, destinée à traiter les rides et/ou les ridules et/ou le jaunissement de la peau et/ou l'aspect parcheminé de la peau et/ou les taches pigmentaires de la peau et/ou les télangiectasies et/ou la perte d'élasticité, de souplesse et/ou de fermeté de la peau.
La quantité de composés de formule (I) utilisable selon l'invention dépend, bien entendu, de ia nature du composé utilisé, de ses propriétés physico-chimiques et de son mode d'application. L'homme du métier sait ajuster la quantité de composé de formule {I) à utiliser selon les besoins.
A titre indicatif les composés de formule (I) peuvent être utilisés à des concentrations en poids comprises entre 10~% et 20%, et de préférence entre 10-3 % et 10% dans fa composition.
Lorsque ie composé de formule (I) est utilisé dans une composition qui doit être appliquée sur la peau, cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées.
wo 99ro~~~
PCT/FR98ro1755 Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment d'une solution aqueuse, alcoolique, hydroaicoolique ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'une émulsion de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse {HIE) ou inversement (E/H), ou d'une suspension ou d'une émulsion de consistance molle du type crème, mousse ou gel aqueux ou anhydre, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou d'une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique. Elle peut également prendre la forme d'une composition pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
Quelque soit sa forme, cette composition est préparée selon les méthodes usuelles.
Les quantités des différents constituants de la composition selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés.
Lorsque la composition est une émulsion, !a proportion de la phase grasse peut aller de 5 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les co-émulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique.
L'émulsionnant et le co-émulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques.
Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition.
On peut également envisager que la composition comprenant au moins un composé de formule {I) à titre de principe actif destiné à soigner et/ou prévenir le vieillissement de la peau soit sous forme liposomée, telle que notamment décrite dans la demande de brevet WO 94!22468 déposée le 13 octobre 1994 par la société Anti Cancer inc.
Cette composition peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique, et par exemple de 0,01 à 10 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse etlou dans les sphérules lipidiques.
Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de wo 99ro~~~ s karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de purcellin), !es huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique).
Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG-6/PEG-32/Glycol Stéarate vendu sous la dénomination de TefoseR 63 par la société Gattefosse.
Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs, notamment l'éthanol et l'isopropanol, le propylène glycol.
Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, tes gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer tes argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme fes stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène.
La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxyacides.
Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides autres que les composés de formule (I), les huiles essentielles, !'acide salicylique et ses dérivés.
En particulier, il est possible aussi d'utiliser en association avec le composé de formule (I) utilisé selon l'invention des composés améliorant encore l'activité sur le soin et/ou la prévention du vieillissement, et ayant déjà été décrits pour cette activité.
Parmi ces derniers composés, on peut plus particulièrement citer à titre non limitatif - les agents kératolytiques tels que les acides alpha- et bêta hydroxycarboxyliques ou bêta-cétocarboxyliques, leurs sels, amides ou esters et plus particulièrement les hydroxyacides tels que l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide salicylique, l'acide citrique et de manière générale les acides de fruits, et l'acide n-octanoyl-5-salicylique ;
- les agents anti-radicaux libres, tels que l'alpha-tocophérol ou ses esters, les superoxyde dismutases, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters ;
- les antiacnéiques comme l'acide rétinoïque ou le peroxyde de benzoyle.
wo ~ro~33~ 7 PC°r~t9s~omss On peut, par ailleurs, associer aux composés de formule (I) des antagonistes de substance P et/ou de CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide ou peptide lié au gène de la caicitonine) tels que l'Iris Pallida et les sets de strontium, notamment les chlorures et les nitrates de strontium, ou des antagonistes de substance P
et/ou de CGRP tels que ceux décrits dans les demandes de brevet français FR-2719474 et FR-2729855. Une telle association permet de garantir une tolérance parfaite de ces compositions, même par des peaux très sensibles.
II est possible d'utiliser au moins un des composés répondant à Ia formule (I) dans la préparation d'une composition pharmaceutique, particulièrement dermatologique, destinée à traiter et/ou prévenir le vieillissement cutané.
En général, ces compositions pharmaceutiques se distinguent notamment des compositions cosmétiques par la quantité d'actif qu'elles contiennent. L'homme du métier, dans ce cas, sait déterminer la quantité d'actif utilisable en fonction du résultat recherché mais également du mode d'administration envisagé.
A titre indicatif, ie composé de formule (I) peut être utilisé dans la préparation d'une composition pharmaceutique à une concentration comprise entre 0,01 et 20% et préférentiellement entre 0,1% et 10% en poids par rapport au poids de la composition.
La composition cosmétique ou pharmaceutique selon l'invention peut être appliquée sur la peau, généralement la peau du visage et/ou du cou et/oU des mains, et éventuellement laissée en contact plusieurs heures et éventuellement rincée. On peut, par exemple, appliquer la composition contenant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I), le soir, garder celle-ci au contact toute la nuit et éventuellement effectuer un lavage le matin. Ces applications peuvent être renouvelées quotidiennement pendant un ou plusieurs mois suivant les individus.
Ainsi, la présente invention a également pour objet un procédé de traitement _ cosmétique de la peau humaine, caractérisé par le fait qu'il consiste à
appliquer sur au moins une partie de la peau du corps humain, une composition cosmétique comprenant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I), à laisser celle-ci en contact avec la peau, et éventuellement à
rincer.
Les exemples et compositions suivants illustrent l'invention sans la limiter aucunement. Dans les compositions les proportions indiquées sont des pourcentages en poids sauf indications contraires.
Exempte 1 : Mesure de l'effet prolifératif du 2-amino-octadécane-1,3-diol et de . WO 99/07337 8 ses dérivés sur des kératinocytes en culture Des cellules HaCat (Boukamp et collaborateurs, J. Cell Biol. Vol. 106, Mars 1988, 761-771 ) sont cultivées dans du milieu DMEM (Société Gibco) contenant des acides aminés (mélange d'acides aminés non essentiels) à la concentration de 0,1 mM, de la pénicilline et de la streptomycine aux concentrations respectives de 50 Unités Internationales par millilitre et de 50 ~g/ml, de la glutamine à la concentration de 2 mM, du pyruvate de sodium à la concentration de 1 mM et du sérum de veau foetal à 10%. Ces cellules ont été
ensemencées à la densité de 10000 ceNules par puits, dans les 24 puits de plaques du type multipuits (Costar, France).
24 heures après ensemencement, les cellules sont mises en contact avec les différents composés testés dans un milieu KBM {société Clonetics) contenant 0,15 mM d'ion calcium, de l'insuline à 5 ~g/ml, de l'hydrocortisone à 0,5 ~.g/ml, et de la serumalbumine bovine délipidée à 1 ~g/ml.
Un comptage cellulaire est réalisé 5 jours après l'addition des différents céramides grâce à un compteur de cellules du type Couiter Counter.
Les différents composés sont testés à 0,5 nM, 5 nM, 50 nM et 500 nM.
Les résultats exprimés en pourcentage représentent l'augmentation du nombre de cellules par rapport au contrôle, c'est à dire par rapport à une culture effectuée dans les mêmes conditions en l'absence de sphinganine.
Les différents composés testés sont A : 2-amino-octadécane-1,3-diol, B : 2-N-(2-hydroxy-hexadécanoyl)-amino-octadécane-1,3-diol, C : 2-N-acétylamino-octadécane-1,3-diol, D : 2-N-octanoylamino-octadécane-1,3-diol.
A B C D
0,5 nM 7 26 17 15 5 nM 15 36 34 18 50 nM 17 42 29 31 500 nM 30 22 35 27 Ces rsultats montrent que le 2-amino-octadcane-1,3-diol et ses drivs ont une activit prolifrative sur les kratinocytes en culture.
Exemple_2 : Mesure de l'effet du 2-amino-octadécane-1,3-diol et de ses dérivés sur la viabilité cellulaire Des cellules HaCat sont cultivées comme précédemment.
Elles sont ensuite ensemencées à la densité de 20000 cellules par puits, dans les 24 puits de plaques du type muitipuits (Costar; France).
24 heures après ensemencement, les cellules sont mises en contact avec les différents composés testés dans un milieu KBM (société Clonetics) contenant de l'insuline à 5 p.g/ml et de l'hydrocortisone à 0,5 pg/ml.
La viabilité cellulaire est évaluée 48 heures plus tard par la mesure de la PCT/F'R98/01755 respiration mitochondriale. Celle-ci est réalisée à l'aide d'un kit XTT, vendu par la société Boehringer et selon les prescriptions du fournisseur.
Les composés A, et B de l'exemple précédent ont été testés à la concentration de 50 nM, de même qu'un dérivé à base sphingénine : la N-palmitoylsphingénine de chez Sigma {C16H).
Les résultats exprimés en pourcentage représentent l'augmentation du nombre de cellules par rapport au contrôle, c'est à dire par rapport à une culture 1 o effectuée dans les mêmes conditions en l'absence de composés alcane-diol .
Contrle 0 A +17 B +20 Les résultats montrent que le 2-amino-octadécane-1,3-diol (A) et le 2-N-(2-hydroxy-hexadécanoyl)- amino-octadécane-1,3-diol (B) augmentent la viabilité
des kératinocytes en culture, alors que la N-palmitoylsphingénine (C16H) a un effet cyto-toxique sur les cellules en culture.
Exemple 3 : Mesure de !'effet du 2-amino-octadécane-1,3-diol et de ses dérivés sur le cycle cellulaire Des cellules HaCat sont cultivées comme précédemment.
Elles sont ensuite ensemencées à la densité de 20000 cellules par puits, dans les 24 puits de plaques du type multipuits (Costar, France).
24 heures après ensemencement, les cellules sont mises en contact avec les différents composés testés dans un milieu KBM (société Clonetics) contenant de l'insuline à~ 5 ~g/ml et de l'hydrocortisone à 0,5 uglml et du 5-bromo-2' deoxyuridine (BrdU) à 1p.M
La phase du cycle cellulaire est évaluée 48 heures plus tard par la mesure de l'incorporation de BrdU dans l'acide désoxyribonucléïque génomique. Celle-ci est réalisée à l'aide d'un kit "BrdU fast", vendu par la société Boehringer et selon les prescriptions du fournisseur.
Les composés A, et 8 de l'exemple précédent ont été testés à ia concentration de 50 nM.
Les résultats exprimés en pourcentage représentent l'augmentation du nombre de cellules entrées en phase S par rapport au contrôle, c'est à dire par rapport à
une culture effectuée dans les mêmes conditions en l'absence de composés alcane-diol.
72 heures 96 heures Contrôle _ 0 0 Les résultats montrent que la 2-amino-octadécane-1,3-diol (A), et le 2-N-(2 hydroxy-hexadécanoyl)-amino-octadécane-1,3-diol (B) augmentent le nombre de kératinocytes entrés en phase S, indiquant ainsi une stimulation de l'activité
mitotique cellulaire.
Exemple 4 : Effet du 2-amino-octadécane-1,3-diol et de ses dérivés sur la viabilité cellulaire en présence d'un composé à base sphingénine la N-acétyl sphinqénine.
Des cellules HaCat sont cultivées comme dans l'exemple 2.
24 heures après ensemencement, les cellules sont mises en contact avec les différents composés testés dans un milieu KBM (société Clonetics) contenant de l'insuline à 5 p.g/ml et de l'hydrocortisone à 0,5 ~g/ml.
Les cellules sont cultivées en présence du 2-amino-octadécane-1,3-diol à
tester jusqu'à l'évaluation de la viabilité cellulaire.
La N-acétyl sphingénine à la concentration de 10uM est ajoutée au milieu de culture pendant 2 heures au début de l'expérience.
La viabilité cellulaire est évaluée 48 heures plus tard par la mesure de la respiration mitochondriale. Celle-ci est réalisée à l'aide d'un kit XTT, vendu par la société Boehringer et selon les prescriptions du fournisseur.
L'expérience a été réalisée avec les composés suivants à la concentration de 50nM:
C : 2-amino-octadécane-1,3-diol, D : 2-N-(2-hydroxy-hexadécanoyl)-amino-octadécane-1,3-diol, en comparaison avec le milieu de culture sans alcane-diol et sans N-acétyl sphingénine (A), et avec un milieu ne contenant que de ia N-acétyl sphingénine (B). _ Les résultats exprimés en pourcentage représentent le nombre de cellules par rapport au contrôle (A), c'est à dire par rapport à une culture effectuée dans les mêmes conditions en l'absence de composés alcane-diol et de N-acétyl sphingénine.
La N-acétyl sphingénine entraîne une diminution de la viabilité cellulaire. La . wo 99ro~~~ 11 présence dans le milieu de culture d'un 2-amino-octadécane-1,3-diol tend à
contrer cet effet.
Exemple 5 : Exemples de compositions à appliquer sur la peau. Ces compositions peuvent se préparer par simple mélange. Les pourcentages sont donnés en poids de matière active par rapport au poids total de ia composition.
mulsion huile dans eau hydratante Huile de germe de mas 2 %
Monostarate de glycrol 3 %
Polythylne glycol 400 3 %
Carbopol 491 ~ commercialis par la socit GOODRICH 0,2 Myristate d'isopropyle 3 %
N-octanoylamino-octadcane-1,3-diol 0,1 %
Alcool ctylique 3 %
Alcool starique 3 %
NaOH 0,008 Propylne glycol 5 Conservateurs qs Eau qsp 100 mulsion eau dans huile hydratante Huile de vaseline 10 %
Protegin X commercialis par la socit Goldschmidt20 Huile de tournesol 15 Composition aromatique 1 %
N-actylamino-octadcane-1,3-diol 0,05 Sulfate de magnsium 0 %
Glycrol , Ctrol HE commercialis par la socit Henkel 4 %
Conservateur qs Eau dminralise qsp100 Gel aqueux Carbopol 940 ~ commercialis par la socit GOODRICH0,6 Transcutol ~ commercialis par la socit GATTEFOSSE5 Trithanoiamine 0,3 %
Propylne glycol 3 %
NaOH 0,007 N-octanoylamino-octadcane-1,3-diol 0,1 Conservateur qs Eau qsp Crème aux üposomes non ioniques - wo 99ro~33~ 12 p~'r~sromss Carbopol 940 ~ commercialis pr la socit GOODRICH0,2 Transcutol ~ commercialis par la socit GATTEFOSSE3 Trithanolamine 0,2 Polyglycryl-3-ctyl ther 3,8 ~i sitostrol 3,8 Dictyl phosphate 0,4 NaOH 0,007 N-actylamino-octadcane-1,3-diol 0,15 Huile de tournesol 35 Parfum qs Conservateur qs Eau qsp100
CUTANÉ
La présente invention concerne l'utilisation, à titre de principe actif dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, d'une quantité efficace d'au moins un 2-amino-alcane-1,3-diol, ou de fun de ses dérivés, destinée à traiter les signes du vieillissement cutané ainsi qu'à un procédé
non thérapeutique de traitement du vieillissement cutané.
Le vieillissement cutané, résultant d'effets sur la peau de facteurs intrinsèques ou extrinsèques, se traduit par (apparition de rides et ridules, par le jaunissement de la peau qui développe un aspect parcheminé accompagné de (apparition de taches pigmentaires, par ia désorganisation des fibres d'élastine et de collagène entraînant une perte d'élasticité, de souplesse et de fermeté et par l'apparition de télangiectasies.
Certains de ces signes du vieillissement sont plus particulièrement liés au vieillissement intrinsèque ou physiologique, c'est-à-dire au vieillissement « normal » lié à
l'âge, alors que d'autres sont plus spécifiques du vieillissement extrinsèque, c'est-à-dire du vieillissement provoqué d'une manière générale par l'environnement ; il s'agit plus particulièrement du photo-vieillissement dû à l'exposition au soleil, à la lumière ou à tout autre rayonnement.
L'invention s'intéresse au vieillissement intrinsèque ou physiologique ainsi qu'au vieillissement extrinsèque.
Les changements de la peau résultants du vieillissement intrinsèque ou physiologique sont la conséquence d'une sénescence génétiquement programmée où interviennent des facteurs endogènes. Ce vieillissement intrinsèque provoque notamment un ralentissement du renouvellement des cellules de la peau. Histologiquement la peau est globalement amincie, tant au niveau épidermique que dermique. La densité des macromolécules fibreuses du derme (élastine et collagène) est diminuée.
Au contraire, le vieillissement extrinsèque entraïne des altérations cliniques telles que des rides épaisses et la formation d'une peau molle et/ou tannée, et des changements histopathologiques tels qu'une excessive accumulation de matière élastique dans le derme supérieur et une dégénérescence des fibres de collagène.
On recherche depuis de nombreuses années, dans l'industrie cosmétique ou pharmaceutique, des substances permettant de supprimer ou de réduire (effet du vieillissement cutané, et notamment de contrecarrer le ralentissement du renouvellement des cellules de la peau.
On connaît dans l'art antérieur divers agents destinés à lutter contre le vieillissement cutané.
Ainsi, le brevet US-A-4 603 146 décrit l'emploi d'acide rétinoïque et de ses dérivés dans des compositions cosmétiques, en vue de lutter contre le vieillis-serrent cutané.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÉGLÉ 26) _ wo 99ro~33~ 2 rcT~9sroi~ss Par ailleurs, de nombreux brevets et publications (voir par exemple la demande EP-A- 413 528) ainsi que de nombreuses compositions cosmétiques du commerce enseignent l'emploi des a-hydroxyacides comme l'acide lactique, l'acide glycolique ou encore l'acide citrique pour traiter le vieillissement cutané.
On connaît enfin les bêta-hydroxy-acides et plus spécialement l'acide salicylique ainsi que ses dérivés pour leurs propriétés desquamantes (voir les documents WO-A-93110756 et US-A-4 767 750).
Tous ces composés ont une action contre le vieillissement de la peau, consistant en une desquamation, c'est-à-dire l'élimination des cellules « mortes »
situées à
la surface du stratum corneum. Cette propriété desquamante est aussi appelée, souvent à tort, propriété kératolytique. Mais ces composés présentent également des effets secondaires, qui consistent en des picotements, des tiraillements, des échauffements et des rougeurs désagréables pour l'utilisateur.
On constate donc que subsiste le besoin d'agents anti-vieillissement ayant une action au moins aussi efficace que celle des composés de l'art antérieur, mais ne présentant pas leurs inconvénients.
De manière surprenante, la demanderesse a maintenant découvert que certains composés de type 2-amino-alcane polyol ont un effet sur le vieillissement de la peau.
L'invention a donc pour objet l'utilisation d'un 2-amino-alcane polyol de formule (I) (ci-dessous), ou de l'un de ses dérivés, dans une composition cosmétique ou dermatologique à application topique, destinée à traiter certains signes du vieillissement endogène et/ou exogène.
Ce traitement peut être réalisé à titre préventif et/ou curatif.
Les composés de type 2-amino-alcane polyol ou leur dérivés peuvent faire _ partie de ces composés des tissus que l'on nomme du terme très général de sphingolipides.
Parmi ces sphingolipides, les dérivés N-acylés à base sphinganine [(2S, 3R)-2-amino-1,3-octadécanediol] sont des céramides majoritairement présents dans le cheveu, alors que les dérivés analogues à base de phytosphingosine [(2S, 3S, 4R)-2-amino-1,3,4-octadécane-triol), autres céramides, font partie des lipides majoritairement présents dans le stratum corneum de la peau.
Les céramides sont utilisés en cosmétique sous forme naturelle ou synthétique dans des compositions destinées par exemple à renforcer l'effet barrière du stratum comeum afin de réduire la perte en eau et donc le dessèchement de la peau (GB 2 178 312, GB 2 213 723, EP 227 994, EP 282 616, EP 556 957).
Ils sont également utilisés dans des compositions cosmétiques pour leurs propriétés conférant à la peau une meilleure élasticité (EP 500 437) ou encore dans des compositions à usage capillaire pour renforcer le cheveu etJou réparer les dégâts causés par les agressions continuelles que celui-ci subit.
A la connaissance de la demanderesse, il n'a jamais été décrit ni méme suggéré pour les 2-amino-alcane polyols de formule (I), ou leurs dérivés, un effet sur la prolifération des cellules et encore moins des kératinocytes.
C'est sur la base de cette propriété nouvelle de ces amino-polyols que la demanderesse a pu montrer que ces composés ont également un effet sur le vieillissement cutané.
L'invention concerne l'utilisation dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter les signes du vieillissement cutané, d'au moins un composé de formule générale (!) R~~ (I) OH OH
dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, éventuellement hydroxylé, saturé ou insaturé, ayant de 4 à 28 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical O
dans lequel R3 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé
ou insaturé, ayant de 1 à 11 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné
linéaire ou ramifié, hydroxylé, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 29 atomes de carbone, l'hydroxyle pouvant être estérifré par une chaïne acyle ayant de 2 à
atomes de carbone, linéaire ou ramifiés, saturée ou insaturée ;
X représente un atome d'hydrogène ou Je radical OH ;
ou d'au moins l'un de ses isomères optiques ou l'un des diastéréoisomères.
R1 contient de préférence de 6 à 22 atomes de carbone et encore plus préférentiellement de 10 à 18 atomes de carbone.
de préférence R2 représente H ou un radical O
et R3 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, hydroxylé, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 21 atomes de carbone.
Préférentiellement, R1 représente un radical hydrocarboné saturé et/ou linéaire plus particulièrement un radical hydrocarboné linéaire saturé.
Préférentiellement, R1 représente un radical hydrocarboné saturé ayant 14 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement R1 représente un radical hydrocarboné linéaire, saturé, ayant 14 atomes de carbone.
L'agent favorisant le soin et/ou la prévention du vieillissement peut être un mélange de composés de formule (I), pour lesquels R, e#/ou RZ sont des chaînes de longueurs différentes.
Ces composés peuvent être utilisés sous forme d'isomère pur ou de mélange d'isomères.
Ces composés présentent l'avantage de ne pas induire d'effets secondaires gênants, ce qui rend leur utilisation sans risque pour l'utilisateur.
On peut citer comme composés de formule (I) utilisables selon l'invention - le 2- amino-octadécane-1,3-diol, - le 2-N-acétylamino-octadécane-1,3-diol, - le 2-N-octanoylamino-octadécane-1,3-diol, - le 2-N-(2-hydroxy-hexadécanoylramino-octadécane-1,3-diol, - le 2-N-(2-hydroxy-docosanoyl)-amino-octadécane-1,3-diol, - le 2-amino-octadécane-1,3,4-triol, - le 2-N-(2-hydroxy-hexadécanoyl~amino-octadécane-1,3,4-mol - le 2-N-hexanoylamino-octadécane-1,3-diol - le 2-N-octanoylamino-octadécane-1,3,4-triol.
Préférentiellement, selon l'invention, on utilise le 2-N-acétylamino-octadécane-1,3-diol ou le 2-N-octanoylamino-octadécane-1,3-diol.
L'invention a donc pour objet l'utilisation d'un 2-amino-alcane-1,3-diol de formule (I) (ci-dessous), ou de l'un de ses dérivés, dans une composition cosmétique ou dermatologique à application topique, destinée à traiter les rides et/ou les ridules et/ou le jaunissement de la peau et/ou l'aspect parcheminé de la peau et/ou les taches pigmentaires de la peau et/ou les télangiectasies et/ou la perte d'élasticité, de souplesse et/ou de fermeté de la peau.
La quantité de composés de formule (I) utilisable selon l'invention dépend, bien entendu, de ia nature du composé utilisé, de ses propriétés physico-chimiques et de son mode d'application. L'homme du métier sait ajuster la quantité de composé de formule {I) à utiliser selon les besoins.
A titre indicatif les composés de formule (I) peuvent être utilisés à des concentrations en poids comprises entre 10~% et 20%, et de préférence entre 10-3 % et 10% dans fa composition.
Lorsque ie composé de formule (I) est utilisé dans une composition qui doit être appliquée sur la peau, cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées.
wo 99ro~~~
PCT/FR98ro1755 Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment d'une solution aqueuse, alcoolique, hydroaicoolique ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'une émulsion de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse {HIE) ou inversement (E/H), ou d'une suspension ou d'une émulsion de consistance molle du type crème, mousse ou gel aqueux ou anhydre, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou d'une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique. Elle peut également prendre la forme d'une composition pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
Quelque soit sa forme, cette composition est préparée selon les méthodes usuelles.
Les quantités des différents constituants de la composition selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés.
Lorsque la composition est une émulsion, !a proportion de la phase grasse peut aller de 5 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les co-émulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique.
L'émulsionnant et le co-émulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques.
Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition.
On peut également envisager que la composition comprenant au moins un composé de formule {I) à titre de principe actif destiné à soigner et/ou prévenir le vieillissement de la peau soit sous forme liposomée, telle que notamment décrite dans la demande de brevet WO 94!22468 déposée le 13 octobre 1994 par la société Anti Cancer inc.
Cette composition peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique, et par exemple de 0,01 à 10 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse etlou dans les sphérules lipidiques.
Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de wo 99ro~~~ s karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de purcellin), !es huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique).
Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG-6/PEG-32/Glycol Stéarate vendu sous la dénomination de TefoseR 63 par la société Gattefosse.
Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs, notamment l'éthanol et l'isopropanol, le propylène glycol.
Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, tes gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer tes argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme fes stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène.
La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxyacides.
Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides autres que les composés de formule (I), les huiles essentielles, !'acide salicylique et ses dérivés.
En particulier, il est possible aussi d'utiliser en association avec le composé de formule (I) utilisé selon l'invention des composés améliorant encore l'activité sur le soin et/ou la prévention du vieillissement, et ayant déjà été décrits pour cette activité.
Parmi ces derniers composés, on peut plus particulièrement citer à titre non limitatif - les agents kératolytiques tels que les acides alpha- et bêta hydroxycarboxyliques ou bêta-cétocarboxyliques, leurs sels, amides ou esters et plus particulièrement les hydroxyacides tels que l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide salicylique, l'acide citrique et de manière générale les acides de fruits, et l'acide n-octanoyl-5-salicylique ;
- les agents anti-radicaux libres, tels que l'alpha-tocophérol ou ses esters, les superoxyde dismutases, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters ;
- les antiacnéiques comme l'acide rétinoïque ou le peroxyde de benzoyle.
wo ~ro~33~ 7 PC°r~t9s~omss On peut, par ailleurs, associer aux composés de formule (I) des antagonistes de substance P et/ou de CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide ou peptide lié au gène de la caicitonine) tels que l'Iris Pallida et les sets de strontium, notamment les chlorures et les nitrates de strontium, ou des antagonistes de substance P
et/ou de CGRP tels que ceux décrits dans les demandes de brevet français FR-2719474 et FR-2729855. Une telle association permet de garantir une tolérance parfaite de ces compositions, même par des peaux très sensibles.
II est possible d'utiliser au moins un des composés répondant à Ia formule (I) dans la préparation d'une composition pharmaceutique, particulièrement dermatologique, destinée à traiter et/ou prévenir le vieillissement cutané.
En général, ces compositions pharmaceutiques se distinguent notamment des compositions cosmétiques par la quantité d'actif qu'elles contiennent. L'homme du métier, dans ce cas, sait déterminer la quantité d'actif utilisable en fonction du résultat recherché mais également du mode d'administration envisagé.
A titre indicatif, ie composé de formule (I) peut être utilisé dans la préparation d'une composition pharmaceutique à une concentration comprise entre 0,01 et 20% et préférentiellement entre 0,1% et 10% en poids par rapport au poids de la composition.
La composition cosmétique ou pharmaceutique selon l'invention peut être appliquée sur la peau, généralement la peau du visage et/ou du cou et/oU des mains, et éventuellement laissée en contact plusieurs heures et éventuellement rincée. On peut, par exemple, appliquer la composition contenant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I), le soir, garder celle-ci au contact toute la nuit et éventuellement effectuer un lavage le matin. Ces applications peuvent être renouvelées quotidiennement pendant un ou plusieurs mois suivant les individus.
Ainsi, la présente invention a également pour objet un procédé de traitement _ cosmétique de la peau humaine, caractérisé par le fait qu'il consiste à
appliquer sur au moins une partie de la peau du corps humain, une composition cosmétique comprenant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I), à laisser celle-ci en contact avec la peau, et éventuellement à
rincer.
Les exemples et compositions suivants illustrent l'invention sans la limiter aucunement. Dans les compositions les proportions indiquées sont des pourcentages en poids sauf indications contraires.
Exempte 1 : Mesure de l'effet prolifératif du 2-amino-octadécane-1,3-diol et de . WO 99/07337 8 ses dérivés sur des kératinocytes en culture Des cellules HaCat (Boukamp et collaborateurs, J. Cell Biol. Vol. 106, Mars 1988, 761-771 ) sont cultivées dans du milieu DMEM (Société Gibco) contenant des acides aminés (mélange d'acides aminés non essentiels) à la concentration de 0,1 mM, de la pénicilline et de la streptomycine aux concentrations respectives de 50 Unités Internationales par millilitre et de 50 ~g/ml, de la glutamine à la concentration de 2 mM, du pyruvate de sodium à la concentration de 1 mM et du sérum de veau foetal à 10%. Ces cellules ont été
ensemencées à la densité de 10000 ceNules par puits, dans les 24 puits de plaques du type multipuits (Costar, France).
24 heures après ensemencement, les cellules sont mises en contact avec les différents composés testés dans un milieu KBM {société Clonetics) contenant 0,15 mM d'ion calcium, de l'insuline à 5 ~g/ml, de l'hydrocortisone à 0,5 ~.g/ml, et de la serumalbumine bovine délipidée à 1 ~g/ml.
Un comptage cellulaire est réalisé 5 jours après l'addition des différents céramides grâce à un compteur de cellules du type Couiter Counter.
Les différents composés sont testés à 0,5 nM, 5 nM, 50 nM et 500 nM.
Les résultats exprimés en pourcentage représentent l'augmentation du nombre de cellules par rapport au contrôle, c'est à dire par rapport à une culture effectuée dans les mêmes conditions en l'absence de sphinganine.
Les différents composés testés sont A : 2-amino-octadécane-1,3-diol, B : 2-N-(2-hydroxy-hexadécanoyl)-amino-octadécane-1,3-diol, C : 2-N-acétylamino-octadécane-1,3-diol, D : 2-N-octanoylamino-octadécane-1,3-diol.
A B C D
0,5 nM 7 26 17 15 5 nM 15 36 34 18 50 nM 17 42 29 31 500 nM 30 22 35 27 Ces rsultats montrent que le 2-amino-octadcane-1,3-diol et ses drivs ont une activit prolifrative sur les kratinocytes en culture.
Exemple_2 : Mesure de l'effet du 2-amino-octadécane-1,3-diol et de ses dérivés sur la viabilité cellulaire Des cellules HaCat sont cultivées comme précédemment.
Elles sont ensuite ensemencées à la densité de 20000 cellules par puits, dans les 24 puits de plaques du type muitipuits (Costar; France).
24 heures après ensemencement, les cellules sont mises en contact avec les différents composés testés dans un milieu KBM (société Clonetics) contenant de l'insuline à 5 p.g/ml et de l'hydrocortisone à 0,5 pg/ml.
La viabilité cellulaire est évaluée 48 heures plus tard par la mesure de la PCT/F'R98/01755 respiration mitochondriale. Celle-ci est réalisée à l'aide d'un kit XTT, vendu par la société Boehringer et selon les prescriptions du fournisseur.
Les composés A, et B de l'exemple précédent ont été testés à la concentration de 50 nM, de même qu'un dérivé à base sphingénine : la N-palmitoylsphingénine de chez Sigma {C16H).
Les résultats exprimés en pourcentage représentent l'augmentation du nombre de cellules par rapport au contrôle, c'est à dire par rapport à une culture 1 o effectuée dans les mêmes conditions en l'absence de composés alcane-diol .
Contrle 0 A +17 B +20 Les résultats montrent que le 2-amino-octadécane-1,3-diol (A) et le 2-N-(2-hydroxy-hexadécanoyl)- amino-octadécane-1,3-diol (B) augmentent la viabilité
des kératinocytes en culture, alors que la N-palmitoylsphingénine (C16H) a un effet cyto-toxique sur les cellules en culture.
Exemple 3 : Mesure de !'effet du 2-amino-octadécane-1,3-diol et de ses dérivés sur le cycle cellulaire Des cellules HaCat sont cultivées comme précédemment.
Elles sont ensuite ensemencées à la densité de 20000 cellules par puits, dans les 24 puits de plaques du type multipuits (Costar, France).
24 heures après ensemencement, les cellules sont mises en contact avec les différents composés testés dans un milieu KBM (société Clonetics) contenant de l'insuline à~ 5 ~g/ml et de l'hydrocortisone à 0,5 uglml et du 5-bromo-2' deoxyuridine (BrdU) à 1p.M
La phase du cycle cellulaire est évaluée 48 heures plus tard par la mesure de l'incorporation de BrdU dans l'acide désoxyribonucléïque génomique. Celle-ci est réalisée à l'aide d'un kit "BrdU fast", vendu par la société Boehringer et selon les prescriptions du fournisseur.
Les composés A, et 8 de l'exemple précédent ont été testés à ia concentration de 50 nM.
Les résultats exprimés en pourcentage représentent l'augmentation du nombre de cellules entrées en phase S par rapport au contrôle, c'est à dire par rapport à
une culture effectuée dans les mêmes conditions en l'absence de composés alcane-diol.
72 heures 96 heures Contrôle _ 0 0 Les résultats montrent que la 2-amino-octadécane-1,3-diol (A), et le 2-N-(2 hydroxy-hexadécanoyl)-amino-octadécane-1,3-diol (B) augmentent le nombre de kératinocytes entrés en phase S, indiquant ainsi une stimulation de l'activité
mitotique cellulaire.
Exemple 4 : Effet du 2-amino-octadécane-1,3-diol et de ses dérivés sur la viabilité cellulaire en présence d'un composé à base sphingénine la N-acétyl sphinqénine.
Des cellules HaCat sont cultivées comme dans l'exemple 2.
24 heures après ensemencement, les cellules sont mises en contact avec les différents composés testés dans un milieu KBM (société Clonetics) contenant de l'insuline à 5 p.g/ml et de l'hydrocortisone à 0,5 ~g/ml.
Les cellules sont cultivées en présence du 2-amino-octadécane-1,3-diol à
tester jusqu'à l'évaluation de la viabilité cellulaire.
La N-acétyl sphingénine à la concentration de 10uM est ajoutée au milieu de culture pendant 2 heures au début de l'expérience.
La viabilité cellulaire est évaluée 48 heures plus tard par la mesure de la respiration mitochondriale. Celle-ci est réalisée à l'aide d'un kit XTT, vendu par la société Boehringer et selon les prescriptions du fournisseur.
L'expérience a été réalisée avec les composés suivants à la concentration de 50nM:
C : 2-amino-octadécane-1,3-diol, D : 2-N-(2-hydroxy-hexadécanoyl)-amino-octadécane-1,3-diol, en comparaison avec le milieu de culture sans alcane-diol et sans N-acétyl sphingénine (A), et avec un milieu ne contenant que de ia N-acétyl sphingénine (B). _ Les résultats exprimés en pourcentage représentent le nombre de cellules par rapport au contrôle (A), c'est à dire par rapport à une culture effectuée dans les mêmes conditions en l'absence de composés alcane-diol et de N-acétyl sphingénine.
La N-acétyl sphingénine entraîne une diminution de la viabilité cellulaire. La . wo 99ro~~~ 11 présence dans le milieu de culture d'un 2-amino-octadécane-1,3-diol tend à
contrer cet effet.
Exemple 5 : Exemples de compositions à appliquer sur la peau. Ces compositions peuvent se préparer par simple mélange. Les pourcentages sont donnés en poids de matière active par rapport au poids total de ia composition.
mulsion huile dans eau hydratante Huile de germe de mas 2 %
Monostarate de glycrol 3 %
Polythylne glycol 400 3 %
Carbopol 491 ~ commercialis par la socit GOODRICH 0,2 Myristate d'isopropyle 3 %
N-octanoylamino-octadcane-1,3-diol 0,1 %
Alcool ctylique 3 %
Alcool starique 3 %
NaOH 0,008 Propylne glycol 5 Conservateurs qs Eau qsp 100 mulsion eau dans huile hydratante Huile de vaseline 10 %
Protegin X commercialis par la socit Goldschmidt20 Huile de tournesol 15 Composition aromatique 1 %
N-actylamino-octadcane-1,3-diol 0,05 Sulfate de magnsium 0 %
Glycrol , Ctrol HE commercialis par la socit Henkel 4 %
Conservateur qs Eau dminralise qsp100 Gel aqueux Carbopol 940 ~ commercialis par la socit GOODRICH0,6 Transcutol ~ commercialis par la socit GATTEFOSSE5 Trithanoiamine 0,3 %
Propylne glycol 3 %
NaOH 0,007 N-octanoylamino-octadcane-1,3-diol 0,1 Conservateur qs Eau qsp Crème aux üposomes non ioniques - wo 99ro~33~ 12 p~'r~sromss Carbopol 940 ~ commercialis pr la socit GOODRICH0,2 Transcutol ~ commercialis par la socit GATTEFOSSE3 Trithanolamine 0,2 Polyglycryl-3-ctyl ther 3,8 ~i sitostrol 3,8 Dictyl phosphate 0,4 NaOH 0,007 N-actylamino-octadcane-1,3-diol 0,15 Huile de tournesol 35 Parfum qs Conservateur qs Eau qsp100
Claims (18)
1. Utilisation dans une composition cosmétique, en tant qu'agent favorisant la prolifération des kératinocytes et/ou améliorant la viabilité cellulaire, d'une quantité efficace d'au moins un composé de formule générale (I):
dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, éventuellement hydroxylé, saturé ou insaturé, ayant de 4 à 28 atomes de carbone ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical dans lequel R3 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé
ou insaturé, ayant de 1 à 11 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné
linéaire ou ramifié, hydroxylé, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 29 atomes de carbone, l'hydroxyle pouvant être estérifié par une chaîne acyle ayant de 2 à
atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée ;
X représente un atome d'hydrogène ou le radical OH ;
ou d'au moins l'un de ses isomères optiques ou l'un des diastéréoisomères.
dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, éventuellement hydroxylé, saturé ou insaturé, ayant de 4 à 28 atomes de carbone ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical dans lequel R3 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé
ou insaturé, ayant de 1 à 11 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné
linéaire ou ramifié, hydroxylé, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 29 atomes de carbone, l'hydroxyle pouvant être estérifié par une chaîne acyle ayant de 2 à
atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée ;
X représente un atome d'hydrogène ou le radical OH ;
ou d'au moins l'un de ses isomères optiques ou l'un des diastéréoisomères.
2. Utilisation, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à
favoriser la prolifération des kératinocytes et/ou améliorer la viabilité
cellulaire, d'une quantité efficace d'au moins un composé de formule générale (I):
dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, éventuellement hydroxylé, saturé ou insaturé, ayant de 4 à 28 atomes de carbone ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical dans lequel R3 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé
14~
ou insaturé, ayant de 1 à 11 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné
linéaire ou ramifié, hydroxylé, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 29 atomes de carbone, l'hydroxyle pouvant être estérifié par une chaîne acyle ayant de 2 à
atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée ;
X représente un atome d'hydrogène ou le radical OH ;
ou d'au moins l'un de ses isomères optiques ou l'un des diastéréoisomères.
favoriser la prolifération des kératinocytes et/ou améliorer la viabilité
cellulaire, d'une quantité efficace d'au moins un composé de formule générale (I):
dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, éventuellement hydroxylé, saturé ou insaturé, ayant de 4 à 28 atomes de carbone ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical dans lequel R3 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé
14~
ou insaturé, ayant de 1 à 11 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné
linéaire ou ramifié, hydroxylé, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 29 atomes de carbone, l'hydroxyle pouvant être estérifié par une chaîne acyle ayant de 2 à
atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée ;
X représente un atome d'hydrogène ou le radical OH ;
ou d'au moins l'un de ses isomères optiques ou l'un des diastéréoisomères.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que R1 représente un radical hydrocarboné présentant de 6 à 22 atomes de carbone.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que R1 représente un radical hydrocarboné saturé.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que R1 représente un radical hydrocarboné présentant de 10 à 18 atomes de carbone.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que R1 représente un radical hydrocarboné linéaire.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que R2 représente H.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que R2 représente un radical et R3 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, hydroxylé, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 21 atomes de carbone.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la quantité de composé de formule (I) est comprise entre 10-4% et 20% en poids par rapport au poids de la composition.
10. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée par le fait que la quantité de composé de formule (I) est comprise entre 10-3% et 10% en poids par rapport au poids de la composition.
11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est choisi parmi - le 2-amino-octadécane-1,3-diol, - le 2-N-acétylamino-octadécane-1,3-diol, - le 2-Noctanoylamino-octadécane-1,3-diol, - le 2-N-(2-hydroxy-hexadécanoyl)-amino-octadécane-1,3-diol, - le 2-N-(2-hydroxy-docosanoyl)-amino-octadécane-1,3-diol, - le 2-amino-octadécane-1,3,4-triol, - le 2-N-(2-hydroxy-hexadécanoyl)-amino-octadécane-1,3,4-triol - le 2-N-hexanoylamino-octadécane-1,3-diol - le 2-N-octanoylamino-octadécane-1,3,4-triol.
12. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est choisi parmi le 2-N-acétylamino-octadécane-1,3-diol et le 2-N-octanoylamino-octadécane-1,3-diol.
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle est destinée à traiter les rides et/ou les ridules.
14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle est destinée à traiter le jaunissement de la peau.
15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle est destinée à traiter l'aspect parcheminé de la peau.
16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle est destinée à traiter les taches pigmentaires de la peau.
17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle est destinée à traiter les télangiectasies.
18. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle est destinée à traiter la perte d'élasticité, de souplesse et/ou de fermeté de la peau.
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