KR20190082803A - 점막의 활성 제제 전달 - Google Patents

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Abstract

a) i) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프; 및 ii) 0 내지 5의 분배계수(logP) 또는 분포계수(logD)를 나타내는 활성 제제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 점막을 통한 활성 제제의 침투를 증가시키는 방법.

Description

점막의 활성 제제 전달
본 발명은 하이드로트로프(hydrotrope)를 사용하여 점막(mucosal membrane)을 통한 활성 제제(active agent)의 침투를 변경하는 방법에 관한 것이다.
상피로부터 순환계로의 혈액의 직접적인 배출로 인해 장관 흡수 후에 나타나는 간에서의 초회 통과 대사(first pass metabolism)가 회피되므로, 신체 점막은 전신 순환 중 활성 제제의 전달에 유용한 부위이다.
그럼에도 불구하고, 점막 표면의 구조 및 화학적 특성은 많은 활성 제제의 수동적 수송을 저해할 수 있다.
예를 들어, 구강 점막은 활성 제제 및 다른 외래 제제에 대한 장벽으로 작용한다. 구강은 각질화된 영역(구개 및 잇몸) 및 각질화되지 않은 영역 양자 모두에 의해 성층화된 점막을 나타낸다. 구강 점막 내의 주된 투과 장벽은 상피 상부 1/3 내의 세포간(intercellular) 공간으로 돌출된 막 코팅 과립(membrane coating granule; MCG)으로 인한 것으로 간주된다. 돼지 조직의 조사 중에, 각질화되지 않은 협측 및 설하 점막이 많은 양의 좀더 극성인 인지질, 콜레스테롤 에스테르 및 글리코실세라미드, 및 최소량의 덜 극성이고 보통 표피와 각질화된 구강 점막에서 발견되는 세라미드를 함유하는 것으로 밝혀졌다. MCG로부터 내용물의 압출은 세포간 공간이 지질 분획으로 통칭되는 지질 박막층의 우발성 쇼트 스택과 극성 지질의 무정형 복합체로 채워져 있음을 의미한다. 투과성은 MCG를 함유하는 점막층에 의해 제한되는 것으로 나타났다. 상기 기재한 바와 같이, 협측 점막 상피는 지질 박막층의 우발성 쇼트 스택과 함께 무정형 상태의 극성 지질로 채워진 친수성 세포간 매트릭스에 의해 포위된 상피 세포로 구성된다. 따라서 상피 세포의 친유성 세포막은 세포 외부에서는 비교적 극성인 세포간 지질에 의해 그리고 세포 내부에서는 친수성 수성 세포질에 의해 포위되어 있다.
점막을 통한 활성 제제의 수동적 수송에는 통상적으로 2가지의 투과 경로가 존재하는 것으로 생각된다: (i) 세포 사이의 세포간(경세포(paracellular)) 경로를 통함; 또는 (ii) 세포 횡단(transcellular) 경로를 통함(즉, 세포의 세포내 공간을 통한 침투 및 이동). 이들 2가지 경로는 동시에 이용될 수 있지만, 활성 제제의 생리화학적 성질에 따라 한 가지가 보통 우위를 차지한다. 친수성 활성 제제는 지질이 풍부한 세포막을 통해 투과하는데 어려움이 있으므로 세포간 경로를 이동할 것이고; 친수성 세포간 공간은 친유성 활성 제제에 장벽을 제공하므로 이들이 세포 횡단 경로를 이동할 것으로 믿어진다.
그러나, 최근 증거는 대부분의 화합물이 실제로 세포간(경세포) 경로를 통해 점막을 횡단함을 시사한다. 따라서, 친수성 및 친유성 활성 제제 양자 모두의 이동은 이 세포간 경로를 통해 이루어진다. 친수성 활성 제제는 세포간 공간의 비-지질 영역을 통해 이동하지만, 세포막 사이의 좁은 공간을 침투하는 것에 어려움을 겪을 수 있다. 친유성 활성 제제 또한, 활성 제제와 이들 지질의 결합 정도에 따른 전이 시간으로 세포간 공간 내벽의 지질 세포 원형질막과 MCG에 의해 세포간 공간으로 압출된 지질 분획과의 상호작용에 의해 세포간 공간을 통해 이동한다.
점막 약물 전달 투과의 문제점은 하기와 같이 요약될 수 있다:
- 점막 조직 내로의 약물의 불충분한 초기 분배; 및/또는
- 세포간 지질, 세포막 지질 및/또는 상피 단백질 도메인과 약물의 상호작용.
따라서, 활성 제제 수송의 향상은 활성 제제의 생리화학적 특성과 세포간 공간 내부에서 일어날 수 있는 상호작용을 고려해야만 한다. 본 발명은 이들 파라미터를 다루면서 점막을 통한 활성 제제 침투를 증가시키는 대안적인 방법을 제공하고자 한다.
배경기술에 대한 상기 논의는 본 발명의 이해를 촉진하기 위한 것일 뿐이다. 논의는 언급된 임의의 내용이 본 출원의 우선일 당시 보통의 일반적인 지식의 일부이거나 일부였다는 것을 인정하거나 용인하는 것은 아니다.
본 발명은 하기를 포함하는 경점막 전달용 약제학적 조성물을 제공한다:
a) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프; 및
b) 0 내지 5의 분배계수(partition co-efficient; logP) 또는 분포계수(distribution coefficient; logD)를 나타내는 활성 제제.
본 발명의 조성물은 추가로 공용매(co-solvent)를 포함할 수 있다.
본 발명은 점막을 통한 활성 제제의 침투를 증가시키는 방법을 제공하며, 방법은 i) a) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프; 및 b) 0 내지 5의 분배계수(logP) 또는 분포계수(logD)를 나타내는 활성 제제를 포함하는 경점막 전달용 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은
a) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프;
b) 0 내지 5의 분배계수(logP) 또는 분포계수(logD)를 나타내는 활성 제제; 및
c) 경점막 전달용 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 설명서를 함유하는 키트(kit)를 제공한다.
본 발명은
a) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프;
b) 0 내지 5의 분배계수(logP) 또는 분포계수(logD)를 나타내는 활성 제제; 및
c) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경점막 전달용 약제학적 치료 조성물를 제공한다.
본 발명은 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프와 조합된 0 내지 5의 분배계수(logP) 또는 분포계수(logD)를 나타내는 활성 제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 경점막 전달하기 위한 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 0 내지 5의 logP 또는 logD를 나타내는 활성 제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 경점막 전달하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프의 용도를 제공한다.
바람직하게, 활성 제제의 분배계수(logP) 또는 분포계수(logD)는 0.5 내지 3.0이고/이거나 하이드로트로프는 조성물의 10 중량% 미만의 총량으로 존재한다.
발명의 상세한 설명은 첨부된 도면을 참조하여 기재된다:
도 1은 본 발명에 따른 하이드로트로프의 대표적인 실시예의 도면을 제공한다.
도 2a-c는 본 발명에 따른 활성 제제의 대표적인 실시예의 도면을 제공한다.
도 3은 다양한 하이드로트로프의 존재하에 인공막을 통한 온단세트론 하이드로클로라이드의 침투 그래프이다.
도 4는 다양한 하이드로트로프의 존재하에 인공막을 통한 졸피뎀 타르트레이트의 침투 그래프이다.
도 5는 다양한 하이드로트로프의 존재하에 인공막을 통한 수마트립탄 석시네이트의 침투 그래프이다.
도 6은 다양한 하이드로트로프의 존재하에 인공막을 통한 디클로페낙 소듐의 침투 그래프이다.
도 7a 및 7b는 다양한 하이드로트로프의 존재하에 인공막을 통한 이부프로펜 용액 및 현탁액의 침투 그래프이다.
도 8은 다양한 하이드로트로프의 존재하에 인공막을 통한 실데나필 시트레이트의 침투 그래프이다.
도 9는 다양한 하이드로트로프의 존재하에 인공막을 통한 독실아민 석시네이트의 침투 그래프이다.
도 10a 및 10b는 다양한 하이드로트로프의 존재하에 인공막을 통한 수성 및 반-수성 디펜하이드라민 HCl의 침투 그래프이다.
도 11a 및 11b는 돼지 협측 점막을 통한 투과 후 본 발명에 따른 다양한 하이드로트로프 혼합물과 조합된 실데나필 시트레이트의 침투 그래프이다.
도 12는 하이드로트로프 조합의 존재하에 인공막을 통한 디펜하이드라민 HCl의 침투 그래프이다.
도 13은 하이드로트로프 카페인의 존재하에 인공막을 통한 독실아민 석시네이트의 침투 그래프이다.
도 14는 2가지 하이드로트로프 2.5% 카페인 및 7.5% 니코틴아미드의 존재하에 토끼 협측 점막을 통한 실데나필의 침투 그래프이며; 여기에서 베이스 제형 - 그룹 1: 삼각형; F4 - 그룹 2: 사각형이다.
도 15는 2가지 하이드로트로프 1.25% 카페인 및 3.75% 니코틴아미드의 존재하에 토끼 협측 점막을 통한 실데나필의 침투 그래프이며; 여기에서 베이스 제형 - 그룹 1: 원; TF1 - 그룹 2: 사각형; TF2 - 그룹 3 삼각형이다. TF2 및 TF3는 상이한 향미 조합을 갖는다.
활성 제제는 세포간 경로를 통해 협측 점막을 투과하는 것으로 상정되었다(문헌[Nicolazzo et al 2005]). 고도로 친유성이거나 비극성인 화합물들은 이들이 세포간 공간을 통해 투과하는 중에 세포막 지질 및 다른 지방질 구성요소들과 연합된다. 원형질막의 지질 이중층 내로 또는 세포간 매트릭스의 지질 내로 활성 제제를 분배시킴에 의해 활성 제제를 위한 비극성 경로는 지질 요소를 수반한다. 극성 경로는 세포간 공간 내의 이온 채널을 통한 친수성 화합물의 통과를 수반한다.
활성 제제의 친유성을 증가시키면 한계에 도달할 때까지 장 상피 세포 및 혈액 뇌 관문(BBB)을 포함하는 신체 막을 통한 활성 제제의 수송이 증가하는 것으로 알려져 있다. 이러한 한계는 막내 지질에 대한 활성 제제의 결합이 증가하여 활성 제제가 막으로 진입하기는 하지만 나오지는 않는 것에 기인하는 것으로 생각된다. 또한, 고도로 친유성인 화합물은 단백질을 포함하여 원형질에서 발견될 수 있는 다른 양친매성 부위에 결합한다.
하이드로트로프는 물에 난용성인 약물의 용해도를 증가시켜 이들 약물이 유용한 제형으로 되기에 충분히 높은 수준으로 수용액 중에 용해되도록 하기 위해 오랫동안 사용되어 왔다. 이 기술은 주사용 약물에 직접적으로 적용가능하지만, 피부, 협측 또는 장관막을 통과해야만 하는 약물에 대해 직접적으로 투과 문제를 유발한다.
하이드로트로프는 난용성 용질의 수용해도를 증가시키기 위해 전통적으로 사용되는 화합물 부류로서 포괄적으로 정의될 수 있다. 전형적으로, 하이드로트로프는 극성 말단 및 비-극성 말단으로 구성되지만, 비-극성 말단이 일반적으로 너무 작아 자발적 미셀화(spontaneous micellisation)를 나타내지 못한다. 광범위한 화합물이 하이드로트로프 거동을 나타내므로 분자 구조에 기초하여 하이드로트로프를 분류하기는 어렵다. 미셀이 형성되지도 않고 응집 수도 일반적으로 미셀에서 발견되는 것들보다 적으므로 하이드로트로프의 응집은 계면활성제의 응집보다 느슨하다. 요컨대, 계면활성제와 대조적으로, 하이드로트로프는 임의의 특정 용질을 가용화하는 능력에 있어서 매우 선택적인 경향이 있다.
본 발명에서 하이드로트로프는, 비-극성 말단 및 극성 말단으로 구성되며, 활성 제제 주위에 파이-파이 적층(pi-pi stacking) 또는 단계적 자기-축적(step-wise self-accumulation)을 실행할 수 있지만 미셀을 형성할 수 없고, 즉, 미셀이 아니며, 이중층을 형성하지 않는 분자를 의미하도록 정의된다. 계면활성제와 달리, 하이드로트로프의 미셀이 아닌 성질은 농도와 관련이 없으며, 하이드로트로프는 더 높은 농도에서도 미셀을 형성하지 않을 것이다.
본 발명에서, 하이드로트로프는, 용해도를 증가시키는 이들의 능력을 사용하지 않으며 농도 구배의 임의 증가에 의하지 않고, 활성 제제가 점막을 통해 진입하고 이동하는 능력을 변경하는데 사용된다. 이론에 구애되고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 지질이 풍부한 세포막 및/또는 지질 분획 및/또는 세포간 공간에 존재하는 임의의 다른 소수성 도메인에 의해 방해되거나 이에 결합하는 활성 제제의 경향을 감소시키는 한편 지질막을 통과하여 구강 점막에 진입하는 활성 제제의 능력을 유지시키거나 향상시키는 하이드로트로프의 능력을 본 발명이 이용함을 이해하고 있다.
약물의 굴수성 가용화에 대해 제안되는 많은 이론들에 대해 구체적으로 들여다보지 않아도, 약물과 하이드로트로프의 상호작용은 수성 환경에 노출된 소수성/친유성 면적의 감소를 유발하여, 수성 환경에서 용해도 향상을 유발한다. 일부 경우에, 수성 환경과 하이드로트로프의 상호작용은 용해도 증가를 추가할 수도 있다. 이러한 소수성 특성의 감소는 친유성을 결정하기 위해 사용되는 보통의 옥탄올-물 진탕 플라스크 기술이 하이드로트로프를 함유하는 약물 용액에 적용되는 경우에 나타난다. 약물은 하이드로트로프를 함유하는 용액에서 옥탄올 층 내로 덜 분배되고 수층 내로 더 분배된다.
그러나, 소수성 특성의 감소는 물에서의 더 큰 용해도를 유발하지만 입, 피부, 및 장의 지질막을 통한 침투 및 이동 능력의 감소를 유발한다.
상기 논의한 바와 같이, 하이드로트로프는 일반적으로 활성 제제의 용해도를 증가시키기 위해 사용되는 분자로서, 일반적으로 부수적인 막 투과 감소를 유발한다. 그러나, 본 발명에서, 사용되는 하이드로트로프는 막 내로 그리고 막을 통한 활성 제제의 침투를 증가시키도록 선택된다. 실제로, 선택된 하이드로트로프는 용해도를 증가시킬 수 없을 수 있고, 심지어 일부 경우에는 당해 활성 제제의 용해도를 감소시킬 수도 있다.
친수성 약물에 대한 친유성 막으로부터의 반발에 대항하여 막을 통해 약물을 밀어넣기 위하여, 용해도를 증가시키기 위한 하이드로트로프의 첨가로 인한 농도 증가는 막의 공여자 사이드(donor side) 상에 매우 가파른 농도 구배를 생성하기에 충분히 높아야 한다. 막의 한쪽 (공여자 사이드) 대 다른 쪽에 대한 분자 농도 차이를 구배라고 하며; 분자들은 이들의 농도 구배를 낮추는 방향으로 움직인다. 분자 농도 구배는 분자가 평형을 이룰 때까지 막을 가로질러 이동하게 한다. 또한, 고농도로부터 저농도로의 이동은 농도구배 또는 "내리막"에 "동반되거나" "그 방향으로의" 이동으로 지칭된다. 또한, 저농도에서 고농도로의 이동은 농도 구배 또는 "오르막"에 "대항하는" 것으로 지칭된다. 농도가 동등하게 됨에 따라, 더 친수성인 하이드로트로프 복합체가 친유성막을 통과하기에 충분한 에너지가 더 이상 없으며, "더 이상 내리막으로 가지도 않고" 더 이상 약물이 흡수되지도 않는다.
수용성이 불량한 약물의 용해도를 증가시키기 위한 하이드로트로프의 사용은 보통 투과도에 대한 거래(trade off)를 유발하며, 이는 생물학적 이용성의 잠재적 증가를 제한한다. 문헌[Beig et al (2013) Oral Delivery of Lipophilic Drugs: The Tradeoff between Solubility Increase and Permeability Decrease When Using Cyclodextrin-Based Formulations. PLoS ONE 8(7): e68237.]은 장관막에 관련하여 실험데이터에 대한 용해도 투과도 상호작용을 모델화하였다. 하이드로트로프의 첨가에 의한 약물 용해도의 유의한 증가(~30 배 이하)는 시험관내 및 생체내에서의 부수적인 투과도 감소(~17 배 이하)에 의해 상쇄되며 이는 굴수성 약물 가용화를 이용하는 경우 용해도-투과도 거래를 규명한다.
막의 공여자 사이드 상의 약물 농도가 크게 증가하여 분배/투과도 상수의 감소가 극복되면(막의 정연한 구조를 감소시켜 친유성 막 장벽을 감소시키는 투과 인핸서의 존재 또는 부재하에), 피부, 구강 또는 장 점막을 통한 투과도(흐름) 증가가 일어날 수 있다.
보통의 사용에서, 용해도를 증가시키기 위한 하이드로트로프의 첨가는 막의 공여자 사이드 상의 약물 농도를 증가시키지만, 부수적으로 분배계수(Log P) 및/또는 분포계수(Log D)의 저하로 인하여 약물의 막 투과 계수를 감소시킨다. 약물의 계수 Log P/Log D의 저하는 고전적인 진탕 플라스크 실험에서 입증될 수 있다. 전통적으로, 막 공여자의 공여자 사이드 상의 가용화된 약물 농도가 투과도의 감소를 상쇄시키기에 충분한 경우에만, 약물 흐름이 유지되거나 증가될 수 있다. 그러나, 본 발명은 이 모델에 작동되지 않는다.
이론에 구애되고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 활성 제제 분자 주위에 하이드로트로프가 느슨한 복합체를 형성하면 이는 좀더 극성인 약물이 점막 내로 초기 투과되는 것을 도와 세포간 경로 내부에서 소수성 지질과 단백질 도메인의 저해 효과를 감소시키기에 충분하다고 믿는다. 좀더 소수성인 분자의 경우, 하이드로트로프 응집체는 지질 또는 단백질 복합체화에 대한 방패로서 작용하므로, 이 또한 투과를 향상시킨다. 실제로, 약물 분자와 잘 부합되는 하이드로트로프를 신중하게 선택하면 구강 점막을 통한 투과를 위해 더욱 양호한 친유성을 갖는 응집체를 생성시킨다.
놀랍게도, 본 발명에서는 약물 화합물에 하이드로트로프를 첨가하면 관찰된 일반 현상과 반대로 막의 공여자 사이드 상의 가용화된 약물의 증가 없이 흐름 증가를 유발할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이전의 발견과는 대조적으로, 하이드로트로프의 효과는 막 투과도 계수의 증가와 함께 수용해도의 부수적인 감소이다.
따라서, 기재된 신규 하이드로트로프 효과는 농도 구배를 필요로 하지 않으며, 막 내부의 낮은 농도에서도 투과 전반에 걸쳐 유지된다. 하이드로트로프 응집은 막 내부에서 유지되어 약물의 친유성 특성을 변경하므로 협측 점막 또는 다른 막의 더욱 구조화된 지질 도메인 내부에 존재하는 지질 래프트(raft)와 강하게 결합하지 않는다.
이와 같이 예기치 않은 현상은 고도로 친유성인 화합물에까지 확장될 수 있는 것으로 나타났다. 이러한 화합물은 막 내로 쉽게 이동할 수 있지만 친유성 상호작용으로 인하여 막 내부에 보유된다. 본 발명에 따라 하이드로트로프를 첨가하면 더욱 양호한 친유성이 유발되어(즉, 하이드로트로프가 겉보기 logP/logD를 변화시킴), 고도로 친유성인 화합물이 막 내로, 막을 통하여 그리고 막 바깥으로 이동하도록 한다.
본 발명자들은 약물의 겉보기 logP/logD를 변화시키는 하이드로트로프의 능력을 이용하여, 화합물이 막 내부에 포획됨이 없이 막에 진입하고 이를 통해 투과하도록 최적의 친유성을 생성시켰다.
하이드로트로프 및 계면활성제 사이의 차이(문헌[Narang & Mahato (Ed); Targeted Delivery of Small and Macromolecular Active agents[2010] page 524])
하이드로트로프 계면활성제
효과를 제공하기 위한 고농도 낮은 유효 농도
보통 이온성기를 갖는 방향족 구조(지질 단쇄를 가질 수 있음) 보통 극성 헤드기를 갖는 지방족 구조
굴수성 활성 제제 가용화를 유도하기 위한 다중 메카니즘
화합물(활성 제제) 선택성 선택성 적음
적합한 하이드로트로프의 예로는 하기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다:
- 방향족 알코올, 예를 들어, 카테콜;
- 나프톨;
- 알칼로이드, 예를 들어, 카페인, 니코틴아미드, 니코틴아미드 유도체;
- 지방족 산 및 이들의 염;
- 방향족 산 및 이들의 염, 예를 들어, 벤조에이트, 살리실레이트;
- 음이온성 헤드기를 갖는 방향족;
- 양이온성 헤드기를 갖는 방향족; 및
- 우레아.
적합한 하이드로트로프는 하기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다: 카페인, 니코틴아미드 및 유도체, 소듐 벤조에이트, 아스코르브산, 소듐 살리실레이트, 벤조산, 프로팔 파라벤, 시트르산, 살리실산, 벤조산, 페놀 및 이들의 상응하는 염, 소듐 알킬, 아릴 및 알킬아릴 설폰산(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 큐멘, 시멘) 및 이들의 염, 소듐 부틸 글리콜 설페이트 소듐 아세테이트, 소듐 p-톨루엔설포네이트 및 소듐 크실렌 설포네이트. 도 1은 일부 대표적인 하이드로트로프 구조의 예를 제공한다.
굴수성과 관련하여, 수용액에서의 결합되지 않은 복합체화에 대한 주요 결합력은 복합체화 또는 응집 후에 물 표면적과 접촉한 소수성 표면적의 감소이다.
자기-적층 모델(self-stacking model)과 관련하여, 하이드로트로프의 적층은 일반적으로 하이드로트로프의 유사 말단이 분리되도록 일어나며, 이는 결합 쌍극자의 최소 반발을 유발한다. 대조적으로, 하이드로트로프 및 활성 제제 또는 2가지의 상이한 하이드로트로프와 같은 상이한 구조의 분자 적층 중에는 상이한, 더욱 양호한 쌍극자 상호작용이 있을 수 있다.
양자 모두의 경우에, 하이드로트로프의 소수성 표면적은 복합체화 능력의 정성적 표지자이며, 소수성 표면적이 더 큰 하이드로트로프는 더 좋은 복합화제인데, 이는 그것이 활성 제제 또는 다른 하이드로트로프와 더 잘 복합체화하여 물에 노출되는 소수성 표면적을 감소시키기 때문이다. 소수성 면적이 주어진 경우에는 하이드로트로프의 logP가 좋은 이차적인 표지자이며; 대안적으로는 더 높은 logD를 나타내는 하이드로트로프가 일반적으로 더 좋은 복합화제이다. 그러나, 이들 모든 인자(소수성 표면적, logP 또는 logD)는 단순히 표지자일뿐, 관계는 정성적이고 많은 인자들에 의해 영향을 받는다. 모든 굴수성 상호작용을 설명하는 화학구조 또는 물성은 없다.
문헌([Higuchi and Kristiansen (J Pharm Sci. (1970) 59(11):1601-8)])에서는 물에 용해된 유기종들 사이의 효율적인 결합에 대한 실험 데이터에 기초하여 하이드로트로프를 포함하는 용질의 2가지 크게 구별되는 부류들을 제안하였다. 비록 이러한 이론이 수성 결합 안정성에 기초하여 개발된 것이기는 하지만, 본 발명자들은, 이론에 구애됨이 없이, 하이드로트로프와의 상호작용에 의해 활성 제제의 투과도를 증가시키는데 이를 적용할 수 있다고 믿는다. 부류 A의 굴수성 화합물은 하전되지 않은 방향족 질소 및 접합된 사이클릭 아미드기를 함유하고 부류 B의 굴수성 화합물은 방향족 산 및 알데히드를 함유한다. 부류 A의 하이드로트로프는 이온화에 의해 부류 B로 이전될 수 있다.
생물약제학적 분류 시스템(BCS)에 따라, 활성 제제는 이들의 용해도 및 투과도에 따라 4가지의 부류로 분류된다:
· 부류 I - 고 투과도, 고 용해도: 화합물이 잘 흡수되고 이들의 흡수율은 보통 배출보다 높다.
· 부류 Ⅱ - 고 투과도, 저 용해도: 이들의 용매화 속도(solvation rate)에 의해 생물학적 이용성이 제한된다. 생체내 생물학적 이용성 및 시험관내 용매화 사이의 관계가 밝혀질 수 있다.
· 부류 Ⅲ - 저 투과도, 고 용해도: 투과속도에 의해 흡수가 제한되지만 화합물은 매우 신속하게 용매화된다. 종종 가변성이 나타나지만, 제형의 투과도 또는 위장관 지속시간이 변화하지 않는다면, 부류 Ⅰ 기준을 적용할 수 있다.
· 부류 Ⅳ - 저 투과도, 저 용해도: 불량한 생물학적 이용성. 보통 이들은 장 점막에 잘 흡수되지 않으며 고 가변성이 예측된다.
상기 부류의 하이드로트로프와의 복합체화에 의해 가장 크게 변경된 투과도를 나타내는 활성 제제의 예를 하기에 표로 나타내었다.
Figure pct00001
일반적으로, 실험 데이터는 하기와 같다:
· 부류 A의 하이드로트로프는 활성 제제의 투과도를 1.5 초과의 logP로 변경하고;
· 부류 B의 하이드로트로프는 광범위한 활성 제제의 투과도를 변경하며 가장 효과적인 하이드로트로프는 공용매 및 다른 용해도 조절제의 첨가에 의해 변경될 수 있고;
· 부류 A 및 B의 하이드로트로프 양자 모두는 BCS 부류 I의 활성 제제(고 투과도를 동반하는 고 용해도 약물 부류)의 투과도를 변경한다.
· 부류 A 및 B의 하이드로트로프 양자 모두는 BCS 부류 Ⅲ의 활성 제제(저 투과도를 동반하는 고 용해도 약물 부류)의 투과도를 변경한다.
부류 A 및 B의 하이드로트로프는 공용매 또는 다른 가용화제의 첨가 없이 수용액에서 BCS 부류 Ⅱ 및 Ⅳ의 활성 제제에 대해 효과가 거의 없을 수 있는데(상기 목적으로 사용되는 하이드로트로프를 포함함), 이는 투과도 변경의 유용한 효과가 나타나기에는 용해된 활성 제제가 불충분하기 때문이다.
일반적으로, 2가지 하이드로트로프가 상호작용하면 부류 A의 하이드로트로프와 부류 B의 하이드로트로프(2가지 부류 A의 하이드로트로프에 비해) 사이의 결합이 더 강하다. 그러나, 놀랍게도, 특정 활성 제제의 투과도를 증가시키는 하이드로트로프의 능력은 부류 A 및 B 유형의 화합물 사이에 나타나는 더 강한 결합에 의존하는 것으로 보이지 않는다. 예를 들어, 온단세트론은 부류 A의 하이드로트로프와 많은 유사점을 나타내지만 부류 A의 하이드로트로프에 의한 투과도에 있어서 가장 큰 증가를 달성한다(반면에, 부류 B의 하이드로트로프 및 부류 A 유형의 활성 제제 사이에 결합력이 가장 높은 것으로 생각될 수 있음). 본 발명의 일 형태에서, 활성 제제는 하이드로트로프와 동일한 방식에 의해 부류로 일반화될 수 있으며, 부류 A의 활성 제제는 하전되지 않은 방향족 질소 및 접합된 사이클릭 아미드기를 함유하고 부류 B의 활성 제제는 방향족 산 및 알데히드를 함유한다. 부류 A의 활성 제제는 이온화에 의해 부류 B로 이전될 수 있다.
점막 표면을 통한 약물의 투과도는 일차적으로 지질막을 통한 진입, 및 이차적으로 점막을 통한 투과에 의존한다. 일부 약물은 쉽게 흡수될 수 있지만, 그 후 점막 내부에서 복합체를 형성하여 혈액 시스템 내로의 느린 방출 속도를 나타낸다. 전형적으로, 부류 A의 하이드로트로프와 복합체를 형성하여 주요 시험관내 스크린에서 개선된 투과도를 제공하는 약물은 점막에서의 결합으로 인하여 초기의 투과도 증가를 나타내지 않을 것이다. 일반적인 부류 B의 스크린에서 시험관내 투과도 증가를 나타내는 약물은 또한 초기 생물학적 이용성 증가를 나타낼 것이다. 부류 A의 하이드로트로프를 선호하는 약물은 상승적 조합으로서 부류 B의 하이드로트로프 첨가에 의해 초기 생물학적 이용성 증가를 나타내어 최상의 생물학적 이용성 프로파일을 제공할 수 있다.
약물의 수용액에 공용매를 첨가함으로써 시험관내 투과도 증가를 제공하는 하이드로트로프의 부류를 처리하는 것도 가능하다.
바람직하게, 하이드로트로프 또는 하이드로트로프들이 조성물의 15 중량% 미만의 총량으로 조성물 내에 존재한다. 더욱 바람직하게, 하이드로트로프 또는 하이드로트로프들이 조성물의 15 중량% 미만 또는 10 중량% 이하의 총량으로 조성물 내에 존재한다. 하이드로트로프 또는 각각의 하이드로트로프의 양은 14%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.25%일 수 있다. 예를 들어, 2가지 하이드로트로프가 사용되면, 2.5%의 하이드로트로프 X 및 7.5%의 하이드로트로프 Y가 존재할 수 있다. 더 많은 양의 하이드로트로프(즉, 10% 초과)가 사용되면, 부가적인 하이드로트로프는 용해도를 증가시키기 위해 존재하는 것이 아니라 적층 또는 자기-축적을 통해 활성 제제와 주변 환경 사이에 더 점착성이거나 더 두꺼운 장벽을 제공하기 위해 존재한다. 투과를 향상시키는 하이드로트로프가 첨가되기 전에 활성 제제는 필요한 용량 농도에서 완전히 가용화된다. 하이드로트로프 또는 하이드로트로프들은 14%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.25% 미만의 총량으로 조성물 내에 존재할 수 있다.
첨가되는 하이드로트로프의 양은 용해도의 개선은 없지만 투과도의 증가는 있도록 하는 것이다. 예를 들어, 활성 제제의 벌크 용액을 부분으로 나누고 각 부분에 첨가된 개별적인 하이드로트로프가 대조군이 될 수 있다. 따라서 용액은 하이드로트로프의 존재 또는 부재하에 활성 제제의 정확히 동일한 농도를 함유한다. 이어서 동일한 조건 하에 인공막을 통한 투과도에 대해 샘플을 시험하여 활성 제제의 투과도에 대한 하이드로트로프의 효과를 산정할 수 있다.
소량(15% 미만, 바람직하게 10% 이하)의 하이드로트로프의 사용은 활성 제제와 복합체화하여 이를 효과적으로 에워쌈으로써 활성 제제의 점막 침투를 향상시키고 거기에 존재하는 지질 또는 다른 소수성 도메인과의 최소의 상호작용으로 세포간 공간을 통해 활성 제제가 이동할 수 있도록 하는 이들의 능력을 이용하도록 보조하며 일부 활성 제제의 용해도를 증가시키는 일부 하이드로트로프의 능력을 이용하지 않도록 한다. 하이드로트로프는 또한 점막 세포의 막과도 상호작용할 수 있으며, 이는 더 친수성인 화합물의 투과도(1.0 미만의 logP 또는 logD)를 증가시키는데 기여할 수 있는데, 이는 굴수성 작용을 통한 막의 임의의 붕괴로 인해 점막 내로 활성 제제의 더 큰 분배가 허용되고 또한 더욱 친수성인 화합물에 대해 세포간 공간이 개방되기 때문이다.
이론에 구애되고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 하이드로트로프의 존재가 활성 제제로 하여금 지질 풍부 세포막 및/또는 지질 분획 및/또는 세포간 공간에 존재하는 임의의 다른 소수성 도메인에의 결합 또는 이로 인한 방해가 감소하거나 없는 세포간 공간을 통해 이동할 수 있도록 한다고 믿는다. 이러한 이동은 활성 제제 주위의 평행한 자기-적층(파이-파이 적층) 복합체화 및/또는 활성 제제 주위의 비-화학양론적 자기-축적에 참여하는 하이드로트로프에 의해 촉진된다. 이러한 적층 및/또는 자기-축적은 활성 제제가 세포막 내의 지질과 세포간 공간에 존재하는 지질 분획에 노출되는 것을 감소시키고, 활성 제제가 세포간 공간을 통해 자유로이 이동하도록 허용한다.
본 발명은 활성 제제의 용해도를 증가시키는 하이드로트로프의 능력에 의존하지 않는다. 일반적으로 가용화 증가가 일어나도록 하는데 필요한 최소의 하이드로트로프 농도(MHC)가 있다. MHC에 도달하기 위해서는 비교적 높은 수준의 하이드로트로프가 필요하며, 본 발명은 일반적으로 MHC 미만의 하이드로트로프를 사용한다.
본 발명은 고 농도 및 적용 부피에서 세포벽을 용해시키기 위한 특정 하이드로트로프의 능력에 의존하지 않는다.
본 발명은 하이드로트로프의 임의의 특정 특징에 의존하지 않으며; 오히려 하이드로트로프는 활성 제제와 연결되어 적층 또는 자기-축적에 의해 바람직한 복합체를 제공한다. 필요한 하이드로트로프의 양은 용해도를 증가시키기 위해 보통 사용되는 것보다 낮으며 세포막을 통해 화합물을 추출하기 위해 사용되는 것 미만이다.
하이드로트로프는 스크리닝 공정을 통해 특이적 약물 분자에 연결될 수 있고, 비교자로서의 하이드로트로프 없이 초기 인공막을 통해, 이어서 생체외 돼지 협측 조직 막을 통해 표준 프란츠 세포(Franz cell)에 대해 기초 제형을 사용하여 점막 투과도에 대한 효과를 산정하였다. 기초 제형은 하이드로트로프 변종으로서 동일 농도의 API를 항상 가져야만 하며, 따라서 농도 차이가 투과도에 미치는 영향이 없음은 명백하다.
하이드로트로프는 세포막에 손상이 없거나 최소인 농도로 존재하며 일반적으로 약물의 가용화 증가에 필요한 하이드로트로프의 최소 농도 수준 미만이다.
고 친유성을 가진 활성 제제(3.5 초과의 logP 또는 logD)는 점막 세포 사이의 세포간 공간 내로 쉽게 침투하며 이들은 그러한 세포간 공간 내의 극성 지질에 강하게 결합하지 않는다. 오일 용매 제형 내의 고도로 친유성인 활성 제제는 점막의 세포간 공간을 자유로이 통과하며, 실제로 하이드로트로프의 적용에 의해 지연된 투과를 나타낼 수 있다. 그러나, 좀더 극성의 용매 제형 내의 친유성 활성 제제는 세포간 공간을 통한 이동 중에 세포간 지질 및 세포막과의 복합체화를 감소시키기 위해 하이드로트로프-활성 제제 적층 또는 자기-축적으로부터 이점을 취할 것이다.
중간 친유성(1.0 내지 3.5의 logP 또는 logD)의 활성 제제는 점막 세포 사이의 세포간 공간을 정상적으로 침투할 수 있다. 1.0 내지 3.5의 logP를 나타내는 활성 제제는 신속하게 흡수될 수 있지만 종종 점막을 가로질러 느린 투과도를 나타낸다. 이들의 덜 친유성인 성질로 인하여, 이들은 세포막의 극성 지질 및 세포간 공간의 지질 분획과 상호작용할 수 있으며, 이는 진행의 임피던스를 유발한다. 활성 제제 주위의 하이드로트로프의 적층 또는 자기-축적에 의해 하이드로트로프는 상기 상호작용을 예방하거나 감소시키고 세포간 매트릭스의 극성 영역을 통해 중간 친유성 활성 제제가 통과하는 것을 촉진하며, 이는 세포간 공간을 통해 이동하고 혈장 내로 흡수되는 활성 제제의 속도 및 양을 증가시킨다고 생각된다. 하이드로트로프의 존재는 활성 제제를 차폐하고 제제가 세포간 공간의 지질 풍부 세포막 및/또는 지질 박막층(lamellae) 분획에 결합하는 것을 예방한다.
저 친유성(1.0 미만의 logP 또는 logD)의 화합물은 활성 제제 주위에 적층되거나 자기-자기-축적될 뿐아니라 지질막과의 상호작용에 의해 점막 세포의 표면막을 붕괴시키는 하이드로트로프의 능력에 의해 점막 세포 사이의 세포간 공간내로 진입함에 있어 도움을 받을 수 있다. 세포간 공간 내부의 지질은 더욱 친수성인 화합물에 대한 주요 방해물로서 작용할 수 있다. 하이드로트로프는 적층 또는 자기-축적을 통해 세포간 공간 내부에서 극성 지질과 상호작용 하지 않도록 친수성 활성 제제를 보호하며, 또한 세포막 지질을 붕괴시켜 세포간 공간을 개방함에 의해 통과를 촉진하는 것으로 생각된다.
하이드로트로프의 농도 및 혼합물을 신중하게 처리하면 빠른 투과(혈류 내로의 즉시 방출을 유발함) 또는 느린 투과(혈류 내로의 지연 방출을 유발함)를 제공할 수 있다.
적합한 활성 제제의 예는 하기를 포함하나 이로 제한되지 않는다: 실데나필(logP 1.9), 타달라필(logP 1.7), 수마트립탄(logP 0.93), 졸피뎀(logP 1.2), 온단세트론(logP 2.4), 및 미다졸람(logP 3.3). 다른 제제는 에스트라디올, 이부프로펜, 니페디핀, 니트로글리세린, 니코틴, 프로파날롤, 알모트립탄, 졸메트립탄, 리자트리판, 네라트립탄, 로라제팜 및 디아제팜을 포함한다.
적합한 활성 제제의 염은 제어된 pH 조건 하의 logD, 예를 들어, 실데나필 시트레이트(logD 1.6, pH 7), 수마트립탄 석시네이트(logD 1.7, pH 6)에 의해 더 잘 기재될 수 있다. 본 발명에서, 당업자는 분배계수(logP) 또는 분포계수(logD) 중에서 선택된 어느 용어가 특정 상황에 더욱 적절한지를 이해할 것이다.
도 2는 0 내지 5의 분배계수(logP) 또는 분포계수(logD)를 나타내는 화합물에 대한 일부 대표적인 활성 제제 구조의 예를 제공한다.
활성 제제와 관련하여, logP 또는 logD는 바람직하게 0 초과, 0.5 초과, 또는 더욱 바람직하게 0.9 초과이다. logP 또는 logD는 추가로 바람직하게 5.0 미만, 더욱 바람직하게 3.5 미만이다. 따라서, logP 또는 logD는 바람직하게 0 내지 5, 또는 0.5 내지 3.5, 0.9 내지 5 또는 0.9 내지 3.5이다. 더욱 바람직하게, logP 또는 logD는 1.0 내지 3.5이다. logP 또는 logD는 1 내지 5, 1 내지 3, 2 내지 4, 또는 2.5 내지 3.5일 수 있다. 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 또는 5.0일 수 있다.
상기 논의된 하이드로트로프 활성의 가능한 메카니즘과 관련하여, 하이드로트로프가 평행한 자기-적층 복합체화에 의해 활성 제제와 복합체를 형성한다면, 활성 제제의 적어도 일부는 평면이어야만 한다. 그러나, 하이드로트로프가 활성 제제 주위에 비-화학양론적 자기-자기-축적을 실행한다면, 평면성은 필요치 않다.
따라서, 본 발명은 하기를 포함하는 조성물을 제공한다:
a) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프; 및
b) 0 내지 5의 logP 또는 logD를 나타내는 활성 제제.
추가로 본 발명은 하기를 포함하는 조성물을 제공한다:
a) 총량이 조성물의 15 중량% 미만이며 자기-자기-축적을 할 수 있으나 미셀을 형성할 수 없는 하나 이상의 하이드로트로프; 및
b) 0 내지 5의 logP 또는 logD를 나타내는 활성 제제.
추가로 본 발명은 하기를 포함하는 조성물을 제공한다:
a) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프; 및
b) 0 내지 5의 logP 또는 logD를 나타내는 활성 제제.
바람직하게, 활성 제제는 0.9 내지 3.5, 더욱 바람직하게 2.5 내지 3.5, 가장 바람직하게 0.5 내지 3.0의 logP 또는 logD를 나타낸다. 활성 제제는 3.5 초과, 1.0 내지 3.5 또는 1.0 미만의 logP 또는 logD를 나타낼 수 있다.
바람직하게 활성 제제의 logP 또는 logD는 0 내지 5.0이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 15 중량% 미만으로 존재하거나, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0 내지 5.0이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0 내지 5.0이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 10 중량% 미만으로 존재한다.
바람직하게 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.9 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 15 중량% 미만으로 존재하거나, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.9 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.9 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 10 중량% 미만으로 존재한다.
바람직하게 활성 제제의 logP 또는 logD는 2.5 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 15 중량% 미만으로 존재하거나, 활성 제제의 logP 또는 logD는 2.5 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 활성 제제의 logP 또는 logD는 2.5 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 10 중량% 미만으로 존재한다.
바람직하게 활성 제제의 logP 또는 logD는 1.0 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 15 중량% 미만으로 존재하거나, 활성 제제의 logP 또는 logD는 1.1 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 활성 제제의 logP 또는 logD는 1.1 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 10 중량% 미만으로 존재한다.
본 발명의 조성물은 임의로 비-하이드로트로프 공용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 하이드로트로프는 비록 때때로 일부 화합물에 대해 고 농도에서 용매로 사용되기도 하지만, 수성(물) 환경에서 그들 자신이 특히 가용성이지는 않다. 따라서, 하이드로트로프의 용해도를 증가시키기 위하여 활성 제제와 혼합하기 전에 공용매를 하이드로트로프에 첨가할 수 있다. 이어서, 하이드로트로프는 적층 복합체화 및/또는 자기-축적을 수행할 수 있고 활성 제제와 상호작용할 수 있다.
대안적으로, 하이드로트로프는 용액 중의 하이드로트로프를 안정화하여 적층 복합체화 및/또는 자기-축적이 일어나도록 하기 위하여 공용매의 존재를 필요로 할 수 있다.
바람직하게 공용매는 API 및 하이드로트로프 양자 모두를 가용화한다. 활성 제제 및 하이드로트로프는 수성 구성요소 없이 단순히 하나 이상의 다른 용매로 구성된 용액 중에 존재할 수 있다. 용매 또는 용매:공용매 조합은 활성 제제와 하이드로트로프 양자 모두를 가용화하기 위하여 적합한 유전율을 나타내어야 한다.
적합한 공용매는 하기를 포함하나 이로 제한되지 않는다: 지방족 알코올, 예를 들어, 에탄올; 글리콜, 예를 들어, PPG, PEG; 글리세린; 및 당업자에게 공지된 임의의 다른 약제학적으로 허용되는 공용매.
따라서, 본 발명은 하기를 포함하는 조성물을 제공한다:
a) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프;
b) 2.5 초과의 logP 또는 logD를 나타내는 활성 제제; 및
c) 공용매.
본 발명은 점막을 통한 활성 제제의 침투를 증가시키는 방법을 제공하며, 방법은 a) ⅰ) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프; 및 ⅱ) 0 내지 5의 logP 또는 logD를 나타내는 활성 제제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 점막을 통한 활성 제제의 침투를 증가시키는 방법을 제공하며, 방법은 a) ⅰ) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프; ⅱ) 0 내지 5의 logP 또는 logD를 나타내는 활성 제제; 및 ⅲ) 공용매를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은
a) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프;
b) 0 내지 5의 logP 또는 logD를 나타내는 활성 제제; 및
c) 사용 설명서를 함유하는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한
a) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프;
b) 0 내지 5의 logP 또는 logD를 나타내는 활성 제제;
c) 공용매; 및
d) 사용 설명서를 함유하는 키트를 제공한다.
바람직하게 활성 제제의 logP 또는 logD는 0 내지 5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 15 중량% 미만으로 존재하거나, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0 내지 5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0 내지 5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 10 중량% 미만으로 존재한다.
바람직하게 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.9 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 15 중량% 미만으로 존재하거나, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.9 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.9 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 10 중량% 미만으로 존재한다.
바람직하게 활성 제제의 logP 또는 logD는 2.5 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 15 중량% 미만으로 존재하거나, 활성 제제의 logP 또는 logD는 2.5 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 활성 제제의 logP 또는 logD는 2.5 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 10 중량% 미만으로 존재한다.
바람직하게 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.5 내지 3.0이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 15 중량% 미만으로 존재하거나, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.5 내지 3.0이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.5 내지 3.0이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 10 중량% 미만으로 존재한다.
본 발명은
a) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프;
b) 0 내지 5의 logP 또는 logD를 나타내는 활성 제제; 및
c) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 치료 조성물를 제공한다.
본 발명은 또한
a) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프;
b) 0 내지 5의 logP 또는 logD를 나타내는 활성 제제;
c) 공용매; 및
d) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 치료 조성물를 제공한다.
바람직하게 활성 제제의 logP 또는 logD는 0 내지 5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 15 중량% 미만으로 존재하거나, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0 내지 5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0 내지 5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 10 중량% 미만으로 존재한다.
바람직하게 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.9 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 15 중량% 미만으로 존재하거나, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.9 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.9 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 10 중량% 미만으로 존재한다.
바람직하게 활성 제제의 logP 또는 logD는 2.5 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 15 중량% 미만으로 존재하거나, 활성 제제의 logP 또는 logD는 2.5 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 활성 제제의 logP 또는 logD는 2.5 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 10 중량% 미만으로 존재한다.
바람직하게 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.5 내지 3.0이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 15 중량% 미만으로 존재하거나, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.5 내지 3.0이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.5 내지 3.0이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 10 중량% 미만으로 존재한다.
조성물은 추가로 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예는 물, 식염수, 에탄올, 덱스트로스, 글리세롤, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 및 프로필하이드록시벤조에이트, 폴리솔베이트, 탈크 마그네슘 스테아레이트, 광유 또는 그의 조합을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 조성물은 부가적으로 윤활제, pH 완충제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
용량 및 투여 경로는 활성 제제의 성질과 환자의 특이적 병태에 의해 결정되고 이에 따라 선택되어야 한다. 약제학적 조성물의 바람직한 유형은, 예를 들어, 경구, 비경구, 장내, 정맥내, 좌제, 복강내, 국소, 경피(예: 임의의 표준 패치를 사용함), 눈, 코, 국소, 비-경구, 예컨대 에어로졸, 흡입, 피하, 근육내, 협측, 설하, 직장, 질, 동맥내, 및 척추강내 등의 조성물이다. 이들은 단독으로 또는 활성 또는 불활성인 임의의 성분(들)과 조합하여 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경피, 설하, 협측, 질, 직장 또는 에어로졸이다.
조성물은 각각의 활성 제제를 0.1 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게 10 중량% 내지 90 중량% 함유할 수 있다. 조성물이 용량 단위를 함유하면, 각각의 단위는 바람직하게 각각의 활성 제제를 50 mg 내지 4 g 함유한다.
조성물은 1일 1회, 2회, 3회 또는 그 이상으로 자주 투여될 수 있다. 대안적으로, 특히 조성물이 서방성 투여형으로 투여되는 경우에, 조성물은 주 1회, 월 1회 등으로 투여될 수 있다. 용량 투여 시기의 선택은 투여 경로(예: 경구, 비경구, 국소, 주입 등), 용량의 방출 속도(예: 서방성, 속방성), 치료되는 병태의 성질 및/또는 용량이 투여되는 대상체와 같은 인자에 의존한다. 각각의 이들 인자는 용량 요법을 디자인할 때 고려되어야 할 것이다.
· 국소 조성물
약제학적 조성물은 국소 적용에 이용될 수 있다. 이와 관련하여, 바람직한 치료 요법에 따라 다양한 국소 전달 시스템이 본 발명의 조성물을 투여하는데 적절할 수 있다. 국소 조성물은 본 발명의 활성 제제와 하이드로트로프를 수성 또는 비-수성 담체 중에 용해시키거나 조합하여 생산할 수 있다. 일반적으로, 조성물 내로 도입될 수 있는 화합물 또는 임의의 다른 활성 성분과 인지할 정도로 반응하지 않으며 비-자극적인 임의의 액체, 크림, 또는 겔 또는 유사한 물질이 적합하다. 국소 적용에 상용성인 담체를 포함하며 바람직하게 물보다 큰 동점성을 나타내는 적절한 비-살포성의 점성, 반-고체 또는 고체 형태도 사용될 수 있다.
적합한 조성물은 당업자에게 주지되어 있고, 용액, 현탁액, 에멀젼, 크림, 겔, 연고, 산제, 리니먼트, 살베(salve), 에어로졸, 경피 패치 등을 포함하나 이로 제한되지 않으며, 필요한 경우 이들은 보조제, 예를 들어, 보존제, 안정화제, 유화제, 습윤제, 향료, 착색제, 악취 제어제, 증점제, 예컨대 천연검 등과 함께 멸균되거나 혼합된다. 특히 바람직한 국소 조성물은 연고, 크림 또는 겔을 포함한다.
연고는 일반적으로 (1) 유성 베이스, 즉, 불휘발성유 또는 탄화수소, 예컨대 화이트 석유, 광유로 구성된 것, 또는 (2) 흡수 베이스, 즉, 물을 흡수할 수 있는 무수 물질 또는 물질들, 예를 들어, 무수 라놀린으로 구성된 것을 사용하여 제조된다. 관례상, 유성재든 흡수재든 베이스의 형성 후에 활성 제제와 하이드로트로프를 설정 농도가 되도록 하는 양으로 첨가한다.
크림은 오일/물 에멀젼이다. 이들은 전형적으로 불휘발성유, 탄화수소 등, 왁스, 석유, 광유 등을 포함하는 오일상(내상; internal phase)과 물 및 임의의 수용성 물질, 예컨대 첨가되는 염을 포함하는 수상(연속상; continuous phase)으로 구성된다. 2개의 상은 유화제, 예를 들어, 계면활성제, 예컨대 소듐 라우릴 설파이트; 친수성 콜로이드, 예컨대 아카시아 콜로이드성 점토, 비검(veegum) 등을 사용하여 안정화된다. 에멀젼을 형성하면, 활성 제제와 하이드로트로프를 설정 농도를 달성하기 위한 양으로 첨가할 수 있다.
겔은 유성 베이스, 물, 또는 에멀젼-현탁액 베이스 중에서 선택되는 베이스를 포함한다. 베이스 내에 매트릭스를 형성하는 겔화제를 베이스에 첨가하면 점도가 증가한다. 겔화제의 예는 하이드록시프로필 셀룰로스, 아크릴산 중합체 등을 포함한다. 관례상, 겔화제를 첨가하기 이전 시점에 활성 제제와 하이드로트로프를 설정 농도로 조성물에 첨가한다.
국소 조성물에 혼입되는 활성 제제와 하이드로트로프의 양은 결정적이지 않으며; 농도는 활성 제제와 하이드로트로프의 유효량이 전달되도록 조성물의 즉시 적용을 허용하기에 충분한 범위 이내여야 한다.
· 에어로졸
약제학적 조성물은 또한 흡입에 의해 에어로졸로서 투여하기에 적합하게 제공된다. 이들 조성물은 활성 제제와 하이드로트로프 또는 활성 제제와 하이드로트로프의 복수의 고체 입자의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 설정 조성물은 작은 챔버 내에 놓여 분무될 수 있다. 분무(nebulization)는 압축 공기 또는 초음파 에너지에 의해 달성되어 활성 제제와 하이드로트로프를 포함하는 복수의 액체 소적 또는 고체 입자를 형성할 수 있다.
고체 입자는 원자화와 같이 당업계에 공지된 임의의 적절한 방식으로 고체 활성 제제와 하이드로트로프를 가공하여 얻을 수 있다. 시판 분무기는 또한 임의의 설정 크기를 갖는 액체 소적을 제공하는데 이용가능하다.
입점막 흡수용 액체 소적 또는 고체 입자는 약 10 내지 약 120 마이크로미터, 바람직하게 약 30 내지 약 80 마이크로미터 범위의 입자 크기를 나타내어야 한다. 가장 바람직하게, 고체 입자 또는 소적의 크기는 약 30 내지 약 60 마이크로미터가 될 것이다. 이러한 입자 또는 소적은 시판 스프레이 또는 분무기에 의해 또는 당업자에게 공지된 다른 수단에 의해 공급될 수 있다.
입점막 전달 이외의 적용에서 액체 소적 또는 고체 입자는 약 0.5 내지 약 5 마이크로미터, 바람직하게 약 1 내지 약 2 마이크로미터 범위의 입자 크기를 나타내어야 한다. 가장 바람직하게, 고체 입자 또는 소적의 크기는 약 1 내지 약 2 마이크로미터가 될 것이다. 이러한 입자 또는 소적은 시판 스프레이 또는 분무기에 의해 또는 당업자에게 공지된 다른 수단에 의해 공급될 수 있다.
에어로졸로 투여하기에 적합한 약제학적 조성물이 액체 형태인 경우, 조성물은 물을 포함하는 담체 내에 활성 제제와 하이드로트로프의 수용성 형태를 포함할 것이다. 이와 관련하여 공용매의 존재가 도움이 될 수 있다. 분무에 적용될 때 설정 크기 범위 내로 소적을 형성하기에 충분하게 조성물의 표면장력을 저하시키는 계면활성제가 존재할 수 있다.
추가로, 약제학적 조성물은 다른 제제를 포함할 수도 있다. 예를 들어, 보존제, 계면활성제, 오일, 보습제, 피부진정제, 킬레이트화제, 염료, 안정화제 또는 항산화제가 이용될 수 있다. 이용될 수 있는 수용성 보존제는 벤잘코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 소듐 비설페이트, 페닐머큐르산 아세테이트, 페닐머큐르산 니트레이트, 에틸 알코올, 메틸파라벤, 폴리비닐 알코올, 벤질 알코올 및 페닐에틸 알코올을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 계면활성제는 바람직하게 폴리솔베이트 80일 수 있다. 다른 적합한 첨가제는 윤활제 및 슬립제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크 및 벤토나이트, 붕해촉진 물질, 예컨대 전분 또는 가교 폴리비닐피롤리돈, 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈, 및 무수 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
사용될 수 있는 다른 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 정제수 등을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 장성 조절제(tonicity adjustor)는, 예를 들어, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 만니톨, 글리세린 등을 포함한다. 항산화제는 소듐 메타비설파이트, 소듐 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔 등을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 조성물 내의 활성 제제와 하이드로트로프의 적응증, 유효 용량, 조성물, 사용 금지 사유(contraindication), 판매 회사 등은 당업자가 입수가능하거나 당업자에게 공지되어 있다. 이들 활성 제제와 하이드로트로프는 약 0.001 중량% 내지 약 5 중량% 및 바람직하게 약 0.01% 내지 약 2%의 개별적인 양으로 존재할 수 있다.
소듐 클로라이드 및 포타슘 클로라이드와 같은, 그러나 이로 제한되지 않는 전해질도 조성물에 포함될 수 있다.
추가로, 조성물은 미생물 보존제(microbial preservative)를 함유할 수 있다. 유용한 미생물 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올, 페녹시에탄올 및 하이드록시아세토페논을 포함한다. 미생물 보존제는 전형적으로 다중투여량 사용을 위해 디자인된 바이알에 조성물을 넣는 경우에 이용된다.
사용될 수 있는 부형제는 성질이 무기이든 유기이든 모두 생리학적으로 허용되는 고체 불활성 물질이다. 무기 물질은, 예를 들어, 소듐 클로라이드, 카르보네이트, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 비카르보네이트, 산화알루미늄, 규산, 알루미나, 침전되거나 콜로이드성 이산화규소 및 포스페이트이다. 유기 물질은, 예를 들어, 당, 셀룰로스, 식품 및 사료, 예컨대 우유 분말, 동물분, 곡분 및 파쇄된 곡물 및 전분이다.
최종적으로, 본 발명의 조성물이 본 명세서에 기재된 바와 같은 복수의 활성 제제 및/또는 하이드로트로프를 포함할 수 있음이 인정될 것이다.
약제학적 조성물은 비제한적으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 충전제, 중합체, 유동화제 및 윤활제와 함께 제형화될 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액, 알코올, 아라비아검, 식물유, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 규산, 점성 파라핀, 화이트 파라핀, 글리세롤, 알기네이트, 히알우론산, 콜라겐, 향수 오일, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 하이드록시 메틸셀룰로스, 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 담체는 또한 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, Eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000)]; 문헌[Theory and Practice of Industrial Pharmacy ((Lachman et al., eds., 3.sup.rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986)]; 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002)]에 기재된 임의의 물질을 포함할 수 있다.
충전제는 분말 셀룰로스, 솔비톨, 만니톨, 다양한 유형의 락토스, 포스페이트 등으로부터 선택될 수 있으나 이로 제한되지 않는다.
중합체는 친수성 또는 소수성 중합체, 예컨대 셀룰로스의 유도체(예를 들어, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 에틸셀룰로스); 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 포비돈, 크로스포비돈, 코포비돈); 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Eudragit RS, RL); 친유성 구성요소(예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트); 및 다양한 기타 물질, 예를 들어, 하이드록시프로필 전분, 폴리에틸렌 옥사이드, 카라기난 등으로부터 선택될 수 있으나 이로 제한되지 않는다. 가장 일반적으로, 적합한 점도의 친수성 팽윤 중합체, 예컨대 하이프로멜로스가 바람직하게 5% 초과, 더욱 바람직하게 8% 초과의 양으로 사용된다.
유동화제는 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 팔미트산, 스테아르산, 스테아롤, 세탄올, 폴리에틸렌 글리콜 등으로부터 선택될 수 있으나 이로 제한되지 않는다.
윤활제는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 수소화 피마자유, 폴리에틸렌 글리콜 등으로부터 선택될 수 있으나 이로 제한되지 않는다.
당업자는 약제학적 조성물이 적용될 소정의 공정 및/또는 응용에서 약제학적 조성물에 필요한 물리적 및 화학적 특성에 따라 본 발명의 개별적인 구성요소들이 변화할 수 있다는 점을 인정할 것이다.
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에게 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프와 조합된 0 내지 5의 logP 또는 logD를 나타내는 활성 제제를 전달하기 위한 의약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에게 0 내지 5의 logP 또는 logD를 나타내는 활성 제제를 전달하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프의 용도를 제공한다.
바람직하게 활성 제제의 logP 또는 logD는 0 내지 5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 15 중량% 미만으로 존재하거나, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0 내지 5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0 내지 5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 10 중량% 미만으로 존재한다.
바람직하게 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.9 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 15 중량% 미만으로 존재하거나, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.9 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.9 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 10 중량% 미만으로 존재한다.
바람직하게 활성 제제의 logP 또는 logD는 2.5 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 15 중량% 미만으로 존재하거나, 활성 제제의 logP 또는 logD는 2.5 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 활성 제제의 logP 또는 logD는 2.5 내지 3.5이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 10 중량% 미만으로 존재한다.
바람직하게 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.5 내지 3.0이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 15 중량% 미만으로 존재하거나, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.5 내지 3.0이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 활성 제제의 logP 또는 logD는 0.5 내지 3.0이고 하이드로트로프는 총량이 조성물의 10 중량% 미만으로 존재한다.
일반론
당업자는 본 명세서에 기재된 발명이 구체적으로 기재된 것 이외의 것으로 변화 및 변경될 수 있음을 인정할 것이다. 본 발명은 이러한 모든 변화 및 변경을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 명세서에 언급되거나 표시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물을 개별적으로 또는 총괄하여 그리고 임의의 및 모든 조합, 또는 단계 또는 특징의 임의의 2가지 이상을 포함한다.
본 발명은 예시 만을 목적으로 하도록 의도된 본 명세서에 기재된 특이적 실시 형태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 기능적으로 균등한 제품, 조성물 및 방법은 명백히 본 명세서에 기재된 발명의 범위 내에 있다.
본 명세서에서 인용된 모든 간행물(특허, 특허 출원, 학술 논문, 실험 매뉴얼, 서적 또는 다른 문서)의 전반적인 개시내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 임의의 참고문헌이 선행기술을 구성하거나 본 발명이 관련된 분야의 당업자의 통상적인 상식의 일부라고는 인정되지 않는다.
본문에 인용된 각각의 문서, 참고문헌, 특허 출원 또는 특허는 원용에 의해 그 전체 내용이 본 명세서에 명시적으로 포함되며, 이는 그것이 독자에 의해 본문의 일부로 읽히거나 간주되어야 함을 의미한다. 본문에 인용된 문서, 참고문헌, 특허 출원 또는 특허가 반복되지 않음은 단지 간결성의 이유일 뿐이다.
본 명세서 또는 원용에 의해 본 명세서에 포함된 임의의 문서에 언급된 임의의 제품에 대한 임의의 제조업자의 지침서, 기재, 제품 사양 및 제품 설명서는 원용에 의해 본 명세서에 포함되며, 발명의 실시에 이용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "파생된" 및 "로부터 파생된"은 반드시 직접적으로 특정 공급원으로부터는 아니라 하더라도 특이적 정수가 당해 공급원으로부터 얻어질 수 있음을 표시한다.
본 명세서에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백히 다른 것을 지시하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다.
명세서 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 필요하지 않는 한, 단어 "포함하다" 또는 "포함하다(삼인칭 단수)" 또는 "포함하는"과 같은 활용은 언급된 정수 또는 정수 그룹의 포함을 시사하지만 임의의 다른 정수 또는 정수 그룹을 제외하지는 않는 것으로 이해될 것이다.
작업 실시예 이외에, 또는 달리 표시되는 경우에, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 성분, 반응조건 등의 양을 나타내는 모든 숫자들은 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 표시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 발명이 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라 변화할 수 있는 근사치이다. 따라서 "약 80%"는 "약 80%" 및 또한 "80%"를 의미한다. 적어도, 각각의 수치 파라미터는 유효 숫자 및 통상의 반올림 방식의 수치에 비추어 해석되어야 한다.
본 발명의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치이기는 하지만, 특이적 실시예에 제시된 수치는 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치는 이들 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 필연적으로 생성되는 소정의 오차를 내재적으로 함유한다.
본 명세서에서 사용된 선택 용어에 대한 다른 정의는 본 발명의 상세한 설명 내에서 발견될 수 있으며 전반적으로 적용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 다른 모든 과학 및 기술 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 보통으로 이해되는 것과 동일한 의미를 나타낸다.
하기 실시예는 상기-기재된 본 발명을 사용하는 방식을 더욱 완전히 기재하고 본 발명의 다양한 태양을 실행하기 위해 고려되는 최상의 유형을 제시하는 역할을 한다. 이들 방법은 어떠한 방식으로도 본 발명의 진정한 범위를 제한하기 위한 것이 아니라 예시적 목적으로 제공된다는 것이 이해된다.
실시예
실시예 1: 시험관내 단일 하이드로트로프 투과도 실험 - 코팅된 인공막
투과 실험을 위해 재생 셀룰로스 막 필터를 도데칸 중의 레시틴으로 코팅하였다. 투과 용해도에 최적화된 pH에서 PBS로 충전되고 마이크로-교반 막대를 함유하는 프란츠 세포 수용자 챔버 상에 위치한 필터 위에 20% 레시틴 1 ㎖를 피펫팅하여 필터를 제조하였다. 공여자 챔버를 클램핑하기 전에 공기 방울을 제거하였다. 필터를 1 시간 동안 인큐베이션한 후에 임의의 과잉 레시틴 용액을 제거하였다. 예비-인큐베이션 및 후속의 투과 실험의 지속기간 동안 자기 플레이트(magnetic plate) 상에서 모든 샘플을 연속적으로 300 rpm으로 교반하였다.
막 제조 및 평형화 후, pH 6.8 완충액에서 각 제제 240 ㎕를 공여자 챔버에 첨가하였다.
약물은 20-30 분 이내에 공여자 및 수용자 챔버 사이에서 평형에 도달하였으며, 이는 수동적 확산이므로, 평형이 얻어짐에 따라 농도가 변동되기 시작하고 공여자 챔버로 일부 역류가 발생할 수 있다.
실시예 제형
재료 함량(단일 하이드로트로프)
활성 약제학적 성분 1 - 15%
아스코르브산 및 염 0.1 - 10%
시트르산 및 염 0.1 - 10%
벤조산 및 염 0.05 -5%
살리실산 및 염 0.05 - 5%
소듐 아세테이트 0.05 - 5%
파라벤 0.05 - 0.4%
카페인 0.1 - 10%
니코틴아미드 및 치환된 유도체 0.05 - 10%
이어서, 하이드로트로프는 소정의 조합으로 혼합될 수 있으며, 이는 상승적으로 작용하여 15% 이하의 최대 하이드로트로프 총 함량이 되게 한다
제형 내의 일부 전형적인 하이드로트로프 농도
하이드로트로프 농도 molwt mMol/L
아스코르브산 0.3% 176 17.0
벤조산 0.5% 122 41.0
소듐 벤조에이트 0.05% (수마트립탄 단독) 144 3.5
소듐 벤조에이트 0.5% 144 34.7
카페인 0.5% 194 25.8
카페인 2.5% 194 128.9
시트르산 1수화물 0.1% 192 5.2
니코틴아미드 0.05% 122 4.1
니코틴아미드 7.5% 122 614.8
소듐 시트레이트 0.1% 258 3.9
프로필 파라벤 0.005% 180 0.3
소듐 아세테이트 0.05% 82 6.1
시험 결과는 하기와 같이 제공된다:
· 도 3 - 다양한 하이드로트로프 중의 온단세트론(logP 또는 logD 2.4); 니코틴아미드 또는 카페인이 가장 효과적임
· 도 4 - 다양한 하이드로트로프 중의 졸피뎀(logP 또는 logD 1.2); 시트르산이 가장 효과적임
· 도 5 - 다양한 하이드로트로프 중의 수마트립탄 석시네이트(logP 또는 logD 1.7); 벤조산이 가장 효과적임
· 도 6 - 다양한 하이드로트로프를 가진 디클로페낙 소듐(logP 또는 logD 4.75 하이드로알코올성 용액); 카페인이 가장 효과적임
· 도 7a - 다양한 하이드로트로프를 가진 이부프로펜 용액(logP 또는 logD 3.5); 개선 없음
· 도 7b - 다양한 하이드로트로프를 가진 이부프로펜 현탁액(logP 또는 logD 3.5); 개선 없음
· 도 8 - 다양한 하이드로트로프를 가진 실데나필 시트레이트(logP 또는 logD 1.6, pH 7); 프로필 파라벤이 가장 효과적임
· 도 9 - 다양한 하이드로트로프를 가진 독실아민 석시네이트(logP 또는 logD 2.9); 벤조산이 가장 효과적임
다른 실험에서, 하이드로트로프의 투과 향상 능력에 대한 제형의 효과를 수성 및 하이드로알코올성 제형을 이용하여 확인하였다. 대부분의 효과적인 투과 향상 하이드로트로프에서 변화가 나타났다.
· 도 10a - 다양한 하이드로트로프를 가진 반 수성 디펜하이드라민 HCl(logP 또는 logD 3.5); 시트르산이 가장 효과적임
· 도 10b - 다양한 하이드로트로프를 가진 수성 디펜하이드라민 HCl(logP 또는 logD 3.5); 벤조산이 가장 효과적임
실시예 2: 생체외 투과도 실험 - 프란츠 세포 내의 돼지 협측 막
협측 전달 방법
도축 직후에 지역 도살장으로부터 돼지(Sus scrofa domestica)의 협측 조직을 얻고 즉시 얼음 위에 놓았다. 회수한지 2 시간 이내에 전달 실험용으로 조직을 제조하였다.
투과 실험을 위해 조직을 pH 6.8 PBS에 넣고, 해부 수술을 이용하거나 60 초동안 65 ℃로 가열된 용액(pH 6.8 PBS) 중에 접촉시켜 결합 조직으로부터 상피를 분리하였다. 가열 중에 발생할 수 있는 온전성에 대한 손상을 최소화하여 손상되지 않은 상피를 유지하기 위해서는 해부 수술법이 바람직하다.
단리 후, 투과 용해도에 최적화된 pH에서 PBS로 충전되고 마이크로-교반 막대를 함유하는 프란츠 세포 수용자 챔버에 조직을 위치시켰다. 공여자 챔버를 클램핑하기 전에 공기 방울을 제거하였다. 노출된 상피 표면을 37 ℃로 가열된 공기 인큐베이터 내의 pH 6.8 PBS에서 최소 15 분 동안 예비-인큐베이션하여 온도 평형이 되게 하였다. 예비-인큐베이션 및 후속의 투과 실험의 지속 기간 동안 자기 플레이트(magnetic plate) 상에서 모든 샘플을 연속적으로 300 rpm으로 교반하였다.
평형화 후, 공여자 챔버 완충액을 피펫으로 제거하고 시험할 활성 제제 용액으로 대체하였다. 적용된 활성 제제 용액의 부피는 500 ㎕ 또는 1 ㎖였다.
시간 0에서 200 ㎕의 샘플을 수용자 챔버로부터 제거하고 200 ㎕ 부피를 완충액으로 대체하였다. 겔-로딩 피펫 팁을 사용하여 정해진 간격(표준 15, 30, 60 분)으로 샘플 200 ㎕를 취하여 수용자 챔버의 가지로부터 제거하였다. 제거한 샘플을 HPLC 분석용 HPLC 튜브에 넣었다. 각 샘플을 취한 후 200 ㎕ 부피를 PBS pH 4.5 완충액으로 대체하여 수용자 챔버 내의 일정 부피를 유지하였다(이는 각각의 후속 샘플을 약간씩 희석시킬 것임).
하이드로트로프를 함유하는 실험용 실데나필 제형의 퍼센트 조성
제형 베이스 F1 F2 F3 F4
실데나필 시트레이트 11.67 11.67 11.67 11.67 11.67
프로필렌 글리콜 52.14 10 10 10 10
에탄올 24.09 30 30 30 30
10 중량% 염산 10 15 15 15 15
5 M 수산화나트륨 2.1 - - 2.1 -
카페인 - 1.25 2.5 2.5 2.5
니코틴아미드 - 5.0 - 0.05 7.5
아스코르브산 - - 4.0 - -
물 - 27 20 28.68 22
총합 100 100 100 100 100
결과를 도 11a 및 11b에 제공하였다. 결과는 부류 A의 하이드로트로프인 카페인이 초기 투과에 대해 제한된 효과를 나타내었지만 총 투과를 증가시킨 것으로 나타났다.
다른 실험에서, 디펜하이드라민(예비적 단일 하이드로트로프 스크린을 실행한 후)을 2가지의 부류 B 하이드로트로프, 감미제 및 향미제와 함께 제형화하고 동일 제형에서 하이드로트로프 함량을 뺀 것에 대해 시험관외(ex vitro) 돼지 협측 막에서 스크리닝하였다. 결과를 도 12에 제공하였고, 초기 투과 및 총 투과 양자 모두에 있어서 큰 증가를 나타내었다.
다른 실험에서, 독실아민(예비적 단일 하이드로트로프 스크린을 실행한 후)을 부류 A 하이드로트로프 카페인에 더하여 감미제 및 향미제와 함께 제형화하고 동일 제형에서 하이드로트로프 함량을 뺀 것에 대해 시험관외 돼지 협측 막에서 스크리닝하였다. 결과를 도 13에 제공하였고, 카페인은 초기 투과에 영향을 주지 않지만 총 투과를 증가시키는 것으로 나타났다.
실시예 3: 토끼에서의 생체내 연구
8-12 주령의 10 마리 웅성 토끼(Oryctolagus cuniculus) 스트레인 뉴질랜드 화이트(NZW)가 적응을 위해 실험 5일 전에 전달되었다. 동물을 각각 12 시간의 명/암 사이클 및 장애물(격리) 조건 하에 제어된 환경(목표 범위: 온도 21 ± 3 ℃, 습도 30-70%)에서 유지하였다. 연구 기간 전반에 걸쳐 온도 및 상대 습도를 연속적으로 모니터링하였다. 사료는 토끼와 기니아피그 펠렛으로 구성되었다. 도시 수돗물을 자유 급이하였다. 적응 기간 중에는 신선한 과일 및 야채의 형태로 강화 규정식을 제공하였다. 연구 그룹으로 무작위 추출한 후 및 용량 투여 중에는 강화 아이템을 제공하지 않았다.
본 연구에서 동물의 관리 및 사용에 관한 절차들은 수행 전에 기관(La Trobe University Animal Ethics Committee)에 의해 검토되고 승인되었다. 연구 중에, 동물의 관리 및 사용은 법규(Australian Code of Practice for the Care and Use of Animals for Scientific Purposes, 8th Edition, 2013 (National Health and Medical Research Council))에 규정된 원칙에 따라 수행될 것이다. 연구는 LTU AEC의 승인 조건에 따라 실행되었다.
용량 투여 전, 총 10 마리의 웅성 NZW 토끼를 체중에 기초하여 무작위로 5 마리씩 2 그룹으로 나누었다. 각 동물 그룹은 상이한 실데나필 제형(실데나필 제형 4(F4) 또는 실데나필 베이스 제형(실시예 2 참조))을 수용하도록 할당되었다. 연구 제1일에, 반복된 채혈 천공을 피하기 위해 동물에 대해 4 시간 동안 중앙 귀 동맥 도관 삽입을 실행하였다. 연구 제1일에, F4 또는 베이스 20 mg(2 x 0.12 ㎖ 분취량)의 단일 용량을 토끼에 협측 투여하였다. 협측 투여는 플라스틱 피펫을 사용하여 의식이 없고/깊이 진정된 토끼의 뺨 안쪽의 각질화되지 않은 섹션 위로 측정된 용량의 제형(0.12 ㎖, 10 mg 실데나필)을 적용하는 것으로 구성되었다. 1 분의 접촉 시간이 허용되었고, 토끼의 몸을 다른 쪽으로 돌려 다른 뺨에 대해서도 절차를 반복하였다.
중앙 귀 동맥을 통해 투여 전, 제형 투여 후 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120 및 240 분에 PK 동맥 혈액 샘플을 수집하였다. 마지막 채혈 후 동물을 안락사시키고 폐기하였다.
연구 디자인
그룹 동물 수 및 성별 시험 품목 용량 경로 채혈 시점(분) 연구
종료일
1 5x 웅성 실데나필 F4 2 x 0.12 ㎖
20 mg/일		 p.o 0, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120 및 240 1
2 5x 웅성 실데나필
베이스		 2 x 0.12 ㎖20 mg/일 p.o 0, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120 및 240 1
전체 혈액(400 ㎕)의 부분을 K2EDTA 혈액 튜브에 수집한 후 원심분리하고 결과물을 LC-MS/MS에 의한 분석 전에 -80 ℃에 두었다. 혈중 최고 농도(Cmax), Cmax에 도달하기까지의 시간(Tmax), 반감기(t1/2) 및 곡선하 면적(AUC)을 계산하였다.
결과를 도 14에 나타내었다. 도면은 베이스 제형(그룹 1)과 비교하여 2.5% 카페인 및 7.5% 니코틴아미드의 존재하에(그룹 2) 실데나필의 생물학적 이용성이 뚜렷하게 증가했음을 나타낸다.
서방성을 유지하는 부류 A의 하이드로트로프의 능력은 현저한 서방성을 유발하는 상이한 카페인/니코틴아미드(1.25%/3.75%) 조합을 이용한 제2 실험(도 15)에 의해 예시된다. 실데나필-하이드로트로프 조합은 250 분에도 여전히 혈장 농도가 증가하는 것과 대조적으로 대조군에서는 실데나필의 혈장 농도가 감소하기 시작하였다. 2가지 제형 TF1 및 TF2는 향미제 조합에 있어서만 상이하였다.

Claims (13)

  1. a) i) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프(hydrotrope); 및 ii) 0 내지 5의 분배계수(partition co-efficient; logP) 또는 분포계수(distribution co-efficient; logD)를 나타내는 활성 제제(active agent)를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 점막(mucosal membrane)을 통한 활성 제제의 침투를 증가시키는 방법.
  2. a) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프; 및
    b) 0 내지 5의 분배계수(logP) 또는 분포계수(logD)를 나타내는 활성 제제를 포함하는 조성물.
  3. a) 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프를 포함하는 조성물;
    b) 0 내지 5의 분배계수(logP) 또는 분포계수(logD)를 나타내는 활성 제제; 및
    c) 사용 설명서를 함유하는 키트(kit).
  4. 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프와 조합된 0 내지 5의 logP 또는 logD를 나타내는 활성 제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 전달하기 위한 의약 조성물의 제조 방법.
  5. 0 내지 5의 logP 또는 logD를 나타내는 활성 제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 전달하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 총량이 조성물의 15 중량% 미만인 하나 이상의 하이드로트로프의 용도.
  6. 제1항 또는 제4항에 있어서, 제2항에 있어서, 제3항에 있어서 또는 제5항에 있어서, 조성물이 공용매(co-solvent)를 추가로 포함하는, 방법, 조성물, 키트 또는 용도.
  7. 제1항 또는 제4항에 있어서, 제2항에 있어서, 제3항에 있어서 또는 제5항에 있어서, 조성물이 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 방법, 조성물, 키트 또는 용도.
  8. 제1항 또는 제4항에 있어서, 제2항에 있어서, 제3항에 있어서 또는 제5항에 있어서, 하나 이상의 하이드로트로프가 총량이 조성물의 12 중량% 미만으로; 또는 조성물의 10 중량% 미만으로 존재하는, 방법, 조성물, 키트 또는 용도.
  9. 제1항 또는 제4항에 있어서, 제2항에 있어서, 제3항에 있어서 또는 제5항에 있어서, logP 또는 logD가 0.9 내지 3.5; 또는 2.5 내지 3.5; 또는 0.5 내지 3.0인, 방법, 조성물, 키트 또는 용도.
  10. 제4항에 있어서, 제2항에 있어서, 제3항에 있어서 또는 제5항에 있어서, 조성물이 점막을 통한 활성 제제의 침투를 증가시키기 위해 사용되는, 방법, 조성물, 키트 또는 용도.
  11. 제1항 또는 제4항에 있어서, 제2항에 있어서, 제3항에 있어서 또는 제5항에 있어서, 활성 제제가 부류 A이고 하이드로트로프는 부류 B이거나, 활성 제제가 부류 B이고 하이드로트로프는 부류 A인, 방법, 조성물, 키트 또는 용도.
  12. 제1항 또는 제4항에 있어서, 제2항에 있어서, 제3항에 있어서 또는 제5항에 있어서, 하이드로트로프가 활성 제제의 용해도를 증가시키지 않는, 방법, 조성물, 키트 또는 용도.
  13. 제1항 또는 제4항에 있어서, 제2항에 있어서, 제3항에 있어서 또는 제5항에 있어서, 조성물에 존재하는 하이드로트로프의 양이 활성 제제의 용해도를 증가시키기 위해 필요한 최소 하이드로트로프 농도(MHC) 미만인 방법, 조성물, 키트 또는 용도.
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