ES2314469T3 - Formulacion farmaceutica en aerosol que comprende un hidrofluoroalcano y una ciclodextrina acilada. - Google Patents
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Abstract
Una formulación de medicamento en HFA que comprende una alfa, beta o gamma ciclodextrina parcial o completamente acilada.
Description
Formulación farmacéutica en aerosol que
comprende un hidrofluoroalcano y una ciclodextrina acilada.
Una de las maneras de suministrar sustancias
farmaceúticas por inhalación es utilizando equipos inhaladores de
dosis medida presurizados (pMDI, por sus siglas en inglés). Éstos
consisten en una disolución o supensión del medicamento en un
propelente licuado, en la actualidad un HFA (hidrofluoroalcano) o
mezcla de HFA, tales como HFA 227 o HFA 134a.
A menudo, para preparar formulaciones estables
de pMDI es necesario añadir estabilizantes o solubilizantes. Los
estabilizantes pueden ser polímeros o tensioactivos y ayudan a
disminuir la agregación de las partículas y la separación de fases
en las suspensiones de medicamentos. Los solubilizantes pueden ser
disolventes orgánicos miscibles con los HFA, tales como etanol y
ayudan a solubilizar el medicamento en los HFA. En muchos casos,
puede ser necesaria la adición tanto de un estabilizante como de un
solubilizante, por ejemplo cuando los estabilizantes necesitan un
cosolvente para la solubilización.
La variedad de excipientes (estabilizantes y
solubilizantes) que se puede usar para formular pMDI con HFA es
limitada, debido a las malas propiedades disolventes de los
propelentes HFA. Como consecuencia de ello, la mayoría de las
invenciones patentadas relacionadas con formulaciones de HFA en pMDI
confían en la adición de ambos tipos de productos, solubilizantes y
estabilizantes. Sin embargo, en este trabajo se han encontrado
excipientes que son solubles de forma natural en los HFA en
cantidades lo suficientemente grandes como para ser estabilizantes
eficaces de las suspensiones o para ser usados como agentes de
solubilización.
Los estabilizantes tensioactivos y poliméricos
otrogan solubilidad a las suspensiones de medicamentos en HFA
absorbiéndose a la superficie de las partículas de medicamento y
desencadenando, de este modo, un mecanismo de estabilización
estérica. Para que los estabilizantes sean eficaces, necesitan ser
solubles en el medio de dispersión hasta un nivel adecuado, al menos
en un cantidad superior a 0,5% peso/peso, aunque este límite
depende del excipiente.
El modo de acción de los solubilizantes es más
simple, puesto que actúan como disolventes de la sustancia
medicamentosa. En la medida en que son miscibles con los HFA, se
pueden introducir medicamentos en disolución en la mezcla de HFA y
solubilizante. En el caso de las ciclodextrinas, su modo de acción
es diferente. Las ciclodextrinas son capaces de formar complejos con
las moléculas de medicamento y es este complejo el que se solubiliza
en los HFA.
Las ciclodextrinas se han usado ampliamente para
la formulación de formas de dosificación farmacéuticas, en especial
para aumentar la solubilidad de medicamentos que de otra forma
serían difícilmente solubles, o para otorgar propiedades de
liberación controlada del medicamento.
Mucho más raramente se han utilizado las
ciclodextrinas para la formulación de productos de inhalación en
HFA. El documento de la patente DE10205087 describe una composición
para inhalador de dosis medidas que comprende un ingrediente
activo, un propelente, una ciclodextrina modificada y un aditivo
hidrofílico. Williams y Liu (European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics, 1999, 47, 145-152) describen una
formulación de dosis medidas que comprende HFA 134a, aspirina e
hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
Mientras que Steckel y Wehle (International Journal of
Pharmaceutics, 2004. 284. 75-82) describen una
formulación de dosis medidas que comprende un propelente HFA,
budenosida y ciclodextrinas modificadas.
El uso de las ciclodextrinas en formulaciones
HFA es raro porque la mayoría de las ciclodextrinas, en particular
las ciclodextrinas naturales, son insolubles en los HFA. En la
patente WO03/066031 se usan ciclodextrinas para estabilizar
suspensiones de medicamentos. Sin embargo, esto solo es posible
mediante la adición de al menos un cosolvente (un aditivo
hidrofílico, como PEG, polietilenglicol), pero preferentemente dos
(un aditivo hidrofílico y etanol). Estos cosolventes solubilizan
las ciclodextrinas y de este modo hacen que sean útiles como
estabilizantes.
La presente invención ha identificado las
ciclodextrinas apropiadas que no necesitan ningún cosolvente y, de
este modo, constituye una mejora muy importante de la invención
WO03/066031.
Se ha encontrado ahora que algunas
ciclodextrinas modificadas son solubles de manera natural en
propelentes HFA. Son alfa (\alpha), beta (\beta) o gamma
(\gamma) ciclodextrinas parcial o completamente aciladas.
Se ha encontrado que las ciclodextrinas
modificadas solubilizadas eran estabilizzantes muy buenos de las
suspensiones de medicamentos y que, debido a la capacidad de las
ciclodextrinas para actuar como agentes complejantes de las
moléculas de medicamentos, pueden usarse también para formar
disoluciones para pMDI.
En un primer aspecto, la invención proporciona
formulaciones de HFA que comprenden una alfa (\alpha), beta
(\beta) o gamma (\gamma) ciclodextrina parcial o completamente
acilada.
En una realización de la invención, las
formulaciones están en forma de suspensión.
En realizaciones preferidas, la invención
proporciona dispersiones estables para el suministro nasal o
pulmonar de una o más moléculas activas, para administración local o
sistémica. Comprende una mezcla física de ciclodextrina modificada
con uno o más ingredientes activos en un propelente o en una mezcla
de propelentes.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona un método para preparar una formulación de una
suspensión en la cual primero se solubilizan ciclodextrinas
modificadas en HFA 134 o HFA 227, o en una mezcla de ambos, hasta
los niveles de concentración necesarios, de 0,001% peso/peso a 20%
peso/peso, preferentemente de 0,001% peso/peso a 10% peso/peso,
siendo lo más preferible de 0,001% peso/peso a 5% peso/peso. El
ingrediente activo (medicamento) se añade luego a la disolución de
ciclodextrina en HFA y con esta mezcla se llena un recipiente (bote)
pMDI. De forma alternativa, se pueden añadir cantidades conocidas de
medicamento a botes separados y la disolución de ciclodextrina y HFA
se puede añadir a los bidones o recipientes hasta un peso conocido.
La suspensión del medicamento así formada se puede homogeneizar
utilizando medios adecuados: mediante un agitador, con energía de
ultrasonidos, etc.
En otro aspecto, la invención se refiere a la
formación de formulaciones de disoluciones pMDI. Primero, el
medicamento y la ciclodextrina se solubilizan en un disolvente
común. Luego se deja que la disolución se equilibre durante un par
de días. Cuando se forma el complejo, se extrae mediante, por
ejemplo, secado por pulverización, secado por congelación o
extracción del fluido supercrítica. El sólido formado se solubiliza
luego en HFA o se mezcla con él en virtud de la solubilidad de la
ciclodextrina modificada.
La ciclodextrina modificada es una alfa
(\alpha), beta (\beta) o gamma (\gamma) ciclodextrina parcial
o completamente sustituida, como se muestra en la figura 1, donde R'
es un grupo acilo de fórmula general R-CO-. En
particular, el grupo sustituyente puede tomarse de la siguiente
selección: acetilo, acriloilo, alanilo, aminocarbonilo,
\beta-alanilo, alquilazelaoilo, benzoilo,
ter-butoxi, butinilo, caproilo, crotonilo, formilo,
alquilglutarilo, glicoloilo, glicilo, glioxiloilo, heptadecanoilo,
hidroperoxi, hidroxiamino, isobutinilo, isovalenilo, lactoilo,
lenilo, levulinoilo, alquilmalonilo, mandeloilo, metacriloilo,
miristoilo, monanoilo, alquiloxalilo, palmitoilo, alquilpimeloilo,
pivaloilo, propanoilo, saliciloilo, serilo, sorboilo, estearoilo,
alquilsuberoilo, alquilsuccinilo, teronoilo, tolnoilo, valerilo,
valilo. Preferentemente, el grupo acilo es: formilo, acetilo y
propanoilo.
El medicamento es cualquier ingrediente activo
farmacéutico que se dispensa por inhalación. Se puede micronizar si
se necesita para entrega directa al objetivo, como en el tratamiento
de enfermedades respiratorias. Se puede seleccionar entre cualquier
agente terapéutico o diagnóstico. Por ejemplo, puede ser cualquiera
del grupo constituido por antialérgicos, broncodilatadores,
broncoconstrictores, tensioactivos pulmonares, analgésicos,
antibióticos, inhibidores o antagonistas de leucotrina,
anticolinérgicos, inhibidores de células cebada o mastocitos,
antihistaminas, antiinflamatorios, antineoplásticos, anestésicos,
antituberculares, agentes para representación óptica, agentes
cardiovasculares, enzimas, esteroides, material genético, vectores
virales, agentes antisensaciones, proteínas, péptidos y sus
combinaciones.
En particular, entre los agentes activos
farmacológicamente según la presente invención se incluyen
glucocorticosteroides como: budesonida, fluticasona (por ejemplo, en
forma de éster propionato), mometasona (por ejemplo, en forma de
éster furoato), beclometasona (por ejemplo, en forma de ésteres
17-propionato o
17,21-dipropionato), ciclesonida, triamcinolona (por
ejemplo como acetonida), flunisolida, zoticasona, flumoxonida,
rofleponida, butixocort (por ejemplo, en forma de éster
propionato), prednisolona, prednisona, tipredane, ésteres esteroides
según los documentos de las patentes WO 2002/12265, WO 2002/12266 y
WO 2002/88167 (I) por ejemplo, éster
S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
éster
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico)
del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
y éster S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha--difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
ésteres esteroides según los documentos de las patentes DE 4129535
(II) y similares. Entre los \beta_{2} agonistas de acción
prolongada, sin limitación, se incluyen: salmeterol, formoterol,
bambuterol, TA 2005 (identificado químicamente como
2(1H)-quinolona,
8-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[[2-(4-metoxi-fenil)-1-metiletil]amino]etil]-monohidrocloruro,
[R-(R*,R*)] también identificado mediante el número
137888-11-0 del Chemical Abstract
Service Registry y descrito en el documento de la patente de Estados
Unidos número 4.579.854), derivados de formanilida (III) por
ejemplo,
3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}-butil)bencenosulfonamida
según se describe en el documento de la patente WO 2002/76933,
derivados de bencenosulfonamida (IV), por ejemplo,
3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etilamino)-hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida,
según se describen en el documento de la patente WO 2002/88167,
ácido hialurónico y similares. Varios de estos compuestos se pueden
administrar en forma de ésteres, sales, solvatos, como hidratos, o
solvatos de tales ésteres o sales, en su caso, farmacológicamente
aceptables. Dentro del alcance de esta invención están tanto las
mezclas racémicas como uno o más de los isómeros ópticos de los
compuestos previamente citados.
Entre los agentes corticoesteroides
farmacológicamente activos para usar según la presente invención
preferidos se incluyen: furoato de mometasona, ciclesonida,
zoticasona, flumoxonida, esteroides descritos en el documento de la
patente WO 2002/88167, por ejemplo éster
S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
éster
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico)
del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
y éster S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
esteroides descritos en el documento de la patente DE 4129535;
fluticasona propionato y budesonida, e incluso más preferida es la
budenosida. Los\beta_{2}-agonistas
farmacológicamente activos de acción prolongada preferidos son el
xinafoato de salmeterol, derivados de formanilida(III);
derivados de bencenosulfonamida (IV) y formoterol (por ejemplo, en
forma de fumarato dihidratado) e incluso, es más preferido el
fumarato de formoterol dihidratado.
Entre las combinaciones de ingredientes
farmacológicamente activos se incluyen: propionato de
fluticasona/xina-
foato de salmeterol; ciclesonida/fumarato de formoterol dihidratado; furoato de mometasona/fumarato de formoterol dihidratado; propionato de fluticasona/fumarato de formoterol dihidratado y budesonida/fumarato de formoterol dihidratado.
foato de salmeterol; ciclesonida/fumarato de formoterol dihidratado; furoato de mometasona/fumarato de formoterol dihidratado; propionato de fluticasona/fumarato de formoterol dihidratado y budesonida/fumarato de formoterol dihidratado.
Otras combinaciones preferidas incluyen
esteroides de la patente WO 2002/88167 /derivados de formanilida de
la patente WO 2002/76933; esteroides de la patente WO
2002/88167/derivados de bencenosulfonamida de la patente WO
2002/88167; esteroides de la patente DE 4129535/fumarato de
formoterol dihidratado; zoticasona/derivados de bencenosulfonamida
de la patente WO 2002/88167 y zoticasona/derivado de
formanilida.
La combinación más preferida es
budesonida/fumarato de formoterol dihidratado.
La figura 1 muestra la estructura general de una
\beta ciclodextrina modificada. "R'" son los grupos que se
pueden sustituir en el anillo de ciclodextrina con funciones
acílicas.
La figura 2 muestra suspensiones pMDI de sulfato
de terbutalina en HFA 227, con (bidón de la derecha) y sin (bidón de
la izquierda) \beta ciclodextrina peracetilada. Muestra de la
izquierda: sulfato de terbutalina (C = 1,03% peso/peso) en HFA 227,
10 segundos después de agitar. Muestra de la derecha: sulfato de
terbutalina (C= 0,97% peso/peso) en disolución saturada en HFA 227,
5 minutos y 23 segundos después de agitar el recipiente.
La figura 3 muestra una formulación de una
disolución pMDI en HFA 227. El tubo de la izquierda contiene
budesonida en HFA 227 a C = 0,04% peso/peso. El tubo del medio
contiene una mezcla física de budesonida (C= 0,04% peso/peso) y
\beta ciclodextrina peracetilada (C = 0,04% peso/peso) según se
prepara en la sección de la suspensión. El tubo de la derecha
contiene el complejo 1:1 de budesonida (C = 0,04% peso/peso) y
\beta ciclodextrina peracetileda
(C = 0,04% peso/peso) secado por pulverización.
(C = 0,04% peso/peso) secado por pulverización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó visualmente la solubilidad de
ciclodextrinas peracetiladas (alfa, beta y gamma) en propelentes HFA
en viales de PET transparentes aboquillados con una válvula pMDI
continua. Se pesaron en los viales de PET cantidades conocidas de
ciclodextrinas. Se apretaron válvulas continuas sobre los viales y
se añadieron cantidades de HFA bajo presión hasta la cantidad
necesaria en cada caso. Se dejó que las muestras se equilibraran
durante una semana y fueron inspeccionadas visualmente. Se evaluó la
solubilidad de la ciclodextrina modificada a temperatura ambiente,
distinguiendo entre las muestras que eran transparentes y aquellas
que todavía tenían partículas sólidas en suspensión.
Siguiendo este método, se demostró que la
solubilidad de la alfa (\alpha) ciclodextrina peracetilada en HFA
227 era superior a 0.5% peso/peso. Se demostró que su solibilidad en
HFA 134a era superior a 1% peso/peso. Se demostró que la solubilidad
de la beta (\beta) ciclodextrina peracetilada en HFA 227 era
superior a 0,1% peso/peso. Se demostró que su solibilidad en HFA
134a era superior a 1% peso/peso.
Se demostró que la solubilidad de la gamma
(\gamma) ciclodextrina peracetilada en HFA 227 era superior a 1%
peso/peso. Se demostró que su solibilidad en HFA 134a era superior a
1% peso/peso.
Como referencia, las ciclodextrinas naturales
correspondientes son insolubles en ambos propelentes. Para
ejemplificar la invención se escogió la beta (\beta) ciclodextrina
peracetilada.
Se ensayó la eficacia de la beta (\beta)
ciclodextrina peracetilada como estabilizante de suspensiones de
medicamentos en HFA con una selección de compuestos de
medicamentos.
Primero, se prepararon muestras de referencia de
medicamentos puros en HFA. Luego se prepararon muestras con beta
(\beta) ciclodextrina peracetilada solubilizada y medicamento
micronizado. La concentración de medicamento en estas muestras era
la misma que en las muestras de referencia. La concentración de
ciclodextrina era la del nivel de saturación.
Las muestras de referencia (medicamento puro) se
prepararon pesando el medicamento en un vial de PET. Luego, se
apretó una válvula sobre cada vial y se añadió propelente bajo
presión. Luego el vial se sometió a ultrasonidos durante al menos 15
minutos y se dejó que alcanzase el equilibrio durante una
semana.
Las muestras de
medicamento-ciclodextrina se prepararon pesando una
cantidad conocida de medicamento en un vial de PET. Luego, se colocó
sobre el vial una válvula continua. La disolución de beta (\beta)
ciclodextrina peracetileda se preparó de este modo: se colocó una
gran cantidad de ciclodextrina en un bote o recipiente metálico
grande, se cerró y se rellenó con uno de los propelentes. Se dejó
que este bote alcanzara el equilibrio durante al menos una semana a
temperatura ambiente. Cuando se alcanzó el equilibrio, se filtró la
disolución saturada de ciclodextrina a través de un filtro de 0,2 nm
de PTFE sobre los viales de PET que contenían las cantidades
conocidas de medicamento. De esta forma, se usó en las supensiones
la cantidad máxima de ciclodextrina. A continuación, se calculó la
cantidad de medicamento en los viales mediante un registro preciso
de los pesos añadidos de propelente y ciclodextrina.
Luego se registró fotográficamente el fenómeno
de separación de fases presente en ambas muestras (medicamento puro
y con la ciclodextrina).
A continuación sigue una selección de ejemplos
de suspensiones en HFA para pMDI.
Se prepararon dos muestras: una muestra de
referencia que contenía medicamento puro a una concentración C =
1,03% peso/peso y una muestra con una concentración similar de
medicamento (C = 0,97% peso/peso) con \beta ciclodextrina
peracetilada a su nivel de saturación. Las muestras se prepararon
por peso, añadiendo el HFA 227 mediante llenado a presión. La
muestra que contenía la ciclodextrina modificada fue mucho más
estable que la muestra sin ciclodextrina. Su separación de fases,
floculación y sedimentación fue mucho más lenta; la suspensión fue
mucho más fina y la adherencia al espacio de cabeza fue menor que
para la muestra de medicamento puro. Véase la figura 2.
Se empleó un método similar al descrito en el
ejemplo previo para preparar una muestra de referencia que contenía
medicamento puro (C = 1,16% peso/peso) y una muestra que contenía el
medicamento (C =1,18% peso/peso) y la ciclodextrina modificada a su
nivel de saturación. La calidad de la suspensión de medicamento
estabilizada resultó muy mejorada de una forma similar a la del
ejemplo previo tras la adición de la ciclodextrina modificada, esto
es, su separación de fases, floculación y sedimentación fue mucho
más lenta; la suspensión fue mucho más fina y la adherencia al
espacio de cabeza fue menor que para la muestra de medicamento
puro.
Se empleó un método similar al descrito en el
ejemplo previo para preparar una muestra de referencia que contenía
medicamento puro (C = 0,1% peso/peso) y una muestra que contenía el
medicamento (C = 0,11% peso/peso) y la ciclodextrina modificada a su
nivel de saturación. La calidad de la suspensión de medicamento
estabilizada resultó mejorada de una forma similar a la del ejemplo
previo tras la adición de la ciclodextrina modificada, esto es, su
separación de fases, floculación y sedimentación fue mucho más
lenta; la suspensión fue mucho más fina y la adherencia al espacio
de cabeza fue menor que para la muestra de medicamento puro.
Se empleó un método similar al descrito en el
ejemplo previo para preparar una muestra de referencia que contenía
medicamento puro (C = 0,13% peso/peso) y una muestra que contenía el
medicamento (C = 0,11% peso/peso) y la ciclodextrina modificada a su
nivel de saturación. La calidad de la suspensión de medicamento
estabilizada resultó mejorada de una forma similar a la del ejemplo
previo tras la adición de la ciclodextrina modificada, esto es, su
separación de fases, floculación y sedimentación fue mucho más
lenta; la suspensión fue mucho más fina y la adherencia al espacio
de cabeza fue menor que para la muestra de medicamento puro.
Se empleó un método similar al descrito en el
ejemplo previo para preparar una muestra de referencia que contenía
medicamento puro (C = 0,11% peso/peso) y una muestra que contenía el
medicamento (C = 0,12% peso/peso) y la ciclodextrina modificada a su
nivel de saturación. La calidad de la suspensión de medicamento
estabilizada resultó mejorada de una forma similar a la del ejemplo
previo tras la adición de la ciclodextrina modificada, esto es, su
separación de fases, floculación y sedimentación fue mucho más
lenta; la suspensión fue mucho más fina y la adherencia al espacio
de cabeza fue menor que para la muestra de medicamento puro.
Se empleó un método similar al descrito en el
ejemplo previo para preparar una muestra de referencia que contenía
medicamento puro (C = 0,14% peso/peso) y una muestra que contenía el
medicamento (C = 0,11% peso/peso) y la ciclodextrina modificada a su
nivel de saturación. La calidad de la suspensión de medicamento
estabilizada resultó mejorada de una forma similar a la del ejemplo
previo tras la adición de la ciclodextrina modificada, esto es, su
separación de fases, floculación y sedimentación fue mucho más
lenta; la suspensión fue mucho más fina y la adherencia al espacio
de cabeza fue menor que para la muestra de medicamento puro.
Se empleó un método similar al descrito en el
ejemplo previo para preparar una muestra de referencia que contenía
medicamento puro (C = 0,017% peso/peso) y una muestra que contenía
el medicamento (C = 0,0014% peso/peso) y la ciclodextrina modificada
a su nivel de saturación. La calidad de la suspensión de medicamento
estabilizada resultó mejorada de una forma similar a la del ejemplo
previo tras la adición de la ciclodextrina modificada, esto es, su
separación de fases, floculación y sedimentación fue mucho más
lenta; la suspensión fue mucho más fina y la adherencia al espacio
de cabeza fue menor que para la muestra de medicamento puro.
Se empleó un método similar al descrito en el
ejemplo previo para preparar una muestra de referencia que contenía
medicamento puro (C = 0,021% peso/peso) y una muestra que contenía
el medicamento (C = 0,019% peso/peso) y la ciclodextrina modificada
a su nivel de saturación. La calidad de la suspensión de medicamento
estabilizada resultó mejorada de una forma similar a la del ejemplo
previo tras la adición de la ciclodextrina modificada, esto es, su
separación de fases, floculación y sedimentación fue mucho más
lenta; la suspensión fue mucho más fina y la adherencia al espacio
de cabeza fue menor que para la muestra de medicamento puro.
Se empleó un método similar al descrito en el
ejemplo previo para preparar una muestra de referencia que contenía
medicamento puro (C = 0,27% peso/peso) y una muestra que contenía el
medicamento (C = 0,27% peso/peso) y la ciclodextrina modificada a su
nivel de saturación. La calidad de la suspensión de medicamento
estabilizada resultó muy mejorada tras la adición de la
ciclodextrina modificada.
Se empleó un método similar al descrito en el
ejemplo previo para preparar una muestra de referencia que contenía
medicamento puro (C = 0,32% peso/peso) y una muestra que contenía el
medicamento (C = 0,25% peso/peso) y la ciclodextrina modificada a su
nivel de saturación. La calidad de la suspensión de medicamento
estabilizada resultó mejorada de una forma similar a la del ejemplo
previo tras la adición de la ciclodextrina modificada, esto es, su
separación de fases, floculación y sedimentación fue mucho más
lenta; la suspensión fue mucho más fina y la adherencia al espacio
de cabeza fue menor que para la muestra de medicamento puro.
Los siguientes ejemplos se refieren todos a la
formación de formulaciones de disoluciones en HFA para pMDI.
Se ensayó la eficacia de la ciclodextrina
modificada como solubilizante con budenosida y \beta ciclodextrina
peracetilada. Un buen disolvente para estas dos moléculas es el
cloroformo. Se prepararon cinco disoluciones de budenosida con
ciclodextrina en cloroformo por peso. Se prepararon de tal modo que
tuviesen proporciones molares crecientes de ciclodextrina frente a
budenosida, es decir, se prepararon las siguientes proporciones
budesonida: ciclodextrina: 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 y 1:5. Se dejó que
estas disoluciones alcanzaran el equilibrio durante un par de días.
Luego se secaron las disoluciones mediante pulverización para formar
partículas sólidas de complejo de ciclodextrina y medicamento. A
continuación se pesaron los polvos secos en tubos de vidrio y se
añadieron cantidades conocidas de propelente bajo presión. Se
realizaron observaciones visuales. Como comparación, se prepararon
dos tipos de muestras de referencia. La primera muestra de
referencia era una suspensión de medicamento puro a la misma
concentración de medicamento que en el complejo
medicamento-ciclodextrina secado por pulverización.
La segunda muestra de referencia era una mez-
cla física de medicamento y ciclodextrina a las mismas concentraciones que en el complejo secado por pulverización.
cla física de medicamento y ciclodextrina a las mismas concentraciones que en el complejo secado por pulverización.
Se preparó una disolución de proporción molar
fija 1:1 budesonida: \beta ciclodextrina peracetilada en
cloroformo. Esta disolución se secó por pulverización. El polvo seco
por pulverización se disolvió en HFA 227, tras adición del
propelente. La disolución fue instantánea y condujo a una disolución
transparente.
La figura 3 muestra la evidencia fotográfica de
la formación de una formulación de solución para pMDI en HFA con un
complejo medicamento-ciclodextrina. El tubo de la
izquierda contiene budesonida en HFA 227 a C = 0,04% peso/peso; el
tubo del medio contiene una mezcla física de budenosida (C = 0,04%
peso/peso) y \beta ciclodextrina peracetilada (C = 0,04%
peso/peso) preparada según se describe en la sección previa. Estas
dos muestras son suspensiones. El tercer tubo, el de la derecha,
contiene el complejo de budesonida (C = 0,04% peso/peso) y \beta
cicloxdextrina peracetilada (C = 0,04% peso/peso) secado por
pulverización. Este tercer tubo contiene una disolución
transparente.
Por lo tanto, es posible formar una formulación
de una disolución para pMDI en HFA con ciclodextrinas
modificadas.
Se preparó una disolución de proporción molar
fija 1:2 budesonida: \beta ciclodextrina peracetilada en
cloroformo. Esta disolución se secó por pulverización. El polvo seco
por pulverización se disolvió en HFA 227, tras adición del
propelente. La disolución fue instantánea.
Se preparó una disolución de proporción molar
fija 1:3 budesonida: \beta ciclodextrina peracetilada en
cloroformo. Esta disolución se secó por pulverización. El polvo seco
por pulverización se disolvió en HFA 227, tras adición del
propelente. La disolución fue instantánea.
Se preparó una disolución de proporción molar
fija 1:4 budesonida: \beta ciclodextrina peracetilada en
cloroformo. Esta disolución se secó por pulverización. El polvo seco
por pulverización se disolvió en HFA 227, tras adición del
propelente. La disolución fue instantánea.
Se preparó una disolución de proporción molar
fija 1:5 budesonida: \beta ciclodextrina peracetilada en
cloroformo. Esta disolución se secó por pulverización. El polvo seco
por pulverización se disolvió en HFA 227, tras adición del
propelente. La disolución fue instantánea.
La figura 2 muestra que la adición de una
\beta ciclodextrina acilada a una suspensión de medicamento para
pMDI en HFA mejora de manera radical las propiedades de la
suspensión. En particular, ayuda a formar suspensiones finamente
dispersas, que muestran poca o ninguna adherencia al dispositivo.
Las fases de estas suspensiones se separan a una velocidad mucho
menor que las suspensiones libres de ciclodextrinas y son fácilmente
redispersables. Además, no son visibles signos de aglomeración
cuando se almacenan.
La figura 3 muestra que es posible desarrollar
una formulación de una disolución para pMDI en HFA mediante el
tratamiento apropiado del complejo
medicamento-ciclodextrina.
Claims (10)
1. Una formulación de medicamento en HFA que
comprende una alfa (\alpha), beta (\beta) o gamma (\gamma)
ciclodextrina parcial o completamente acilada.
2. Una formulación según la reivindicación 1 en
la cual el HFA es HFA 134a, 227 o una mezcla de ellos.
3. Una formulación según las reivindicaciones 1
o 2 en forma de disolución.
4. Una formulación según las reivindicaciones 1
o 2 en forma de suspensión.
5. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en la cual la ciclodextrina está acilada con
uno o más grupos escogidos entre los siguientes: acetilo, acriloilo,
alanilo, aminocarbonilo, \beta-alanilo,
alquilazelaoilo, benzoilo, ter-butoxi, butinilo,
caproilo, crotonilo, formilo, alquilglutarilo, glicoloilo, glicilo,
glioxiloilo, heptadecanoilo, hidroperoxi, hidroxiamino, isobutinilo,
isovalenilo, lactoilo, lenilo, levulinoilo, alquilmalonilo,
mandeloilo, metacriloilo, miristoilo, monanoilo, alquiloxalilo,
palmitoilo, alquilpimeloilo, pivaloilo, propanoilo, saliciloilo,
serilo, sorboilo, estearoilo, alquilsuberoilo, alquilsuccinilo,
teronilo, tolnoilo, valerilo o valilo.
6. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en la cual el medicamento es propionato de
fluticasona, dipropionato de beclometasona, flunisolida, budesonida,
tipredane, cortisona, prednisona, efedrina, adrenalina, fenoterol,
formoterol, isoprenalina, metaproterenol, salbutamol, albuterol,
salmeterol, terbutalina y sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables de ellos y combinaciones de los mismos.
7. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en la cual hay dos medicamentos y éstos son
budesonida y fumarato de formoterol dihidratado.
8. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento o profilaxis de una
enfermedad repiratoria.
9. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento o profilaxis de asma o
EPOC.
10. Un inhalador de dosis presurizadas medidas
que comprende una formulación de medicamento en HFA que comprende
una alfa (\alpha), beta (\beta) o gamma (\gamma) ciclodextrina
parcial o completamente acilada en forma de una disolución.
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