ES2556586T3

ES2556586T3 - Composiciones que comprenden sulfato de salbutamol

Info

Publication number: ES2556586T3
Application number: ES12787054.1T
Authority: ES
Inventors: Stuart Corr; Timothy James Noakes
Original assignee: Mexichem Fluor SA de CV
Current assignee: Mexichem Fluor SA de CV
Priority date: 2011-10-12
Filing date: 2012-10-12
Publication date: 2016-01-19
Anticipated expiration: 2032-10-12
Also published as: AU2012322455A1; GB201117619D0; CN103874489B; US20140230812A1; JP5894283B2; BR112014008602A2; EP2766006A1; US10039828B2; BR112014008602B1; EP2766006B1; MX335944B; US20170165367A1; WO2013054137A1; AU2012322455B2; MX2014004279A; US9517216B2; CN103874489A; ZA201402321B; JP2014528470A; CA2851026A1

Abstract

Una composición farmacéutica que consiste esencialmente en: (a) 1,1-difluoroetano (R-152a), (b) ácido oleico; y (c) sulfato de salbutamol.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones que comprenden sulfato de salbutamol

La presente invencion se refiere a una composition farmaceutica que comprende sulfato de salbutamol, un propulsor y un tensioactivo. La composicion es adecuada para administrar el sulfato de salbutamol en un recipiente en aerosol presurizado utilizando un inhalador dosificador (ID).

Los ID son el tipo mas importante de sistema de administration de farmacos por inhalation y se conocen bien por los expertos en la materia. Se disenan para administrar una cantidad precisa, separada, a demanda de un farmaco al tracto respiratorio de un paciente utilizando un propulsor licuado en el que el farmaco se disuelve, se suspende o se dispersa. El diseno y el funcionamiento de los ID se describen en muchos manuales convencionales y en la literatura de patentes. Todos comprenden un recipiente a presion que contiene la formulation del farmaco, una boquilla y un conjunto de valvulas que es capaz de dispersar una cantidad controlada del farmaco a traves de la boquilla cuando esta se activa. Todos estos componentes se encuentran normalmente en una carcasa equipada con una boquilla. La formulacion del farmaco comprendera un propulsor, en el que se disuelve, se suspende o se dispersa el farmaco, y puede contener otros materiales tales como excipientes polares, tensioactivos y conservantes.

Con el fin de que el propulsor funcione de forma satisfactoria en los ID, requiere tener una serie de propiedades. Estos incluyen un punto de ebullition y presion de vapor adecuados para que puedan licuarse en un recipiente cerrado a temperatura ambiente pero que desarrollen una presion lo suficientemente elevada cuando se activa el ID para administrar el farmaco como una formulacion atomizada incluso a baja temperatura ambiente. Ademas, el propulsor debe tener baja toxicidad aguda y cronica y un elevado umbral de sensibilization cardlaca. Debe tener un elevado grado de estabilidad qulmica en contacto con el farmaco, el recipiente y los componentes metalicos y no metalicos del dispositivo ID, y tener una baja propension para extraer sustancias de bajo peso molecular a partir de cualquier material elastomero en el dispositivo ID. El propulsor tambien debe ser capaz de mantener el farmaco en una solution homogenea, en una suspension estable o en una dispersion estable durante un tiempo suficiente para permitir una distribution reproducible del farmaco en uso. Cuando el farmaco se encuentra en suspension en el propulsor, la densidad del propulsor llquido es deseablemente similar a la del farmaco solido con el fin de evitar el hundimiento o la flotation rapida de las partlculas del farmaco en el llquido. Por ultimo, el propulsor no debe presentar un riesgo de inflamabilidad significativo para el paciente en uso. En particular, se debe formar una mezcla no inflamable o con baja inflamabilidad cuando se mezcla con aire en el tracto respiratorio.

El diclorodifluorometano (R-12) posee una combination adecuada de propiedades y durante muchos anos fue el propulsor ID mas utilizado, a menudo mezclado con triclorofluorometano (R-11). Debido a la preocupacion internacional por los clorofluorocarbonos total o parcialmente halogenados (CFCs), tales como diclorodifluorometano y triclorofluorometano por danar la capa de ozono protectora de la tierra, muchos palses celebraron un acuerdo, el Protocolo de Montreal, que estipula que se deben restringir y reducir progresivamente hasta suprimir su fabrication y uso. El diclorodifluorometano y el triclorofluorometano se redujeron hasta su supresion para su uso en la refrigeration en la decada de 1990, pero aun se utilizan en pequenas cantidades en el sector de ID como resultado de una exencion de uso esencial en el Protocolo de Montreal.

Se introdujo 1,1,1,2-tetrafluoroetano (R-134a) como un refrigerante de sustitucion y se introdujo tambien un propulsor ID para R-12. Se introdujo tambien 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (R-227ea) como un reemplazo para diclorotetrafluoroetano (R-114) en el sector de ID y en ocasiones se mezcla con R-134a para esta solicitud.

A pesar de que R-134a y R-227ea tienen un bajo potencial de agotamiento del ozono (PAO), estos tienen un potencial de calentamiento atmosferico (PCA), 1430 y 3220, respectivamente, que ahora se considera demasiado elevado por algunos organismos reguladores, especialmente para sus usos dispersivos cuando se liberan a la atmosfera.

Un area industrial que ha recibido particular atencion recientemente ha sido la industria del aire acondicionado automotriz, en la que el uso de R-134a ha sido objeto de control reglamentario como resultado de la normativa europea sobre gases fluorados. La Industria esta desarrollando una serie de posibles alternativas al R-134a en el aire acondicionado automotriz y otras aplicaciones que tienen un bajo potencial de calentamiento debido al efecto invernadero (CEI) as! como un bajo potencial de agotamiento del ozono (PAO). Muchas de estas alternativas incluyen hidrofluoropropenos, especialmente tetrafluoropropenos, tales como 2,3,3,3-tetrafluoropropeno (R-1234yf) y 1,3,3,3-tetrafluoropropeno (R-1234ze).

A pesar de que las alternativas propuestas para R-134a tienen un bajo CEI, el estado toxicologico de muchos de los componentes, como algunos de los fluoropropenos, es en todo caso confuso y es poco probable que sean aceptables para su uso en el sector de ID durante muchos anos.

Tambien existen otros problemas con R-134a y R-227ea. La mayorla de los activos farmaceuticos para el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como asma, tienden a no disolverse bien en R-134a o R-227ea y tienen

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que manipularse como suspensiones en el propulsor. Las suspensiones del farmaco dan lugar a una serie de problemas, tales como la obstruccion de la boquilla, la aglomeracion y la sedimentacion, el ultimo problema es esencial para agitar el ID completamente antes de su uso para garantizar que el farmaco se administre de manera uniforme en el propulsor. Ademas, si el activo farmaceutico se deposita rapidamente seguido de la resuspension en el propulsor, como es a menudo el caso, entonces la composicion de propulsor/farmaco debe administrarse a partir del iD poco despues de la agitacion con el fin de garantizar que la dosis que se administra contenga una concentracion eficaz del activo farmaceutico.

Se ha abordado el problema de la escasa disolucion de farmacos mediante la inclusion de un excipiente polar en la composicion que o bien ayuda a disolver el farmaco para formar una solucion o bien potencia la humectacion de las partlculas del farmaco suspendidas para proporcionar una suspension mejor dispersada y mas estable. Un excipiente polar preferente es etanol. Sin embargo, el uso de grandes cantidades de etanol puede dar lugar a un pulverizado grueso que tiene tamanos de gota que son demasiados grandes para la penetracion aceptable en los conductos bronquiales profundos del pulmon. Ademas, los elevados niveles de etanol pueden producir una irritacion inaceptable en la boca y la garganta, especialmente en los usuarios mas jovenes. Es evidente que serla ventajoso reducir la cantidad de etanol que se requiere para producir una formulacion aceptable. Serla mejor aun si el uso de etanol podrla evitarse por completo.

Los tensioactivos tambien se han incluido en algunas formulaciones que incluyen farmacos que son insolubles o solo escasamente solubles en el propulsor, ya que estos tambien pueden ayudar a producir una suspension mas estable. Desafortunadamente, muchos de los tensioactivos toxicologicamente aceptables tienen suficiente solubilidad en R- 134a o R-227ea. Como resultado, se ha anadido etanol a la composicion, en la que funciona no solo como un humectante, sino tambien como un disolvente para el tensioactivo. Serla beneficioso hallar una combinacion propulsor/tensioactivo que permita que un tensioactivo suficiente se disuelva en el propulsor sin incluir un excipiente polar tal como etanol o con niveles reducidos de dicho excipiente.

Se ha desvelado una composicion de aerosol presurizada de sulfato de salbutamol en el documento WO91/11173, en el que se han utilizado el propulsor 134a y el tensioactivo fluorado FC 431 con el fin de obtener una suspension estable.

Existe una necesidad de una formulacion en aerosol de ID que tiene un CEI reducido en comparacion con R-134a y R-227ea, que tienen un rendimiento de inflamabilidad y toxicidad aceptables, que forma suspensiones estables y que ha reducido la irritacion.

Segun la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1.

En una realizacion, la composicion farmaceutica esta libre de excipientes polares.

La composicion farmaceutica de la presente invencion es adecuada para administrar un recipiente a presion, por ejemplo, utilizando un inhalador dosificador (ID).

La composicion farmaceutica de la presente invencion comprende normalmente 0,01 a 1,0 % en peso del componente del farmaco, 96,5 a 99,94 % en peso del componente propulsor y 0,05 a 2,5 % en peso del componente tensioactivo. Las composiciones preferentes comprenden 0,05 a 0,5 % en peso del componente del farmaco, 97,5 a 99,85 % en peso del componente propulsor y 0,1 a 2,0 % en peso del componente tensioactivo. Las composiciones farmaceuticas particularmente preferentes comprenden 0,07 a 0,2 % en peso del componente del farmaco, 98,8 a 99,73 % en peso del componente propulsor y 0,2 a 1,0 % en peso del componente tensioactivo. Todos los porcentajes se basan en el peso total de las composiciones farmaceuticas.

El componente propulsor en la composicion farmaceutica de la presente invencion consiste esencialmente en 1,1- difluoroetano (R-152a). Por consiguiente, no se excluye la posibilidad de que el componente propulsor pueda incluir pequenas cantidades de compuestos propulsores ademas de R-152a. Por ejemplo, el componente propulsor puede comprender adicionalmente uno o mas compuestos propulsores adicionales de hidrofluorocarbono o hidrocarburo, por ejemplo, seleccionados entre R-227ea, R-134a, difluorometano (R-32), propano, butano, isobutano y eter dimetllico. Si se incluye un compuesto propulsor adicional, R-152a constituira al menos 90 % en peso, por ejemplo, 90 a 99 % en peso del componente propulsor. Preferentemente, R-152a constituira al menos 95 % en peso, por ejemplo, 95 a 99 % en peso, y mas preferentemente al menos 99 % en peso del componente propulsor. En una realizacion especialmente preferente, el componente propulsor es en su totalidad R-152a, de modo que las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden R-152a como el unico propulsor.

As! como el acido oleico, el componente tensioactivo en la composicion farmaceutica de la presente invencion tambien puede comprender uno o mas tensioactivos adicionales para ayudar a dispersar las partlculas solidas del farmaco en el propulsor. Los tensioactivos adicionales adecuados incluyen oleato de etilo, trioleato de sorbitan, miristato de isopropilo, polietilenglicol 300, monooleato y monolaurato de sorbitan polioxietilenado 20 y polietilenglicol propoxilado.

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Preferentemente, el componente tensioactivo consiste en su totalidad en acido oleico. Por consiguiente, en una realizacion preferente de la presente invencion, los porcentajes enumerados previamente para las cantidades tlpicas y preferentes del componente tensioactivo en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion definen las cantidades tlpicas y preferentes de acido oleico en esas composiciones.

Por el termino "consiste en" y "que consiste en" como se utiliza en el presente documento, los inventores tienen la intencion de excluir la presencia de componentes adicionales. Por consiguiente, el componente del farmaco en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion consiste en su totalidad en sulfato de salbutamol, de modo que el unico farmaco en las composiciones farmaceuticas es sulfato de salbutamol. El sulfato de salbutamol no se disuelve o se disuelve significativamente en el componente propulsor, sino que forma una dispersion o suspension en la mezcla de propulsor/tensioactivo. Las partlculas del farmaco en suspension tienen preferentemente un diametro inferior a 100 micrometros.

La composicion farmaceutica de la presente invencion esta preferentemente libre de excipientes polares. Los excipientes polares, tales como etanol, se utilizan habitualmente en composiciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos respiratorios que se administran utilizando inhaladores dosificadores (ID). Tambien se refieren como disolventes, codisolventes, disolventes transportadores y adyuvantes. Su inclusion puede servir para solubilizar el tensioactivo o el farmaco en el propulsor y/o inhibir la deposicion de partlculas del farmaco en las superficies del inhalador dosificador que se ponen en contacto con la composicion farmaceutica a medida que pasa del recipiente en el que se almacena a la salida de la boquilla. Tambien se utilizan como agentes espesantes en los procesos de llenado de dos etapas en el que el farmaco se mezcla con un excipiente polar adecuado. El excipiente polar utilizado con mas frecuencia es etanol.

Los presentes inventores han descubierto que para el sulfato de salbutamol, el uso de R-152a como propulsor y acido oleico como tensioactivo mitiga la necesidad de excipientes polares y permite que las composiciones esten libres de excipientes polares, y especialmente etanol, a preparar ofrecen todavla un buen rendimiento cuando se administran desde un dispositivo de administration de medicamentos, tal como un inhalador dosificador (ID).

La composicion farmaceutica de la presente invencion consiste esencialmente y mas preferentemente consiste en su totalidad en los tres componentes enumerados. Por el termino "consiste esencialmente en", los inventores se refieren a que al menos 95 % en peso, mas preferentemente al menos 98 % en peso y especialmente al menos 99 % en peso de la composicion farmaceutica se compone de los tres componentes enumerados.

Aunque no sea preferente, la composicion farmaceutica de la presente invencion opcionalmente contiene al menos un excipiente polar. En principio, cualquier material polar que sea farmaceuticamente aceptable puede emplearse como un excipiente polar. Los ejemplos de excipientes polares adecuados incluyen alcoholes, tales como alcohol etllico (etanol) y glicerol, y glicoles, tales como propilenglicol, polietilenglicoles y polipropilenglicoles. El excipiente polar mas preferente es etanol, que puede utilizarse junto con otros excipientes polares aunque se utiliza preferentemente solo. Preferentemente, la composicion farmaceutica de la presente invencion esta libre de cualquier excipiente polar tal como etanol.

Cuando se emplea un excipiente polar, las cantidades obligatorias y preferentes de R-152a en el componente propulsor son como se han senalado previamente. Preferentemente, el componente propulsor consistira en su totalidad en R-152a y el componente tensioactivo consistira en su totalidad en acido oleico, incluso cuando este presente un excipiente polar.

La composicion farmaceutica de la presente invencion encuentra utilidad particular en la administracion de sulfato de salbutamol a partir de un recipiente de aerosol presurizado utilizando un inhalador dosificador (ID). En esta solicitud, las funciones del componente propulsor administran el farmaco como un pulverizador en aerosol fino.

En una realizacion especialmente preferente, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para administrarse a partir de un recipiente a presion que esta libre de excipientes polares que comprende:

un componente propulsor que consiste en 1,1-difluoroetano (R-152a); un componente tensioactivo que consiste en acido oleico; y un componente del farmaco que consiste en sulfato de salbutamol.

En la presente realizacion especialmente preferente, la composicion farmaceutica consiste preferentemente de forma esencial y mas preferentemente consiste en su totalidad en los tres componentes enumerados.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien pueden comprender uno o mas de otros aditivos del tipo que se utilizan habitualmente en formulaciones de farmacos de ID presurizados, tales como lubricantes de valvula. Cuando se incluyen otros aditivos en las composiciones farmaceuticas, se utilizan normalmente en cantidades que son habituales en la materia.

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Las composiciones farmaceuticas de la invencion se almacenan normalmente en recipientes o contenedores que se van a utilizar junto con un dispositivo de administration de medicamentos. Cuando se almacenan de este modo, las composiciones farmaceuticas se encuentran normalmente en estado llquido. En una realization preferente, el recipiente a presion se disena para su uso en un inhalador dosificador (ID).

Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invencion proporciona un recipiente a presion que contiene la composition farmaceutica de la presente invencion. En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un dispositivo de administracion de medicamentos, especialmente un inhalador dosificador, que tiene un recipiente a presion que contiene la composicion farmaceutica de la presente composicion.

En una realizacion especialmente preferente, la presente invencion proporciona un recipiente a presion que contiene una composicion farmaceutica que esta libre de excipientes polares que consiste esencialmente en:

En una realizacion especialmente preferente, la presente invencion proporciona un dispositivo de administracion de medicamentos, en especial un inhalador dosificador, que tiene un recipiente a presion que contiene una composicion farmaceutica que esta libre de excipientes polares que consiste esencialmente en:

En estas composiciones especialmente preferentes, la composicion farmaceutica consiste preferentemente en su totalidad en los tres componentes enumerados.

Las proporciones tlpicas y preferentes del componente del farmaco, el componente propulsor y el componente tensioactivo en la composicion farmaceutica de estas realizaciones especialmente preferentes son como se han senalado previamente.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion son para su uso en medicina para tratar un paciente que padece o que es propenso a padecer un trastorno respiratorio y en especial asma.

Por consiguiente, tambien se describe un metodo para tratar un paciente que padece o que es propenso a padecer un trastorno respiratorio, en especial asma, que comprende administrar al paciente una cantidad terapeutica o profilacticamente eficaz de una composicion farmaceutica como se ha senalado previamente. La composicion farmaceutica se administra preferentemente al paciente utilizando un ID.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden prepararse mediante una simple operation de mezcla en la que el componente propulsor que contiene R-152a, el componente tensioactivo que contiene acido oleico, y el sulfato de salbutamol se mezclan entre si en las proporciones requeridas en un recipiente de mezcla adecuado. La mezcla puede favorecerse agitando como es comun en la materia. Convenientemente, el componente propulsor que contiene R-152a, se licua para facilitar la mezcla. Si la composicion farmaceutica se prepara en un recipiente de mezcla separado, puede transferirse a continuation a recipientes a presion para almacenamiento, tales como recipientes a presion que se utilizan como parte de los dispositivos de administracion de medicamentos y en especial ID.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien pueden preparase en los confines de un recipiente a presion, tal como un contenedor en aerosol o vial, a partir del cual las composiciones se liberan al final como un pulverizador en aerosol utilizando un dispositivo de administracion de medicamentos, tal como un ID. En este metodo, se introduce una cantidad pesada de sulfato de salbutamol en el recipiente abierto. A continuacion, se engarza una valvula en el recipiente y el componente propulsor que contiene R-152a, en forma llquida, se introduce a traves de la valvula en el recipiente a presion, opcionalmente despues de la primera evacuation del recipiente a traves de la valvula. El componente tensioactivo que contiene acido oleico puede mezclarse con el sulfato de salbutamol o, alternativamente, introducirse en el recipiente despues de haber equipado la valvula, solo o como una premezcla con el componente propulsor. La mezcla completa puede tratarse entonces para dispersar el farmaco en el propulsor o en la mezcla propulsor/tensioactivo, por ejemplo, mediante agitation vigorosa o utilizando un bano ultrasonico. Los contenedores adecuados pueden fabricarse de plastico, metal o vidrio.

El contenedor puede llenarse con suficiente composicion farmaceutica para proporcionar una pluralidad de dosificaciones. Los contenedores en aerosol presurizados que se utilizan en ID, contienen normalmente 50 a 150 dosificaciones individuales.

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Para las composiciones farmaceuticas que comprenden un farmaco en suspension en un propulsor, el problema que puede surgir es que las particulas del farmaco en suspension se depositan en las superficies interiores del contenedor y la valvula del dispositivo de administration de farmacos. Este problema puede requerir presentar el interior del contenedor con un revestimiento especial o recubrimiento, tal como un recubrimiento de fluoropolimero, y fabricar las valvulas a partir de materiales polimericos especializados. Sin embargo, las composiciones farmaceuticas de la invention son capaces de formar una dispersion estable del farmaco, evitando de este modo el problema de la deposition del farmaco, y sin embargo, administran el farmaco como una niebla de aerosol suficientemente fina que es capaz de administrar el farmaco profundamente en el pulmon.

La presente invencion se ilustra ahora pero no se limita por los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

Se llevaron a cabo una serie de experimentos para examinar el rendimiento de aerosolizacion in vitro del sulfato de salbutamol en los inhaladores dosificadores (ID) que contienen R-134a o R-152a. El tamano de las particulas del sulfato de salbutamol fue inferior a 5 pm por lo que es adecuado para la administracion de farmacos inhalados.

Se preparo una formulation que contiene sulfato de salbutamol, acido oleico y R-152a. El farmaco y el acido oleico se pesaron directamente en botes de 19 ml de aluminio convencional (C128, Presspart, Blackburn, R.U.). El bote se engarzo con una valvula de 50 pl y a continuation R-152a se introdujo en los botes a traves de la valvula utilizando una engarzadora/rellenador manual de Pamasol (Pamasol, Suiza). A continuacion, el bote se sometio a ultrasonidos durante 90 minutos para garantizar la disolucion del tensioactivo en el propulsor y la dispersion del farmaco en el medio. La concentration final de acido oleico en la formulacion fue de 0,05 p/p.

Se preparo una formulacion comparativa que contiene sulfato de salbutamol, etanol, acido oleico y R-134a. Se empleo la mezcla intensa y se sometio a ultrasonidos durante 60 minutos para disolver el acido oleico en el etanol. El farmaco se peso directamente en botes de 19 ml de aluminio convencional (C128, Presspart, Blackburn, R.U.), a los que se anadio una cantidad apropiada de la solution de acido oleico/etanol de manera tal que las concentraciones finales de acido oleico y etanol fueron 0,05 y 15 % en p/p, respectivamente. Esta suspension se sometio ademas a ultrasonidos durante 60 minutos con el fin de dispersar el farmaco en etanol. A continuacion, el bote se engarza con una valvula de 50 pl (Bespak, Kings Lynn, R.U.). Por ultimo, R-134a se introdujo entonces en los botes a traves de la valvula utilizando una engarzadora/rellenador manual de Pamasol (Pamasol, Suiza).

Se utilizo cromatografia liquida de alta eficacia (HPLC) para determinar el contenido del farmaco despues de los estudios de aerosolizacion (vease a continuacion). La maquina de HPLC consistia en una bomba, un horno de columna, y una columna acoplada a un detector UV (Agilent 1200, Wokingham, Berkshire, R.U.). Se utilizo una columna Hypersil BDS C18 (Fisher, Loughborough, R.U., 5 pm, 250 x 4,6 mm, id) para el analisis de alto rendimiento de muestras. Las condiciones cromatograficas para el sulfato de salbutamol se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

Farmaco: Caudal de la bomba (ml.min'1* Fase movil Longitud de onda UV (nm) Temperatura de columna (°C)

Sulfato de salbutamol (sal SO4): 1,8 Metanol:agua (0,25 % p/v 1- sal de sodio de acido heptano sulfonico) (40:60 v/v) 240 60

Se estudio el rendimiento de aerosolizacion in vitro de la formulacion utilizando un impactador de proxima generation (IPG, Copley Scientific, Nottingham, R.U.), que se conecto a una bomba de vacio (GE Motors, NJ, EE.UU.). Antes de testarlo, las copas del sistema de IPG se recubrieron con aceite de silicona al 1 % en v/v en hexano para eliminar el rebote de particulas. Para cada experimento, se descargaron tres activaciones del bote en el IPG a 30 l.min-1 segun las directrices de la Farmacopea. Despues de la aerosolizacion, el aparato de IPG se desmonto y el actuador y cada parte del IPG se lavaron en volumenes conocidos de la fase movil por HPLC. La masa del farmaco depositado en cada parte del IPG se determino por HPLC. Este protocolo se repitio tres veces por bote, tras lo cual, se determinaron las dosis de particulas finas (DPF) y la parte de particulas finas emitidas (PPFe).

El rendimiento de aerosolizacion in vitro del sulfato de salbutamol seguido de aerosolizacion de las formulaciones de ID que contienen HFA134a, acido oleico y etanol o HFA152a y acido oleico se resume en la Tabla 2 y se muestra en la Figura 1.

Estos datos muestran que la dosis emitida de sulfato de salbutamol de ambas formulaciones fue similar. Sin embargo, DPF y el % de PPFe de la formulacion que contiene R152a y acido oleico fueron significativamente (p <0,05) mayores que la formulacion que contiene R-134a, acido oleico y etanol. Los datos de etapa por etapa representados en la Figura 1 muestran que la formulacion de R-152a/acido oleico tiene una deposicion en la

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garganta significativamente menor (p<0,05), y una deposicion significativamente mayor (p< 0,05) en la etapa 4.

Tabla 2

: Dosis emitida Dosis de particulas finas PPFe (%) DMMA ±

: (H9 ± D.E) (H9 ± D.E) DEG

Salbutamol/acido oleico/etanol/HFA134a: 99,3 (2,8) 26,4 (1,5) 26,6 (0,8) 2,60 (1,80)

Salbutamol/acido oleico//HFA152a: 98,4 (2,7) 30,9 (0,1) 30,4 (0,9) 3,10 (1,80)

DMMA = diametro de masa media aerodinamico DEG = desviacion estandar geometrica

Ejemplo 2

Se llevaron a cabo una serie de experimentos para examinar la solubilidad de diversos tensioactivos en R-134a y R- 152a. La disolucion del tensiactivo aparente en cada propulsor se estudio a temperatura ambiente (19,5-25,0 °C) mediante la adicion de una cantidad conocida de tensioactivo en una botella en aerosol de vidrio claro, recubierta de plastico, resistente a la presion. A continuacion se engarzo una valvula con flujo continuo en la botella. Se relleno un total de 10 gramos de cada propulsor en cada botella en aerosol de manera que la concentracion de tensioactivo oscilo entre 0 a 5 % p/p. Tras la adicion del propulsor, los contenidos se sometieron a ultrasonidos durante 10 minutos y se observaron a simple vista para la disolucion.

Los resultados se muestran en las siguientes tablas.

Tabla 3: Solubilidad de acido oleico en diferentes propulsores

Propulsor: Solubilidad de acido oleico en el propulsor (% en p/p)

R-134a: Hasta 0,05

R-152a: Hasta 2,5

Tabla 4: Solubilidad de lecitina en diferentes propulsores

Propulsor: Solubilidad de lecitina en el propulsor (% en p/p)

R-134a: Hasta 0,01

R-152a: Hasta 0,05

Tabla 5: Solubilidad de polivinilpirrolidona en diferentes propulsores

Propulsor: Solubilidad de polivinilpirrolidona en el propulsor (% en p/p)

R-134a: Hasta 0,01

R-152a: Hasta 0,01

Tabla 6: Solubilidad de PEG 400 en diferentes propulsores

Propulsor: Solubilidad de PEG 400 en el propulsor (% en p/p)

R-134a: Hasta 0,02

R-152a: Hasta 0,05

Tabla 7: Solubilidad^ de monooleato de sorbitan en diferentes propulsores

Propulsor: Solubilidad de monooleato de sorbitan en el propulsor (% en p/p)

R-134a: Hasta 0,03

R-152a: Hasta 0,05

Tabla 8: Solubilidad de trioleato de sorbitan en diferentes propulsores

Propulsor: Solubilidad de trioleato de sorbitan en el propulsor (% en p/p)

R-134a: Hasta 0,05

R-152a: Hasta 0,05

Es evidente que a partir de los resultados mostrados previamente, la combinacion de propulsor/tensioactivo de R- 152a/acido oleico es particularmente buena, con acido oleico que exhibe una mayor solubilidad en R-152a que en R- 134a y mucha mayor solubilidad en R-152a que en cualquier otro tensioactivo.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica que consiste esencialmente en:

(a) 1,1-difluoroetano (R-152a),

(b) acido oleico; y

(c) sulfato de salbutamol.
2. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en donde la composicion esta libre de excipientes polares.
3. La composicion farmaceutica de las reivindicaciones 1 o 2, en la que al menos el 99 % en peso de la composicion farmaceutica consiste en componentes (a), (b) y (c).
4. La composicion farmaceutica de las reivindicaciones 1 o 2, que consiste en su totalidad en componentes (a), (b) y (c).
5. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4 que comprende del 0,01 a 1,0 % en peso de sulfato de salbutamol, del 96,5 a 99,94 % en peso de 1,1-difluoroetano y del 0,05 a 2,5 % en peso de acido oleico.
6. Un recipiente cerrado que contiene una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. El recipiente cerrado de la reivindicacion 6, que es un recipiente a presion para su uso con un inhalador dosificador (ID).
8. Un inhalador dosificador (ID) equipado con un recipiente a presion segun la reivindicacion 7.
9. Un metodo para preparar una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo dicho metodo las etapas de:

introducir una cantidad pesada del sulfato de salbutamol en un recipiente abierto a partir del cual el sulfato de salbutamol se liberara finalmente como un pulverizado en aerosol utilizando un dispositivo de administracion de medicamentos;

ajustar un dispositivo de valvula en el recipiente;

introducir el 1,1-difluoroetano, en forma llquida, a traves de la valvula en el recipiente a presion; e introducir el acido oleico a traves de la valvula en el recipiente a presion.
10. El metodo de la reivindicacion 9, en el que el 1,1-difluoroetano llquido se mezcla con el acido oleico y la mezcla llquida resultante se introduce en el recipiente a presion a traves de la valvula.
11. Una composicion farmaceutica que consiste esencialmente en: (a) 1,1-difluoroetano (R-152a), (b) acido oleico y (c) sulfato de salbutamol para su uso en el tratamiento de un paciente que padece o que es propenso a padecer un trastorno respiratorio.