JPH05503504A - ドラッグデリバリーのための多孔性ミクロスフェアおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ドラッグデリバリ−のための ミクロスフェアおよびそのｌ自決 光尻二宜五 （１）発明の分野 本発明は、一般的に、種々の薬剤または他の選ばれた薬の徐放のための球状ポリ マーマトリックスに関する。さらに特に、本発明は前もって選択された組込まれ た薬、例えば治療薬（細孔の領域内にターゲット生理的システムに対する徐放の ために分散している）を有し、生分解性ミクロスフェア薬剤担体もしくは徐放シ ステムが得られる、高多孔性球状ポリマーマトリックスの製造方法論を記載する 。

（２）従来技術 幅広い種々の微小被包ドラッグデリバリ−システムがこれまで治療薬もしくは他 の薬の徐放だめに発達してきた０例えば、かなりの研究が治療薬をポリエステル 、例えば、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ε−カプロラクトン−〇〇−Ｄ Ｌ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、 およびポリ（ε−カプロラクトン−〇〇−グリコール酸）中に組み込む（放出は 拡散でコントロールされる）ことに間けられていた０例えば、Ｐｉｔｔ、Ｃ，Ｇ 、　（Ｐｉｔｔ、Ｃ，Ｇ、。

Ｇｒａｔｚｌ、　Ｍ、Ｍ、　、　Ｊｅｆ　ｆｃｏａｔ、　Ａ、　Ｒ，、Ｚｗｅｉ ｄｉｎｇｅｒ、　Ｒ，、５ｃｈｉｎｄｌｅｒ、　Ａ、　。

５ｕｓｔａｉｎｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　５ｙｓｔｅｓ＋ｓ、ＩＩ　 、Ｆａｃｔｏｒｓ　ＡｆｆｅｃｔｉｎｇＲｅ１ｅａｓｅ　Ｒａｔｅｓ　ｆｒｏｍ 　Ｐｏ１ｙ（ｔ　−Ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）ａｎｄ　ＲａｔａｔｅｄＢｉｏ ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　Ｐｏ１ｙｓｅｒｓ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、６８， １５３４（１９７９）　〕参照のこと、これらのシステムは、フィルムおよびカ プセルとして二次加工され、結果は薬剤の放出が本質的に完了された後に浸食さ れるように装置が製造されることができることを示している。少なくともポリエ ステルの分解がエステル結合のランダム加水開裂により進行することが、化学的 および形態学的な要因により影響される鎖状開裂の自触媒過程速度により報告さ れた。

グリコール−乳酸コポリマー中のスルファジアジンおよび抗マラリャ剤の特効性 システムも報告されている。　Ｗｉｓｅ＋Ｄ、Ｌ−＋Ｇｅ５ｓｅｒ、Ｊ、Ｄ、、 ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、Ｇ、Ｊ、、５ｕｓｔａｉｎｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｏｆ　 ａ　ＤｕａｌＡｎｔｆａｌａｒｉａｌ　Ｓｙｓｔｅｍ、Ｊ、Ｐｈａｒｗ、Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ、、３１，２０１（１９７９）。

Ｗｉｓｅ、　Ｄ、Ｌ、　、　ＭｃＣｏｒｍｒｃｋ、　Ｇ、Ｊ、　、　Ｗｉ　］　 ｌｅｔ、　Ｇ、　Ｐ、　、　Ａｎｄｅｒｓｏｎ　、　Ｌ、　メAＩ　５ｕｓ− ｔａｉｎｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｏｆ　ａｎ　Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ　Ｄｒ ｕｇ　Ｕｓｉｎｇ　ａ　Ｃｏｐｏｌｙｔａｅｒｏｆ　Ｇｌｕｃｏｌｉｃ／Ｌａｃ ｔｉｃ　Ａｃ１ｄ、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、、１９，８６７（１９７６）Ｊｉｓｅ。

Ｄ、Ｌ、　、　ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、　Ｇ、Ｊ、　、　Ｍｉｌｌｅｔ、　Ｇ、Ｐ 、　、　Ａｎｄｅｒｓｏｎ、　Ｌ、Ｃ，、Ｆｌｏｗｅｓ　、@Ｊ。

Ｆ、、Ｊ、Ｐｈａｒｖ、Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、、３０，６８６（１９７８）、上 記研究で報告された方法は、適当な溶剤に薬を熔解し、噴霧乾燥もしくはフィル ム流延のいずれかを通常の方法に従って行い、溶剤を蒸発させることを含む０種 々の麻酔性の拮抗薬およびステロイドは、フィルム中に導入されてラットに移植 され〔例えば、Ｗｏｏｄ　１ａｎｄ、Ｊ、Ｈ，Ｒ，、Ｙｏｌｌｅｓ、Ｓ、、Ｂｌ ａｋｅ、Ｄ、Ａ、、Ｈｅ１ｒｉｃｈ、Ｍ、、Ｍｅｙｅｒ。

Ｆ、Ｊ、、Ｌｏｎｇ−Ａｃｔｉｎｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　５ｙｓｔｅ＋ｓｓ　ｆ ｏｒ　Ｎａｒｃｏｔｉｃ　Ａｎｔａｇｏ−ｎ　ｉｓ　ｔｓ　：　１．Ｊ、Ｍｅｄ 、Ｃｈｅｍ、　、　１６．８９７　（１９７３）　、Ｊａｃｋａｎ　ｉｃｚ、　 Ｔ、　Ｍ、　、　ＮａTｈ　。

Ｈ，Ａ、、Ｗｉｓｅ、Ｄル、、Ｇｒｅｇｏｒｙ、Ｊ、Ｂ、＋Ｐｏ１ｙｌａｃｔｉ ｃ　ａｃｉｄ　ａｓ　ａ　Ｂｉｏｄｅ−ｇｒａｄｅｂｌｅ　Ｃａｒｒｉｅｒ　ｆ ｏｒ　Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ　５ｔｅｒｏｉｄｓ、Ｃｏｎｔｒａｃｅ−Ｂ ±ｏｎ、　８　、２２７　（１９７３）　、Ａｎｄｅｒｓｏｎ、　Ｌ、Ｃ，、Ｗ ｉｓｅ、　Ｄ、Ｌ、　、　Ｈｏｗｅｓ、　Ｊ、Ｆ、　。

Ａｎ　Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ　５ｕｓｔａｉｎｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　Ｆｅｒｔ ｉｌｉｔｙ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　５ｙｓ−ｔｅ＊、Ｃｏｎｔｒａｃｅ　ｔｉｏｎ、 　１３，３７５（１９７６）参照のこと〕、そして皮下に注入される粒子内に組 み込んだ［Ｙｏｌｌｅｓ、　Ｓ、　＋　Ｔｉｍｅ−ＲｅｌｅａｓｅＤｅｐｏｔ　 ｆｏｒ　Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｄｒｕｇｓ：Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ ｓ　ＣｏｖａＩｅｎｔｌｙＢｏｎｄｅｄ　ｔｏ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｊ、Ｐａｒ ｅｎｔ、Ｄｒｕ　Ａｓ５ｏｃ、、３２，１８８（１９７８））　ＩＩ多くの抗腫 傷薬の放出は移植可能なシステムで評価されており（Ｙｏｌｌｅｓ、Ｓ、、Ｔｉ ｍｅ−Ｒｅｌｅａｓｅ　Ｄｅｐｏｔ　ｆｏｒ　Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｄｒｕｇ ｓ：Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｏｆ　Ｄｒｕｇｓ　Ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ　Ｂｏｎｄｅｄ 　ｔｏ　Ｐｏ１ｙｓｅｒｓ、Ｊ、Ｐａｒｅｎｔ打皿」旦匹、、３２．１８８（１ ９７８）で報告されている〕、抗生物質マイトマイシンＣはゼラチンのミクロス フェア性担体中に被包され、静脈内に投与され、（Ｙｏｓｈｉｏｋａ、　Ｔ、　 、　Ｈａｓｈ＋ｄａ、　Ｍ、　、　Ｍｕｒａ−ｎｉｓｈｉ、５．、ａｎｄ　５ｅ ｚａｋｉ、Ｈ，，５ｐｅｃｉｆｉｃ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　Ｍｉｔｏｍｙｃ ｉｎＣｔｏ　Ｌｉｖｅｒ、５ｐｌｅｅｎ　ａｎｄ　Ｌｕｎｇ：Ｎａｎｏ−ａｎｄ 　Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｉｃａｌ　Ｃａｒ−ｒｉｅｒｓ　ｏｆ　Ｇｅ１ａｔｉｎ 、Ｉｎｔｅｒｎ　Ｊ、Ｐｈａｒｍ−，８１，１３１（１９８１））　、そして生 体内分散液中においての大きさが及ぼす効果および抗生物質のターゲットの可能 性が検討された。最後に記載した出版物に報告されているミクロスフェアの大き さの分布（すなわち５〜３０，３Ｉ）は、特に静脈内への投薬には、極めて広い 。

最近、溶剤蒸発法により製造されたポリ乳酸球体からのとトロ中での局部麻酔の 放出が同様に報告されている（Ｗａｋｉｙａｗａ。

Ｎ、、Ｋａｘｕｈｉｋｏ、Ｊ、、Ｎａｋａｎｏ、Ｍ、、Ｉｎｆｌｕｅａｃｅ　ｏ ｆ　ＰｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　Ｐｏ１ｙｌ ａｃｔｉｃ　Ａｃ１ｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄ 　Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　Ｐａｔｔｅｒｎｓ　ｏｆ　Ｐｏ１ｙｌａ ｃｔｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｍｉｃｒｏ−ｓｐｈｅｒｅｓ　Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　Ｌ ｏｃａｌ　Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、。

３０．２６２１（１９８２）　）。これらポリ乳酸球体からの放出のパターンは 、種々のポリマーの分解度並びに負荷された薬剤の熔解性により特徴づけられる が、このパラメーターを評価する試行は行ってはいないらしい。さらに、薬剤の 溶解性は放出の速度および程度においての重要な役割を果たしていることが明ら かである。走査電子顕微鏡写真は、放出後、球体の浸食および変形の程度を変え ることも明らかにした。

これまで記載した高分子システムからの薬剤もしくは他の薬の徐放デリバリ−は 、経口、局部、もしくは移植可能なシステムに主に限られているが、ここでの生 物利用能見地からの相対的吸収速度および放出速度で与えられる担体マトリック ス内の細孔サイズおよび／もしくは細胞サイズ並びに全てのミクロスフェアの寸 法に関する考察は、非経口、例えば静脈、動脈、限内、もしくは吸入投薬ルート （本発明が特に適当であるところ）のためのこれらのミクロスフェアデリバリ− システムの利用に含まれる評価パラメーターと明らかに異なることが前記かられ かるであろう。

主班二監！ 従って、本発明の第一の目的は、その必要のある温血動物中のターゲット器官も しくはシステムに物質を封じ込めた薬剤もしくは他のマトリックスの徐放デリバ リ−のための新規多孔性ミクロスフェアおよびこのようなミクロスフェアの製造 法を提供することである。

さらに本発明の目的は、注入できる吸入投薬の形状のために非経口に投薬可能な ドラッグデリバリ−システムとしての使用、並びにより従来の経口投薬ルートに ょる持効性薬剤を促進することに特に適当な、今まで達成できなかった狭い範囲 の大きさの分布を有する多孔性ミクロスフェアの製造法を提供することである。

さらにまた本発明の目的は、薬剤もしくは他の組み込まれた薬の近接容易性が、 放出のためのポリマーの物理的もしくは化学的浸食に左右されない多孔性ミクロ スフェアマトリックスを提供することである。

本発明の他の目的は、放出する試薬を封じ込めたマトリックスの放出の後のポリ マー基質の多孔性並びに分解を前もって決定し、コントロールするこ止ができる 本発明の球状ポリマーマトリックス中での使用に適当な化学的に改質されたポリ マー組成物を提供することである。

さらにまた、本発明の目的は、直接循環中に投与された有毒な薬剤の適当でない 全身性の効果を最小限にすることによる他の方法では可能でない、高局部濃度、 持効活性、全身性の投薬および処理を提供する、注射もしくは吸入による特異的 宿主組織もしくは細胞に薬剤もしくは他の薬をターゲットさせる、多孔性高分子 ミクロスフェアドラッグデリバリ−システムを提供することである。

これらおよび他の同様の目的、有利な点、並びに特徴は、本発明の方法、生成物 、および組成物に従い達成される。

図面の簡単な説明 Ｆｉｇ、　１は、本発明の実行に従う低結晶度のポリマーの図面、および高結晶 度のポリマーの図面である。

Ｆｉｇ、　２は、月単位の半減期対ラット組織中に移植されたコポリマーとして の種々のポリグリコール酸（ＰＧＡ）およびポリ乳酸（ＰＬＡ）の比のグラフで ある。

Ｆｉｇ、　３は、グリコリド／ラクチドコポリマーに対する水吸収量％対グリコ ール酸％のグラフである。

Ｆｉｇ、　４および４Ａは、一般的に本発明の製造方法を表す。

Ｆｉｇ、　５は、希釈−沈殿法により製造されたポリグリコール酸（ＰＧＡ）　 ミクロスフェアの形状および表面外観表す。

Ｆｉｇ、　６は、凍結乾燥法により製造されたＰＧＡミクロスフェアの形状およ び表面外観を表す。

Ｆｉｇ、７は、沈殿法により製造され、異なる量のマーカを有するマトリックス からの放出プロフィールのグラフである。

Ｆｉｇ、　８は、凍結乾燥法により製造され、異なる量のマーカを有するマトリ ックスからの放出プロフィールのグラフである。

Ｆｉｇ、　９は、凍結乾燥法により製造され、詐酸プレドニゾロンを含むマトリ ックスからの放出プロフィールのグラフである。

Ｆｉｇ、１０は凍結乾燥法により製造され、７２時間後の次に薬剤を放出をして いるＰＧＡマトリックスの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を表す。

Ｆｉｇ、１１は、凍結乾燥法により製造され、１２０時間後の、次に薬剤を放出 をしているＰＧＡマトリックスＳＥＭ顕微鏡写真を表す。

Ｆｉｇ、１２は凍結乾燥法により製造され、１６８時間後の、次に薬剤放出をし ているＰＧＡマトリックスのＳＥＭ顕微鏡写真を表す。

Ｆｉｇ、１３は、血漿中におけるポリマーからの染料の放出のグラフである。

Ｆｉｇ、１４は、希釈−沈殿法により製造されたブルー染料を有するＰＧＬミク ロスフェアを表す。

Ｆｉｇ、１５は、改質された希釈−沈殿法により製造されたゼラチンミクロスフ ェアを表す。

ましい　のｉ′ 本発明の多孔性高分子ミクロスフェアは、加水分解エステル結合を有する、従っ て生分解性であるコポリマーおよびホモポリマーポリエステルから誘導される。

このようなポリエステルの典型的に好ましいのは、ポリグリコール（ＰＧＡ）酸 およびポリ乳（ＰＬＡ）酸、並びにグリコリドおよびＬ（−ラクチド）のコポリ マー（ＰＧＬ）である、前記ポリエステルは特に、それらの特徴としての低い人 類毒性および実質上完全な生分解性の理由から、本発明の方法および組成物に適 している。

もちろん、ミクロスフェアポリマーマトリックスとして用いられる特定のポリエ ステルもしくは他のポリマー、オリゴマー、コポリマーなどは重要ではなく、種 々のポリマーが、発明の新規加工方法のゆえに用いられることができるが、この 方法は用いられるポリマー源に本質的にかかわらず、所望の多孔度、稠度、形状 、および大きさの分布のミクロスフェアを生じる。従って、本発明の使用に適当 な必要な低し）程度の毒性を明示する他の生分解性もしくは生浸食性ポリマーも しくはコポリマーは、例えば、ゼラチン、寒天、デンプン、アラビノガラククン 、アルブミン、コラーゲン、天然および合成物質もしくはポリマー、例えば、ポ リ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ε−カプロラクトン−Ｃｏ−乳酸）、ボ１ノ （ε−カプロラクトン−〇〇−グリコール酸）、ポリ（β−ヒドロキシ醋酸）、 ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレー ト）、（例えば、メチル、エチル、ブチルなど）、ヒドロゲル、例えば、ポリ（ ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド（例えば、ポリアクリルアミド ）、ポリ　（アミノ酸）（すなわち、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アスパラギン酸、β− メチル−Ｌ−アスパラギン酸、β−ベンジルし一アスパラギン酸、グルタミン酸 など）、ポ１ノ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパラギン酸アミド）、ボ１ノ （エステル尿素）、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン／エチレングリコール／１，６ −ジイツシアナトヘキサン）、およびポリ（メチルメタクリレート）を含む。

本発明の使用に適当な前記天然および合成ポリマーの例しよ、もちろん、容易に 商業的に入手可能であるか、あるし）番よ適当な七ツマ−またはコモノマーもし くはオリゴマーからの縮合重合反応により得ることが可能である０例えば、グリ コール酸および乳酸のホモポリマーおよびコポリマー番よ、直接的な重縮合によ り、あるいはグリコリドとラクチドを反応させることにより（Ｇｉｌｄｉｎｇ、 Ｄ、に、、Ｒｅｅｄ、Ａ、Ｍ、、Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　Ｐｏ１ｙｎ＋ｅ ｒｓｆｏｒ　Ｕｓｅ　ｉｎ　Ｓｕｒｇｅｒｙ−Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｃ／Ｐｏ １ｙ（ｌａｃｔｉｃ　ａｃｉｄ）ｎｏｇｏ−ａｎｄ　Ｃｏｐｏ１ｙ＋５ｅｒｓ： １．ｂチ１肛、２０．１４５９（１９７９）で開示されているように）製造する ことができる。構造的には、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）は次の構造を有する。

一方、関連するコポリマーポリグリコール酸／ポリ乳酸（ＰＧＬ）は下記に表さ れる構造を有する。

前記の両者は、エステル結合での加水分解により容易に分解するポリエステル型 ポリマーであり、適当な分子量のポリエステルの適当な選択、架橋度および結晶 度の改良によって、このようなポリマーの生分解特性は有利にコントロールされ ることができる。既に指摘したように、しかしながら、本発明によれば、マトリ ックス中に組み込まれた試薬の放出のためのポリマーマトリックスの生分解もし くは生浸食が起こる必要性は、発明のポリマーマトリックスの内部多孔特性、お よび組み込れた薬もしくは薬類が球状ポリマーの連結チャネルもしくは細孔内に 封じ込められたマトリックスであることから、排除される。しかしながら、本発 明の他、好ましい態様によれば、マトリックスを放出の抑制もしくはコントロー ルのためのフィルムもしくは架橋剤で塗布し、それによって生浸食が放出に影響 を及ぼす可能性が除外され、実際に、組み込まれた薬の性質並びにターゲット器 官システムで必要とされる放出の速度に左右されるという可能性は望ましいもの であり、有利なものであろう。例えば、薬剤放出速度を抑制し、もしくは減する ことが好ましいであろうそれらの例において、コポリマーもしくはポリマーのよ り広範囲にわたる架橋がより高い濃度の適当な架橋薬、例えば、グリオキサール 、スクシンアルデヒド、グルタルアルデヒド、３−メチルグルタルアルデヒド、 メチレンアクリルアミド、ビスアクリルアミドおよび同様の架橋剤の付加により 達成されるであろう。

同様に、発明のコポリマーもしくはポリマー中の架橋の削減もしくは除去により 、生分解性が増大するであろう。このようなポリマー改質に基づき、組込まれた 薬もしくは薬類の放出は、ポリマーマトリックスの浸食もしくは分解が起こる前 に本質的に完了、すなわち９０％になるであろう、そして、従って、ポリマー組 成物は、組み込まれた薬剤の放出の後に、ターゲットシステムからクリアランス をコントロールできるように前もって選択されることができる。

発明に従い用いられたポリマーは、例えばＦｉｇ、　ｌに示したように、結晶面 間に相互分散した非晶域を有する結晶形状にある。加水分解速度は、非晶域でよ り高いことが示された。

ＰＬＡ／ＰＧＡコポリマーでは、結晶度は等量のＰＬＡおよびＰＧＡの組成物で 減少される。Ｆｉｇ、２に示すように、ラット組織中でのポリマー分解の半減期 は５０−５０組成で最も低かった。Ｆｉｇ、　３は、水吸収量が非晶域を構成す るこの範囲で最も高いことを示す、従って、生浸食が最初に非晶域で起こり、つ いには主鎖が破壊され、マトリックスが崩壊し、それによってポリマーの生浸食 および除去が促進される。

本発明の方法のコントロールされた条件と一致して、約０．５〜１５０ミクロン （趨）の範囲の直径を有する球状ポリマーマトリックスもしくはミクロスフェア が非経口の注射もしくは吸入による種々の組織もしくは組織システムへのターゲ ットのために狭いサイズ範囲で製造されることができる０球状ポリマーマトリッ クスもしくはミクロスフェアのより好ましい範囲は０．５〜５０ミクロンである ０本発明と一致した多孔性球状マトリックスの完全な製造法により、本質的にド ラフグデリバリ−システムの細孔内に組み込まれた全ての薬が容易に放出のため に有用となるミクロスフェアとなる９本質的に、前記の発明の基本的な目的は、 ポリマー（もしくはコポリマー）、溶剤、および薬が組み込まれたマトリックス の均質混合物からなる乳化された液体粒子もしくは球体を連続相に（非溶剤相） 分散させた前もって選択されたポリマーおよび薬の溶液から形成することにより 達成される。凍結乾燥もしくは希釈−抽出−沈殿あるいはそれらの組合せのいず れかによる球体からの溶剤の除去により、細孔の連結網状構造を生じる。ここで 組み込まれた藁は、より不十分に限定されたポリマーの隙間内のランダム分布に 対し、細孔の壁体およびチャンネル内に封じ込められる。明細書および請求項に おいて用いたように、「細孔に組込まれた薬」なる表現は、発明の多孔性ミクロ スフェアの細孔内に本質的に完全に封じ込められた薬の相対的に特異な位置を定 義するために用いられる。

同様に、「薬」なる語は、人類もしくは他の温血動物宿主に導入するのに適した 薬剤、並びに他の物質もしくは組成物（例えば、染料、抗源、抗体、酵素、香味 、食料品などおよびそれらの混合物を含む）として一般的に分類できる、いずれ の診断上、もしくは薬物的な活性物質を特に含む。

本発明に従うドラッグデリバリ−システムは非経口もしくは吸入ルートによる投 薬に理想的に適している。細胞もしくは組織をターゲットするために放出する細 孔に組み込まれた薬剤を有する本発明の多孔ミクロスフェアは、従って、単独で 、あるいは投薬および通常の薬学的な実行の所期のルートに関して適当に選択さ れた適切な製薬希釈側、担体、賦形剤、もしくは補助薬を添加して投薬されても よいことは当業者にわかるであろう０例えば、非経口の注入には、投薬単位形を 静脈、筋向、もしくは皮下の投薬を達成するために用いてもよく、このような非 経口の投薬には、適当な無菌の水もしくは非水溶液あるいはサスペンションが（ 所望により　等浸透圧を果たす適当な溶質を含む）用いられるであろう、同様に 吸入投薬単位形では、鼻および咽喉の粘膜もしくは細気官支−肺組織を通る投薬 のため、適当なエーロゾルもしくは噴霧吸入組成物および装置が用いられるであ ろう。

本発明の他の好ましい態様と一致して、発明の多孔ミクロスフェアドラッグデリ バリ−システムは、さらに前もって選ばれたターゲットの細胞、組織、もしくは 器官への組み込まれた薬剤の放出のターゲットを有利に影響するように塗布され 、改質されていてもよい。例えば、ドラッグデリバリ−ミクロスフェアは種々の 薬、例えば、たんばく、界面活性剤、抗体、レセプタ部位特異薬剤（これは多孔 ミクロスフェアに組み込まれたものと同じあるいは異なっていてもよく、これに よって、組み込まれた薬剤の放出がターゲットのシステムに集中される）で塗布 されてもよい。

本発明の製造方法は一般的にＦｉｇ、　４および４Ａに表される。

発明の多孔ミクロスフェアの製造法によると、所望のポリマーもしくはコポリマ ーおよび薬剤もしくは他の薬は別々に適当な溶剤に熔解する。ポリマーおよび薬 剤溶液は適当な方法で一緒に混合され、ポリマー濃度の範囲が約′２．５〜１８ ％ｗ／ｗで、薬剤：ポリマー比の範囲が約１＝１〜１：１０となる。得られた溶 液の温度は約３０〜４５℃にコントロールされる。

分散相を有する薬剤−ポリマー溶液は、適当な界面活性剤を含む連続相中に、一 般的にｌＯ°〜２０℃の範囲内の保温器でコントロールされた温度で、分散させ る。前記は、分散相を圧力下で微細なオリフィスノズルによって押し込むことに より達成される。分散相の１０〜２０重量倍の連続相は次に分散装置で撹はんさ れる０次に分散相を導入し、２種の再生法（Ｆｉｇ。

４参照）のうちの１つを用い、最終加工のための薬を負荷したミクロスフェアを 安定化し、再生させる。

より特別に、発明の凍結乾燥法と一致して、分散の次に温度を１０〜２０゛Ｃ１ 好ましくは１５℃で２分間保ち、それから４５〜５５℃、好ましくは５０°Ｃに ３分間で上昇させる。混合物はこの間激しい撹はんが続けられる。温度が５０° Ｃに達したとき、冷却溶液を槽からジャケットを通して循環させるか、あるいは コンテナをドライアイス−メタノール中に浸し、薬−ポリマー−溶媒相が凍結し 、連続相がしない温度まで冷却する。サスペンションもしくはエマルシヨン（液 体連続相中の固体分散相）はすぐに予備冷却されたバイアル（−４０°〜−６０ °Ｃ）に移され、凍結乾燥器、フリーザー、もしくはドライアイス−アセトンバ ス中で一４０°〜−６０”Ｃに冷却する。懸濁液体粒子（ミクロスフェア）の溶 剤および連続相溶剤は凍結乾燥により除去される。凍結乾燥サイクルの完成にお いて、ミクロスフェアは適当な溶剤で洗浄され、ろ過され、空気乾燥される。

発明の希釈−抽出一沈殿法においては、分散の次に温度を１０〜２０℃、好まし くは１５°Ｃに２分間保ち、それから４５〜５５°Ｃ１好ましくは５０°Ｃに３ 分間で上昇させる０分散液はそれから希釈溶剤を含む容器に室温でＦｉｇ、　４ に表されるように移す。撹はんを３０分間、振動混合機を用いて続けた。操作中 、分散相溶剤は薬−ポリマー−溶剤エマルション液滴粒子から液体粒子の凝固を 起こす抽出により除去される。固体球体はそれからろ過により取出され、適当な 溶剤で洗浄され、空気乾燥される。

分散相および連続相のための溶剤は、もちろん相分離を成分数相中のポリマー濃 度は、最終ミクロスフェア生成物中し遂げるために異なるであろうので、従って 、相にそれぞれ必要とされる溶剤に基づき、選ばれる。より特別に、分散相の溶 剤はポリマーおよび組みこまれた薬を溶解しなければならず、希釈溶剤によりろ 過され、あるいは気化もしくは蒸発により除去されるまで連続相中の薬およびポ リマーで乳化された液体粒子中に残存しなければならない。この方法においては 、細孔は薬−ポリマーマトリックス中に形成される。水溶性マーカもしくは薬が 組み込まれるＰＧＡポリマーの場合、ヘキサフルオロアセトンセスキ水和物が適 当な溶剤である。

ポリマーおよび組み込まれた薬の特性により、用いることのできる他の溶剤は、 水、ヘキサフルオロイソプロパツール（ＩＩＦＩＰ）　、塩化メチレン、テトラ ヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、などを含む。連続相のための溶剤は、ポリ マーを溶解してはならず、分散相を乳化しなければならない、溶剤はベンゼン、 ジオキサン、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、 エチルアルコール、アセトニトリル、ｐ−キシレン、テトラヒドロフランおよび これら溶剤の混合物を含む。

希釈（非溶剤）相は連続相を希釈し、次にポリマー−薬溶液を分散させるために 用いることもできる。希釈側は連続相および分散相溶剤と混和性であるべきであ るが、ポリマーもしくは組み込まれた薬を溶解しない、溶剤の例は、１．４−ジ オキサン、シクロヘキサノン、アセトン、エタノール、アセトニトリル、ジメチ ルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびシクロヘキサノールを含む。

典型的な放出プロフィールはＦｉｇ、　７〜９にも示されている。

の多孔度もしくはＦ空」間並びにミクロスフェアの形状を直接影響する。２．５ ％〜１０％ｗ／−のポリマー濃度は寸法的に適当な球状粒子を生じる。薬が組み 込まれた細孔の濃度に関しては、ポリマーの５０重量％までが一致した結果で達 成され本発明の他の好ましい態様によれば、親水性コロイドは収量を向上させ、 連続および希釈相の転相を防げるために用いられる。約０．５〜５％の範囲の濃 度で用いることのできる物質は、アニオン界面活性剤、例えばソルビタン、ゼラ チン、ゼラチン＝ｉ体、ポリビニルアルコール、ポリスチレンスルホネート、ヒ ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび適当な親水性 を用する関連したコロイドを含む。

所定の加工バラメーターが再生法並びに本発明の得られるミクロスフェアを影響 すると考えられている。同一バラメーターは、分散相中のポリマー濃度、分散時 における分散相の温度、分散相中の界面活性剤濃度、並びに分散相中の組み込ま れた薬とポリマーの比を含む、上記および例においてふれた濃度、温度、および 比は操作可能な範囲を示し、他の数字で表した表現は選ばれた異なる溶剤、ポリ マー、組み込まれた薬などで通用してもよいことはわかるであろう。

本発明の再生法により製造されたミクロスフェアの形状および表面外観は走査電 子顕微！（ＳＥＭ）　、Ｆｉｇ、　５〜６、並びに光学顕微鏡写真により評価し た。

極めて水溶性であるＦＤ　＆　Ｃ染料ブルーＩ１１は１〜３日以内に染料（例え ば、マーカ）の濃度によって放出する。全ての例において、放出は、マトリック スの認識できる分解もしくは浸食が起こる前に完了される。Ｆｉｇ、１０および １１は熔解媒体中でそれぞれ７２時間および１２０時間の後の球体のＳＥＭ顕微 鏡写真を示す。球体は本質的に完全であり、浸食が最小限であることを示す。よ り溶解しない化合物、酢酸プレドニゾロンの放出はＦｉｇ、　９に示す。Ｆｆｇ 、１２中の破砕により示されるように本質的に９０％の薬剤が７日後に放出され 、マトリックスの分解が７日後に極めて明らかである。

以下の限定されない例は、前記記述に従う方法および組成物に関して本発明およ び特に好ましいその態様を当業者がより容易に理解できるように与えられる。

！ＬＬ　ＦＤ　＆　Ｃブルー１ｌ−ＰＧＡ　ミクロスフェア（２１！結乾燥再生 ）１．０．１ｇのＦＤ　！　Ｃブルーｓ１を９．９ｇのＨＦＡに溶解し、１％（ 賀／ｗ）溶液を製造した。

２．１．ＯｇのＰＡＧを９．０ｇのＨＦＡに溶解し、１０％（−７ｗ）溶液を製 造した。

３、　上記の等しい量を一緒に混合し、分散相を形成した。

この組合せから得られた球体は９４．５％の「空」間および１：１０の染料−ポ リマー比を有する極めて多孔性である。この例において、２．０ｇの溶液はそれ ぞれ一緒に混合され、３７゛Ｃに保たれる。この球状微孔質高分子網状組織は、 ポリマーの出発濃度に関する相対的な空間により決定されたところ、約８０〜９ ８％の多孔度を有する。

分散相濃度： 染料　ポリマー　溶剤 ２０■２００ｇ　３７８０ｇ ０．５％　５．０％　９４．５％ ４、　連続相は、５００戚のジャケットを有する槽においてＩ５゛Ｃに保たれた 、０．１％ソルビタンセスキオレエート（Ｓｏ−１５）を含む１６０ｇのＣＣＺ ４を組成した０分散装置は混合のために檜の中央に配置された。

５、　染料−ポリマー−溶媒溶液を次に圧力によって微細なオリフィスにより連 続相中に、分散装置で激しく撹はんしながら分散させた。温度は１５°Ｃに保ち 、混合は２分間続けた。

温度を次に５０℃に３分間で、ジャケットを通して７０’Ｃの水を循環させるこ と（あるいは７０℃の水浴に槽を浸すこと）により上昇させた。

６、温度が５０°に達したとき、−２２°Ｃの冷凍溶液をジャケットを通して循 環させ、分散相を凍結させ、連続相をさせなかった（ＣＣＬの凝固点＝−２２， ６°ｃ）。

７、　上記サスペンションをすぐに予備冷却された（約−４５”Ｃ）５０ａｆの バイアルに移し、−５０″Ｃに予備冷却されている凍結乾燥再生のたな上で一４ ０°〜−５０°に冷却した。

８、　サスペンションを一５０°Ｃで１時間保った。真空にしてたなを一１０″ Ｃに加熱し、この温度を２４時間保ち、ＣＣＺ、を除去した。たなの温度は２４ 時間で２０°Ｃに上昇させ、ＨＦＡを除去した。たなの温度を３５°Ｃに上昇さ せ、２時間保ち、全ての溶剤の除去を確実にした。

９、　球体を有するバイアルを部屋から取り出し、洗浄および評価の開栓をした 。

勇主　プレドニゾロンアセトン−ＰＧＡミクロスフェア（凍結乾燥再生） １、Ｑ、Ｉｇのプレドニゾロンアセトンを９．９ｇのＨＦＡに溶解し、１％（ｗ ／ｗ）溶液を製造した。

２、　１．０ｇ（７）ＰＧＡを９．０ｇ（７）ＨＦＡに溶解し、１０％（−７ｗ ）溶液を製造した。

３、　２．ｏｇの溶液をそれぞれ一緒に混合し、３７°Ｃに保った。

分散相濃度： 薬剤　ポリマー　溶剤 ２０■　２００■　３７８０゜ ０．５％　５．０　ｇ　９４．５％ ４−９４〜９の工程は例１と同じであった。

凍結乾燥法により得られた球体は、１２５ｇ体積のアセトンで２回洗浄し、０． ８．１０　、および５０趨のフィルターで集めた。

沈殿法により得られた球体は、既にろ過により得られ、ｏ、８゜１０、および５ ０Ｒのフィルターで集められたサイズ範囲においてアセトンで洗浄された。洗浄 はおよそ８．５％の染料もしくは薬剤を球体から除去した。

斑ユ　微孔質ミクロスフェアのキャラクタリゼーションおよび基準化合物の放出 例１および２のＳＥＭ顕微鏡写真を倍率において１０倍で図５〜６に示す。多孔 性が両方の製造法の拡大された表面のトポグラフィ−から明らかである。

ミクロスフェアからのビトロ中での放出は、０．１Ｍのホスフェート緩衝液（ｐ Ｆ！７．４）中で決定される０球体は量的に１５〆のスクリューキャップ付のキ ュヘットチューブに移し、緩衝液を加えた。管は３７℃の炉中のロッカー型分散 装置上に配置された。管は種々の時間で遠心分離をかけられ、溶液サンプＪしは ＦＤ　＆　Ｃフ′ル−１１に対する６３０ロ請およびフ゛レドニソ゛ロンアセト ンに対する２４５ｏ−での分光光度分析法のために除去された。放出プロフィー ルは他の組成物のプロフィールとともに例１，２、および３に対してＦｉｇ、　 ７〜９に示している。水溶性染料の放出は、希釈−抽出−沈殿および凍結乾燥法 により製造された球体で２〜３日の間に本質的に完了されたが、一方、より溶解 性の劣るプレドニゾロンアセトンはよりゆっくりと、７日間で９０％放出した。

染料の一定のレベル、すなわち４％（ポリマーの重量に対して）および分散相中 の種々のポリマー濃度（２，５％、５％、および１０％）での例において、放出 速度はポリマー濃度に関連し減少した（Ｆｉｇ、１３）、’空」間もしくは多孔 性は分散相のポリマー（もしくは溶剤）濃度によりコントロールされる。

土」エ　ＦＤ　＆　Ｃブルー１１−　ＰＧＬ　ミクロスフェア（希釈−抽出−沈 殿再往） ］、０．１ｇのＦＤ　＆　Ｃブ）Ｌｔ−Ｉｌｌを９．９ｇのＨＦＡに溶解し、１ ％（ｗ／ｗ）溶液を製造した。

２．０．５ｇのポリグラフチン９１０（Ｖｊｃｒｙｌ’）を４，５ｇのＨＦＡに 溶解し、１０％（ｗ／ｗ）溶液を製造した。

３、　上記の等しい量を一緒に混合し、分散相を形成し、３７°Ｃに保った。

分散相の濃度： 染料　ポリマー　溶剤 ２０■　２００■　３７ｇθ■ ０．５％　５．０％　９４，５％ この組合せ比から得られた球体は、９４．５％の「空」間および１：１０の染色 −ポリマー比を有する極めて多孔性になるであろう。

４〜５．４〜５の工程は例１と同じである。

６〜８．６〜８の工程は例２と同じである。

ミクロスフェアのトポグラフィ−のＦｉｇ、１４参照のこと。

ｆｉｉ　ＦＤ　＆　Ｃブルー１１−ゼラチンミクロスフェア（希釈−抽出−沈殿 再生） １．０．１ｇのＦＤ　Ｉ　Ｃブルー雲１を１０．０　ｇの１０％ｗ／ｗ水性ゼラ チン溶液に溶解した。３．０ｇのこの混合物を分散相として３７℃に保った。

分散相の濃度： 染料　ポリマー　溶削 ３０■　３００■　２６７０■ １．０％　１０．０％　８９．０％ ２．２％の５ｏ−１５を有し、５００ｍのジャケットを有する槽中で４０℃に保 たれた、１２０　ｇのＣＣＺ、を連続相は組成した。

分散装置は混合のために槽の中央に配置されていた。

３．３．０ｇの染料−ゼラチン−水溶液を圧力によっ微細オリフィスにより連続 相中に、激しく撹はんしながら分散させた。温度は４０°Ｃに保ち、混合は３分 間続けた。

４．２％の５ｏ−１５を含む１００　ｇの１．４−ジオキサンをゆっくりとＣＣ Ｚ、中の乳化した染料−ゼラチン−水系に加え、ゼラチンマトリックスを硬化し 、３０分間撹はんを続けた。

５、　凍結溶液をジャケットを通し循環させ、システムを１４゜に冷却した。

６、　１０ｇの５０％グルタルアルデヒドおよび２％の５Ｏ−１５を有する４０ ｇの１．４−ジオキサンからなる、５０ｇの硬化溶液をＣＣＸ、中の染料−ゼラ チン−水系に滴下した（４ｄ／分）。

撹はんを１４°Ｃで３０〜６０分間続けた。

７、　サスペンションを次に一連のフィルターを通しろ過し、種々のサイズ範囲 の球体を集め、次に洗浄した。ミクロスフェアの形のＦｉｇ、１５参照のこと。

本発明は、ある好ましいその態様に関し記載され、説明されたが、当業者は種々 の変化、変更、および買換が本発明の精神から逸脱することなく、その内でなさ れることを理解するであろう、従って、本発明は次の請求の範囲によってのみ限 定されることを意図する。

浄書（内容に変更なし） 浄書（内容に変更なし） フポリマー比 浄書（内容に変更なし） 浄書（内容に変更なし） 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成２年６月２２日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １　特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８７１０３４７５ ２　発明の名称 ドラッグデリバリ〜のための多花性ミクロスフェアおよびその製造法 ３　特許出願人 住　所　アメリカ合衆国、ケンタンキー　４０５０６−００５７゜レキシントン （番地なし）、キンキード　ホール名称　ザ　ユニパーツティ　オブ　ケンタン キーリサーチ　ファウンデーション 浄書（内容に変更なし） １、　本質的に完全に、チャンネルの中に封じ込められた細孔に組込まれた薬を 含有する連結チャンネルの相対的に均質な本質的に球状の微孔質高分子網状組織 の製造法であって；薬−ポリマー−溶剤分散第１相を製造し、前記第１相を連続 溶剤第２相に分散させてサスペンションを得て、前記サスペンションから凍結乾 燥もしくは希釈−抽出−沈殿により溶剤を除去し、前記微孔質高分子網状組織を 再生することを含む方法。

２　前記球状微孔質高分子網状組織がゼラチン、寒天、デンプン、アラビノガラ クタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド− しく−）ラクチドコポリマー、ポリ（Ｃ−カプロラクトン）、ポリ（ε−カプロ ラクトン−〇〇−乳酸）、ポリ（ε−カプロラクトン−〇〇−グリコール酸）、 ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（ア ルキル−２−シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート） 、ポリアミド、ポリ（アミン＃Ｉ）、ポリ　（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アス パラギン酸アミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン／エ チレングリコール／１．６−ジイツシアナトヘキサン）およびポリ（メチルメタ クリレート）からなる群から選ばれる天然もしくは合成のコポリマーもしくはポ リマーから誘導される、請求項１記載の方法。

３、　前記細胞に組込まれた薬が診断上もしくは薬物的に活性なＮ１ｆＩを含む 、請求項１記載の方法。

１遭＠）　４．　前記第１相中の溶剤が、前記薬−ポリマーが相対的に可溶であ る無機もしくは有機溶剤を含む、請求項１記載の方法。

５、　前記溶剤が水、ヘキサフルオロイソプロパツール、塩化メチレン、テトラ ヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、もしくはヘキサフルオロアセトンセスキ水 和物を含む、請求項４記載の方法。

６、　前記第２溶剤が、前記第１相が乳化可能である前記連続相のための溶剤を 含む、請求項１記載の方法。

７、　前記溶剤がベンゼン、ジオキサン、アセトン、塩化メチレン、クロロホル ム、四塩化炭素、トルエン、エチルアルコール、アセトニトリル、ｐ−キシレン 、テトラヒドロフラン、もしくはそれらの混合物を含む、請求項６記載の方法。

８、　前記方法がさらに、希釈−非溶剤相を用い、前記連続第２溶荊相を希釈さ せ、次に前記薬−ポリマーー溶削分散第１相を分散させる工程を含む、請求項７ 記載の方法。

９、　親水性コロイド物質を用いて転相を防ぐ工程をさらに含む、請求項１記載 の方法。

１０、前記サスペンションからの前記溶剤の除去が希釈−抽出−沈殿により、こ れによって前記分散第１相溶剤が前記薬−ポリマーから除去される請求項１記載 の方法。

１１、前記薬−ポリマー溶剤分散第１相が約１０〜２０℃の範囲の温度に前記分 散工程の間係たれる、請求項１記載の方法。

１２、請求項１記載の方法に従い得られた、細胞に組み込まれた藁を有する球状 微孔質高分子網状組織。

１３、本質的に完全にチャンネルの中に封じ込められた細胞に組み込まれた薬を 有する連結チャンネルの相対的に均質な本質的に球状の微孔質高分子網状構造の 製造法であって、薬−ポリマー−溶剤分散第１相を製造しく前記ポリマーの濃度 範囲は約２．５％〜１８％−７ｗであり、前記薬−ポリマー比の範囲は約１：１ 〜１：１０である）、前記第１相を連続溶剤第２第１相中に液体粒子によって前 記第１相を圧力で押込むことにより分散させ、オリフィスノズルを形成させサス ペンションを得て、溶剤をサスペンションから凍結乾燥もしくは希釈−抽出−沈 殿により除去し、前記微孔質高分子網状組織を再生することを含む方法。

１４、　！ＩＩ胞に組み込まれた薬を有する連結チャンネルの相対的に均質な本 質的に球状の微孔質高分子網状構造の製造法であって、薬−ポリマー−溶剤分散 第１相を製造し、前記第１相を連続溶剤第２相中に分散し、サスペンションを得 て、分散第１相溶媒を前記サスペンションから除去し、前記微孔質高分子網状組 織を再生することを含み；前記サスペンションからの前記溶剤の除去が、第１分 散相溶媒および第２連続相溶媒の分離凍結をもたらす２段階凍結処理、次に、前 記第１および第２相の両方における溶剤が別々に除去され、前記連結チャンネル の球状微孔質高分子網状組織の再生をなす２段階乾燥処理による前記サスペンシ ョンの凍結乾燥による方法。

１５、薬剤を含む連結チャンネルの球状微孔質高分子網状組織を含むドラッグデ リバリ−システムであって、前記薬剤が前記微孔質高分子網状組織のチャンネル 内に本質的に分散されている、ドラッグデリバリ−システム。

１６、前記球状微孔質高分子網状組織がゼラチン、寒天、デンプン、アラビノガ ラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド −Ｌ　（−）ラクチドコポリマー、ポリ（ε−カプロラクトン〕、ポリ（ε−カ プロラクトン−〇〇−乳＃）、ポリ（ε−カプロラクトン−〇〇−グリコール酸 ）、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ （アルキル−２−シアノアクリレート）、ポリ　（ヒドロキシエチルメタクリレ ート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−ア スパラギン酸アミド）、ポリ（エステル尿素）、ボＵ（Ｌ−フェニルアラニン／ エチレングリコール／１．６−ジイツシアナトヘキサン）およびポリ（メチルメ タクリレート）からなる群から選ばれる、請求項１５記載のドラッグデリバリ− システム。

１７、前記ポリマーがポリグリコール酸もしくはポリ乳酸のポリエステルポリマ ーまたはグリコライドおよびＬ（−）ラクチドのコポリマーを含む、請求項１５ もしくは１６記載のドラッグデリバリ−システム。

１８、前記ポリマーが生分解性である、請求項１７記載のドラッグデリバリ−シ ステム。

１９、前記システムがその必要な人類宿主に対する非経口投与に適当である、請 求項１７記載のドラッグデリバリ−システム。

２０、前記球状微孔質高分子網状組織が約０．５〜１５０ミクロンの直径を有す るミクロスフェアを含む、請求項１５記載のドラッグデリバリ−システム。

２１、前記直径の範囲が０．５〜５０ミクロンである、請求項２０記載のミクロ スフェア。

２２、前記システムが特異ターゲット部位に対する薬剤の徐放のための特効性シ ステムを含む、請求項１５記載のドラッグデリバリ−システム。

２３、前記球状微孔質高分子網状組織が、ポリマーの出発濃度に関する相対的な 空間により決定されたとおりで、約８０〜９８％の多孔度を有する、請求項１５ 記載のドラッグデリバリ−システム。

２４、さらに、ターゲットの細胞もしくは組織システムへの微孔質高分子構造を 含む前記薬のターゲットを促進することのできる前記球状微孔質高分子網状組織 上のコーティングを含む、請求項１５記載のドラッグデリバリ−システムであっ て、それによって前記ドラッグデリバリ−システムから放出された前記薬が主に ターゲットの細胞もしくは組織システムに作用する、ドラッグデリバリ−システ ム。

２５、前記コーティングがたんばく、界面活性側、抗体、および宿主レセプタ部 位特異薬剤からなる群から選ばれる薬からなる、請求項２４記載のドラッグデリ バリ−システム。

手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８７１０３４７５ ２　発明の名称 ドラッグデリバリ−のための多孔性 ミクロスフェアおよびその製造法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　ザ　ユニバーシティ　オブ　ケンタラキーリサーチ　ファウンデーション ４、代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号静光虎ノ門ビル　電話３５０ ４−０７２１　−４．−、＝二、６、補正の対象 特許法第１８４条の８の規定による補正書の翻訳文７、補正の内容 補正書の翻訳文の浄書 （内容に変更なし） ８、添付書類の目録 補正書の翻訳文　１通 手続補正書（方式） 平成５年３月　千日

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. １．細孔に組込まれた薬を含有する連結チャンネルの相対的に均質な本質的に球 状の微孔質高分子網状組織の製造法であって；薬−ポリマー−溶剤分散第１相を 製造し、前記第１相を連続溶剤第２相に分散させ、サスペンションを得て、前記 サスペンションから凍結乾燥もしくは希釈−抽出−沈殿により溶剤を除去し、前 記微孔質高分子網状組織を再生することを含む方法。
2. ２．前記球状徴孔質高分子網状組織がゼラチン、寒天、デンプン、アラビノガラ クタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリドー Ｌ（−）ラクチド、ポリ（Ｅ−カプロラクトン）、ポリ（Ｅ−カプロラクトン− ＣＯ−乳酸）、ポリ（Ｅ−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）、ポリ（β− ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（アルキル−２ −シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミ ド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパラギン酸アミ ド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン／エチレングリコー ル／１，６−ジイソシアナトヘキサン）およびポリ（メチルメタクリレート）か らなる群がら選ばれる天然もしくは合成のコポリマーもしくはポリマーから誘導 される、請求項１記載の方法。
3. ３．前記細孔に組込まれた薬が診断上もしくは薬物的に活性な薬剤を含む、請求 項１記載の方法。
4. ４．前記第１相中の溶剤が、前記案−ポリマーが相対的に可溶である無機もしく は有機溶剤を含む、請求項１記載の方法。
5. ５．前記溶剤が水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒ ドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、もしくはヘキサフルオロアセトンセスキ水和 物を含む、請求項４記載の方法。
6. ６．前記第２溶剤が、前記第１相が乳化可能である前記連続相のための溶剤を含 む、請求項１記載の方法。
7. ７．前記溶剤がベンゼン、ジオキサン、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム 、四塩化炭素、トルエン、エチルアルコール、アセトニトリル、ｐ−キシレン、 テトラヒドロフラン、もしくはそれらの混合物を含む、請求項６記載の方法。
8. ８．前記方法がさらに、希釈−非溶剤相を用い、前記連続第２溶剤相を希釈させ 、次に前記薬−ポリマー−溶剤分散第１相を分散させる工程を含む、請求項７記 載の方法。
9. ９．細孔に組み込まれた薬を有する連結チャンネルの相対的に均質な本質的に球 状の微孔質高分子網状構造の製造法であって、薬−ポリマー−溶剤分散第１相を 製造し（前記ポリマーの濃度範囲は約２．５％〜１８％ｗ／ｗであり、前記薬− ポリマー比の範囲は約１：１〜１：１０である）、前記第１相を連続溶剤第２相 中に液体粒子によって前記第１相を圧力で押込むことにより分散させ、オリフィ スノズルを形成させ、サスペンションを得て、溶剤を前記サスペンションから凍 結乾燥もしくは希釈−抽出−沈殿により除去し、前記微孔質網状組織を再生する ことを含む方法。
10. １０．親水性コロイド物質を用いて転相を防ぐ工程をさらに含む、請求項１記載 の方法。
11. １１．前記サスペンションからの前記溶剤の除去が希釈−抽出−沈殿により、こ れによって前記分散第１相溶剤が前記薬−ポリマーから除去される、請求項１記 載の方法。
12. １２．前記薬−ポリマー溶剤分散第１相が約１０〜２０℃の範囲の温度に前記分 散工程の間保たれる、請求項１記載の方法。
13. １３．薬剤を含む連結チャンネルの球状徴孔質高分子網状組織を含むドラッグデ リバリーシステムであって、前記薬剤が前記徴孔質高分子網状組織の細孔内に分 散されている、ドラッグデリバリーシステム。
14. １４．前記球状徴孔質高分子網状組織がゼラチン、寒天、デンプン、アラビノガ ラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド ーＬ（−）ラクチドコポリマー、ポリ（Ｅ−カプロラクトン）、ポリ（Ｅ−カプ ロラクトン−ＣＯ−乳酸）、ポリ（Ｅ−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸） 、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（ アルキル−２−シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート ）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパ ラギン酸アミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン／エチ レングリコール／１，６−ジイソシアナトヘキサン）およびポリ（メチルメタク リレート）からなる群から選ばれる、請求項１３記載のドラッグデリバリーシス テム。
15. １５．前記ポリマーがポリグリコール酸もしくはポリ乳酸のポリエステルポリマ ーまたはグリコライドおよびＬ（−）ラクチドのコポリマーを含む、請求項１３ もしくは１４記載のドラッグデリバリーシステム。
16. １６．前記ポリマーが生分解性である、請求項１５記載のドラッグデリバリーシ ステム。
17. １７．前記システムがその必要な人類宿主に対する非経口投与に適当である、請 求項１５記載のドラッグデリバリーシステム。
18. １８．前記球状微孔質高分子網状組織が約０．５〜１５０ミクロンの直径を有す るミクロスフェアを含む、請求項１３記載のドラッグデリバリーシステム。
19. １９．前記直径の範囲が０．５〜５０ミクロンである、請求項１８記載のミクロ スフェア。
20. ２０．前記システムが特異ターゲット部位に対する薬剤の徐放のための持効性シ ステムを含む、請求項１３記載のドラッグデリバリーシステム。
21. ２１．前記球状微孔質高分子網状組織が、ポリマーの出発濃度に関する相対的な 空間により決定されたとおりで、約８０〜９８％の多孔度を有する、請求項１３ 記載のドラッグデリバリーシステム。
22. ２２．さらに、ターゲットの細胞もしくは組織システムヘの徴孔質高分子網状組 織を含む前記薬のターゲットを促進することのできる前記球状微孔質高分子網状 組織上のコーティングを含む、請求項１３記載のドラッグデリバリーシステムで あって、それによって前記ドラッグデリバリーシステムから放出された前記薬が 主にターゲットの細胞もしくは組織システムに作用する、ドラッグデリバリーシ ステム。
23. ２３．前記コーティングがたんぱく、界面活性剤、抗体、および宿主レセプタ部 位特異薬剤からなる群から選ばれる薬からなる、請求項２２記載のドラッグデリ バリーシステム。
24. ２４．請求項１記載の方法に従い得られた細孔に組み込まれた薬を有する球状微 孔質高分子網状組織。
25. ２５．細孔組み込まれた薬を有する連結チャンネルの相対的に均質な本質的に球 状の徴孔質高分子網状構造の製造法であって、薬−ポリマー−溶剤分散第１相を 製造し、前記第１相を連続溶剤第２相中に分散し、サスペンションを得て、分散 第１相溶媒を前記サスペンションから除去し、前記微孔質高分子網状組織を再生 することを含み；前記サスペンションからの前記溶剤の除去が、第１分散相溶媒 および第２連続相溶媒の分離凍結をもたらす２段階凍結処理、次に、前記第１お よび第２相の両方における溶剤が別々に除去され、前記連結チャンネルの球状微 孔質高分子網状組織の再生をなす２段階乾燥処理による前記サスペンションの凍 結乾燥による方法。