JP3244502B2 - 微小球体、その製造方法およびその使用 - Google Patents

微小球体、その製造方法およびその使用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な医薬成形体に関するものである。より
特定的には、本発明は約１ミクロンの程度の特に小さい
直径を有する活性要素の微小球体に関するものである。
本発明はまた、上記の微小球体の製造方法およびその使
用に関するものでもある。
極端に小さい寸法で、付加的に分布の顕著な均一性を
有する医薬成形体を製造し得ることは、医薬の分野にお
いて特に重要である。これらの要求は、非経口投与を意
図した医薬成形体に特に重要である。
ある種の活性要素はまた、その投与用の被覆剤をも必
要とするが、このことが可能な限り小さい直径を有する
医薬成形体を得るための二重の問題につながる。すなわ
ち、活性要素を重合体により被覆し、この全体が必然的
にヒトまたは動物に投与可能であるという２点である。
この重合体はまた、生体共存性および生体分解性という
顕著な性質をも有していなければならない。
この一般的な問題は医薬工業において久しい以前から
知られていた。たとえば米国特許4,330,338でのよう
に、微小粒状体に関する種々の記述が既に提案されてい
る。この発明は上記の問題に答えるものではないが、重
合体微小球体の製造方法およびその引き続く医薬活性要
素への、たとえば錠剤の製造中における添加を記載して
いる。
この発明に従えば、重合体微小球体は、水不溶性の重
合体を水より揮発性の溶媒に溶解させ、ついで、この溶
液を任意に乳化剤の存在下に水相中で乳化させ、最後に
溶媒を蒸発させることにより製造される。得られる微小
球体は0.1ないし20ミクロンの直径を有している。この
球体は、医薬活性要素の被覆に使用される。この発明に
おいては、重合体が水に不溶の場合には所望量の被覆が
得られることが特記され、乳濁液に水溶性重合体、たと
えばメチルセルローズまたはポリビニルピロリドンのよ
うな化学剤を添加することが必要である。これらの被覆
剤として好ましい化学剤は、水に溶解し、経口摂取に許
容し得る化合物の中から選択される。不幸なことに、こ
れらの大部分は非経口的経路による投与には許容し得な
い。この発明は微小球体の形状の医薬活性要素の被覆剤
は記載しておらず、したがって、上記の問題を解決して
はいない。
ポリ乳酸を基剤とする共重合体で被覆された活性要素
の微小球体も、特許 EP 269,921に記載されている。こ
の球体は0.1ないし10ミクロンの平均直径を有してい
る。この球体は重合体と被覆すべき活性要素とを水非混
和性の溶媒に溶解させ、続いて上記の溶液を乳化剤を含
有する水溶液中で乳化させることにより得られる。この
乳化剤はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン
およびカルボキシメチルセルローズの中から選択する。
例示された唯一の乳化剤はポリビニルアルコールであ
る。この種の化合物の行路を保持するために注射経路に
よりヒトに投与することは不可能である。
英国特許2,077,693に従えば、150μｍ未満の、特に５
ないし25μｍの直径を有する、生体分解性かつ生体共存
性の有機溶液および脂肪酸塩の水溶液の乳化により得ら
れる微小球体も記載されている。この脂肪酸塩は生体共
存性のものではなく、この特許は乳化剤、たとえばゼラ
チンの単独の存在は排除している。
本発明は、生体分解性の、かつ生体共存性の重合体に
より、また、これも生体分解性の、かつ生体共存性の界
面活性物質により被覆された活性要素の微小球体を得る
ことを可能にした。
本発明は、新規な組成物としての微小球体に、その製
造方法に、また、その使用に関するものである。
本発明記載の微小球体は基剤の医薬活性要素、生体分
解性の重合体および界面活性物質から構成される。医薬
活性要素は特に： − 抗炎症剤（ケトプロフェン、イブプロフェン、サリ
シレート）、 − 抗細菌剤（ペニシリン、セファロスポリン、マクロ
ライド、シネルジスティン、テトラサイクリン、キノリ
ン）、 − 抗癌剤、 − 心臓に対する作用を有する薬剤（三価窒素抗狭心症
剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ベータ遮断剤、静脈強壮
剤、血管拡張剤）、 − 診断剤 の中から選択する。
これらの微小球体はまた： − 乳酸もしくはグリコール酸の単独重合体、または上
記の酸の共重合体、 − ポリヒドロキシ酪酸の重合体、 − 12個以上の炭素原子を含有する脂肪酸のポリラクト
ン（ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン）、 − ポリオルトエステル、たとえばヘラー（Heller）、
重合体科学雑誌（J.Polym.Sci.）,18,619,1980に記載さ
れているようなもの、 − 12個以上の炭素原子を含有する脂肪酸のポリヒドロ
キシエステル（ポリヒドロキシ吉草酸エステル）、 − ポリ酸無水物 の中から選択した生体分解性の、かつ生体共存性の重合
体からも製造する。
この化合物の組の中では、乳酸の、およびグリコール
酸の1000ないし200,000の分子量を有する共重合体を使
用するのが好ましい。
これらの微小球体はまた： − 血清アルブミン、 − フェトゥイン、 − オロソムコイド、 − 糖タンパク、 − 免疫グロブリン、 − ゼラチン、 − コラーゲン の中から選択したタンパク質性の生体共存性界面活性剤
から、リン脂質から、リポ多糖類から、また胆汁酸塩、
たとえばコール酸ナトリウムからも製造される。
これらの微小球体は0.01ないし10ミクロンの、好まし
くは0.05ないし１ミクロンの粒径を有している。活性要
素は、生体共存性の重合体と混合されて微小球体の中心
部に位置していてもよく、また界面活性剤に閉じ込めら
れて中心部の外側に位置していても同等に良好である。
活性要素の位置は、その重合体に対する、または界面活
性剤に対する親和性に大幅に依存する。
これらの微小球体の製造方法は、活性要素および重合
体を水と非混和性の、かつ水以上に揮発性の有機溶媒、
たとえばハロゲン化溶媒、極めて特定的にはジクロロメ
タン、クロロホルム、トルエン、脂肪族アルコール（エ
タノール、イソプロパノール）、またはこれらの混合物
に溶解させることよりなるものである。
一方では界面活性剤の水溶液を製造し、これを、高圧
ホモジナイザー（105ないし11×105Pa）を用いて上記の
溶液と高速で混合する。この技術により、微小球体の水
性乳濁液中の重金属の存在を避けることが可能になる。
重金属の含有量は有利には10ppm未満である。
微小球体を含有する水性乳濁液をこのようにして製造
し、ついで、溶媒を消失させるためにこれを蒸発させ
る。水溶液中で得られる微小球体はそのままで使用する
こともでき、最終的に親油化段階にかけることもでき
る。この最終段階においては、有利には親油化剤、たと
えばマンニトールまたはトレハロースを添加する。
本発明を実施するより良好な方法に従えば、0.01ない
し20％の、さらに好ましくは１ないし10％の溶媒に対す
る重量濃度を示す重合体量が好適に使用される。最高で
も25％の活性要素を混合物中で使用するのも好ましい。
上記の乳濁液は、好ましくは： − １ないし50重量％の、上記の重合体と活性要素とを
含有する溶媒、 − 98.9ないし30重量％の水、 − 0.1ないし20重量％の界面活性剤、 を使用して製造する。
さらに好ましくは： − １ないし30重量％の、上記の重合体と活性要素とを
含有する溶媒、 − 98.9ないし50重量％の水、 − 0.1ないし20重量％の界面活性剤、 を使用する。
溶媒の蒸発後に得られる、微小球体を含有する水溶液
は： − 0.05ないし20重量％の活性要素、 − 0.1ないし40重量％の重合体、 − 0.2ないし20重量％の界面活性剤、 − 99.65ないし20重量％の水 で構成されている。
この水溶液はさらにより好ましくは： − 0.05ないし12重量％の活性要素、 − 0.1ないし25重量％の重合体、 − 0.1ないし20重量％の界面活性剤、 − 99.65ないし57重量％の水 で構成されている。
この溶液は、非経口的用途に直接に使用することがで
きる。
得られる水溶液はまた、有利には、親油化を受ける溶
液に含有されている水の重量に対して約10重量％のマン
ニトールを添加したのちに、最終的な親油化段階にかけ
ることもできる。
本発明は、本発明を限定すると考えてはならない以下
の実施例を援用して、より完全に記述されるであろう。
実施例 １ D,L−乳酸（L37.5％,D37.5％）とグリコール酸（25
％）との共重合体（PLA37.5GA25）およびスピラマイシ
ンのナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁液を以下のよう
にして製造する。この重合体（0.5g）とスピラマイシン
（0.5g）とをジクロロメタン（10g）に溶解させる。つ
いで、この溶液をコール酸ナトリウム（50g）の１％
（重量／重量）水溶液に分散させる。粗大な乳濁液が得
られる。これをミクロフルイディックス（Microfluidi
x）型の高圧ホモジナイザーを用いて３分間再循環させ
る。ついで、回転蒸発器を用いて20℃、圧力50.5cmHg
で、この乳濁液からジクロロメタンを除去する。得られ
る偽ラテックスを、平均粒径60±15nmの、12.6％（重量
／重量）のスピラマイシンを含有するナノ粒子に仕上げ
る。
実施例 ２ 実施例１の混合物（3.5g）をジクロロメタン（45g）
に溶解させ、実施例１に記載した方法に従ってPLA37.5G
A25のナノ粒子の７％（重量／重量）懸濁液を製造す
る。この粒子は270±50nmの平均直径を有している。
実施例 ３ 実施例１の混合物（7.5g）をジクロロメタンに溶解さ
せ、実施例１に記載した方法に従って、ポリ−（Ｌ）−
乳酸のナノ粒子の15％（重量／重量）懸濁液を得る。
実施例 ４ 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウム
を血清アルブミンで、スピラマイシンをペニシリンＶ酸
（フェノキシメチルペニシリン）（0.21g）で置き換え
て、ポリヒドロキシ酪酸およびフェノキシメチルペニシ
リンのナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁液を得る。こ
のナノ粒子は7.2％（重量／重量）の抗生物質を含有し
ている。
実施例 ５ 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウム
をゼラチン／プルロニック（Pluronic）F68混合物（50:
50、重量／重量）で置き換えて、スピラマイシンおよび
ポリ酸無水物のナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁液を
得る。
実施例 ６ 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウム
を精製レシチンで置き換えて、スピラマイシンおよびPL
A37.5GA25のナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁液を得
る。透過電子顕微鏡法による観察は、重合体のナノ粒子
を取り囲むリン脂質層の存在を示している。
実施例 ７ 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウム
をコラーゲンで置き換えて、スピラマイシンおよびポリ
−ε−カプロラクトンのナノ粒子の１％（重量／重量）
懸濁液を得る。
実施例 ８ 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウム
をフェトウインで置き換えて、スピラマイシンおよびPL
A37.5GA25のナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁液を得
る。
実施例 ９ 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウム
をオロソムコイドで置き換えて、スピラマイシンおよび
ヒドロキシ酪酸と吉草酸との共重合体のナノ粒子の１％
（重量／重量）懸濁液を得る。
実施例 10 実施例１に記載した方法に従い、重合体のジクロロメ
タン溶液に綿実油（ミグリオール（Miglyol 812）（0.1
g）を添加して、綿実油を含有するスピラマイシンおよ
びPLA37.5GA25のナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁液
を得る。実施例 11 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウム
を免疫グロブリンで置き換えて、スピラマイシンおよび
PLA37.5GA25のナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁液を
得る。
実施例 12 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウム
を細菌細胞壁リポ多糖で置き換えて、スピラマイシンお
よびPLA37.5GA25のナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁
液を得る。
実施例 13 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウム
をレシチン／ガングリオシドM1（5:1、モル／モル）の
混合物で置き換えて、スピラマイシンおよびPLA37.5GA2
5のナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁液を得る。
実施例 14 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウム
を高密度リポタンパクで置き換えて、スピラマイシンお
よびPLA37.5GA25のナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁
液を得る。
実施例 15 実施例１の方法に従って、ただ、コール酸ナトリウム
の0.05％水溶液を用いて、スピラマイシンおよびポリ−
（Ｌ）−乳酸のナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁液を
得る。このナノ粒子は280±60nmの平均直径を有してい
る。
実施例 16 実施例１の方法に従って、ただ、血清アルブミンの0.
05％水溶液を用いて、スピラマイシンおよびポリ−（D,
L）−乳酸のナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁液を得
る。このナノ粒子は320±60nmの平均直径を有してい
る。
実施例 17 実施例１の方法に従って、ただ、血清アルブミンの３
％水溶液を用いて、スピラマイシンおよびポリ−（D,
L）−乳酸のナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁液を得
る。このナノ粒子は80±20nmの平均直径を有している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ６１Ｋ 47/42 (72)発明者 ベルシヤ，テイエリー フランス国94110アルクイユ・アベニユ ーラプラス59 (56)参考文献 特開 昭63−122620（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−27128（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−232840（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/50,9/16,47/34 A61K 47/42,47/24,47/36

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】１種または２種以上の活性要素、 生体分解性でかつ生体共存性の重合体、並びに、 タンパク質性化合物、リン脂質またはリポ多糖類の中か
    ら選択される生体分解性でかつ生体共存性の界面活性物
    質 で構成されており、0.01ないし10μｍの粒径を有してお
    り、かつ、10ppm未満の重金属を含有している生体共存
    性の微小球体。
  2. 【請求項２】0.05ないし１μｍの粒径を有する請求の範
    囲１記載の生体共存性の微小球体。
  3. 【請求項３】上記の生体分解性でかつ生体共存性の重合
    体が： − 乳酸もしくはグリコール酸の単独重合体、または上
    記の酸の共重合体、 − ポリヒドロキシ酪酸の重合体、 − 12個を超える炭素原子を含有する、脂肪酸のポリラ
    クトン（ポルカプロラクトン、ポリバレロラクトン）、 − ポリオルトエステル、 − 12個を超える炭素原子を有する、脂肪酸のポリヒド
    ロキシエステル（ポリヒドロキシ吉草酸エステル）、 − ポリ酸無水物 の中から選択したものであることを特徴とする請求の範
    囲１記載の微小球体。
  4. 【請求項４】上記の生体共存性の界面活性物質が以下の
    タンパク質性化合物： − 血清アルブミン、 − フェトゥイン、 − オロソムコイド、 − 糖タンパク、 − 免疫グロブリン、 − ゼラチン、 − コラーゲン、 またはリン脂質およびリポ多糖類の中から選択したもの
    であることを特徴とする請求の範囲１記載の微小球体。
  5. 【請求項５】重合体および活性要素の水より揮発性でか
    つ水非混和性の溶媒中の溶液を製造し、これを、高圧ホ
    モジナイザーを用いて界面活性物質の水溶液と混合し、
    続いて溶媒を蒸発させることよりなる、上記の各請求の
    範囲のいずれかに記載の微小球体の製造方法。
  6. 【請求項６】上記の溶媒がハロゲン化脂肪族溶媒、アル
    コールおよび芳香族溶媒の中から選択したものであるこ
    とを特徴とする請求の範囲５記載の製造方法。
  7. 【請求項７】上記の混合を高圧ホモジナイザーを用いて
    ５ないし11×105Paで実施することを特徴とする請求の
    範囲５記載の方法。
  8. 【請求項８】溶媒に対して0.01ないし20重量％の、好ま
    しくは１ないし10重量％の重量濃度の重合体を使用する
    ことを特徴とする請求の範囲５記載の方法。
  9. 【請求項９】上記の混合物が： − １ないし50重量％の、上記の重合体と活性要素とを
    含有する溶媒、 − 98.9ないし30重量％の水、 − 0.1ないし20重量％の界面活性物質、 を含有するものであることを特徴とする請求の範囲５記
    載の方法。
  10. 【請求項１０】上記の混合物が： − １ないし30重量％の、上記の重合体と活性要素とを
    含有する溶媒、 − 98.9ないし60重量％の水、 − 0.1ないし20重量％の界面活性物質、 を含有するものであることを特徴とする請求の範囲９記
    載の方法。
  11. 【請求項１１】請求の範囲１ないし４のいずれかに記載
    の微小球体の形状において１種または２種以上の活性要
    素を含有する注射可能な組成物であって、 − 0.05ないし20重量％の活性要素、 − 0.1ないし40重量％の重合体、 − 0.2ないし20重量％の界面活性物質、 − 99.65ないし20重量％の水 で構成される組成物。
  12. 【請求項１２】請求の範囲１ないし４のいずれかに記載
    の微小球体の形状において１種または２種以上の活性要
    素を含有する注射可能な組成物であって、 − 0.05ないし12重量％の活性要素、 − 0.1ないし25重量％の重合体、 − 0.1ないし20重量％の界面活性物質、 − 99.65ないし57重量％の水 で構成される組成物。
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