JPH05507063A - 微小球体、その製造方法およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 微小球体、その製造方法およびその使用本発明は新規な医薬成形体に関するもの である。より特定的には、本発明は約１ミクロンの程度の特に小さい直径を有す る活性要素の微小球体に関するものである。本発明はまた、上記の微小球体の製 造方法およびその使用に関するものでもある。

極端に小さい寸法で、付加的に分布の顕著な均一性を有する医薬成形体を製造し 得ることは、医薬の分野において特に重要である。これらの要求は、非経口投与 を意図した医薬成形体に特に重要である。

ある種の活性要素はまた、その投与用の被覆剤をも必要とするが、このことが可 能な限り小さい直径を有する医薬成形体を得るための二重の問題につながる。す なわち、活性要素を重合体により被覆し、この全体が必然的にヒトまたは動物に 投与可能であるという２点である。この重合体はまた、生体共存性および生体分 解性という顕著な性質をも有していなければならない。

この一般的な問題は医薬工業において久しい以前から知られていた。

たとえば米国特許４．３３０．３３８でのように、微小粒状体に関する種々の記 述が既に提案されている。この発明は上記の問題に答えるものではないが、重合 体微小球体の製造方法およびその引き続く医薬活性要素への、たとえば錠剤の製 造中における添加を記載している。

この発明に従えば、重合体微小球体は、水不溶性の重合体を水より揮発性の溶媒 に溶解させ、ついで、この溶液を任意に乳化剤の存在下に水相中で乳化させ、最 後に溶媒を蒸発させることにより製造される。得られる微小球体は０．１ないし ２０ミクロンの直径を有している。この球体は、医薬活性要素の被覆に使用され る。この発明においては、重合体が水に不溶性である場合に所望量の被覆が得ら れることが特記され、乳濁液に水溶性重合体、たとえばメチルセルローズまたは ポリビニルピロリドンのような化学剤を添加することが必要である。これらの被 覆剤として好ましい化学剤は、水に溶解し、経口摂取に許容し得る化合物の中か ら選択される。不幸なことに、これらの大部分は非経口的経路による投与には許 容し得ない。この発明は微小球体の形状の医薬活性要素の被覆剤は記載しておら ず、したがって、上記の問題を解決してはいない。

ポリ乳酸を基剤とする共重合体で被覆された活性要素の微小球体も、特許ＥＰ　 ２６９，９２１に記載されている。この球体は０．１ないし１０ミクロンの平均 直径を有している。この球体は重合体と被覆すべき活性要素とを水非混和性の溶 媒に溶解させ、続いて上記の溶液を乳化剤を含有する水溶液中で乳化させること により得られる。この乳化剤はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンお よびカルボキシメチルセルローズの中から選択する。例示された唯一の乳化剤は ポリビニルアルコールである。この種の化合物の行路を保持するために注射経路 によりヒトに投与することは不可能である。

本発明は、生体分解性の、かつ生体共存性の重合体により、また、これも生体分 解性の、かつ生体共存性の界面活性物質により被覆された活性要素の微小球体を 得ることを可能にした。

本発明は、新規な組成物としての微小球体に、その製造方法に、また、その使用 に関するものである。

本発明記載の微小球体は基剤の医薬活性要素、生体分解性の重合体および界面活 性物質から構成される。医薬活性要素は特にニー　抗炎症剤（ケトプロフェン、 イブプロフェン、サリシレート）、−抗細菌剤（ペニシリン、セファロスポリン 、マクロライド、シネルジスティン、テトラサイクリン、キノロン）、−抗癌剤 、 −心臓に対する作用を有する薬剤（三価窒素抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗高血圧 剤、ベータ遮断剤、静脈強壮剤、血管拡張剤）、−診断剤 の中から選択する。

これらの微小球体はまたニ ー　乳酸もしくはグリコール酸の単独重合体、または上記の酸の共重合体、 −ポリヒドロキシ酪酸の重合体、 −１２個以上の炭素原子を含有する脂肪酸のポリラクトン（ポリカプロラクトン 、ポリバレロラクトン）、−ポリオルトエステル、たとえばヘラ−（Ｈｅｌｌｅ ｒ）　、重合体科学雑誌Ｃ１，Ｐｏｌｙｍ、　Ｓｃｉ、）　、　１８．６１９． １９８０に記載されているようなもの、−１２個以上の炭素原子を含有する脂肪 酸のポリヒドロキシエステル（ポリヒドロキシ吉草酸エステル）、−ポリ酸無水 物 の中から選択した生体分解性の、かつ生体共存性の重合体からも製造する。

この化合物の組の中では、乳酸の、およびグリコール酸の１０００ないし２００ ．０００の分子量を有する共重合体を使用するのが好ましい。

これらの微小球体はまたニ ー　血清アルブミン、 −糖タンパク、 −免疫グロブリン、　−〜 の中から選択したタンパク質性の生体共存性界面活性剤から、リン脂質から、リ ポ多糖類から、また胆汁酸塩、たとえばコール酸ナトリウムからも製造される。

これらの微小球体は０．０１ないし１０ミクロンの、好ましくは０，０５ないし １ミクロンの粒径を有している。活性要素は、生体共存性の重合体と混合されて 微小球体の中心部に位置していてもよ（、また界面活性剤に閉じ込められて中心 部の外側に位置していても同等に良好である。

活性要素の位置は、その重合体に対する、または界面活性剤に対する親和性に大 幅に依存する。

これらの微小球体の製造方法は、活性要素および重合体を水と非混和性の、かつ 水辺上に揮発性の有機溶媒、たとえばハロゲン化溶媒、極めて特定的にはジクロ ロメタン、クロロホルム、トルエン、脂肪族アルコール（エタノール、イソプロ パツール）、またはこれらの混合物に溶解させることよりなるものである。

一方では界面活性剤の水溶液を製造し、これを、高圧ホモジナイザー（工ないし １１バール）を用いて上記の溶液と高速で混合する。この技術により、微小球体 の水性乳濁液中の重金属の存在を避けることが可能になる。重金属の含有量は有 利には１０　ｐｐ−未満である。

微小球体を含有する水性乳濁液をこのようにして製造し、ついで、溶媒を消失さ せるためにこれを蒸発させる。水溶液中で得られる微小球体はそのままで使用す ることもでき、最終的な親油化段階にかけることもできる。この最終段階におい ては、有利には親油化剤、たとえばマンニトールまたはトレハロースを添加する 。

本発明を実施するより良好な方法に従えば、０．０１ないし２０％の、さらに好 ましくは工ないし１０％の溶媒に対する重量濃度を示す重合体量が好適に使用さ れる。最高でも２５％の活性要素を混合物中で使用するのも好ましい。

上記の乳濁液は、好ましくはニ ー　１ないし５０重量％の、上記の重合体と活性要素とを含有する溶媒、 −９８，９ないし３０重量％の水、 −〇、１ないし２０重量％の界面活性剤、を使用して製造する。

さらに好ましくはニ ー　１ないし３０重量％の、上記の重合体と活性要素とを含有する溶媒、 −９８，９ないし５０重量％の水、 −〇、１ないし２０重量％の界面活性剤、を使用する。

溶媒の蒸発後に得られる、微小球体を含有する水溶液は・−０，０５ないし２０ 重量％の活性要素、−〇、１ないし４０重量％の重合体、 −０，２ないし２０重量％の界面活性剤、−９９，６５ないし２０重量％の水 で構成されている。

この水溶液はさらにより好ましくはニ ー　０．０５ないし１２重量％の活性要素、−〇、１ないし２５重量％の重合体 、 −〇、１ないし２０重量％の界面活性剤、−９９，６５ないし５７重量％の水 で構成されている。

この溶液は、非経口的用途に直接に使用することができる。

得られる水溶液はまた、有利には、親油化を受ける溶液に含有されている水の重 量に対して約１０重量％のマンニトールを添加したのちに、最終的な親油化段階 にかけることもできる。

本発明は、本発明を限定すると考えてはならない以下の実施例を援用して、より 完全に記述されるであろう。

実施例　Ｉ Ｄ、Ｌ−乳酸（Ｌ３７．５％、Ｄ　３７．５％）とグリコール酸（２５％）との 共重合体（ＰＬＡ　３７．５　ＧＡ　２５）およびスピラマイシンのナノ粒子の １％（重量／重量）懸濁液を以下のようにして製造する。この重合体（０，５ｇ ）とスピラマイシン（０，５ｇ）とをジクロロメタン（１０ｇ）に溶解させる。

ついで、この溶液をコール酸ナトリウム（５０ｇ）の１％（重量／重量）水溶液 に分散させる。粗大な乳濁液が得られる。これをミクロフルイディックス（ｌｌ ｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｘ）型の高圧ホモジナイザーを用いて３分間再循環させる 。ついで、回転蒸発器を用いて２０°ｃ１圧力５０．５ｃｍＨｇで、この乳濁液 からジクロロメタンを除去する。得られる偽ラテックスを、平均粒径６０±１５ 　ｎｍの、１２．６％（重量／重量）のスピラマイシンを含有するナノ粒子に仕 上げる。

実施例　２ 実施例１の混合物（３，５ｇ）をジクロロメタン（４５ｇ）に溶解させ、実施例 １に記載した方法に従ってＰＬＡ　３７．５　ＧＡ　２５のナノ粒子の７％（重 量／重量）懸濁液を製造する。この粒子は２７０±５Ｑ　ｒ＋ｕの平均直径を有 している。

実施例　３ 実施例１の混合物（７，５ｇ）をジクロロメタンに溶解させ、実施例１に記載し た方法に従って、ポリ＝（Ｌ）−乳酸のナノ粒子の１５％（重量／重量）懸濁液 を得る。

実施例　４ 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウムを血清アルブミンで、スピ ラマイシンをペニシリンＶ酸（フェノキシメチルペニシリン）　（０，２１ｇ） で置き換えて、ポリヒドロキシ酪酸およびフェノキシメチルペニシリンのナノ粒 子の１％（重量／重量）懸濁液を得る。このナノ粒子は７２％（重量／重量）の 抗生物質を含有している。

実施例　５ 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウムをゼラチン／プルロニック （Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）　Ｆ　６８混合物（５０：　５０、重量／ｆ量）で置き換 えて、スピラマイシンおよびポリ酸無水物のナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁 液を得る。

実施例　６ 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウムを精製レシチンで置き換え て、スピラマイシンおよびＰＬＡ　３７．５　ＧＡ　２５のナノ粒子の１％（重 量／重量）懸濁液を得る。透過電子顕微鏡法による観察は、重合体のナノ粒子を 取り囲むリン脂質層の存在を示している。

実施例　７ 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウムをコラーゲンで置き換えて 、スピラマイシンおよびポリ−ε−カプロラクトンのナノ粒子の１％（重量／重 量）懸濁液を得る。

実施例　８ 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウムをフェトウィンで置き換え て、スピラマイシンおよびＰＬＡ　３７．５　ＧＡ　２５のナノ粒子の１％（重 量／重量）懸濁液を得る。

実施例　９ 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウムをオロソムコイドで置き換 えて、スピラマイシンおよびヒドロキシ酪酸と吉草酸との共重合体のナノ粒子の １％（重量／重量）懸濁液を得る。

実施例　１０ 実施例１に記載した方法に従い、重合体のジクロロメタン溶液に綿実油（ミグリ オール（Ｍｉｇｌｙｏｌ　８１２）　（０，１ｇ）を添加して、綿実油を含有す るスピラマイシンおよびＰＬＡ　３７．５　ＧＡ　２５のナノ粒子の１％（重量 ／重量）懸濁液を得る。実施例　１１実施例１に記載した方法に従い、コール酸 ナトリウムを免疫グロブリンで置き換えて、スピラマイシンおよびＰＬＡ　３７ ．５　ＧＡ　２５のナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁液を得る。

実施例　１２ 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウムを細菌細胞壁リボ多糖で置 き換えて、スピラマイシンおよびＰＬＡ　３７．５　ＧＡ　２５のナノ粒子の１ ％　（重量／重量）懸濁液を得る。

実施例　１３ 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウムをレシチン／ガングリオシ ドＭｌ（５：１、モル１モル）の混合物で置き換えて、スピラマイシンおよびＰ ＬＡ　３７．５　ＧＡ　２５のナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁液を得る。

実施例　１４ 実施例１に記載した方法に従い、コール酸ナトリウムを高密度リポタンパクで置 き換えて、スピラマイシンおよびＰＬＡ　３７．５　ＧＡ　２５のナノ粒子の１ ％　（重量／重量）懸濁液を得る。

実施例　１５ 実施例１の方法に従って、ただ、コール酸ナトリウムの０．０５％水溶液を用い て、スピラマイシンおよびポリ−（Ｌ）−乳酸のナノ粒子の１％（重量／重量） 懸濁液を得る。このナノ粒子は２８０±５Ｑ　ｎｍの平均直径を有している。

実施例　１６ 実施例１の方法に従って、ただ、血清アルブミンの０．０５％水溶液を用いて、 スピラマイシンおよびポリ−（Ｄ、　Ｌ）−乳酸のナノ粒子の１％（重量／重量 ）懸濁液を得る。このナノ粒子は３２０±６０　ｎｍの平均直径を有している。

実施例　１７ 実施例１の方法に従って、ただ、血清アルブミンの３％水溶液を用いて、スピラ マイシンおよびポリ＝（Ｄ、　Ｌ）−乳酸のナノ粒子の１％（重量／重量）懸濁 液を得る。このナノ粒子は８０±２０　ｒ＋ｍの平均直径を有している。

要　約 １種又は１種より多くの活性成分と、生物分解性及び生物適合性重合体と、生物 分解性及び生物適合性界面活性物質を含有して成る新規な生物分解性及び生物適 合性微小球体。本方法は、水に非混和性の溶媒中の前記重合体及び活性成分の溶 液を調製し、次いでこの溶液を前記界面活性物質の水性溶液と混合し、しかる後 溶媒を蒸発により除去することを含む。

補正音の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成４年１０月５叩 回

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．１種または２種以上の活性要素、生体分解性の、かつ生体共存性の重合体、 および、これも生体分解性の、かつ生体共存性の界面活性物質で構成された生体 共存性の微小球体。
2. ２．０．０１ないし１０ミクロンの、好ましくは０．０５ないし１ミクロンの粒 径を有する請求の範囲１記載の生体共存性の微小球体。
3. ３．上記の生体分解性の、かつ生体共存性の重合体が：−乳酸もしくはグリコー ル酸の単独重合体、または上記の酸の共重合体、 −ポリヒドロキシ酪酸の重合体、 −１２個を超える炭素原子を含有する、脂肪酸のポリラクトン（ポリカプロラク トン、ポリバレロラクトン）、−ポリオルトエステル（ヘラー（Ｈｅｌｌｅｒ） ）、−１２個を超える炭素原子を有する、脂肪酸のポリヒドロキシエステル（ポ リヒドロキシ吉草酸エステル）、−ポリ酸無水物 の中から選択したものであることを特徴とする請求の範囲１記載の微小球体。
4. ４．上記の生体共存性界面活性剤が以下のタンパク質性の化合物：−血清アルブ ミン、 −フェトゥイン、 −オロソムコイド、 −糖タンパク、 −免疫グロブリン、 −ゼラチン、 −コラーゲン、 またはリン脂質およびリポ多糖類の中から選択したものであることを特徴とする 請求の範囲１記載の微小球体。
5. ５．重合体および活性要素の水より揮発性の水非混和性の溶媒中の溶液を製造し 、これを界面活性剤の溶液と混合し、続いて溶媒を蒸発させることよりなる、上 記の各請求の範囲のいずれかに記載されている微小球体の製造方法。
6. ６．上記の溶媒がハロゲン化脂肪族溶媒、アルコールおよび芳香族溶媒の中から 選択したものであることを特徴とする請求の範囲５記載の製造方法。
7. ７．上記の混合を高圧ホモジナイザーを用いて実施することを特徴とする請求の 範囲５記載の方法。
8. ８．溶媒に対して０．０１ないし２０重量％の、好ましくは１ないし１０重量％ の重量濃度の重合体を使用することを特徴とする請求の範囲５記載の方法。
9. ９．上記の乳濁液が： −１ないし５０重量％の、上記の重合体と活性要素とを含有する溶媒、 −９８．９ないし３０重量％の水、 −０．１ないし２０重量％の界面活性剤、を含有するものであることを特徴とす る請求の範囲５記載の方法。
10. １０．上記の乳濁液が： −１ないし３０重量％の、上記の重合体と活性要素とを含有する溶媒、 −９８．９ないし６０重量％の水、 −０．１ないし２０重量％の界面活性剤、を含有するものであることを特徴とす る請求の範囲９記載の方法。
11. １１．−０．０５ないし２０重量％の活性要素、−０．１ないし４０重量％の重 合体、 −０．２ないし２０重量％の界面活性剤、−９９．６５ないし２０重量％の水 で構成される微小球体の形状の１種または２種以上の活性要素を含有する注射可 能な組成物。
12. １２．−０．０５ないし１２重量％の活性要素、−０．１ないし２５重量％の重 合体、 −０．１ないし２０重量％の界面活性剤、−９９．６５ないし５７重量％の水 を含有する請求の範囲１１記載の注射可能な組成物。