JPH0446116A

JPH0446116A - マイクロスフィアの製造方法

Info

Publication number: JPH0446116A
Application number: JP15285090A
Authority: JP
Inventors: Ichiro Yamakawa; 山川　一郎; Ryoichi Machida; 町田　良一; Sumio Watanabe; 渡辺　純男
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1990-06-13
Filing date: 1990-06-13
Publication date: 1992-02-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、水溶性薬物の徐放性マイクロスフイアの製造
方法に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕液中乾
燥法によりマイクロスフイアを調製する方法として、Ｏ
／Ｗ型、Ｗ１０／Ｗ型、Ｏ１０型が知られている。水溶
性薬物を効率良くマイクロスフイア内部に取り込ませる
ためには、水混和性溶媒を内相、シリコーン油、植物油
等を外相とするＯ１０型が挙げられるが、溶媒の大量使
用や乾燥時に加熱が必要である等問題点が多い。また特
開昭６２−２０１８１６号にはＷ１０／Ｗ型の液中乾燥
法において、Ｗ１０型乳化物の粘度を約１５０ｃｐない
し１００００　ｃｐに調整して水溶性薬物を効率良く取
り込ませる方法が開示されているが、Ｗ１０／Ｗ型は三
相構造となり、複雑である上、内水相にゼラチン等を使
用し粘度を調製しなければならない。

またＯ／Ｗ型液中乾燥法は、有機溶媒の使用量が比較的
少ない方法であるが、水溶性薬物に適用した場合、その
ほとんどが外水相に分配するため、マイクロスフイア中
に取り込まれる薬物量が極めて少なくなる欠点を有する
。

本発明者らは、種々の調整方法のうち、Ｏ／Ｗ型液中乾
燥法について検討を試みた。すなわち、上記に示したＯ
／Ｗ型液中乾燥法の有する欠点を克服するため、鋭意研
究を重ねた結果、下記に示す方法を採用することにより
、このような問題点を解決することができることを見い
出し、本発明を完成した。

〔課題を解決するための手段〕

すなわち、本発明は、Ｏ／Ｗ型液中乾燥法によりマイク
ロスフイアを製造するにあたり、油相に脂肪酸塩を添加
することを特徴とするマイクロスフイアの製造方法であ
る。更に詳しくは、水溶性薬物と脂肪酸塩を溶媒に溶解
あるいは分散せしめて油相（内相）とし、水相（外相）
である例えばポリビニルアルコールなどの活性剤水溶液
中で撹拌して、液中乾燥をおこなうことにより水溶性薬
物を含有するマイクロスフイアを製造することができる
。

本発明方法により、水溶性薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法に
よりマイクロスフイアとする場合、水溶性薬物が外水相
に分配することを防ぎ、マイクロスフイアへの水溶性薬
物の取り込み率を高め、その結果マイクロスフイア中の
水溶性薬物の量を増加せしめることが可能である。

したがって、本発明の目的は、水溶性薬物を０／Ｗ型液
中乾燥法によりマイクロスフイアとする際に、マイクロ
スフイアへの薬物の取り込み率を改善する新規な方法を
提供するにある。

本発明におけるマイクロスフイアは一般に知られている
Ｏ／Ｗ型液中乾燥法を用いることができる。即ち、水溶
性薬物に脂肪酸塩とポリ乳酸あるいはポリスチレン等の
生体内分解型あるいは生体適合性を有する高分子重合物
を加え、塩化メチレン等の有機溶媒に溶解あるいは分散
し、ポリビニルアルコール等の水溶液中で乳化分散する
。乳化分散にはポリトロ≠１あるいは超音波乳化機等の
一般に使用される装置を用いることができる。撹拌しな
がら、Ｏ／Ｗ型液中乾燥を行って、油相を固化させた後
、遠心分離機で生成したマイクロスフイアを捕集し、精
製水で洗浄、水に再分散して凍結乾燥を行なって粉末と
することができる。

本発明で用いられる脂肪酸塩とは、直鎖あるいはアルキ
ル基に側鎖を持つ鎖式構造でカルボキシル基１個を持つ
カルボン酸塩を意味するが、炭素数４以上である場合が
好ましい。具体的には例えば、酪酸ナトリウム、吉草酸
ナトリウム、カプロン酸ナトリウム、エナント酸ナトリ
ウム、カプリル酸ナトリウム、ペラルゴン酸ナトリウム
、カプリン酸ナトリウム、ウンデシル酸ナトリウム、ラ
ウリン酸ナトリウム、トリデシル酸ナトリウム、ミリス
チン酸ナトリウム、ペンタデシル酸ナトリラム、パルミ
チン酸ナトリウム、ヘプタデシル酸ナトリウム、ステア
リン酸ナトリウム、ノナデカン酸ナトリウム、アラキン
酸ナトリウム、イソクロトン酸ナトリウム、ウンデシレ
ン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸
ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、リノール酸ナトリ
ウム、リノール酸ナトリウム、アラキドン酸ナトリウム
、オレイン酸カリウムなどを挙げることができる。

さらに好ましくは、炭素数８以上１８以下の偶数個の炭
素を持つ脂肪酸塩、例えば、カプリル酸ナトリウム、カ
プリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチ
ン酸ナトリウム、バルミチン酸ナトリウム、ステアリン
酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリ
ウムなどを挙げることができる。塩は薬理学的に許容可
能な金属塩で、水溶液中で解離可能であればいかなる塩
でもよいが、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩など
をあげることができる。

本発明で用いられる水溶性薬物としては、特に限定され
ないが例えば生理活性を有するペプチド、その他の抗生
物質、抗腫瘍剤、解熱、鎮痛・消炎剤、鎮咳去たん剤、
筋弛緩剤、鎮静剤、降圧剤等が挙げられる。

生理活性ペプチドの具体例としてはエンケフプリン、ダ
イノルフィン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−
ＲＨ）　、インスリン、ソマトスタチン、カルシトニン
、塩化リゾチーム、セクレチン、ニューロテンシン、甲
状腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）及びこれらの誘導
体と塩類が挙げられる。上記の抗生物質としては塩酸テ
トラサイクリン、塩酸オキシテトラサイタリン、塩酸ド
キシサイクリンなどが挙げられ、抗腫瘍剤としてはたと
えば塩酸プレオマイシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビ
ンクリスチン、塩酸ダウノルビシン等が挙げられる。ま
た上記の解熱、鎮痛・消炎剤としては、塩酸モルヒネ、
塩酸ヘチジン、酒石酸レポルファノール等が、鎮咳去た
ん剤としては、例えば塩酸エフェドリン、塩酸メチルエ
フェドリン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテ
レノール、硫酸サルブタモールなどが、筋弛緩剤として
はたとえば塩酸エペリゾン、塩化ツボクラリン、臭化パ
ンクロニウムなどが、鎮静剤としてしよたとえば塩酸ク
ロルプロマジン、臭化メチルスコポラミンなどが、降圧
剤としては塩酸ブナゾシン、塩酸クロマジンなどが挙げ
られる。

本発明で用いられる油相に含まれる高分子重合物として
は、水に不溶又はＵ溶で生体適合性があるものが望まし
く、例えば、生体内分解型としてポリ乳酸、ポリグリコ
ール酸等のポリ脂肪酸エステル、ポリ−α−シアノアク
リル酸エステル、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポリオル
ソエステＪし等の他、酵素等で変性したフィブリン、ホ
ルマリンもしくはグルタルアルデヒド等で懸架するか、
もしくは熱変性したコラーゲン、ゼラチンもしくはアル
ブミン等の生体内系物質の重合体が挙げられる。また、
生体適合性を有するその他の高分子として、ポリスチレ
ン、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、エチルセル
ロース、ポリアクリフレアミド、無水マレイン酸系共重
合体、ポリウレタン等が挙げられる。これらの重合体は
一種でも、または２種以上の共重合体あるいは単なる混
合物でもそれらの塩でもよい。

これらの重合体のなかで、注射可能なものとしては、生
体内分解型のポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合物が
好ましく、また平均分子量はｉ、ｏｏ。

から１００，０００の範囲が好ましい。

０／Ｗ型液中乾燥法の油相に用いる有機溶媒は、通常水
と混和しに＜（、かつ高分子重合物を溶解する物が用い
られる。例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化アルカン、酢酸エ
チル、シクロヘキサンなどが挙げられるが、ポリ乳酸、
乳酸−グリコール酸共重合物を用いる場合は、塩化メチ
レンが望ましい。また、油相には、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル等の水混和性溶媒を混合することもできる。水混
和性溶媒の油相中の比率としては５〜９５％（容量％）
が好ましいが、溶媒相互の性質あるいは薬物の特性によ
ってその比率は自由に変えることができる。

以下に本発明の具体的な実施例を示し、本発明を更に詳
細に説明するが、本発明がこれらのみに限定されること
がないことはいうまでもない。

〔実施例〕

大施貫土ニューロテンシン・アナログ２０ｍｇ、カプリル酸ナト
リウム９．２＋＋＋ｇ、ポリｄ１乳酸（数平均分子量２
０００）２００ａ＋ｇを塩化メチレン０．６−に溶解し
、０．５％ポリビニルアルコール水溶液２０〇−中に小
型ホモジナイザーで乳化分散後、約３ｈｒ撹拌して、Ｏ
／Ｗ型液中乾燥を行って油相を固化させた。遠心分離機
で生成したマイクロスフイアを捕集し、精製水で洗浄後
、水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。

叉施■１ダイノルフィン・アナログ１０ｍｇ、ラウリル酸ナトリ
ウム２．５ｍｇ、ポリｌ−乳酸（数平均分子量２０００
）１００ｍｇを塩化メチレン０．３−に溶解し、１％ポ
リビニルアルコール水溶液１００１Ｒ１中に、乳化分散
して、実施例１と同様の手順で液中乾燥、洗浄、凍結乾
燥を行い、粉末として得た。

大に班主サイロトロピン・リリースイング・ホルモン１０＋ｍｇ
、パルミチン酸ナトリウム５ｍｇ、ポリｌ−乳酸（数平
均分子量２０００）１００勇ｇを塩化メチレン０．３　
ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１
００ｄ中で、実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥
後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。

爽施炎↓ ニューロテンシン・アナログ２０ｍｇ、カプリル酸ナト
リウム９．２ｎ＋ｇ、ポリｄ１乳酸（数平均分子量２０
００）２００ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒
（容量混合比５：１）０．６−に溶解し、０、５％ポリ
ビニルアルコール水溶液２００−中で実施例１と同様の
手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得
た。

大施貫上ニューロテンシン・アナログ１０＋ｎｇ、カプリル酸ナ
トリウム４．６Ｂ、ポリｌ−乳酸（数平均分子１ｉ４０
００）　　１００ＩＩ１ｇを塩化メチレン／ジメチルス
ルホキシド混合溶媒（容量混合比５：２）０．４−に溶
解して０．５％ポリビニルアルコール水溶液１０〇−中
で実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾
燥を行ない粉末を得た。

〔発明の効果〕

次に、本発明の効果を詳細に説明するため、実験例を示
す。

去駄± （１）方法上述の実施例１〜５及び下記の比較例１〜３で得られた
マイクロスフイアを用いて、マイクロスフイア中の薬物
含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、取り
込み率を比較した。

几較拠工実施例１において、カプリル酸ナトリウムを添加せず、
他は同様の方法でマイクロスフイアを製造した。

ル較五Ｉ実施例２において、ラウリル酸ナトリウムを添加せず、他は同様の方法でマイクロスフイアを製造した。

此１１走実施例３において、バルミチン酸ナトリウムを添加せず、他は同様の方法でマイクロスフイアを製造した。

結果結果を表１に示す。

表表１中、取り込み率は、実測含量／理論含量Ｘ　　１００（％）で表わした。

表１から明らかな如く、本発明方法によって得られたマ
イクロスフイアは脂肪酸塩を添加せずに得られたマイク
ロスフイアと比較して極めて高い水溶性薬物の取り込み
率を示した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）水溶性薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロ
スフィアとするにあたり、油相に脂肪酸塩を添加するこ
とを特徴とする水溶性薬物を含有するマイクロスフィア
の製造方法。
（２）脂肪酸塩が炭素数４以上である脂肪酸塩である請
求項１記載の水溶性薬物を含有するマイクロスフィアの
製造方法。
（３）脂肪酸塩が薬理学的に許容でき、水溶液中で解離
可能な塩である請求項１または２記載の水溶性薬物を含
有するマイクロスフィアの製造方法。
（４）薬理学的に許容でき、水溶液中で解離可能な塩が
ナトリウム塩またはカリウム塩である請求項３記載の水
溶性薬物を含有するマイクロスフィアの製造方法。
（５）脂肪酸塩が、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナン
ト酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデ
シル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペ
ンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステア
リン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、イソクロトン酸、
ウンデシレン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン
酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸から選択さ
れた一つまたは二つ以上の薬理学的に許容でき、水溶液
中で解離可能な塩である請求項１記載の水溶性薬物を含
有するマイクロスフィアの製造方法。
（６）脂肪酸塩が、酪酸ナトリウム、吉草酸ナトリウム
、カプロン酸ナトリウム、エナント酸ナトリウム、カプ
リル酸ナトリウム、ペラルゴン酸ナトリウム、カプリン
酸ナトリウム、ウンデシル酸ナトリウム、ラウリン酸ナ
トリウム、トリデシル酸ナトリウム、ミリスチン酸ナト
リウム、ペンタデシル酸ナトリウム、パルミチン酸ナト
リウム、ヘプタデシル酸ナトリウム、ステアリン酸ナト
リウム、ノナデカン酸ナトリウム、アラキン酸ナトリウ
ム、イソクロトン酸ナトリウム、ウンデシレン酸ナトリ
ウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸ナトリウム
、ソルビン酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノ
レン酸ナトリウム、アラキドン酸ナトリウム、オレイン
酸カリウムから選択された一つまたは二つ以上の脂肪酸
塩である請求項１記載の水溶性薬物を含有するマイクロ
スフィアの製造方法。