TW202237102A - 用於肺部遞送的藥物組合物 - Google Patents

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呂扣
孫瓊
柴夫娟
葉秀
盧韻
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大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
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Abstract

本公開涉及用於肺部遞送的藥物組合物。具體而言，本公開涉及一種用於肺部遞送的乾粉顆粒，包含活性劑、磷脂及其他藥學上可接受的輔料。該顆粒的載藥量高，並擁有較高的肺部遞送效率，可用於肺部疾病的吸入治療。

Description

用於肺部遞送的藥物組合物
本公開屬於醫藥領域，涉及一種用於肺部遞送的藥物組合物以及製備方法。
本申請要求申請日為2020/12/11的中國專利申請202011459388.3的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
可用於治療呼吸疾病的活性藥物成分（API）經配製通常通過便攜式吸入劑吸入來施用。兩類最普遍的便攜式吸入劑是加壓式計量吸入劑(pMDI)及乾粉吸入劑(DPI)。相較於其他常規的給藥方法，吸入製劑具有起效迅速、用藥量低、副作用小等優勢。而對於乾粉吸入劑，其還具有可長期穩定保存的特點，在呼吸系統疾病的治療中，正日漸受到關注。乾粉吸入劑在呼吸道的沉降位置與其發揮生物性效應有著密切的關係，而沉降位置又與藥物顆粒的粒徑相關，本領域通常認為，空氣動力學粒徑大於5μm的顆粒將主要在咽喉部沉積，無法達到支氣管或肺部，並可能會誘發副作用；而空氣動力學粒徑小於1μm的顆粒容易隨呼吸被排除體外，不利於藥效的發揮；因此，一般認為空氣動力學粒徑1-5μm的顆粒是較為理想的。
肺纖維化尤其是特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種原因不明的彌漫性肺疾病。主要表現為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結構紊亂和肺纖維化，最終導致肺臟結構和功能的嚴重破壞，其病理主要表現為早期彌漫性肺泡炎及後期大量間質細胞增生、基質膠原進行性聚集以致取代正常的肺組織結構，嚴重影響肺的通氣和換氣功能，最終導致呼吸功能衰竭而死亡。
吡非尼酮(Pirfenidone)是一種針對特發性肺纖維症的抗纖維化劑。其作用機制為對炎症性細胞因子、抗炎症性細胞因子等各種細胞因子和參與纖維化形成的增殖因子的產生具有調節作用，基於纖維母細胞增殖抑制作用、膠原產生抑制作用等複合的作用而顯示出抗纖維化作用。WO2013039167公開了一種吡非尼酮吸入粉末製劑，但其載體材料用量較大，藥粉載藥量較低；WO2018012516公開了另一種吡非尼酮吸入製劑，載藥量同樣較低，同時製劑中的細顆粒部分（FPF%）較少，不利於藥物的肺部遞送。
US9155699公開了一種左旋多巴磷脂載藥顆粒，雖然載藥量及FPF較高，但顆粒形態不佳，並且對設備的要求較高。而現有技術中尚無針對特發性肺纖維化的高載藥吸入顆粒。
為了克服現有技術的不足，本公開提供了用於肺部遞送的藥物組合物。
第一方面，本公開提供了一種用於肺部遞送的藥物組合物，所述藥物組合物包含顆粒，所述顆粒包含活性劑、磷脂及其他藥學上可接受的輔料，所述顆粒的質量中值空氣動力學直徑小於5微米，體積中值幾何直徑小於5微米，並且活性劑質量占顆粒總質量的85%以上。
在一些實施方案中，所述顆粒中，活性劑質量占顆粒總質量的90%以上。
在一些實施方案中，所述顆粒的振實密度為0.01-0.6 g/cm 3，優選0.1-0.5 g/cm 3。
本公開所述磷脂包含具有高於約40℃、例如高於60℃或高於約80℃的凝膠至液晶相轉變的磷脂。所納入的磷脂可為相對長鏈(例如，C16-C22)飽和磷脂。可用於所公開的穩定製劑中的示例性磷脂包括但不限於例如二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、二棕櫚醯基磷脂醯甘油(DPPG)、二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(DSPE)、氫化卵或大豆磷脂醯膽鹼(例如，E-100-3、S-100-3，可自LipoidKG，Ludwigshafen，Germany購得)以及它們的組合物。所述磷脂還可以為天然磷脂，優選氫化、碘值較低（＜10）的。
在一些實施方案中，磷脂可以選自二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二棕櫚醯基磷脂醯甘油(DPPG)或二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(DSPE)中的一種或幾種；優選自二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)或其組合。
在一個實施方案中，所述磷脂選自二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)；而在另一個實施方案中，磷脂選自二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)。
在一些實施方案中，所述磷脂的質量占顆粒總質量的1%-15%；具體可以選自1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%、10.5%、11%、11.5%、12%、12.5%、13%、13.5%、14%、14.5%和15%；在一些實施方案中，所述磷脂的質量占顆粒總質量為3%-10%；在一些實施方案中，所述磷脂的質量占顆粒總質量為5%-8%；在一個實施方案中，磷脂占顆粒總質量的7%。
在一些實施方案中，所述其他藥學上可接受的輔料包括一種或多種包含單價陽離子的鹽。“單價陽離子”包括但不限於Li +、Na +、K +、Cs +、NH 4 +，包含單陽離子的鹽指單價陽離子與酸根離子結合形成的化合物，所述酸根離子可以由無機酸或有機酸電離產生。
在一些實施方案中，所述包含單價陽離子的鹽選自鈉鹽、鉀鹽或銨鹽；優選自氯化鈉、氯化鉀、氯化銨或檸檬酸鈉。在一個實施方案中，所述包含單價陽離子的鹽選自氯化鈉；而在另一個實施方案中，所述包含單價陽離子的鹽選自檸檬酸鈉。
在一些實施方案中，上述包含單價陽離子的鹽，其質量占顆粒總質量0.2~20%；具體可以選自0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%和20%，在一些實施方案中，上述包含單價陽離子的鹽，其質量占顆粒總質量為0.5%~15%；在一些實施方案中，上述包含單價陽離子的鹽，其質量占顆粒總質量為1%~10%；在一些實施方案中，上述包含單價陽離子的鹽，其質量占顆粒總質量為1.5%~5%；在一些實施方案中，上述包含單價陽離子的鹽，其質量占顆粒總質量1.5%~3%；在一個實施方案中，包含單價陽離子的鹽占顆粒總質量的2%。
在另一些實施方案中，所述顆粒中，其他藥學上可接受的輔料包括一種或多種包含多價陽離子的鹽。“多價陽離子”包括但不限於所有2價陽離子、3價陽離子、4價陽離子，包含多價陽離子的鹽指多價陽離子與酸根離子結合形成的化合物，所述酸根離子可以由無機酸或有機酸電離產生。
在一些實施方案中，所述包含多價陽離子的鹽選自2價陽離子鹽；所述2價陽離子鹽可以為鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、鋅鹽、銅鹽或亞鐵鹽。在一些實施方案中，包含多價陽離子的鹽選自鈣鹽，優選為氯化鈣。
在一些實施方案中，上述包含多價陽離子的鹽，其質量占顆粒總質量0.1~10%，具體可以選自0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、10%；在一些實施方案中，上述包含多價陽離子的鹽，其質量占顆粒總質量為0.2%~5%；在一些實施方案中，上述包含多價陽離子的鹽，其質量占顆粒總質量為0.5%~2%；在一些實施方案中，上述包含多價陽離子的鹽，其質量占顆粒總質量為0.8%~1.5%；在一個實施方案中，包含多價陽離子的鹽占顆粒總質量的1%。
在一個實施方案中，所述其他藥學上可接受的輔料同時包括含有單價陽離子的鹽以及含有多價陽離子的鹽，例如同時包括鈉鹽與鈣鹽，優選同時包括氯化鈉與氯化鈣。所述鈉鹽與鈣鹽的質量如前述所定義。
在一些實施方案中，所述活性劑選自肺纖維化治療劑，包括但不限於吡非尼酮或其可藥用鹽、尼達尼布或其可藥用鹽、N-乙醯半胱氨酸、伊馬替尼或其可藥用鹽、法米替尼或其可藥用鹽。在一個實施方案中，所述肺纖維化治療劑選自吡非尼酮或其可藥用鹽；在一個實施方案中，所述肺纖維化治療劑選自法米替尼或其可藥用鹽；在另一個實施方案中，所述肺纖維化治療劑選自尼達尼布或其可藥用鹽。
在一些實施方案中，所述顆粒具有中空和/或褶皺的形態。“中空和/或褶皺”意指顆粒具有中空的不規則形態，和/或顆粒表面具有至少一個塌陷和/或隆起部位。作為示範性的實例，中空和/或褶皺的顆粒如圖2-圖4所示。
在一些實施方案中，所述顆粒具有多孔的形態。“多孔”意指在顆粒表面和/或內部分佈有複數個凹槽，所述凹槽任選地連通顆粒的內外部。
在一個實施方案中，本公開的顆粒同時具有“中空和/或褶皺”和“多孔”的形態，即顆粒具有中空的不規則形態，顆粒表面具有複數個塌陷和/或隆起部位（即褶皺），並且在上述塌陷和/或隆起部位，以及顆粒表面的其他位置，還分佈有複數個凹槽（即多孔），整體形成“二級褶皺”的形態。作為示範性的實例，中空褶皺多孔的顆粒如圖2。第二方面，本公開提供了一種吸入單位製劑，所述製劑包括容器，以及所述容器內包含的本公開所述藥物組合物。容器的實例包括但不限於膠囊、泡罩或由金屬、聚合物(例如塑料、彈性體)、玻璃等製成的容器封閉系統。
第二方面，本公開還提供了一種製備第一方面所述藥物組合物的方法，包括將有機相和水相混合後噴霧乾燥的步驟。
在一個實施方案中，所述藥物組合物的製備方法包括如下步驟：i）將活性劑和磷脂溶解於有機溶劑，得到有機相；ii）將其他藥學上可接受的輔料溶解於水中，得到水相；iii）將水相緩慢加入到有機相中，攪拌混合；iv）對步驟iii）所得物質進行噴霧乾燥，得到顆粒。
在一些實施方案中，所述有機相的溶劑為乙醇。
在一些實施方案中，乙醇與水的體積比為0.2~5：1；具體可以選自0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1和5:1；在一些實施方案中，乙醇與水的體積比為0.5~3:1；在一些實施方案中，乙醇與水的體積比為1.0~2.5:1。在一個實施方案中，乙醇與水的體積比為1.5:1。而在另一個實施中，乙醇與水的體積比為1:1。
在一些實施方案中，有機相和水相混合後，活性劑、磷脂以及其他藥學上可接受的輔料的總量在5 g/L以下；具體可以選自5g/L、4.5g/L、4 g/L、3.5g/L、3g/L、2.75g/L、2.5g/L、2.25g/L、2g/L、1.75g/L、1.5g/L、1.25g/L、1g/L、0.75g/L、0.5g/L和0.25g/L；在一些實施方案中，有機相和水相混合後，活性劑、磷脂以及其他藥學上可接受的輔料的總量在4.5g/L以下；在一些實施方案中，有機相和水相混合後，活性劑、磷脂以及其他藥學上可接受的輔料的總量在4g/L以下；在一些實施方案中，有機相和水相混合後，活性劑、磷脂以及其他藥學上可接受的輔料的總量為3.5 g/L。
本公開的載藥吸入顆粒可以在較低的氣流流速與進料速度下通過噴霧乾燥得到。
在一些實施方案中，所述噴霧乾燥以氮氣為噴霧氣體；在另一些實施方案中，所述噴霧乾燥的噴霧氣體流量低於50kg/h，優選低於20kg/h，具體可以低於19kg/h、18kg/h、17kg/h、16kg/h、15kg/h、14kg/h、13kg/h、12kg/h、11kg/h、10kg/h、9.5kg/h、9kg/h、8.5kg/h、8kg/h、7.5kg/h、7kg/h、6.5kg/h、6kg/h、5.5kg/h、5kg/h、4.5kg/h、4kg/h、3.5kg/h、3kg/h、2.9kg/h、2.8kg/h、2.7kg/h、2.6kg/h、2.5kg/h、2.4kg/h、2.3kg/h、2.2kg/h、2.1kg/h、2kg/h、1.9kg/h、1.8kg/h、1.7kg/h、1.6kg/h或1.5kg/h；在另一些實施方案中，所述噴霧乾燥的噴霧氣體流量低於10kg/h；在另一些實施方案中，所述噴霧乾燥的噴霧氣體流量低於5kg/h；在另一些實施方案中，所述噴霧乾燥的噴霧氣體流量低於3kg/h。
在一些實施方案中，所述噴霧乾燥的進料速度低於50ml/min，優選低於30ml/min，具體可以低於29ml/min、28ml/min、27ml/min、26ml/min、25ml/min、24ml/min、23ml/min、22ml/min、21ml/min、20ml/min、19ml/min、18ml/min、17ml/min、16ml/min、15ml/min、14ml/min、13ml/min、12ml/min、11ml/min、10ml/min、9ml/min、8ml/min、7ml/min、6ml/min或5ml/min，在一些實施方案中，所述噴霧乾燥的進料速度低於15ml/min，在一些實施方案中，所述噴霧乾燥的進料速度為10ml/min。
第三方面，本公開還提供一種包含乙醇和水的混合物，其特徵在於，該混合物經過噴霧乾燥後得到如第一方面所述的藥物組合物。
所述包含乙醇和水的混合物可以為澄清溶液、乳濁液或混懸液；優選為澄清溶液。
在一些實施方案中，所述組合物中，乙醇與水的體積比為0.2~5：1；具體可以選自0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1和5:1；在一些實施方案中，所述組合物中，乙醇與水的體積比為0.5~3:1；在一些實施方案中，所述組合物中，乙醇與水的體積比為1~2.5:1。在一個實施方案中，乙醇與水的體積比為1.5:1。而在另一個實施中，乙醇與水的體積比為1:1。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
“A質量占顆粒總質量的x%”指藥物組合物中物質A的總質量占藥物組合物中顆粒總質量的x%；本發明所屬領域具通常知識者應當能夠理解，微觀下單一顆粒中A的質量占比允許與上述占比存在偏差，只需在整體上符合即可。
“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。
“活性劑”或“藥物”意指藥物的活性成分，也稱為活性藥物成分(API)。
“體積中值幾何直徑”或“X50”或指多個顆粒的中值直徑，即大於及小於該直徑的顆粒均占總體積的50%。“X90”指占總體積90%的顆粒小於該直徑。
“質量中值空氣動力學直徑”或“MMAD”是指大於和小於該空氣動力學直徑的粒子質量各占總質量的50%。
“細顆粒劑量”或“FPD”指低於指定最小空氣動力學粒徑的活性成分劑量。
“細顆粒部分”或“FPF”指相對於噴射劑量或名義劑量，小於指定的最小空氣動力學尺寸的活性成分的比例。例如“FPF＜5μm”指具有小於5μm空氣動力學直徑的顆粒占噴射劑量或名義劑量的比例。
“ED”或“噴射劑量”指給藥時離開吸入器裝置的藥物質量。
“GSD”或“幾何標準偏差”指描述空氣動力學粒徑分佈寬度的參數，
Figure 02_image001
，其中D84.1和D15.9分別為累積分佈低於84.1%和15.9%的粒子空氣動力學直徑。
此外，用以界定本公開的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。因此，除非另有明確的說明，應當理解本公開所用的所有範圍、數量、數值與百分比均經過“約”的修飾。在此處，“約”通常是指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。
以下將結合具體實例詳細地解釋本發明，使得本發明所屬技術領域具通常知識者更全面地理解本發明。具體實例僅用於說明本發明的技術方案，並不以任何方式限定本發明。
實驗試劑
序號 試劑 來源
1 吡非尼酮 北京萊瑞森醫藥科技有限公司
2 二硬脂醯基磷脂醯膽鹼 Lipoid GmbH
3 二棕櫚醯磷脂醯膽鹼 Lipoid GmbH
4 氯化鈉 江蘇省勤奮藥業有限公司
5 氯化鈣 河北華晨藥業有限公司
6 乙醇 南京化學試劑有限公司
7 3號HPMC透明膠囊 蘇州膠囊有限公司
實驗儀器
序號 儀器 來源
1 BüCHI B-290微型噴霧乾燥儀 瑞士步琦有限公司
2 SYMPATEC粒徑測定儀 德國新帕泰克有限公司
3 X射線衍射儀 布魯克公司（BRUKER）
4 Ultra 55掃描電子顯微鏡 德國蔡司公司
5 集熱式恆溫磁力攪拌水浴鍋 鞏義市予華儀器有限責任公司
實施例1：吸入乾粉a的製備 有機相：將0.07g二硬脂醯基磷脂醯膽鹼（DSPC）加入至480ml的無水乙醇中，室溫下磁力攪拌使其溶解完全，然後將0.9g吡非尼酮原料藥加入其中室溫磁力攪拌溶解完全。 水相：將0.02g的氯化鈉和0.01g的氯化鈣加入到320ml的去離子水中，攪拌溶解完全。 混合：有機相在室溫下磁力攪拌過程中，將320ml水相緩慢滴加入有機相中，混合後溶液爲白色渾濁狀，將白色渾濁溶液50℃磁力攪拌加熱，一段時間後變爲澄清溶液。 噴霧乾燥：將所得的澄清溶液持續50℃磁力攪拌加熱條件下在BüCHI B-290微型噴霧乾燥器上噴霧乾燥，噴乾參數：入口溫度=120℃，進料速度=10mL/min，風機頻率：100%，噴霧氣體流量=60mm（轉子流量計）（2.37kg/h），氮氣露點值：-69℃，得到載藥顆粒乾粉。
實施例2：吸入乾粉b、c、d的製備 採用與實施例1類似的製備方法，區別在於對乙醇和水的用量進行調整，如表1所示。 表1 製備吸入乾粉b、c、d時水與乙醇的用量
編號 乙醇用量 水用量
b 680ml 120ml
c 560ml 240ml
d 400ml 400ml
實施例3：吸入乾粉e的製備 採用與實施例1類似的方法，區別在於將成殼材料二硬脂醯基磷脂醯膽鹼（DSPC）替換成二棕櫚醯磷脂醯膽鹼（DPPC），並調整乙醇和水的用量。 有機相：將0.07g二棕櫚醯磷脂醯膽鹼（DPPC）加入至400ml的無水乙醇中，室溫下磁力攪拌使其溶解完全，然後將0.9g吡非尼酮原料藥加入其中室溫磁力攪拌溶解完全。 水相：將0.02g的氯化鈉和0.01g的氯化鈣加入到400ml的去離子水中，攪拌溶解完全。 混合：有機相在室溫下磁力攪拌過程中，將400ml水相緩慢滴加入有機相中，混合後溶液爲白色渾濁狀，將白色渾濁溶液50℃磁力攪拌加熱，一段時間後變爲澄清溶液。 噴霧乾燥：將所得的澄清溶液持續50℃磁力攪拌加熱條件下在BüCHI B-290微型噴霧乾燥器上噴霧乾燥，噴乾參數：入口溫度 =120℃，進料速度=10mL/min，風機頻率：100%，噴霧氣體流量=60mm（轉子流量計）（2.37kg/h），氮氣露點值：-69℃，得到載藥顆粒乾粉。
實施例4：吸入乾粉f的製備 採用與實施例1類似的方法，區別在於調整溶液配製過程的醇水比和固含量，並且調整噴霧過程中參數。 有機相：將0.245g二硬脂醯基磷脂醯膽鹼（DSPC）加入至700ml的無水乙醇中，室溫下磁力攪拌使其溶解完全，然後將3.15g吡非尼酮原料藥加入其中室溫磁力攪拌溶解完全。 水相：將0.07g的氯化鈉和0.035g的氯化鈣加入到300ml的去離子水中，攪拌溶解完全。 混合：有機相在室溫下磁力攪拌過程中，將300ml水相緩慢滴加入有機相中，混合後溶液爲白色渾濁狀，將白色渾濁溶液50℃磁力攪拌加熱，一段時間後變爲澄清溶液。 噴霧乾燥：將所得的澄清溶液持續50℃磁力攪拌加熱條件下在BüCHI B-290微型噴霧乾燥器上噴霧乾燥，噴乾參數：入口溫度 =124℃，進料速度=10mL/min，風機頻率：100%，噴霧氣體流量=60mm（轉子流量計）（2.37kg/h），氮氣露點值：-69℃，得到載藥顆粒乾粉。
實施例5：吸入乾粉空氣動力學粒徑（APSD）測試 將實施例1-4製備得到的含藥吸入乾粉a-f填充至透明HPMC膠囊（3號）中，25mg裝量，將膠囊樣品使用COPLEY公司的NGI撞擊器按照中國藥典2015版四部通則0951[吸入製劑微細粒子空氣動力學特性測定法]規定進行APSD測試。 將APSD各級分布結果輸入CITDAS version 3.10軟件（COPLEY）得出FPF（＜5μm）、MMAD、GSD等值。測試結果見表2 表2  吸入乾粉a-f的APSD結果
60L/min a b c d e f
FPD ＜5μm（mg） 8.846 6.036 6.381 9.024 10.832 9.65
ED（mg） 18.245 16.890 18.080 17.738 18.674 19.72
FPF(＜5μm),%（比ED） 48.5% 35.7% 35.3% 50.9% 58.0% 48.9%
MMAD（μm） 4.0 4.6 4.2 3.9 3.6 4.2
GSD 1.7 1.7 1.8 1.7 1.7 1.6
30L/min a b c d e f
FPD ＜5μm（mg） 8.711 4.940 7.526 7.967 11.304 9.88
ED（mg） 16.101 13.348 18.560 15.544 16.47 16.61
FPF(＜5μm),%（比ED） 54.1% 37.0% 40.5% 51.3% 68.6% 59.5%
MMAD（μm） 4.2 5.0 4.4 4.1 2.7 4.1
GSD 1.6 1.7 1.7 1.6 1.6 1.5
由表2可以看出，吸入乾粉a-f的MMAD均不高於5μm，說明其能夠在肺部沉積，並且各實施例均擁有較高的FPF和ED數值，說明其肺部遞送效率較高。同時，各實施例在60L/min和30L/min流速條件下的FPD、ED比值接近於1，證明本公開吸入乾粉顆粒的空氣動力學特性並不依賴於氣體流速，顆粒整體具有優良的分散性和流動性，聚集傾向較低，特別適合肺部功能受損的患者。
實施例6：吸入乾粉幾何粒徑測定 粒徑測定採用SYMPATEC粒徑測定儀，採用4bar分散壓力，粒徑結果見表3。 表3  吸入乾粉a-f的幾何粒徑測定結果
編號 a b c d e f
X50(μm) 3.06 3.11 3.18 2.90 2.09 2.49
X90(μm) 6.29 5.97 10.06 5.13 3.86 4.43
實施例7：吸入乾粉密度測定 秤取一定量（重量爲m）的吸入粉末緩慢倒入量筒中，反復振實至粉末體積無變化（最終量筒刻度爲v），通過
Figure 02_image004
計算粉末密度，結果見表4。 表4  吸入乾粉a、c、e、f的振實密度測定結果
編號 a c e f
密度（g/cm 3） 0.38 0.33 0.41 0.42
實施例8：吸入乾粉晶型測定 晶型測定採用X射線衍射儀（XRD），對原料藥和實施例1晶型進行測定，結果見圖1。從圖1可以看出，吸入乾粉a中藥物晶型未發生改變。
實施例9：吸入乾粉形態觀察 形態觀察採用掃描電子顯微鏡（SEM）對實施例1的吸入乾粉a進行觀察，形態結果見圖2。由圖2可以看出吸入乾粉a具有中空褶皺的形態，已有研究表明，褶皺的形態可以通過减小顆粒之間的接觸面積而提高顆粒的分散性和穩定性，這與實施例5的測試結果相一致。吸入乾粉a在表面褶皺的基礎上，還具有多孔的“二級褶皺”形態，進一步降低了顆粒之間的接觸面積，暗示其擁有更佳的分散性和流動性，實施例2的吸入乾粉b形態結果見圖3，顆粒表面具褶皺，圖4是實施例3的吸入乾粉e，形態爲球形褶皺顆粒，表面黏附藥物晶體。
無
圖1表示製劑前後吡非尼酮的X-射線粉末衍射圖譜對比；A：製劑前的原料藥吡非尼酮，B：實施例1吸入乾粉a中的吡非尼酮。 圖2表示實施例1吸入乾粉a的掃描電子顯微鏡（SEM）圖像。 圖3表示實施例2吸入乾粉b的掃描電子顯微鏡（SEM）圖像。 圖4表示實施例3吸入乾粉e的掃描電子顯微鏡（SEM）圖像。

Claims (21)

  1. 一種用於肺部遞送的藥物組合物，所述藥物組合物包含顆粒，所述顆粒包含活性劑、磷脂及其他藥學上可接受的輔料，其特徵在於：所述顆粒的質量中值空氣動力學直徑小於5微米，體積中值幾何直徑小於5微米，並且活性劑質量占顆粒總質量的85%以上。
  2. 如請求項1所述的藥物組合物，其中所述顆粒的振實密度爲0.01-0.6 g/cm 3，優選0. 1-0.5 g/cm 3。
  3. 如請求項1或2所述的藥物組合物，其中，所述磷脂選自二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二棕櫚醯基磷脂醯甘油(DPPG)或二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(DSPE)中的一種或幾種；優選自二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)或其組合；更優選爲二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)。
  4. 如請求項1-3任一所述的藥物組合物，其中，所述磷脂的質量占顆粒總質量的1%-15%；優選3%-10%；更優選5%-8%；甚至更優選7%。
  5. 如請求項1-4任一所述的藥物組合物，其中，所述其他藥學上可接受的輔料包括一種或多種包含單價陽離子的鹽。
  6. 如請求項5所述的藥物組合物，其中，所述包含單價陽離子的鹽選自鈉鹽、鉀鹽或銨鹽；優選自氯化鈉、氯化鉀、氯化銨或檸檬酸鈉；更優選自氯化鈉或檸檬酸鈉；甚至更優選爲氯化鈉。
  7. 如請求項1-6任一所述的藥物組合物，其中，所述其他藥學上可接受的輔料包括一種或多種包含多價陽離子的鹽。
  8. 如請求項7所述的藥物組合物，其中，所述包含多價陽離子的鹽選自二價陽離子鹽；優選自鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、鋅鹽、銅鹽或亞鐵鹽；更優選自鈣鹽；甚至更優選爲氯化鈣。
  9. 如請求項1-8任一所述的藥物組合物，其中，所述活性劑選自肺纖維化治療劑；優選爲吡非尼酮或其可藥用鹽。
  10. 如請求項1-9任一所述的藥物組合物，其中，所述顆粒具有中空和/或褶皺的形態。
  11. 如請求項1-10任一所述的藥物組合物，其中，所述顆粒具有多孔的形態。
  12. 一種吸入單位製劑，所述製劑包括容器，以及所述容器內包含的請求項1-10所述的藥物組合物。
  13. 一種製備請求項1-11任一所述藥物組合物的方法，其特徵在於，包括將有機相和水相混合後噴霧乾燥的步驟。
  14. 如請求項13所述的方法，其中，所述有機相的溶劑爲乙醇。
  15. 如請求項14所述的方法，其中，乙醇與水的體積比爲0.2~5：1；優選爲0.5~3:1；更優選爲1.0~2.5:1。
  16. 如請求項13-15任一所述的方法，其中，有機相和水相混合後，活性劑、磷脂以及其他藥學上可接受的輔料的總量在5 g/L以下；優選在4.5 g/L以下；更優選在4 g/L以下；甚至更優選爲3.5g/L。
  17. 如請求項13-16任一所述的方法，其中，所述噴霧乾燥以氮氣爲噴霧氣體。
  18. 如請求項13-17任一所述的方法，其中，所述噴霧乾燥的噴霧氣體流量低於50kg/h，優選低於20kg/h，更優選低於10kg/h，甚至更優選低於5kg/h。
  19. 如請求項13-18任一所述的方法，其中，所述噴霧乾燥的進料速度低於50ml/min，優選低於30ml/min，更優選低於15ml/min，甚至更優選爲10ml/min。
  20. 一種包含乙醇和水的混合物，其特徵在於，該混合物經過噴霧乾燥後得到請求項1-11任一所述的藥物組合物。
  21. 如請求項20所述的組合物，其中，乙醇與水的體積比爲0.2~5:1；優選爲0.5~3:1；更優選爲1.0~2.5:1。
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