CN105310986A - 一种奥达特罗肺的肺靶向纳米粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种奥达特罗肺的肺靶向纳米粒，属于药物制剂领域。具体地，该纳米粒由奥达特罗或其盐、载体材料、稳定剂和肺靶向材料组成。本发明的奥达特罗肺靶向纳米粒，可与一种或多种药学上可接受的填充剂组合，制成吸入喷雾剂或吸入粉雾剂。本发明的奥达特罗肺靶向纳米粒，具有载药量高，稳定性好，可降低药物毒副作用等优势；且具有高度肺靶向性，生物利用度高，有较高的临床使用价值。

Description

一种奥达特罗肺的肺靶向纳米粒及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗慢性阻塞性肺疾病的药物组合物，具体涉及一种含有奥达特罗及其药学上可接受的盐的吸入型药物组合物，属于药物制剂领域。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。COPD发病率很高，全球COPD的发病率在4-10%，中国40岁以上人群COPD的发生率为8.2%，中国约有4300万COPD患者。COPD的死亡率更加惊人，在中国，COPD疾病死亡率排名第四，仅次于恶性肿瘤、脑血管病和心脏病；世界每年约300万患者死于COPD，占全球死亡总数的5%，这一数字大于肺癌和乳腺癌所致死亡之和。因此，COPD不但是常见病，而且严重威胁到了人类的健康。

通过药物治疗，可阻止或控制COPD的症状发生，减少疾病加重的程度和频率，改善患者健康状况和运动耐量。COPD临床上常用的治疗药物有支气管扩张剂、甲基黄嘌呤和激素类药物等，其中支气管扩张剂是治疗COPD的关键药物，包括短效或长效的β2受体激动剂、短效或长效的抗胆碱能药物和茶碱类药物，此类药物给药方式首选吸入给药，吸入治疗不仅比口服治疗起效快，生物利用度高，并且副作用少，能有效提高患者的耐受性。

在吸入性支气管扩张剂中，长效支气管扩张剂具有服用次数少，有效时间长等优点，给药后可维持12小时以上，而效支气管扩张剂作用仅能维持4-6小时。吸入性长效支气管扩张剂以长效β2受体激动剂（LABA）居多，已上市的LABA包括沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗等，每日服用一次或者两次。相比短效β2受体激动剂和每日两次用药的长效药物，每日一次用药的LABA更加便于使用，而且能够提高患者依从性。

奥达特罗（Olodaterol）是一种长效β2受体激动剂，化学名为6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯)-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，对β2肾上腺能受体有高度选择性。作为一种每日给药一次的长效β2受体激动剂，奥达特罗疗效可维持24h，能够松弛气道平滑肌，显著改善患者的肺功能（FEV1）。FDA药物顾问委员会于2013年初建议批准奥达特罗用于COPD患者气流阻塞的长期治疗及每日维持支气管扩张治疗。

根据临床用药的需要，吸入型奥达特罗肺部药物组合物用于治疗COPD具有其独特的优势：给药后起效快，给药次数少，维持时间长。CN201510014898、CN201510014958、CN201280018351、CN201280018351和CN201180039543等专利公开了奥达特罗或其复方药物组合物的吸入型制剂，以上专利所公开的制剂形态，均为有效成分与赋形剂的简单混合，并无特殊的靶向修饰，所制得的吸入剂无法保证其肺靶向性和生物利用度。

本发明通过对奥达特罗进行纳米粒化，并加入稳定剂提高纳米粒稳定性，再对其进行靶向性修饰，制得奥达特罗肺靶向纳米粒，该纳米粒可与赋形剂配伍，得到具有高度靶向性的奥达特罗干粉吸入剂或喷雾剂。旨在提高奥达特罗的肺部靶向性、生物利用度和载药量，降低毒副作用，提高患者的用药顺应性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有高度肺靶向性，载药量高，稳定性好的奥达特罗肺靶向纳米粒。

本发明所述的奥达特罗肺靶向纳米粒包含的组分有：（1）奥达特罗或其盐；（2）载体材料；（3）稳定剂；（4）肺靶向材料。

所述的奥达特罗或其盐为奥达特罗的盐酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐、或琥珀酸盐。

所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，其载体材料选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种，优选为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。

所述的载体材料，其用量为5~90%，优选为20~40%。

所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，其稳定剂选自聚乙烯醇、泊洛沙姆188、吐温80中的一种或多种，优选为乙烯醇。

所述的稳定剂，其用量为载体材料用量的0.1~20%，优选为0.5~10%。

所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，其肺靶向材料为壳聚糖。

所述的壳聚糖，其用量为5~80%，优选为10~30%。

所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，其制备方法为：

（1）称取载体材料和奥达特罗或其盐，溶于二氯甲烷中，构成有机相；称取稳定剂溶于纯水中，配成1~10%的溶液，构成水相；将有机相加入水相中，用探头超声仪超声1~10分钟，成乳液状；

（2）将乳液加入至1~10%的稳定剂溶液中，搅拌1~24小时，挥干二氯甲烷，得到纳米粒；

（3）称取壳聚糖溶于醋酸溶液中，将纳米粒分散于其中，搅拌1~24小时包裹，得到壳聚糖纳米粒，即奥达特罗肺靶向纳米粒。

所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，经冻干处理后，可与药学上可接受的赋形剂复配，制成干粉吸入剂或喷雾吸入剂；其药学上可接受的赋形剂为乳糖或纯化水。

具体实施方案

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。

实施例1：奥达特罗肺靶向纳米粒的制备

精密称取50mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物和10mg盐酸奥达特罗，溶于3ml二氯甲烷中，构成有机相，精密称取400mg聚乙二醇，溶于纯水中，配制4%的聚乙二醇溶液，构成水相；将有机相加入水相中，用探头超声仪超声2分钟，得到乳液，将乳液加入至1%的聚乙二醇溶液中，磁力搅拌12h，挥干二氯甲烷，得到纳米粒。精密称取10mg壳聚糖，溶于醋酸溶液中，配制1%的壳聚糖-醋酸溶液，将纳米粒分散于其中，搅拌8h进行壳聚糖包裹，得到壳聚糖包裹的纳米粒，即奥达特罗肺靶向纳米粒。

实施例2：奥达特罗肺靶向纳米粒的制备

精密称取60mg聚羟基乙酸和10mg盐酸奥达特罗，溶于3ml二氯甲烷中，构成有机相，精密称取500mg泊洛沙姆188，溶于纯水中，配制5%的泊洛沙姆188溶液，构成水相；将有机相加入水相中，用探头超声仪超声2分钟，得到乳液，将乳液加入至1%的泊洛沙姆188溶液中，磁力搅拌10h，挥干二氯甲烷，得到纳米粒。精密称取20mg壳聚糖，溶于醋酸溶液中，配制2%的壳聚糖-醋酸溶液，将纳米粒分散于其中，搅拌8h进行壳聚糖包裹，得到壳聚糖包裹的纳米粒，即奥达特罗肺靶向纳米粒。

实施例3：奥达特罗肺靶向纳米粒的制备

精密称取52.5mg聚乳酸和10mg盐酸奥达特罗，溶于3ml二氯甲烷中，构成有机相，精密称取300mg吐温80，溶于纯水中，配制3%的吐温80溶液，构成水相；将有机相加入水相中，用探头超声仪超声2分钟，得到乳液，将乳液加入至1%的吐温80溶液中，磁力搅拌7h，挥干二氯甲烷，得到纳米粒。精密称取15mg壳聚糖，溶于醋酸溶液中，配制1.5%的壳聚糖-醋酸溶液，将纳米粒分散于其中，搅拌12h进行壳聚糖包裹，得到壳聚糖包裹的纳米粒，即奥达特罗肺靶向纳米粒。

奥达特罗肺靶向纳米粒的粒径测定

材料：实施例1-3制备的奥达特罗肺靶向纳米粒

仪器：Malvern纳米粒度仪及ZETA电位仪

方法：取0.5ml的奥达特罗肺靶向纳米粒于西林瓶中，加入4.5ml纯水稀释10倍，用Malvern纳米粒度仪及ZETA电位仪测定粒径（平均粒径）和PDI。

结果：

项目	实施例1	实施例2	实施例3
				平均粒径/nm	220.7	271.5	254.1
PDI	0.221	0.237	0.192
				ζ电位/mV	-32.1	-41.5	-39.5

从结果可知，本发明的奥达特罗肺靶向纳米粒的粒径在100-500nm之间，PDI在0.5以下，粒径分布较窄，ζ电位在-30~-40mV之间，说明奥达特罗肺靶向纳米粒稳定性较好。

实施例5：干粉吸入剂的制备

名称	质量/g
		奥达特罗-肺靶向纳米粒	0.05
结晶乳糖	10
		喷雾干燥乳糖	15

将实施例1制得的奥达特罗-肺靶向纳米粒，用纯水稀释至一定浓度，冷冻干燥得到奥达特罗-肺靶向纳米粒粉末。精密称取处方量奥达特罗-肺靶向纳米粒粉末，与处方量结晶乳糖（粒径约5μm）采用等量递加法混合均匀，再与喷雾干燥乳糖（粒径约5μm）混合均匀，将混粉灌装于胶囊中，使用时置于特定装置中给药。

实施例6：喷雾吸入剂的制备

名称	质量/g
		奥达特罗-肺靶向纳米粒	0.05
喷雾干燥乳糖	48

将实施例1制得的奥达特罗-肺靶向纳米粒，用纯水稀释至一定浓度，冷冻干燥得到奥达特罗-肺靶向纳米粒粉末。精密称取处方量奥达特罗-肺靶向纳米粒粉末，取纯水复溶配成溶液，将溶液灌装于喷雾剂给药装置中，使用时通过外力挤压吸入。

Claims (10)

1.本发明所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，其特征在于其包含的组分有：（1）奥达特罗或其盐；（2）载体材料；（3）稳定剂；（4）肺靶向材料。

2.如权利要求1所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，其特征在于所述的奥达特罗或其盐为奥达特罗的盐酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐、或琥珀酸盐。

3.如权利要求1所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，其特征在于所述的载体材料选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种，优选为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。

4.如权利要求3所述的载体材料，其特征在于其用量为5~90%，优选为20~40%。

5.如权利要求1所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，其特征在于所述的稳定剂选自聚乙烯醇、泊洛沙姆188、吐温80中的一种或多种，优选为乙烯醇。

6.如权利要求5所述的稳定剂，其特征在于其用量为载体材料用量的0.1~20%，优选为0.5~10%。

7.如权利要求1所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，其特征在于所述的肺靶向材料为壳聚糖。

8.如权利要求7所述的壳聚糖，其特征在于其用量为5~80%，优选为10~30%。

9.如权利要求1所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，其特征在于其制备方法为：

（1）称取载体材料和奥达特罗或其盐，溶于二氯甲烷中，构成有机相；称取稳定剂溶于纯水中，配成1~10%的溶液，构成水相；将有机相加入水相中，用探头超声仪超声1~10分钟，成乳液状；

（2）将乳液加入至1~10%的稳定剂溶液中，搅拌1~24小时，挥干二氯甲烷，得到纳米粒；

（3）称取壳聚糖溶于醋酸溶液中，将纳米粒分散于其中，搅拌1~24小时包裹，得到壳聚糖纳米粒，即奥达特罗-肺靶向纳米粒。

10.如权利要求1所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，其特征在于其经冻干处理后，可与药学上可接受的赋形剂复配，制成干粉吸入剂或喷雾吸入剂；其药学上可接受的赋形剂为乳糖或纯化水。