EA010870B1 - Арилвинилазациклоалкановые соединения и способы их получения и применения - Google Patents

Арилвинилазациклоалкановые соединения и способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
EA010870B1
EA010870B1 EA200501425A EA200501425A EA010870B1 EA 010870 B1 EA010870 B1 EA 010870B1 EA 200501425 A EA200501425 A EA 200501425A EA 200501425 A EA200501425 A EA 200501425A EA 010870 B1 EA010870 B1 EA 010870B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disorders
compounds
ylvinyl
represents hydrogen
formula
Prior art date
Application number
EA200501425A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501425A1 (ru
Inventor
Джеффри Дэниел Шмитт
Гари Морис Далл
Ариель Женевуа-Борелла
Марк Капе
Мишель Шев
Original Assignee
Таргасепт, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Таргасепт, Инк. filed Critical Таргасепт, Инк.
Publication of EA200501425A1 publication Critical patent/EA200501425A1/ru
Publication of EA010870B1 publication Critical patent/EA010870B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

Описываются новые винилазациклоалкановые соединения формулы (I). Соединения представляют лиганды различных nAChR. Соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться для приготовления фармацевтических композиций и/или медикаментов, предназначенных для профилактики или лечения расстройств, связанных с дисфункцией nAChR, в частности, в центральной нервной системе или желудочно-кишечной системе. Примеры типов расстройств, которые могут лечиться, включают нейродегенеративные расстройства, включая расстройства центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства, двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона, лекарственная зависимость, нарушения поведения, и воспалительные расстройства в желудочно-кишечной системе. Соединения также могут служить в качестве анальгетиков при лечении острой, хронической или рецидивной боли.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, способные воздействовать на никотиновые ацетилхолинэргические рецепторы (пАС1В), например, в качестве модуляторов конкретных подтипов никотиновых рецепторов. Настоящее изобретение также относится к способам лечения различных состояний и расстройств, в частности расстройств, связанных с дисфункцией центральной и периферической нервной системы.
Никотин, как полагают, обладает рядом фармакологических воздействий. См., например, Ри11ап е! а1., N. Епд1. I. Меб., 330: 811-815 (1994). Некоторые из этих воздействий могут быть связаны воздействиями при высвобождении нейротрансмиттеров. Сообщается о высвобождении ацетилхолина, допамина, норэпинефрина, серотонина и глютамата при введении никотина (Во^е11 е! а1., 1. №игосйет., 43: 1593 (1984); Вар1ег е! а1., 1. №игосйет., 50: 1123 (1988); 8апбог е! а1., Вгаш Век., 567: 313 (1991) и νίζί, Вг. I. РйагтасоЕ 47: 765 (1973); На11 е! а1., Вюсйет. Рйагтасо1., 21: 1829 (1972); Негу е! а1., Агсй. 1п!. Рйагтасобуп. Тйег., 296: 91 (1977); и То111 е! а1., №игосйет Век., 17: 265 (1992)). Подтверждающие сообщения и недавние дополнительные исследования включают модуляцию в центральной нервной системе (ΟΝ8) глютамата, окиси азота, САВА, тахикининов, цитокинов и пептидов (обзор Впош е! а1., Α6ν. Рйагтасо1., 37: 153 (1997)). В дополнение к этому, согласно сообщениям никотин усиливает фармакологические свойства определенных фармацевтических композиций, используемых для лечения определенных расстройств. См., например, 8апЬегд е! а1., Рйагтасо1. Вюсйет. & Ве1^аν^о^, 46: 303 (1993); Нагкшд е! а1., 1. №игосйет., 59: 48 (1993) и Нидйек, Ргосеебшдк Ггот 1п!1. 8утр. Νΐο. 840 (1994). Кроме того, предлагаются нейропротекторные воздействия никотина, см., например, 8)ак-к1че е! а1., Вгаш Век., 624: 295 (1993). Также предлагаются различные иные фармакологические воздействия. См., например, Иесша е! а1., Вю1. РкусЫабу, 28: 502 (1990); Уадпег е! а1., РйагтасоркусЫа!гу, 21: 301 (1988); Ротег1еаи е! а1., АббюЖе Ве^югк, 9: 265 (1984); ОпаМ е! а1., ЬгГе 8сг, 54 (3): 193 (1994); Тпрабч е! а1., 1. РНагтасой Ехр. Тйег., 221: 91 (1982) и Натоп, Тгепбк в Рйагтасо1. Век., 15: 36 (1994).
Сообщается, что различные соединения, мишенью которых являются пАС1В, являются полезными для лечения большого количества состояний и расстройств. См., например, У1Шашк е! а1., ^N&Р, 7 (4): 205 (1994); Агпепс е! а1., ΟΝ8 Игид Веν., 1 (1): 1 (1995); Агпепс е! а1., Ехр. Орш. 1птекй Игид, 5 (1): 79 (1996); ВепсНепГ е! а1., 1. РНагтасой Ехр. Тйег., 279: 1413 (1996); Ырр1е11о е! а1., 1. РНагтасой Ехр. Тйег., 279:1422 (1996); Иата.) е! а1., 1. РНагтасой Ехр. ТНег., 291:390 (1999); С1пап е! а1., Апек!Иекю1оду, 91:1447 (1999); ^аνапбΉошше апб Е1кепЬасН, АпекШекю1оду, 91: 1455 (1999); Но11абау е! а1., 1. Меб. СНет., 40 (28): 4169 (1997); Ваппоп е! а1., 8с1епсе, 279: 77 (1998); РСТ УО 94/08992, заявки на международные патенты УО 96/31475, УО 96/40682 и патенты США №№ 5583140, ВепсНепГ е! а1., 5597919, Ии11 е! а1., 5604231, 8111Ц11 е! а1. и 5852041, СокГогб е! а1. Никотиновые соединения, как сообщается, являются особенно полезными для лечения большого количества расстройств ΟΝ8. Известно, что большое количество никотиновых соединений имеют терапевтические свойства. См., например, ВепсНепГ апб 8сИтй1, Сштеп! Игид Тагде!к: ΟΝ8 апб №иго1одюа1 И1когбегк, 1 (4): 349-357 (2002), йе^зп апб Веζνап^, Сштеп! Игид Тагде!к: ΟΝ8 апб №иго1одюа1 И1когбегк, 1 (4): 423-431 (2002), ОЪТеШ, е! а1., Сштеп! Игид Тагде!к: ΟΝ8 апб №иго1одюа1 И1когбегк, 1 (4): 399-411 (2002), патенты США №№ 51871166, К1кисЫ е! а1., 5672601, С1дпаге11а, заявки на международные патенты УО 99/21834 и УО 97/40049, заявку на патент Великобритании 2295387 и заявку на европейский патент 297858.
Расстройства ΟΝ8 представляют тип неврологического расстройства. Расстройства ΟΝ8 могут вызываться лекарственными средствами; могут быть связаны с генетической предрасположенностью, инфекцией или травмой или могут иметь неизвестную этиологию. Расстройства ΟΝ8 включают невропсихиатрические расстройства, неврологические заболевания и ментальные заболевания и включают нейродегенеративные заболевания, нарушения поведения, когнитивные расстройства и когнитивные аффективные расстройства. Существует несколько расстройств ΟΝ8, клинические проявления которых приписывают дисфункции ΟΝ8 (например, расстройства, возникающие из-за несоответствующих уровней высвобождения нейротрансмиттера, несоответствующих свойств рецепторов нейротрансмиттеров и/или несоответствующих взаимодействий между нейротрансмиттерами и рецепторами нейротрансмиттеров). Несколько расстройств ΟΝ8 может быть приписано дефициту ацетилхолина, допамина, норэпинефрина и/или серотонина.
Относительно распространенные расстройства ΟΝ8 включают пресенильное слабоумие (ранняя стадия болезни Альцгеймера), сенильное слабоумие (слабоумие типа Альцгеймера), слабоумие при микроинфаркте, слабоумие, связанное со СПИДом, сосудистое слабоумие, болезнь Кройцфельда-Якоба, болезнь Пика, паркинсонизм, включая болезнь Паркинсона, слабоумие с тельцами Леви, прогрессирующий надъядерный паралич, хорею Хантингтона, позднюю дискинезию, гиперкинезию, эпилепсию, манию, расстройство дефицита внимания, беспокойство, дислексию, шизофрению, депрессию, обсессивнокомпульсивные расстройства и синдром Туретта.
Подтипы пАС1В существуют как в центральной, так и в периферической нервной системе, но распределение подтипов является гетерогенным. Например, подтипы, которые преобладают в спинном мозге, представляют α4β2, α7 и α3β2, в то время как подтипы, которые преобладают в автономных ганглиях, представляют α3β4, а подтипы нервно-мышечного соединения представляют α1β1δγ и α1β1δε (см.,
- 1 010870 например, ΌλνοκΚίη с1 а1., Εχρ. Θρίη. ТНсг. Ра1си1к 10: 1561 (2000) и 8ο1ιιηίΙΙ апб ВспеНспГ. Аппиа1 ВероПк в Меб. Сбей!. 35: 41 (2000)). Ограничение некоторых никотиновых соединений заключается в том, что они оказывают различные нежелательные фармакологические воздействия вследствие их взаимодействия с пАСЬВ в периферийных тканях (например, стимулируя мышечные и ганглиозные подтипы иАСЬВ). Было бы желательным получение соединений, композиций и способов для профилактики и/или лечения различных состояний или расстройств (например, расстройств СЫ8), включая облегчение симптомов этих расстройств, где соединения проявляют никотиновую фармакологию с преимущественным воздействием на иАСЬВ СЫ8 (например, при функционировании СЫ8), но без значительных сопутствующих воздействий на периферические иАСЬВ (соединения, специфичные к иАСЬВ СЫ8). Кроме того, было бы очень желательно создание соединений, композиций и способов, которые воздействуют на функционирование Ο'Ν8 без значительного воздействия на те подтипы рецепторов, которые обладают потенциальной возможностью к индуцированию нежелательных побочных воздействий (например, заметной активности активных центров сердечно-сосудистых и скелетных мышц). Настоящее изобретение предусматривает такие соединения, композиции и способы.
Настоящее изобретение относится к винилазациклоалкановым соединениям формулы (I)
где волнистая линия представляет различные возможные геометрии (Е или Ζ) двойной связи;
X представляет азот или С-В2;
В1 представляет водород или галоген;
К2 представляет водород, С1-6алкил, фенил, 5-членный гетероарил, содержащий в качестве гетероатомов 8 или О, или -ОК6, каждый из которых может быть дополнительно замещен галогеном, -ΟΝ и С1-6алкилом;
В3 представляет водород;
т равно 1-3;
и равно 1-3;
К6 представляет С1-6алкил, который может быть замещен С3-6циклоалкилом; фенил, который может быть замещен -ΟΝ или -ОВ8; или 6-членный гетероциклил, содержащий в качестве гетероатома О;
В8 представляет С1-6алкил;
и их изомерам, смесям, энантиомерам, диастереомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям.
Также включаются изомеры, смеси, включая рацемические смеси, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры этих соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Более конкретно настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой геометрия двойной связи представляет Е;
X представляет N или С-В2;
В1 представляет водород;
В2 представляет -ОВ6;
В3 представляет водород;
и равно 1;
т равно 2 и
В6 представляет С1-6алкил, арил(фенил) или 6-членный гетероциклил;
и к их изомерам, их смесям, включая их рацемические смеси, энантиомеры, диастереомеры, и их таутомеры, и их фармацевтически приемлемые соли, и к их использованию в качестве лигандов иАСЬВ.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться для лечения заболеваний, связанных с дисфункцией иАСЬВ, в частности, в центральной нервной системе или в желудочно-кишечной системе. Термин лечить включает благоприятные воздействия как на симптомы, так и/или на протекание рассматриваемого заболевания.
Примерами типов расстройств, которые могут лечиться, являются нейродегенеративные расстройства, включая расстройства центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера и другие виды слабоумия, двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона, лекарственную зависимость, нарушения поведения и воспалительные расстройства в желудочно-кишечной системе. Соединения могут также служить в качестве анальгетиков, например, при лечении острой, хронической или рецидивной боли.
Подробное описание изобретения
Соединения и способы, описанные в описании, будут лучше понятны со ссылками на следующие далее предпочтительные варианты осуществления. Следующие далее определения будут полезны при определении объема настоящего изобретения.
Как указано в описании, С1-6алкильные радикалы (низшие алкильные радикалы) содержат от 1 до 6 ато
- 2 010870 мов углерода в прямой или разветвленной цепи и также включают Сз.бциклоалкильные остатки и алкильные радикалы, которые содержат С3-6циклоалкильные остатки. Как указано в описании, С1-6алкоксирадикалы содержат от 1 до 6 атомов углерода в прямой или разветвленной цепи и также включают С3-6циклоалкильные и алкоксирадикалы, которые содержат С3-6циклоалкильные остатки.
Как указано в описании, гетероарильные радикалы являются 5-членными, включая 1 или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода или серы. Примеры соответствующих 5-членных кольцевых гетероарильных остатков включают фурил, тиофенил, оксазолил, тиазолил, тиенил.
Термин галоген включает хлор, йод, фтор или бром. Как указано в описании, гетероциклические радикалы являются 6-членными, содержат 1 гетероатом, выбранный из кислорода. Как указано в описании, циклоалкильные радикалы содержат от 3 до 6 атомов углерода.
Примеры соответствующих циклоалкильных радикалов включают, не ограничиваясь, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.
Примеры пригодных для использования фармацевтически приемлемых солей включают кислотноаддитивные соли неорганических кислот, такие как хлорид, бромид, сульфат, фосфат и нитрат; кислотноаддитивные соли органических кислот, такие как ацетат, галактарат, пропионат, сукцинат, лактат, гликолят, малат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и аскорбат; соли кислотных аминокислот, такие как аспартат и глютамат; соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль магния и соль кальция; соль аммония; органические основные соли, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина и соль Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина; и соли основных аминокислот, такие как соль лизина и соль аргинина. Соли могут представлять собой в некоторых случаях гидраты или сольваты в этаноле. Репрезентативные соли приводятся, как описано, в патентах США №№ 5597919, Эи11 е! а1., 5616716, Эи11 е! а1. и 5663356, Киесгой е! а1.
Термин агонист означает вещество, которое стимулирует его партнера по связыванию, как правило, рецептор. Стимулирование определяется в контексте конкретного анализа или может быть очевидным из литературы, в которой сравнивается с фактором или веществом, которое принимается в качестве агониста или антагониста конкретного партнера по связыванию в подобных, по существу, обстоятельствах, как ясно специалистам в данной области. Стимулирование может определяться по отношению к увеличению конкретного воздействия или функции, которая индуцируется посредством взаимодействия агониста или частичного агониста с партнером по связыванию и может включать аллостерические эффекты.
Термин антагонист означает вещество, которое ингибирует своего партнера по связыванию, как правило, рецептор. Ингибирование определяется в контексте конкретного анализа или может быть очевидным из литературы, в которой осуществляется сравнение с фактором или веществом, которое принимается в качестве агониста или антагониста конкретного партнера по связыванию в сходных, по существу, обстоятельствах, как очевидно специалистам в данной области. Ингибирование может определяться по отношению к уменьшению конкретного воздействия или функции, которое индуцируется посредством взаимодействия антагониста с партнером по связыванию, и может включать аллостерические эффекты.
Термин частичный агонист означает вещество, которое обеспечивает уровень стимулирования своего партнера по связыванию, который является промежуточным между полным или абсолютным антагонистом и агонистом, определяемый с помощью любого принятого стандарта активности агониста. Будет ясно, что стимулирование, а, следовательно, и ингибирование, определяется изначально для каждого вещества или категории веществ, которые должны определяться в качестве агонистов, антагонистов или частичных агонистов. Как указывается в описании, изначальная активность или эффективность относится к некой мере биологической эффективности комплекса с партнером по связыванию. Что касается фармакологии рецепторов, контекст, в котором должна определяться изначальная активность или эффективность, будет зависеть от контекста партнера по связыванию в комплексе (например, рецептор/лиганд) и рассмотрения активности, важной для конкретного биологического результата. Например, в некоторых обстоятельствах изначальная активность может изменяться в зависимости от конкретной вовлеченной второй сигнальной системы. См. Ноуег, Ό. апб Воббеке, Н., Тгепбк Рйагшасо1. 8ск, 14 (7): 270-5 (1993). Где именно такие специфичные к контексту оценки являются важными и как они могут быть важны в контексте настоящего изобретения, будет ясно специалисту в данной области.
Как указано в описании, нейротрансмиттеры, высвобождение которых опосредовано соединениями, описанными в описании, включают, но не ограничиваясь этим, ацетилхолин, допамин, норэпинефрин, серотонин и глютамат, и соединения, описанные в описании, функционируют в качестве агонистов или частичных агонистов для одного или нескольких иАСЬК С№.
I. Соединения.
Соединения формулы (I) имеют один или несколько асимметричных атомов углерода и поэтому могут существовать в форме изомеров, рацемических смесей, энантиомеров и диастереомеров. Эти индивидуальные соединения и их смеси, как предполагается, находятся в объеме настоящего изобретения. Следующее далее представляют репрезентативные соединения формулы (I):
(К)- и (8)-3-((Е)-2-пирролидин-3-илвинил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин;
(К)- и (8)-5-((Е)-2-пирролидин-3-илвинил)пиримидин;
- 3 010870 (К)- и (8)-2-хлор-5-((Е)-2-пирролидин-3-илвинил)пиридин;
(К)- и (8)-3-изопропокси-5-((Е)-2-пирролидин-3-илвинил)пиридин;
(К)- и (8)-3-циклопропилметокси-5-((Е)-2-пирролидин-3-илвинил)пиридин;
(К)- и (8)-2-хлор-5-((Е)-2-пиперидин-3-илвинил)пиридина;
(К)- и (8)-3-циклопропилметокси-5-((Е)-2-пиперидин-3-илвинил)пиридин;
5-((Е)-2-пиперидин-4-илвинил)пиримидин;
2- хлор-5-((Е)-2-пиперидин-4-илвинил)пиридин;
5-((Е)-2-азетидин-3-илвинил)пиримидин;
3- фенокси-5-((Е)-2-пиперидин-4-илвинил)пиридин; 3-фенокси-5-((Е)-2-(1-метилпиперидин-4-ил)винил)пиридин;
3-фенокси-5-((Е)-2-азетидин-3-илвинил)пиридин и 3-фенокси-5-((Е)-2-(1-метилазетидин-3-ил)винил)пиридин.
В каждом из этих соединений их индивидуальные изомеры, их смеси, включая их рацемические смеси, энантиомеры, диастереомеры и их таутомеры, и их фармацевтически приемлемые соли, как предполагается, включены в объем настоящего изобретения.
II. Получение соединений.
В то время, как другие стратегии синтеза будут очевидны специалистам в данной области, соединения формулы (I), где К3 представляет водород, могут быть получены из соединения общей формулы (II) в соответствии со следующей общей схемой синтеза:
Общая схема синтеза представляет следующее:
a) альдегид общей формулы (II) взаимодействует с фосфоранилидом (III);
b) винилазациклоалкан общей формулы (IV) взаимодействует с гетероарилгалогенидом общей формулы (V) (где У=галоген);
c) трет-бутоксикарбонильная группа исключается из соединения общей формулы (VI);
и продукт выделяется и необязательно преобразуется в фармацевтически приемлемую соль.
Взаимодействие (а) между альдегидом общей формулы (II) и фосфоранилидом (III) преимущественно проводится в инертной атмосфере (например, в азоте или аргоне), в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, находящейся в пределах между -10°С и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно при температуре от примерно -5 до примерно 22°С.
Взаимодействие (Ь) между винилазациклоалканом общей формулы (IV) и соответствующим гетероарилгалогенидом общей формулы (V) преимущественно проводят в инертной атмосфере, в присутствии катализатора, такого как ацетат палладия, основания, такого как диизопропилэтиламин, и неорганической соли, такой как хлорид лития, в инертном растворителе, таком как диметилфомамид, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной смеси. В идеале, температура реакционной смеси составляет примерно 110°С.
В другом варианте осуществления взаимодействие (Ь) между винилазациклоалканом общей формулы (IV) и соответствующим гетероарилгалогенидом общей формулы (V) предпочтительно может осуществляться в инертной атмосфере (например, в азоте или аргоне) в присутствии катализатора, такого как ацетат палладия, и фосфина, такого как трифенилфосфин, в основной среде, например в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно при температуре около 110°С.
Реакция (с) проводится, как правило, в соответствии с традиционными способами, которые не влияют отрицательно на остальную часть молекулы, в частности посредством использования способов, описан
- 4 010870 ных Т.У. Сгсспс апб Р.С.М. УнУ РгсИссЦус Сгоирк ίη Огдашс §уп1йс818 (2'1 еб.), А. Убсу - 1п1сг5с1спсс РиЬйсайоп (1991). Например. реакция (с) удаления трет-бутоксикарбонильной группы из соединения общей формулы (VI) предпочтительно проводится в инертной атмосфере (например. в азоте или аргоне). в присутствии кислоты. такой как трифторуксусная кислота. в инертном растворителе. таком как дихлорметан. при температуре от -10°С до температуры кипения реакционной смеси. предпочтительно при температуре от -5°С до температуры около 22°С.
Альтернативно. реакция (с) удаления трет-бутоксикарбонильной группы из соединения общей формулы (VI) предпочтительно может осуществляться в инертной атмосфере (например. в азоте или аргоне). под действием триметилсилилйодида. в инертном растворителе. таком как дихлорметан. при температуре от -10°С до температуры кипения реакционной смеси. предпочтительно при температуре около 22°С.
Производные общей формулы (I). в которых К3 не представляет водород. могут быть получены из соединения общей формулы (I). в которой К3 представляет атом водорода. в соответствии с традиционными способами алкилирования аминов. которые не влияют отрицательно на остальную часть молекулы. посредством применения способов. описанных К.С. Ьагоск. Сотргскепбус Огдашс ТгапкГогтайопк. νί,Ή РиЬ118Йсг8 (1989).
Альтернативно. производные общей формулы (I). в которой К3 представляет метил. могут быть получены посредством взаимодействия соединения общей формулы (I). в которой К3 представляет водород. с раствором формальдегида в муравьиной кислоте при температуре от 22°С до температуры кипения реакционной смеси.
Соединения общей формулы (II). которые не являются коммерчески доступными. могут быть получены посредством использования или адаптирования способов. описанных Рсксккс В. с! а1.. Еаг. I. Мсб. Скст.. 34: 363-380 (1999). содержание которой включается в описание в качестве ссылки.
Соединения общей формулы (V). которые не являются коммерчески доступными. могут быть получены посредством использования или адаптирования способов. описанных в заявке на международный патент УО 00/75110. содержание которой включается в описание в качестве ссылки. Альтернативно. соединения общей формулы (V). в которых X представляет С-К2; К2 представляет -ОК6 и К6 представляет С1-6алкил. который может быть замещен С3-6циклоалкилом. фенил. который может быть замещен -СЫ или -ОК8. или 6-членный гетероциклил. содержащий в качестве гетероатома О. могут быть получены из гетероарилгалогенида общей формулы (VII). где Υ представляет галоген. а К1 является таким. как определено ранее. и спирта общей формулы (VIII). где К6 является таким. как определено ранее. в соответствии с следующей общей схемой синтеза:
Взаимодействие (б) между гетероариловым спиртом общей формулы (VII) и соответствующим спиртом общей формулы (VIII) предпочтительно проводится в инертной атмосфере. в присутствии диазена. такого как диэтилазодикарбоксилат. и фосфина. такого как трифенилфосфин. в инертном растворителе. таком как толуол. при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной смеси. предпочтительно при температуре от около 22°С до температуры кипения растворителя.
Соединения общей формулы (I) могут выделяться и очищаться с использованием способов. хорошо известных специалистам в данной области. включая. например. кристаллизацию. хроматографию и/или экстракцию.
В указанных выше схемах. когда одна или несколько К-групп представляют или содержат химически активные группы. которые являются потенциально реакционноспособными в условиях реакции. специалистам в данной области будет очевидно. что эти функциональные группы могут потребовать применения соответствующих защитных групп во время взаимодействий. чтобы блокировать реакционную способность К-группы. Эти защитные группы могут выбираться. вводиться и отщепляться в соответствии с Т.У. Сгсспс апб Р.С.М. Уи1к (Рго1ссбус Сгоирк ш Огдашс 8уп1йс818 (2пб сб.). А. УПсу - Шсгксюпсс РиЬНсабоп (1991)).
Соединения общей формулы (I) и соединения общей формулы (IV) могут быть получены в оптически чистой форме посредством разделения их рацематов в соответствии с традиционными способами (например. разрешения энантиомеров) или путем использования оптически чистых исходных материалов.
Соединения общей формулы (I) необязательно могут преобразовываться в аддитивные соли минеральной или органической кислоты под действием такой кислоты в соответствующем растворителе. например в органическом растворителе. таком как спирт. кетон. простой эфир или хлорированный растворитель. Эти соли также составляют часть настоящего изобретения.
Репрезентативные фармацевтически приемлемые соли включают. но не ограничиваясь этим. бензолсульфонатные. бромидные. хлоридные. цитратные. этансульфонатные. фумаратные. глюконатные.
- 5 010870 йодатные, малеатные, изетионатные, метансульфонатные, метилен-бисф-оксинафтоатные), нитратные, оксалатные, пальмоатные, фосфатные, салицилатные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, теофиллинацетатные, п-толуолсульфонатные, гемигалактаратные и галактаратные соли.
III. Способы лечения.
Соединения, описанные в описании, являются пригодными для лечения тех типов состояний и расстройств, для которых в качестве терапевтических средств были предложены другие типы никотиновых соединений. См., например, ^ййатк е! а1., ΌΝ&Ρ, 7 (4): 205-227 (1994), Агпепс е! а1., ΟΝ8 Игид Ксу., 1 (1): 1-26 (1995), Атиепс е! а1., Εχρ. Θρίη. 1пуе§1. Игидк, 5 (1): 79-100 (1996), ВепсйепГ е! а1., I. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 279: 1413 (1996), Ырр1е11о е! а1., I. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 279: 1422 (1996), Эата) е! а1., №иго8с1епсе (1997), Но11абау е! а1., I. Меб. Сйет., 40 (28): 4169-4194 (1997), Ваппоп е! а1., 8с1епсе, 279: 77-80 (1998), заявки на международные патенты νθ 94/08992, νθ 96/31475 и патенты США №№ 5583140, ВепсйепГ е! а1., 5597919, 1)и11 е! а1., и 5604231, 8тйй е! а1.
Соединения также могут использоваться в качестве вспомогательной терапии в сочетании с существующими видами терапии при лечении указанных выше типов заболеваний и расстройств. В таких ситуациях является предпочтительным введение активных ингредиентов способом, который сводит к минимуму воздействия на подтипы пАСйК, такие как те, которые связаны с мышцами и ганглиями. Это может достигаться посредством направленной доставки лекарственных средств и/или посредством подбора дозировки таким образом, чтобы желаемое воздействие получалось без приближения к пороговой дозе, необходимой для достижения значительных побочных воздействий. Фармацевтические композиции могут использоваться для ослабления любых симптомов, связанных с этими состояниями, заболеваниями и расстройствами.
Примеры состояний и расстройств, которые могут лечиться, включают неврологические расстройства, нейродегенеративные расстройства, в частности расстройства С№, и воспалительные расстройства. Расстройства С№ могут быть вызваны лекарственными средствами; могут приписываться генетическому предрасположению, инфекции или травме или могут иметь неизвестную этиологию. Расстройства С№ включают невропсихиатрические расстройства, неврологические заболевания и психические заболевания и включают нейродегенеративные заболевания, нарушения поведения, когнитивные расстройства и когнитивные аффективные расстройства. Имеется несколько расстройств С№, клинические проявления которых могут быть приписаны дисфункции С№ (то есть расстройства, возникающие в результате несоответствующих уровней высвобождения нейротрансмиттера, несоответствующих свойств рецепторов нейротрансмиттеров и/или несоответствующего взаимодействия между нейротрансмиттерами и рецепторами нейротрансмиттеров). Несколько расстройств С№ могут быть приписаны дефициту холина, допамина, норэпинефрина и/или серотонина.
Примеры расстройств С№, которые могут лечиться с использованием соединений формулы (I), и их фармацевтически приемлемых солей, и фармацевтических композиций, содержащих эти соединения, включают пресенильное слабоумие (раннее проявление болезни Альцгеймера), сенильное слабоумие (слабоумие типа Альцгеймера), слабоумие с тельцами Леви, микроинфарктное слабоумие, слабоумие, связанное со СПИДом, слабоумие, связанное с ВИЧ, множественные церебральные инфаркты, паркинсонизм, включая болезнь Паркинсона, болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич, хорею Хантингтона, позднюю дискинезию, гиперкинезию, эпилепсию, манию, расстройство дефицита внимания, беспокойство, депрессию, дислексию, шизофрению, депрессию, обсессивно-компульсивные расстройства, синдром Туретта, небольшое когнитивное ослабление (МШ), возрастное ослабление памяти (ААМ^, преждевременную амнезию и когнитивные расстройства, которые связаны с возрастом или последствиями алкоголизма или синдрома иммунодефицита или связанные с сосудистыми расстройствами, с генетическими изменениями (такие, например, как трисомия 21), или с дефицитами внимания, или дефицитами обучаемости, острые или хронические нейродегенеративные состояния, такие как амиотропный латеральный склероз, множественный склероз, периферические нейротрофии, и травмы головного или спинного мозга. В дополнение к этому соединения могут использоваться для лечения никотиновой зависимости и/или других нарушений поведения, связанных с веществами, которые приводят к зависимости (например, алкоголь, кокаин, героин и опиаты, психостимуляторы, бензодиазепины и барбитураты). Соединения могут также использоваться для лечения патологий, проявляющих воспалительный характер, в желудочно-кишечной системе, такие как болезнь Крона, синдром изъязвления желудка и язвенный колит, и при диареях.
Способ, которым вводятся соединения, может изменяться. Соединения могут вводиться посредством ингаляции (например, в форме аэрозоля, либо через нос, либо с использованием для доставки изделий того типа, который описан в патенте США № 4922901, Вгоокк е! а1.); местным образом (например, в форме примочки); перорально (например, в жидкой форме, в растворителе, таком как водная или неводная жидкость, или в твердом носителе); внутривенно (например, в растворе декстрозы или солевом растворе); в виде вливания или инъекции (например, в виде суспензии или эмульсии в фармацевтически приемлемой жидкости или смеси жидкостей); интраректально; интрацеребровентрикулярно или трансдермально (например, с использованием трансдермального пластыря). Хотя является возможным введение соединений в форме объемного активного химикалия, предпочтительно представлять каждое соеди
- 6 010870 нение в форме фармацевтической композиции или препарата для эффективного и действенного введения. Примерные способы введения таких соединений будут ясны специалисту в данной области. Например, соединения могут вводиться в форме таблетки, твердой желатиновой капсулы или в виде капсулы с замедленным высвобождением. В качестве другого примера соединения могут доставляться трансдермально с использованием тех типов технологий на основе пластырей, которые доступны от Νονατίίδ апб Ака Согрогайоп. Введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению может быть дробным или постепенным, непрерывным, с постоянной или контролируемой скоростью, представлять введение теплокровному животному (например, млекопитающему, такому как мышь, крыса, кот, кролик, собака, свинья, корова или обезьяна); но преимущественно они вводятся человеку. В дополнение к этому, время дня и количество раз в день, которое вводится фармацевтический препарат, может изменяться. Введение предпочтительно является таким, что активные ингредиенты фармацевтического препарата взаимодействуют с активными центрами рецепторов в организме субъектов, что влияет на функционирование ΟΝ8 или желудочно-кишечного (01) тракта. Более конкретно, при лечении расстройств ί.'Ν8 введение предпочтительно является таким, чтобы оптимизировать воздействие на те важные подтипы рецепторов, которые обладают воздействием на функционирование ΟΝ8, в то же время сводя к минимуму воздействия на подтипы рецепторов мышечного типа. Другие способы, пригодные для введения соединений по настоящему изобретению, описаны в патенте США № 5604231, 8ιηί11ι с( а1., описание которого включается в описание в качестве ссылки.
Соответствующая доза соединения представляет такое количество, которое эффективно при предотвращении появления симптомов расстройства или при лечении некоторых симптомов расстройства, от которого страдает пациент. Под эффективным количеством, терапевтическим количеством или эффективной дозой подразумевается то количество, которое является достаточным для оказания желаемых фармакологических или терапевтических воздействий, таким образом приводя к эффективной профилактике или лечению расстройства. Таким образом, при лечении расстройства ΟΝ8 эффективное количество соединения представляет количество, достаточное для прохождения через мозговой барьер кровяного давления субъекта, для связывания важных активных центров рецепторов в мозгу субъекта и для активирования важных подтипов никотиновых рецепторов (например, чтобы обеспечить секрецию нейротрансмиттера, таким образом приводя к эффективной профилактике или лечению расстройства). Предотвращение расстройства проявляется посредством замедления возникновения симптомов расстройства. Лечение расстройства проявляется посредством уменьшения симптомов, связанных с расстройством, или ослабления рецидивов симптомов расстройства.
Эффективная доза может изменяться в зависимости от таких факторов, как состояние пациента, тяжесть симптомов расстройства, и от способа, которым вводится фармацевтическая композиция. Для пациентов-людей эффективная доза типичных соединений, как правило, требует введения соединения в количестве, достаточном для активирования важных рецепторов, для осуществления высвобождения нейротрансмиттера (например, допамина), но количество должно быть недостаточным для индуцирования воздействий на скелетные мышцы и ганглии до какой-либо значительной степени. Эффективная доза соединений будет, разумеется, изменяться от пациента к пациенту, но, как правило, включает количества, начинающиеся там, где происходят воздействия на ΟΝ8 или другие желаемые терапевтические воздействия, но являющиеся меньшими, чем количество, при котором наблюдаются мышечные воздействия.
Дозы зависят от желаемого воздействия, продолжительности лечения и используемого способа введения; как правило, они находятся в пределах между 0,05 и 100 мг активного вещества в день, перорально, для взрослого.
Лечащий врач определит соответствующую дозировку как функцию возраста, массы и всех других факторов, специфичных для пациента.
Предпочтительно соединения обладают способностью к прохождению через гематоэнцефалический барьер пациента. Как таковые, такие соединения обладают способностью проникать в центральную нервную систему пациента. Значения 1од Р типичных соединений, которые являются пригодными при осуществлении настоящего изобретения, как правило, являются большими, чем примерно 0, часто являются большими, чем примерно 0,5, и зачастую являются большими, чем примерно 1. Значения 1од Р для таких типичных соединений, как правило, являются меньшими, чем примерно 3,5, часто являются меньшими, чем примерно 3, а иногда являются меньшими, чем примерно 2,5. Значения 1од Р обуславливают меру способности соединения к прохождению через диффузионный барьер, такой как биологическая мембрана. См., Нащсй. с( а1., 1. Меб. Скет., 11: 1 (1968).
Соединения обладают способностью к связыванию и, в большинстве ситуаций, вызывать активирование пАСкК мозга пациента (например, таких, как те рецепторы, которые модулируют высвобождение допамина). Как таковые, такие соединения обладают способностью к осуществлению никотиновой фармакологии, и в частности действовать в качестве никотиновых агонистов или частичных агонистов. Константы связывания с рецептором у типичных соединений, пригодных при осуществлении настоящего изобретения, как правило, превышают примерно 0,1 нМ, часто превышают примерно 1 нМ и зачастую превышают примерно 10 нМ. Константы связывания с рецептором у таких типичных соединений, как правило, являются меньшими, чем примерно 1 мкМ, часто являются меньшими, чем примерно 100 нМ, и
- 7 010870 зачастую являются меньшими, чем примерно 50 нМ. Константы связывания с рецептором обуславливают меру способности соединения к связыванию половины важных активных центров рецепторов определенных клеток мозга пациента. См. Сбепд, с1 а1., Вюсбет. Рбагшасоб, 22: 3099 (1973).
Соединения, пригодные для использования в соответствии со способом по настоящему изобретению, обладают способностью к демонстрации никотиновой функции, эффективно осуществляя поток ионов через препараты нервных окончаний (например, таламических или стриарных синаптосом) и/или секрецию нейротрансмиттера из них. Как таковые, такие соединения обладают способностью заставлять важные нейроны становиться активированными и высвобождать или секретировать ацетилхолин, допамин или другие нейротрансмиттеры. Как правило, типичные соединения, пригодные для осуществления настоящего изобретения, эффективно обеспечивают активирование важного рецептора в количествах по меньшей мере примерно на 30%, часто по меньшей мере примерно на 50%, а зачастую по меньшей мере примерно на 75%, от того количества, что максимально обеспечивается (8)-(-)-никотином. Как правило, типичные соединения, пригодные для осуществления настоящего изобретения, являются более сильнодействующими, чем (8)-(-)-никотин, при осуществлении активирования важного рецептора. Как правило, типичные соединения, пригодные для осуществления настоящего изобретения, эффективно обеспечивают секрецию допамина в количествах по меньшей мере примерно на 50%, часто по меньшей мере примерно на 75% и зачастую по меньшей мере примерно на 100%, от того количества, что максимально обеспечивается (8)-(-)-никотином. Определенные соединения по настоящему изобретению могут обеспечить секрецию допамина в количестве, которое может превышать то, которое максимально обеспечивается (8)-(-)-никотином. Как правило, типичные соединения, пригодные для осуществления настоящего изобретения, являются менее сильнодействующими, чем (8)-(-)-никотин, при осуществлении секреции нейротрансмиттера, такой как секреция допамина.
Соединения по настоящему изобретению, когда они используются в эффективных количествах в соответствии со способом по настоящему изобретению, лишены способности к активированию иЛСбВ мышц человека до какой-либо значительной степени. В этом отношении, соединения по настоящему изобретению демонстрируют плохую способность к индуцированию потока иона изотопов рубидия через иЛСбВ в препаратах клеток, экспрессирующих никотиновые ацетилхолиновые рецепторы мышечного типа. Таким образом, такие соединения демонстрируют константы активирования рецептора или значения ЕС50 (то есть значения, которые обуславливают меру концентрации соединения, необходимую для активирования половины активных центров важных рецепторов скелетных мышц пациента), которые являются исключительно высокими (то есть большими, чем примерно 100 мкМ). Как правило, типичные предпочтительные соединения, пригодные для осуществления настоящего изобретения, активируют поток ионов изотопов рубидия менее чем на 10%, часто менее чем на 5%, от того значения, что максимально обеспечивает 8-(-)-никотин.
Соединения по настоящему изобретению, когда они используются в эффективных количествах, в соответствии со способом по настоящему изобретению лишены способности к активированию иЛСбВ ганглий человека до какой-либо значительной степени. Эта селективность соединений по настоящему изобретению по отношению к тем иЛСбВ, которые ответственны за сердечно-сосудистые побочные воздействия, демонстрируется отсутствием способности этих соединений к активированию никотинового функционирования адренальных хромаффинных тканей. Как таковые, такие соединения обладают плохой способностью к индуцированию потока ионов изотопов рубидия через иЛСбВ в препаратах клеток, полученных из надпочечника. Как правило, типичные предпочтительные соединения, пригодные для осуществления настоящего изобретения, максимально активируют поток ионов изотопов рубидия менее чем на 10%, часто менее чем на 5%, от того значения, что максимально обеспечивает 8-(-)-никотин.
Соединения являются эффективными в отношении обеспечения некоторой степени профилактики развития расстройств СЫ8, ослабления симптомов расстройств СЫ8 и ослабления до некоторой степени рецидивов расстройств СЫ8. Однако такие эффективные количества этих соединений являются недостаточными для индуцирования любых заметных нежелательных никотиновых воздействий, как демонстрируется с помощью пониженных воздействий на препараты, которые, как предполагается, отражают воздействия на сердечно-сосудистую систему или воздействия на скелетные мышцы. Как таковое, введение соединений по настоящему изобретению обеспечивает терапевтическое окно, в котором обеспечивается лечение определенных расстройств СЫ8 и исключаются нежелательные периферические никотиновые воздействия/побочные воздействия. То есть эффективная доза соединения по настоящему изобретению является достаточной для обеспечения желаемых воздействий на €.'N8. но является недостаточной (то есть не находится на достаточно высоком уровне) для обеспечения нежелательных побочных воздействий. Предпочтительно эффективное введение соединения по настоящему изобретению, приводящее к лечению расстройства ΟΝ8, происходит при введении менее чем 1/3, часто менее чем 1/5 и зачастую менее чем 1/10, от количества, достаточного для индуцирования любых побочных воздействий до значительной степени.
Примеры синтеза
Следующие далее примеры синтеза предусматриваются для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться в качестве примеров, ограничивающих его. В этих примерах все доли и про
- 8 010870 центы являются массовыми, если не указано иного. Выходы реакций приводятся в молярных процентах.
Пример 1. Рацемический 3-((Е)-2-пирролидин-3-илвинил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин гемигалактарат.
Трифторуксусную кислоту (0,91 см3, 11,7 ммоль) добавляют по каплям в раствор 0,44 г (1,17 ммоль) рацемического сложного трет-бутилового эфира 3-{(Е)-2-[5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3ил]винил}пирролидин-1-карбоновой кислоты в 4,5 см3 дихлорметана, который находится в атмосфере аргона, и охлаждают до 0°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 0,5 ч, а затем при температуре около 22°С в течение 20 ч и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Масляный остаток извлекают в 5 см3 воды и полученный раствор делают основным (рН 8) путем добавления 28% водного раствора аммония, а затем экстрагируют 3 раза 25 см3 дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают 25 см3 воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением 0,225 г масла оранжевого цвета, которое очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол (9/1, затем 8/2 по объему)). Концентрация фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) дает 0,1 г (0,36 ммоль) масла оранжевого цвета. Галактаровую кислоту (0,038 г, 0,18 ммоль) добавляют в раствор этого масла в 2 см3 метанола, в который добавляют 0,5 см3 воды. Смесь нагревают с обратным холодильником и охлаждают до температуры около 22°С и выделенный материал удаляют путем фильтрования. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и масляный остаток извлекают в 2 см3 этанола. Преципитированный твердый продукт отфильтровывают, промывают 2 см3 изопропилацетата и 2 см3 простого диизопропилового эфира, затем сушат при 40°С в вакууме (2,7 кПа) с получением 0,088 г рацемического 3-((Е)-2-пирролидин-3-илвинил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин гемигалактарата в форме бежевого твердого продукта. Масс-спектр (ΕΙ): т/ζ 274 (М'). т/ζ 232.
Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, (СБ3)28О Д6 с несколькими каплями СБ3СООБ Д4, δ в м.д.): 1,61 (м, 2Н); 1,82 (м, 1Н); 1,98 (м, 2Н); 2,17 (м, 1Н); 2,96 (дд, 1=10,5 и 8,5 Гц, 1Н); 3,07 (м, 1Н); 3,10-3,40 (м, 2Н); 3,41 (дд, 1=10,5 и 7,5 Гц, 1Н); 3,50 (ддд, 1=12-9,5 и 3 Гц, 2Н); 3,79 (с, 1Н); 3,87 (дт, 1=12 и 4,5 Гц, 2Н); 4,24 (с, 1Н); 4,69 (м, 1Н); 6,43 (дд, 1=16 и 7 Гц, 1Н); 6,56 (д, 1=16 Гц, 1Н); 7,49 (м, 1Н); 8,20 (м, 2Н).
Рацемический сложный трет-бутиловый эфир 3-{(Е)-2-[5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3ил]винил}пирролидин-1-карбоновой кислоты может быть приготовлен следующим образом.
Палладий ацетат (0,117 г, 0,52 ммоль), 0,678 г (16 ммоль) хлорида лития и 7,25 см3 (42 ммоль) этилдиизопропиламина последовательно добавляют в раствор, в атмосфере аргона, 1,33 г (5,17 ммоль) 3бром-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина и 1,2 г (5,17 ммоль) рацемического сложного трет-бутилового эфира 3-винилпирролидин-1-карбоновой кислоты в 15 см3 диметилформамида. После 3 ч нагрева при 110°С с перемешиванием реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре около 22°С, а затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Масляный остаток извлекают в 50 см3 этилацетата и полученный раствор последовательно промывают 2 раза 25 см3 воды, 25 см3 насыщенного раствора бикарбоната, 2 раза 25 см3 воды и 25 см3 насыщенного раствора хлористого натрия, а затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением 1,4 г коричневого масла. Этот остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат (8/2 по объему)). Концентрирование фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) дает 0,44 г желтого масла, которое используют без дополнительной очистки в остальном синтезе.
3-Бром-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин может быть приготовлен следующим образом.
Диэтилазодикарбоксилат (7,1 см3, 45 ммоль) добавляют по каплям в раствор в атмосфере аргона 5,22 г (30 ммоль) 5-бромпиридин-3-ола, 4,69 г (45 ммоль) тетрагидропиран-4-ола (45 ммоль) и 11,8 г (45 ммоль) трифенилфосфина в 150 см3 толуола. После 20 ч нагрева с обратным холодильником с перемешиванием реакционную смесь доводят до температуры в около 22°С, а затем последовательно промывают 2 раза 75 см3 воды, 2 раза 75 см3 насыщенного раствора бикарбоната, 2 раза 75 см3 воды и 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, а затем органический раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением масла оранжевого цвета. Это остаток смешивают с 100 см3 простого диизопропилового эфира и полученный твердый продукт отфильтровывают и промывают с 2 раза 25 см3 простого диизопропилового эфира. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением 10 г масла оранжевого цвета. Это остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат (8/2 по объему)). Концентрирование фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) дает 7,3 г 3-бром-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина в форме желтого масла.
Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, (СБ3)28О Д6, δ в м.д.): 1,59 (м, 2Н); 1,99 (м, 2Н); 3,49 (ддд, 1=12,5-9,5 и 3 Гц, 2Н); 3,87 (дт, 1=12,5 и 4,5 Гц, 2Н); 4,75 (м, 1Н); 7,82 (дд, 1=2,5 и 2 Гц, 1Н); 8,28 (д, 1=2 Гц, 1Н); 8,33 (д, 1=2,5 Гц, 1Н).
Рацемический сложный трет-бутиловый эфир 3-винилпирролидин-1-карбоновой кислоты может быть получен следующим образом.
н-Бутиллитий в гексане (44 см3 1,6н. раствора) добавляют по каплям в суспензию 25,5 г (71 ммоль)
- 9 010870 трифенилметилфосфоний бромида в 300 см3 тетрагидрофурана, в атмосфере аргона, и охлаждают до 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 0,5 ч, а затем смешивают с раствором 7,1 г (35,6 ммоль) рацемического сложного трет-бутилового эфира 3-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты в 100 см3 тетрагидрофурана. Через 2,5 ч взаимодействия при температуре около 22°С смесь выливают в 600 см3 насыщенного водного раствора хлорида аммония. После добавления этилацетата органическую фазу извлекают посредством декантирования, промывают дважды водой и насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат (95/5, затем 9/1 по объему)). Концентрирование фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) дает 6,3 г рацемического сложного трет-бутилового эфира 3-винилпирролидин-1-карболовой кислоты в форме бесцветного масла. Масс-спектр (Е8): т/ζ 198 (МН+), т/ζ 142.
Пример 2. Рацемический 5-((Е)-2-пирролидин-3-илвинил)пиримидин гемигалактарат.
Трифторуксусную кислоту (1,2 см3, 15,6 ммоль) добавляют по каплям в раствор 0,43 г (1,56 ммоль) рацемического сложного трет-бутилового эфира 3-((Е)-2-пиримидин-5-илвинил)пирролидин-1-карбоновой кислоты в 6 см3 дихлорметана в атмосфере аргона и охлаждают до 0°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 0,5 ч, затем при температуре около 22°С в течение 20 ч и концентрируют ее досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Масляный остаток извлекают в 5 см3 воды и полученный раствор делают основным (рН 8) путем добавления 28% водного раствора аммония, а затем экстрагируют 3 раза 25 см3 дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают 25 см3 воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением 0,126 г масла оранжевого цвета, которое очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол (9/1, затем 8/2 по объему)). Концентрирование фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) дает 0,1 г (0,57 ммоль) масла оранжевого цвета. Галактаровую кислоту (0,06 г, 0,28 ммоль) добавляют в раствор этого масла в 2 см3 метанола, к которому добавляют 0,5 см3 воды. Смесь нагревают с обратным холодильником и охлаждают до температуры около 22°С и нерастворимый материал удаляют посредством фильтрования. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и масляный остаток извлекают в 2 см3 этанола. Преципитировавший твердый продукт отфильтровывают, промывают 2 см3 изопропилацетата и 2 см3 простого диизопропилового эфира, затем сушат при 40°С в вакууме (2,7 кПа) с получением 0,1 г рацемического 5-((Е)-2-пирролидин-3-илвинил)пиримидин гемигалактарата в форме твердого продукта цвета охры. Масс-спектр (Όί'Ί): т/ζ 176 (МН+).
Спектр 1Н ЯМР (300 МГц, (СЭ3)28О 66 с несколькими каплями СО3,СООЭ 64, δ в м.д.): 1,82 (м, 1Н);
2,18 (м, 1Н); 2,98 (дд, 1=11 и 8,5 Гц, 1Н); 3,10 (м, 1Н); 3,20 (м, 1Н); 3,33 (м, 1Н); 3,42 (дд, 1=11 и 7,5 Гц, 1Н); 3,79 (с, 1Н); 4,24 (с, 1Н); 6,55 (ограничение АВ, 2Н); 8,87 (с, 2Н); 9,04 (с, 1Н).
Рацемический сложный трет-бутиловый эфир 3-((Е)-2-пиримидин-5-илвинил)пирролидин-1-карбоновой кислоты может быть получен следующим образом.
Палладий ацетат (0,117 г, 0,52 ммоль), 0,678 г (16 ммоль) хлорида лития и 7,25 см3 (42 ммоль) этилдиизопропиламина последовательно добавляют в раствор в атмосфере аргона 0,822 г (5,17 ммоль) 5бромпиримидина и 1,2 г (5,17 ммоль) рацемического сложного трет-бутилового эфира 3-винилпирролидин-1-карбоновой кислоты в 15 см3 диметилфомамида. После 3 ч нагрева при 110°С при перемешивании реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре около 22°С, а затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Масляный остаток извлекают в 50 см3 этилацетата и полученный раствор последовательно промывают 2 раза 25 см3 воды, 25 см3 насыщенного раствора бикарбоната, 2 раза 25 см3 воды и 25 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, а затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением 1,1 г коричневого масла. Этот остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/ этилацетат (8/2 по объему)). Концентрирование фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) дает 0,43 г рацемического сложного трет-бутилового эфира 3-((Е)-2-пиримидин-5-илвинил)пирролидин-1-карбоновой кислоты в форме масла.
Спектр Ή ЯМР (300 МГц, (СЭ3)28О 66, δ в м.д.): 1,42 (с, 9Н); 1,78 (м, 1Н); 2,05 (м, 1Н); 2,90-3,15 (м, 2Н); 3,15-3,60 (м, 3Н); 6,51 (д, 1=16,5 Гц, 1Н); 6,64 (дд, 1=16,5 и 7 Гц, 1Н); 8,89 (с, 2Н); 9,04 (с, 1Н).
Пример 3. (+)-5-((Е)-2-Пирролидин-3-илвинил)пиримидин галактарат.
Триметилсилил йодид (0,2 см3, 1,4 ммоль) добавляют при температуре около 22°С в раствор в атмосфере аргона 0,26 г (0,944 ммоль) сложного трет-бутилового эфира (+)-3-((Е)-2-пиримидин-5-илвинил) пирролидин-1-карбоновой кислоты в 10 см3 дихлорметана. После 2 ч перемешивания при этой температуре реакционную смесь смешивают с 15 см3 5% водного раствора аммония, и перемешивают в течение 1 ч при температуре около 22°С, и оставляют осаждаться. Водную фазу отделяют и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы дважды промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением 0,06 г масла оранжевого цвета. Галактаровую кислоту (0,035 г, 0,16 ммоль) добавляют в раствор этого масла в 6 см3 метанола, в который добавляют 0,6 см3 воды. Смесь нагревают с обратным холодильником, охлаждают до температуры около 22°С и концентрируют досуха
- 10 010870 при пониженном давлении (2,7 кПа). Масляный остаток перетирают в присутствии 5 см3 простого диизопропилового эфира и полученный твердый продукт отфильтровывают, затем сушат при 45°С в вакууме (2,7 кПа) с получением 0,072 г (+)-5-((Е)-2-пирролидин-3-илвинил)пиримидин галактарата в форме твердого желтого продукта. Масс-спектр (ЭС1): т/ζ 176 (МН+).
Спектр 1Н ЯМР (300 МГц, (СО3)28О 66 с несколькими каплями СО3СООО 64, δ в м.д.): 1,81 (м, 1Н);
2,19 (м, 1Н); 2,98 (дд, 1=11 и 9 Гц, 1Н); 3,10 (м, 1Н); 3,21 (м, 1Н); 3,33 (м, 1Н); 3,43 (дд, 1=11 и 8 Гц, 1Н); 3,79 (с, 2Н); 4,25 (с, 2Н); 6,56 (ограничение АВ, 2Н); 8,88 (с, 2Н); 9,05 (с, 1Н).
Сложный трет-бутиловый эфир (+)-3-((Е)-2-пиримидин-5-илвинил)пирролидин-1-карбоновой кислоты может быть получен следующим образом.
Рацемическую смесь сложного трет-бутилового эфира 3-((Е)-2-пиримидин-5-илвинил)пирролидин1-карбоновой кислоты (0,5 г) инжектируют двумя частями в колонку диаметром 8 см, содержащую 1,2 кг хиральной неподвижной фазы СЕ1га1рак А8™ 20 мкм (поток: 130 мл/мин, элюент: гептан/метанол/этанол (98/1/1 по объему)). Концентрирование фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) дает 0,24 г сложного трет-бутилового эфира (+)-((Е)-2-пиримидин-5-илвинил)пирролидин-1-карбоновой кислоты и 0,27 г сложного трет-бутилового эфира (-)-((Е)-2-пиримидин-5-илвинил)пирролидин-1-карбоновой кислоты. Сложный трет-бутиловый эфир (+)-((Е)-2-пиримидин-5-илвинил)пирролидин-1-карбоновой кислоты элюируют в первой фракции со временем удерживания 14,2 мин на 20 мкм колонке СЕ1га1рак А8™ диаметром 4,6 мм и длиной 250 мм (поток: 1 мл/мин, элюент: гептан/метанол/этанол (98/1/1 по объему)).
Спектр Ή ЯМР (300 МГц, (СО3)28О 66, δ в м.д.): 1,43 (с, 9Н); 1,79 (м, 1Н); 2,06 (м, 1Н); 2,95-3,15 (м, 2Н); 3,20-3,35 (м, 1Н); 3,44 (ддд, 1=11-8,5 и 3 Гц, 1Н); 3,53 (ушир.дд, 1=10 и 7,5 Гц, 1Н); 6,52 (д, 1=16,5 Гц, 1Н); 6,63 (дд, 1=16,5 и 7 Гц, 1Н); 8,89 (с, 2Н); 9,04 (с, 1Н).
Сложный трет-бутиловый эфир (-)-((Е)-2-пиримидин-5-илвинил)пирролидин-1-карбоновой кислоты элюируют во второй фракции со временем удерживания 17 мин на 20 мкм колонке СЕ1га1рак А8™ диаметром 4,6 мм и длиной 250 мм (поток: 1 мл/мин, элюент: гептан/метанол/этанол (98/1/1 по объему)).
Спектр ' Н ЯМР (300 МГц, (СО3)28О 66, δ в м.д.): 1,43 (с, 9Н); 1,79 (м, 1Н); 2,06 (м, 1Н); 2,95-3,15 (м, 2Н); 3,20-3,35 (м, 1Н); 3,44 (ддд, 1=11-8,5 и 3 Гц, 1Н); 3,53 (ушир.дд, 1=10 и 7,5 Гц, 1Н); 6,52 (д, 1=16,5 Гц, 1Н); 6,63 (дд, 1=16,5 и 7 Гц, 1Н); 8,89 (с, 2Н); 9,04 (с, 1Н).
Пример 4. (-)-5-((Е)-2-Пирролидин-3-илвинил)пиримидин галактарат.
Триметилсилил йодид (0,2 см3, 1,4 ммоль) добавляют при температуре около 22°С к раствору в атмосфере аргона 0,29 г (1,053 ммоль) сложного трет-бутилового эфира (-)-3-((Е)-2-пиримидин-5-илвинил) пирролидин-1-карбоновой кислоты в 10 см3 дихлорметана. После 2 ч перемешивания при этой температуре реакционную смесь смешивают с 15 см3 5% водного раствора аммония, перемешивают в течение 1 ч при температуре около 22°С и оставляют осаждаться. Водную фазу отделяют и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы дважды промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением 0,1 г масла оранжевого цвета. Галактаровую кислоту (0,06 г, 0,28 ммоль) добавляют к раствору этого масла в 10 см3 метанола, к которому добавляют 1 см3 воды. Смесь нагревают с обратным холодильником, охлаждают до температуры около 22°С и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Масляный остаток перетирают в присутствии 5 см3 простого диизопропилового эфира и полученный твердый продукт фильтруют, а затем сушат при 45°С в вакууме (2,7 кПа) с получением 0,094 г (-)-5-((Е)-2-пирролидин-3-илвинил)пиримидин галактарата в форме желтого твердого продукта. Масс-спектр (ЭС1): т/ζ 176 (МН+).
Спектр 1Н ЯМР (300 МГц, (СО3)28О 66 с несколькими каплями СО3СООО 64, δ в м.д.): 1,82 (м, 1Н);
2,19 (м, 1Н); 2,98 (дд, 1=11 и 9 Гц, 1Н); 3,10 (м, 1Н); 3,21 (м, 1Н); 3,32 (м, 1Н); 3,43 (дд, 1=11 и 7,5 Гц, 1Н); 3,79 (с, 2Н); 4,24 (с, 2Н); 6,57 (ограничение АВ, 2Н); 8,88 (с, 2Н); 9,05 (с, 1Н).
Сложный трет-бутиловый эфир (-)-3-((Е)-2-пиримидин-5-илвинил)пирролидин-1-карбоновой кислоты может быть приготовлен, как описано в примере 3.
Пример 5. Определение значения 1од Р.
Значения 1од Р, которые используют для оценки относительных способностей соединений к прохождению через гематоэнцефалический барьер (НапксЕ, с1 а1., 1. Ме6. СЕет., ίί: 1 (1968)), вычисляют с использованием пакета программного обеспечения Сегшк2, Уегаюп 3,5, от Мо1еси1аг 81ти1а1юп5, 1пс.
Пример 6. Оценка различных свойств репрезентативных соединений.
Следующие далее анализы используют для определения способности к связыванию и других фармакологических свойств определенных соединений, приводимых в описании, и их можно использовать, как правило, для оценки других соединений, как приводится в описании.
Связывание радиоактивных лигандов на н-ацетилхолиновых рецепторах центральной нервной системы (пАСЕИ СЫ8)
Подтип α4β2.
Крыс (самки, Бргадие-ОаМеу) массой 150-250 г оставляют при 12-часовом цикле свет/темнота и дают возможность для свободного доступа к воде и пище, поставляемой РМ1 МПпЕоп 1п1егпа6опа1, 1пс. Животных анестезируют 70% СО2, затем подвергают декапитации. Мозг удаляют и помещают на плат
- 11 010870 форму, охлаждаемую льдом. Церебральный кортекс удаляют и помещают в 20 объемов (масса:объем) охлаждаемого льдом препаративного буфера (ЫаС1, 137 мМ; КС1, 10,7 мМ; КН2РО4, 5,8 мМ; Ыа2НРО4, 8 мМ; НЕРЕ8 (свободная кислота), 20 мМ; йодацетамид, 5 мМ; ЕЭТЛ. 1,6 мМ; рН 7,4); добавляют РМ8Е. растворенный в метаноле до конечной концентрации 100 мкМ, и гомогенизируют суспензию с помощью Ро1у1топ. Гомогенат центрифугируют при 18000/д в течение 20 мин при 4°С и полученную лепешку повторно суспендируют в 20 объемах охлаждаемой льдом воды. После 60 мин инкубирования на льду новую лепешку собирают посредством центрифугирования при 18000/д в течение 20 мин при 4°С. Конечную лепешку повторно суспендируют в 10 объемах буфера и хранят при -20°С. В день анализа ткань оттаивают, центрифугируют при 18000/д в течение 20 мин, затем повторно суспендируют в охлаждаемом льдом РВ8 (фосфатном буферном солевом растворе Дульбекко, ЫаС1, 138 мМ; КС1, 2,67 мМ; КН2РО4, 1,47 мМ; Ыа2НРО4, 8,1 мМ; СаС12, 0,9 мМ; МдС12, 0,5 мМ; 1пуйтодеп/С1Ьео; рН 7,4) до конечной концентрации приблизительно 4 мг белка/мл. Белок определяют по способу Ьо^ту е! а1., 1. Вю1. Сйет., 193: 265275 (1951) с использованием сыворотки бычьего альбумина в качестве стандарта.
Связывание [3Н]никотина измеряют с использованием модификации способов Вотапо е! а1, 8с1епсе 210: 647-650 (1980) и Магкк е! а1., Мо1. Рйагтасо1. 30: 427-436 (1986). [3Н]Никотин (удельная активность=81,5 Ки/ммоль) получают от ΝΕΝ Векеагсй РтобисК Связывание [3Н]никотина измеряют с использованием 3-часового инкубирования при 4°С. Инкубирование осуществляют в 48-луночных микротитровальных планшетах и включают в него примерно 400 мкг белка на лунку при конечном объеме инкубирования 300 мкл. Буфер для инкубирования представляет РВ8, и конечная концентрация [3Н]никотина составляет 5 нМ. Реакция связывания прекращается посредством фильтрования белка, содержащего связанный лиганд, на стекловолоконных фильтрах (СЕ/В, Втапбе1) с использованием харвестера для тканей Втапбе1 при 4°С. Фильтры пропитывают деионизированной водой, содержащей 0,33% полиэтиленимина, для уменьшения неспецифичного связывания. Каждый фильтр промывают 3 раза 1 мл охлаждаемого льдом буфера. Неспецифичное связывание определяют посредством включения в выбранные лунки по 10 мкМ нерадиоактивного Ь-никотина (Асгок Отдашск).
Ингибирование связывания [3Н]никотина посредством исследуемых соединений определяют посредством включения в него семи различных концентраций исследуемых соединений в выбранных лунках. Каждая концентрация воспроизводится по 3 раза. Значения 1С50 оценивают как концентрацию соединения, которая ингибирует 50% специфичного связывания [3Н]никотина. Константы ингибирования (значения К1), приводимые в нМ, вычисляют по значениям 1С50 с использованием способа Сйепд е! а1., Вюсйет. Рйагтасо1. 22: 3099-3108 (1973).
Подтип α7.
Крысы (самки, 8ртадие-Оает1еу) массой 150-250 г поддерживаются при 12-часовом цикле свет/темнота, и им предоставляется свободный доступ к воде и корму, поставляемому РМ1 МДпОоп 1п!етпа1юпа1, 1пс. Животных анестезируют 70% СО2, затем подвергают декапитации. Мозг удаляют и помещают на платформу, охлаждаемую льдом. Гиппокамп удаляют и помещают в 10 объемов (масса:объем) охлаждаемого льдом препаративного буфера (№С1, 137 мМ; КС1, 10,7 мМ; КН2РО4, 5,8 мМ; №2НРО+ 8 мМ; НЕРЕ8 (свободная кислота), 20 мМ; йодацетамид, 5 мМ; ЕЭТА, 1,6 мМ; рН 7,4); добавляют РМ8Е, растворенный в метаноле до конечной концентрации 100 мкМ, и суспензию ткани гомогенизируют с помощью Ро1у!гоп. Гомогенат центрифугируют при 18000/д в течение 20 мин при 4°С и полученную лепешку повторно суспендируют в 10 объемах воды, охлаждаемой льдом. После 60 мин инкубирования на льду новую лепешку собирают посредством центрифугирования при 18000/д в течение 20 мин при 4°С. Конечную лепешку повторно суспендируют в 10 объемах буфера и хранят при -20°С. В день анализа ткани оттаивают, центрифугируют при 18000/д в течение 20 мин, затем повторно суспендируют в охлаждаемом льдом РВ8 (фосфатный солевой буфер Дульбекко, №С1, 138 мМ; КС1, 2,67 мМ; КН2РО4, 1,47 мМ; №2НРО4, 8,1 мМ; СаС12, 0,9 мМ; МдС12, 0,5 мМ; 1пуйтодеп/С1Ьсо; рН 7,4) до конечной концентрации приблизительно 2 мг белка/мл. Белок определяют по способу Ьо^ту е! а1., 1. Вю1. Сйет., 193: 265-275 (1951), используя бычий сывороточный альбумин в качестве стандарта.
Связывание [3Н]МЬА измеряют с использованием модификации способов Эау1е5 е! а1., №игорйаттасо1., 38: 679-690, 1999. [3Н]МЬА (удельная активность=25-35 Ки/ммоль) получают от Тосгй. Связывание [3Н]МЕА определяют с использованием 2-часового инкубирования при 21 °С. Инкубирование осуществляют в 48-луночных микротитровальных планшетах, содержащих 300 мкг белка на лунку при конечном объеме инкубирования примерно 200 мкл. Инкубационный буфер представляет РВ8, и конечная концентрация [3Н]МЬА составляет 5 нМ. Реакция связывания прекращается посредством фильтрования белка, содержащего связанный лиганд, на стекловолоконных фильтрах (СЕ/В, Втапбе1) с использованием харвестера тканей Втаибе1 при комнатной температуре. Фильтры пропитываются деионизированной водой, содержащей 0,33% полиэтиленимина, для уменьшения неспецифичного связывания. Каждый фильтр промывают 3 раза 1 мл РВ8 при комнатной температуре. Неспецифичное связывание определяют посредством включения 50 мкМ нерадиоактивной МЬА в выбранные клетки.
Ингибирование связывания [3Н]МЬА исследуемыми соединениями определяют посредством включения семи различных концентраций исследуемого соединения в выбранные лунки. Каждую концентрацию
- 12 010870 воспроизводят по 3 раза. Значения 1С50 оценивают как концентрацию соединения, которая ингибирует 50% специфичного связывания [3Н]МЬА. Константы ингибирования (значения Κι), выраженные в нМ, вычисляют по значениям 1С50, используя способ Сйепд е1 а1., ВюсНсш. Рйагтасо1., 22: 3099-3108 (1973).
Определение высвобождения допамина
Высвобождение допамина измеряют с использованием стриарных синаптосом, полученных из мозга крысы, в соответствии с процедурами, приведенными Еар1ег е1 а1., 1. №игосйет., 54: 937-45 (1990). Крысы (самки, 8ргадие-ОаМеу) массой 150-250 г поддерживаются при 12-часовом цикле свет/темнота, и им предоставляется свободный доступ к воде и корму, поставляемому РМ1 ΝυΐΓίΙίοη 1п!егпа1юпа1, 1пс. Животных анестезируют 70% СО2, затем подвергают декапитации. Мозг быстро удаляют и иссекают стриату. Стриарную ткань от 2 крыс объединяют и гомогенизируют в 5 мл 0,32М сахарозы, охлаждаемой льдом, содержащей 5 мМ НЕРЕЗ, рН 7,4, с использованием гомогенизатора стекло/стекло. Затем ткань центрифугируют при 1000/д в течение 10 мин. Лепешку удаляют, а супернатант центрифугируют при 12000/д в течение 20 мин Полученную лепешку повторно суспендируют в перфузионном буфере, содержащем ингибиторы моноаминоксидазы (128 мМ №С1, 1,2 мМ КН2РО4, 2,4 мМ КС1, 3,2 мМ СаС12, 1,2 мМ Мд§О4, 25 мМ НЕРЕ8, 1 мМ аскорбиновой кислоты, 0,02 мМ паргилина НС1 и 10 мМ глюкозы, рН 7,4), и центрифугируют в течение 15 мин при 25000/д. Для непосредственного использования конечную лепешку повторно суспендируют в 1,4 мл перфузионного буфера.
Синаптосомальную суспензию инкубируют в течение 10 мин при 37°С для восстановления метаболической активности. [3Н]Допамин ([3Н]ОЛ, удельная активность=28,0 Ки/ммоль, ΝΉΝ Еекеагсй Ргобисй) добавляют при конечной концентрации 0,1 мкМ и суспензию инкубируют при 37°С в течение дополнительных 10 мин. 50 мкл аликвоты ткани+100 мкл перфузионного буфера загружают в перфузионные камеры Вгапбе1 ЗиргаГиыоп ЗуЛет (серия 2500, ОаййегкЬигд, ΜΌ). Перфузионный буфер (комнатная температура) закачивают в камеры со скоростью 3 мл/мин в течение периода промывки 8 мин. Затем исследуемое соединение (10 мкМ) или никотин (10 мкМ) вводят в перфузионный поток в течение 40 с. Фракции (по 12 с каждая) непрерывно собирают из каждой камеры в течение эксперимента для регистрации фонового высвобождения, пика высвобождения, индуцируемого агонистом, и повторного установления фоновой линии после применения агониста. Перфузат собирают непосредственно в сцинтилляционные флаконы, в которые добавляют сцинтилляционную текучую среду. Высвобождаемый |3Н |ЭА количественно определяют с помощью подсчета сцинтилляций. Для каждой камеры интегральная площадь пика нормируется на его базовую линию.
Высвобождение выражают как процент высвобождения, полученный при равной концентрации Ьникотина. В каждом анализе каждое исследуемое соединение воспроизводится с использованием 2-3 камер; воспроизведения усредняются. Когда возможно, определяют кривые реакции на дозу исследуемого соединения. Максимальное активирование для индивидуальных соединений (Етах) определяют как процент от максимального активирования, индуцируемого Ь-никотином. Также определяют концентрацию соединения, приводящую к половинному максимальному активированию конкретного потока ионов (ЕС50).
Селективность по отношению к периферическим πΑΟΊιΡ Взаимодействие для мышечного подтипа человека
Активирование пАС'йВ мышечного типа устанавливается на клональной линии человека ТЕ671/КП, которую получают от эмбриональной рабдомиосаркомы (81гайоп е1 а1., Сагсшодеп, 10: 899-905, 1989). Эти клетки экспрессируют рецепторы, которые имеют фармакологические (Ьикак е1 а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 251: 175-182, 1989), электрофизиологические (О5\га1б е1 а1., №иго8с1. Ьей., 96: 207-212; 1989) и молекулярно-биологические свойства (ЬиШег е1 а1., 1. №иго8с1., 9: 1082-1096, 1989), подобные πΑΟΊιΡ мышечного типа.
Клетки ТЕ671/КП поддерживают в фазе пролиферативного роста в соответствии с рутинными протоколами (ВепсйепГ е1 а1., Мо1. Се11. №иго8с1., 2: 52-65 (1991) и ВепсйепГ е1 а1., 1. Рйагтасо1 Ехр. Тйег., 257: 946-953 (1991)). Клетки культурируют в среде Игла, модифицированной Дульбекко (ОЛсо/ВЕБ), с 10% сыворотки лошади (01Ьсо ВЕБ), 5% фетальной сыворотки теленка (НуС1опе, Бодап ИТ), 1 мМ пирувата натрия, 4 мМ Ь-глютамина, 50000 ед. пенициллина-стрептомицина (1гуше 8с1епййс). Когда конфлюентность клеток составляет 80%, их высаживают на 6-луночные полистирольные планшеты (Сойаг). Эксперименты осуществляют, когда клетки достигают 100% конфлюентности.
Функционирование никотинового ацетилхолинового рецептора (ΐ'ΐΑΟΊιΡ) анализируют с использованием поступления 86РЬ' в соответствии со способом, описанным Бикак е1 а1., Апа1. Вюскет., 175: 212218 (1988). В день эксперимента ростовые среды осторожно удаляют из лунки, а ростовые среды, содержащие 86рубидий хлорид (106 Ки/мл), добавляют в каждую лунку. Клетки инкубируют при 37°С в течение минимум 3 ч. После периода наполнения избыток 86ЕЬ удаляют и клетки дважды промывают не содержащим метки фосфатным солевым буфером Дульбекко (№С1, 138 мМ; КС1, 2,67 мМ; КН2РО4, 1,47 мМ; №2НРО4, 8,1 мМ; СаС12, 0,9 мМ; МдС12, 0,5 мМ; 1пукгодеп/О1Ьсо, рН 7,4), соблюдая осторожность, чтобы не потревожить клетки. Затем клетки экспонируют для 100 мкМ исследуемого соединения или 100 мкМ Ь-никотина (Асгок Огдашск), или одного лишь буфера в течение 4 мин. После периода экспонирования супернатант, содержащий высвобожденный 86ЕЬ, удаляют и переносят в сцинтилляционные флаконы.
- 13 010870
Добавляют сцинтилляционную текучую среду и высвобожденную радиоактивность измеряют с помощью подсчета сцинтилляций в жидкости.
В каждом анализе каждая точка имеет 2 воспроизведения, которые усредняются. Количество высвобождаемого 86ВЬ сравнивают как с положительным контролем (100 мкМ Ь-никотина), так и с отрицательным контролем (только лишь один буфер) для определения процента высвобождения по отношению к Ь-никотину.
Когда возможно, определяют кривые реакции на дозу исследуемого соединения. Максимальное активирование для индивидуальных соединений (Етах) определяют как процент от максимального активирования, индуцируемого Ь-никотином. Также определяют концентрацию соединения, приводящую к половинному максимальному активированию конкретного потока ионов (ЕС50).
Взаимодействие при подтипе ганглий крысы
Активирование пАСЬВ ганглий крысы устанавливают на клональной линии феохромоцитомы РС12, которая представляет непрерывную клональную линию клеток от ганглионарной пластинки, полученных от опухоли мозгового вещества надпочечника крысы. Эти клетки экспрессируют нейронные пАС11В ганглиевого типа (см. \νΐιίΙίη§ с1 а1., Иа!иге, 327: 515-518 (1987); Ьикак с1 а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 251: 175-182 (1989); Шйшд е! а1., Мо1. Вгаш Век., 10: 61-70 (1990)).
Клетки крысы РС12 поддерживают в фазе пролиферативного роста в соответствии с рутинными протоколами (ВепсЬепГ е! а1., Мо1. Се11. Иеигоксг, 2: 52-65 (1991) и ВепсЬепГ е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 257: 946-953 (1991)). Клетки культурируют в среде Игла, модифицированной Дульбекко (С1Ьсо/ВВЬ), с 10% сыворотки лошади (С1Ьсо ВВЬ), 5% фетальной сыворотки теленка (НуС1опе, Ьодап ИТ), 1 мМ пирувата натрия, 4 мМ Ь-глютамина, 50000 ед. пенициллина-стрептомицина (куше 8аепЦПс). Когда конфлюентность клеток составляет 80%, их пересаживают в 6-луночные планшеты Иипс (Иипс1оп), покрытые 0,03% поли-Ь-лизина (81дта, растворенного в 100 мМ борной кислоты). Эксперименты осуществляют, когда клетки достигают конфлюентности 80%.
Функционирование никотинового ацетилхолинового рецептора (пАСЬВ) анализируют с использованием введения 86ВЬ+ в соответствии со способом, описанным Ьикак е! а1., Апа1. ВюсЬет., 175: 212-218 (1988). В день эксперимента ростовые среды осторожно удаляют из лунки и ростовые среды, содержащие 86рубидий хлорид (106 Ки/мл), добавляют в каждую лунку. Клетки инкубируют при 37°С в течение минимум 3 ч. После периода наполнения избыток 86ВЬ удаляют и клетки промывают дважды фосфатным солевым буфером Дульбекко, не содержащим метки (ИаС1, 138 ММ; КС1, 2,67 мМ; КН2РО4, 1,47 мМ; Иа2НРО4, 8,1 мМ; СаС12, 0,9 мМ; МдС12, 0,5 мМ; 1пуйгодеп/С1Ьсо, рН 7,4), соблюдая осторожность, чтобы не потревожить клетки. Затем клетки экспонируют для 100 мкМ исследуемого соединения, или 100 мкМ никотина, или одного лишь буфера в течение 4 мин. После периода экспонирования супернатант, содержащий высвобожденный 86ВЬ+, удаляют и переносят в сцинтилляционные флаконы. Добавляют сцинтилляционную текучую среду и высвобожденную радиоактивность измеряют посредством подсчета сцинтилляций в жидкости.
В каждом анализе каждая точка имеет 2 воспроизведения, которые усредняются. Количество высвобождаемого 86ВЬ сравнивают как с положительным контролем (100 мкМ никотина), так и с отрицательным контролем (только лишь один буфер) для определения процента высвобождения по отношению к Ь-никотину.
Когда возможно, определяют кривые реакции на дозу исследуемого соединения. Максимальное активирование для индивидуальных соединений (Етах) определяют как процент от максимального активирования, индуцируемого Ь-никотином. Также определяют концентрацию соединения, приводящую к половинному максимальному активированию конкретного потока ионов (ЕС50).
Взаимодействие при подтипе ганглий человека
Линия клетки 8Н-8У5У представляет непрерывную линию, полученную посредством последовательного субклонирования родительской линии клеток, 8К-Ы-8Н, которую исходно получают из периферической нейробластомы человека. Клетки 8Н-8У5У экспрессируют пАСЬВ ганглийного типа (Ьикак е! а1., Мо1. Се11. Ыеигоксг, 4: 1-12, 1993).
Клетки человека 8Н-8У5У поддерживают в фазе пролиферативного роста в соответствии с рутинными протоколами (ВепсЬепГ е! а1., Мо1. Се11. Иеигоксг, 2: 52-65 (1991) и ВепсЬепГ е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 257: 946-953 (1991)). Клетки культурируют в среде Игла, модифицированной Дульбекко (С1Ьсо/ВВЬ), с 10% сыворотки лошади (С1Ьсо ВВЬ), 5% фетальной сыворотки теленка (НуС1опе, Ьодап ИТ), 1 мМ пирувата натрия, 4 мМ Ь-глютамина, 50000 ед. пенициллина-стрептомицина (куше 8аепЦПс). Когда конфлюентность клеток составляет 80%, их высаживают в 6-луночные полистироловые планшеты (Сок!аг). Эксперименты осуществляют, когда клетки достигают конфлюентности 100%.
Функционирование никотинового ацетилхолинового рецептора (пАСЬВ) оценивают с использованием введения 86ВЬ+ в соответствии со способом, описанным Ьикак е! а1., Апа1. ВюсЬет., 175: 212-218 (1988). В день эксперимента ростовые среды осторожно удаляют из лунки и ростовые среды, содержащие 86рубидий хлорид (106 (проверено) Ки/мл), добавляют в каждую лунку. Клетки инкубируют при 37°С в течение минимум 3 ч. После периода наполнения избыток ВЬ+ удаляют и клетки дважды промы
- 14 010870 вают фосфатным солевым буфером Дульбекко, не содержащим метки (ЫаС1, 138 мМ; КС1, 2,67 мМ; КН2РО4, 1,47 мМ; Ыа2НРО4, 8,1 мМ; СаС12, 0,9 мМ; МдС12, 0,5 мМ; 1пуйгодеп/61Ьсо, рН 7,4), соблюдая осторожность, чтобы не потревожить клетки. Затем клетки экспонируют для 100 мкМ исследуемого соединения, или 100 мкМ никотина, или только лишь буфера в течение 4 мин. После периода экспонирования супернатант, содержащий высвобожденный 86ЯЬ, удаляют и переносят в сцинтилляционные флаконы. Добавляют сцинтилляционную текучую среду и высвобожденную радиоактивность измеряют посредством подсчета сцинтилляций в жидкости.
В каждом анализе каждая точка имеет 2 воспроизведения, которые усредняются. Количество высвобождаемого 86ЯЬ сравнивают как с положительным контролем (100 мкМ никотина), так и с отрицательным контролем (только лишь один буфер) для определения процента высвобождения по отношению к Ь-никотину.
Когда возможно, определяют кривые реакции на дозу исследуемого соединения. Максимальное активирование для индивидуальных соединений (Етах) определяют как процент от максимального активирования, индуцируемого Ь-никотином. Также определяют концентрацию соединения, приводящую к половинному максимальному активированию потока конкретных ионов (ЕС50).
Репрезентативные соединения оценивают с использованием анализов, описанных в описании. Результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению селективно связываются с пАСЬЯ α4β2 и, как следствие, вызывают высвобождение допамина. Как правило, значения К1 для связывания с α4β2 находятся в пределах 1-100 нМ, а значения Етах для высвобождения допамина достигают 100% от того, что дает никотин. В противоположность этому, соединения по настоящему изобретению не связываются, как следует, с теми подтипами пАСЬЯ, которые являются характерными для периферической нервной и мышечной систем. Таким образом, соединения по настоящему изобретению обладают терапевтическим потенциалом при лечении расстройств центральной нервной системы, не вызывая побочных воздействий, связанных со взаимодействием с периферической нервной системой.
Исходя из описания настоящего изобретения, должно быть понятно, что возможны множество модификаций, замен и вариантов настоящего изобретения. Настоящее изобретение может осуществляться иначе, чем конкретно описано. Такие модификации, замены и варианты, как предполагается, находятся в объеме настоящего изобретения.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Арилвинилазациклоалкановые соединения формулы где волнистая линия представляет различные возможные геометрии (Е или Ζ) двойной связи;
    X представляет азот;
    Я1 представляет водород или галоген;
    Я3 представляет водород;
    т равно 1-3;
    п равно 1-3;
    и их изомеры, смеси, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где Я1 представляет водород.
  3. 3. Соединение по п.1, где п=1.
  4. 4. Соединение по п.1, где т=2.
  5. 5. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (Я)- и (8)-5-((Е)-2-пирролидин-3-илвинил)пиримидина;
    5-((Е)-2-пиперидин-4-илвинил)пиримидина;
    5-((Е)-2-азетидин-3-илвинил)пиримидина;
    их изомеров, их смесей, включая рацемические смеси, энантиомеров, и их таутомеров, и их фармацевтически приемлемых солей.
  6. 6. Способ лечения нейродегенеративных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества арилвинилазациклоалканового соединения формулы где волнистая линия представляет различные возможные геометрии (Е или Ζ) двойной связи; X представляет азот;
    Я1 представляет водород или галоген;
    - 15 010870
    В3 представляет водород;
    т равно 1-3;
    η равно 1-3;
    и его изомеров, смесей, энантиомеров, диастереомеров, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей.
  7. 7. Способ по п.6, где В1 представляет водород.
  8. 8. Способ по п.6, где η=1.
  9. 9. Способ по п.6, где т=2.
  10. 10. Способ по п.6, где нейродегенеративные расстройства возникают из-за несоответствующих уровней высвобождения нейротрансмиттера, несоответствующих свойств рецепторов нейротрансмиттеров и/или несоответствующих взаимодействий между нейротрансмиттерами и рецепторами нейротрансмиттеров.
  11. 11. Способ по п.10, где расстройства возникают из-за дефицита ацетилхолина, допамина, норэпинефрина и/или серотонина.
  12. 12. Способ по п.6, где расстройство выбирается из группы, состоящей из пресенильного слабоумия (ранняя стадия болезни Альцгеймера), сенильного слабоумия (слабоумие типа Альцгеймера), преждевременной амнезии и когнитивных расстройств, которые связаны с возрастом или последствиями алкоголизма, микроинфарктного слабоумия и сосудистого слабоумия, слабоумия, связанного со СПИДом, болезни Кройцфельда-Якоба, болезни Пика, болезни Паркинсона, слабоумия с тельцами Леви, прогрессирующего надъядерного паралича, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, мании, эпилепсии, расстройств дефицита внимания, беспокойства, дислексии, шизофрении, депрессии, обсессивнокомпульсивных расстройств, синдрома Туретта, амиотропного латерального склероза, множественного склероза, периферической нейротрофии, и травм головного или спинного мозга, и лекарственной зависимости.
  13. 13. Способ обезболивания и/или лечения воспалительных желудочно-кишечных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества арилвинилазациклоалканового соединения формулы где волнистая линия представляет различные возможные геометрии (Е или Ζ) двойной связи;
    X представляет азот;
    В1 представляет водород или галоген;
    В3 представляет водород;
    т равно 1-3;
    η равно 1-3;
    и его изомеров, смесей, энантиомеров, диастереомеров, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей.
  14. 14. Способ по п.13, где В1 представляет водород.
  15. 15. Способ по п.13, где η=1.
  16. 16. Способ по п.13, где т=2.
  17. 17. Способ по п.13, где воспалительное расстройство выбирается из группы, состоящей из диареи, болезни Крона, беспокоящего кишечного синдрома и язвенного колита.
  18. 18. Способ обезболивания и/или лечения воспалительных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного противовоспалительного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из (В)- и (8)-5-((Е)-2-пирролидин-3-илвинил)пиримидина;
    5-((Е)-2-пиперидин-4-илвинил)пиримидина;
    5-((Е)-2-азетидин-3-илвинил)пиримидина;
    их изомеров, их смесей, включая рацемические смеси, их энантиомеров, и таутомеров, и их фармацевтически приемлемых солей, пациенту, нуждающемуся в лечении ими.
  19. 19. Способ получения арилвинилазациклоалкановых соединений формулы где волнистая линия представляет различные возможные геометрии (Е или Ζ) двойной связи; X представляет азот;
    В1 представляет водород или галоген;
    - 16 010870
    В3 представляет водород;
    т равно 1-3;
    и равно 1-3;
    и их изомеров, смесей, энантиомеров, диастереомеров, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей, включающий:
    а) взаимодействие альдегида формулы где т равно 1-3 и и равно 1-3, с фосфоранилидом формулы с получением винилазациклоалкана формулы
    Ь) взаимодействие полученного винилазациклоалкана с гетероарилгалогенидом формулы
    В1 N где X и В1 являются такими, как определено выше, и Υ представляет галоген; и
    с) удаление любых оставшихся защитных групп.
EA200501425A 2003-03-05 2004-03-04 Арилвинилазациклоалкановые соединения и способы их получения и применения EA010870B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/379,868 US7098331B2 (en) 2003-03-05 2003-03-05 Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
PCT/US2004/006530 WO2004078752A1 (en) 2003-03-05 2004-03-04 Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501425A1 EA200501425A1 (ru) 2006-02-24
EA010870B1 true EA010870B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=32926772

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900706A EA019240B1 (ru) 2003-03-05 2004-03-04 Арилвинилазациклоалкановые соединения и способы их получения и применения
EA200501425A EA010870B1 (ru) 2003-03-05 2004-03-04 Арилвинилазациклоалкановые соединения и способы их получения и применения
EA200801764A EA014714B1 (ru) 2003-03-05 2004-03-04 Арилвинилазациклоалкановое соединение, фармацевтическая композиция на его основе и способы его применения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900706A EA019240B1 (ru) 2003-03-05 2004-03-04 Арилвинилазациклоалкановые соединения и способы их получения и применения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801764A EA014714B1 (ru) 2003-03-05 2004-03-04 Арилвинилазациклоалкановое соединение, фармацевтическая композиция на его основе и способы его применения

Country Status (32)

Country Link
US (8) US7098331B2 (ru)
EP (3) EP1601670B1 (ru)
JP (3) JP4663627B2 (ru)
KR (4) KR20120014236A (ru)
CN (3) CN101550132B (ru)
AR (3) AR043469A1 (ru)
AT (3) ATE517893T1 (ru)
AU (3) AU2004217903B2 (ru)
BR (1) BRPI0409576A (ru)
CA (1) CA2516514C (ru)
CL (1) CL2004000452A1 (ru)
CY (2) CY1110391T1 (ru)
DE (2) DE602004031165D1 (ru)
DK (2) DK1601670T3 (ru)
EA (3) EA019240B1 (ru)
ES (3) ES2389106T3 (ru)
GT (1) GT200400033A (ru)
HK (3) HK1084949A1 (ru)
IL (3) IL170155A (ru)
JO (1) JO2488B1 (ru)
MX (1) MXPA05009386A (ru)
NO (3) NO331920B1 (ru)
NZ (1) NZ541795A (ru)
PA (1) PA8597201A1 (ru)
PE (1) PE20040930A1 (ru)
PL (5) PL1601670T3 (ru)
PT (2) PT1601670E (ru)
SI (2) SI2085395T1 (ru)
TW (3) TWI377204B (ru)
UY (1) UY28218A1 (ru)
WO (1) WO2004078752A1 (ru)
ZA (1) ZA200506790B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2533819C2 (ru) * 2008-12-01 2014-11-20 Таргасепт, Инк. Синтез и новые солевые формы (r)-5-((e)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7098331B2 (en) * 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
FR2896800B1 (fr) * 2006-01-30 2008-04-11 Servier Lab Nouveaux composes pyridinylaminoalkylene-et pyridinyloxyalkylene-cyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2008157365A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Targacept, Inc. Vinylazacycloalkanes for treating neuropathic pain
WO2009140201A1 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Targacept, Inc. Methods for preventing the development of retinopathy by the oral administration of nnr ligands
TW201024283A (en) * 2008-12-01 2010-07-01 Targacept Inc Synthesis and novel salt forms of (R)-3-((E)-2-(pyrrolidin-3-yl)vinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridine
US9145396B2 (en) 2008-12-01 2015-09-29 Targacept, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3ylvinyl)pyrimidine
WO2010080757A2 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Astrazeneca Ab Combinations with an alpha-4beta-2 nicotinic agonist
WO2010147938A2 (en) * 2009-06-17 2010-12-23 Targacept, Inc. Reversal of l-dopa-induced dyskinesia by neuronal nicotinic receptor ligands
BR112012013765A2 (pt) 2009-12-07 2016-04-26 Targacept Inc 3,6-diazabiciclo[3.1.1] heptanos como ligantes de receptor nicotínico neuronal de acetilcolina
AU2011224697A1 (en) * 2010-03-11 2012-10-04 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds for constipation
US20110274628A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Borschke August J Nicotine-containing pharmaceutical compositions
US20140081714A1 (en) * 2012-09-19 2014-03-20 Salesforce.Com, Inc. Systems and methods of rewarding users in an on-demand system
US20140278929A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Yahoo! Inc. System and method identifying opportunities for advertising entities based on user goal achievement
DK3439661T3 (da) 2016-04-07 2021-10-18 Oyster Point Pharma Inc Fremgangsmåder til behandling af øjenlidelser
KR101848601B1 (ko) * 2016-07-27 2018-04-12 송기봉 일회용 위생 티슈
WO2020014217A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Oyster Point Pharma, Inc. Methods of treating ocular conditions
EP3820443A1 (en) 2018-07-10 2021-05-19 Oyster Point Pharma, Inc. Combinations of positive allosteric modulators and nicotinic acetylcholine receptor agonists for treating ocular conditions
TW202206078A (zh) 2020-04-28 2022-02-16 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑用以抑制冠狀病毒感染

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5585388A (en) * 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
WO1997046554A1 (en) * 1996-06-06 1997-12-11 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
WO2001019817A2 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Abbott Laboratories 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
WO2001032264A1 (en) * 1999-11-01 2001-05-10 Targacept, Inc. Aryl olefinic azacyclic, and aryl acetylenic azacyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of nicotinic cholinergic receptors
US6437138B1 (en) * 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
WO2003008559A2 (en) * 2001-07-19 2003-01-30 Medical College Of Georgia Research Institute Novel analogs of choline for neuroprotection and cognitive enhancement in neurodegenerative disorders

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989000158A1 (en) 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US4922901A (en) * 1988-09-08 1990-05-08 R. J. Reynolds Tobacco Company Drug delivery articles utilizing electrical energy
US5187166A (en) * 1990-07-31 1993-02-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics
IL107184A (en) 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
US5852041A (en) * 1993-04-07 1998-12-22 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acethylcholine receptors
IT1274018B (it) * 1994-02-23 1997-07-14 Riace Ets Derivati del 3,8-diazabiciclo(3.2.1.)ottano ad attivita' analgesica
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
US5604231A (en) * 1995-01-06 1997-02-18 Smith; Carr J. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of ulcerative colitis
US5597919A (en) * 1995-01-06 1997-01-28 Dull; Gary M. Pyrimidinyl or Pyridinyl alkenyl amine compounds
US5583140A (en) * 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
IL118279A (en) 1995-06-07 2006-10-05 Abbott Lab Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission
US5616716A (en) * 1996-01-06 1997-04-01 Dull; Gary M. (3-(5-ethoxypyridin)yl)-alkenyl 1 amine compounds
AT403803B (de) 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
US5663356A (en) * 1996-04-23 1997-09-02 Ruecroft; Graham Method for preparation of aryl substituted alefinic secondary amino compounds
DE69826883T2 (de) 1997-10-27 2005-02-03 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren
WO2000075110A1 (en) 1999-06-07 2000-12-14 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US6624167B1 (en) * 2000-08-04 2003-09-23 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US7098331B2 (en) * 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5585388A (en) * 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
WO1997046554A1 (en) * 1996-06-06 1997-12-11 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US6437138B1 (en) * 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
WO2001019817A2 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Abbott Laboratories 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
WO2001032264A1 (en) * 1999-11-01 2001-05-10 Targacept, Inc. Aryl olefinic azacyclic, and aryl acetylenic azacyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of nicotinic cholinergic receptors
WO2003008559A2 (en) * 2001-07-19 2003-01-30 Medical College Of Georgia Research Institute Novel analogs of choline for neuroprotection and cognitive enhancement in neurodegenerative disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SILVA N.M. ET AL.: "New isoxazole derivatives designed as nicotinic acetylcholine receptor ligand candidates", February 2002 (2002-02), EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, FR, PAGE(S) 163-170, XP004341261, ISSN: 0223-5234, the whole document *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2533819C2 (ru) * 2008-12-01 2014-11-20 Таргасепт, Инк. Синтез и новые солевые формы (r)-5-((e)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина

Also Published As

Publication number Publication date
PL394600A1 (pl) 2011-07-18
CN101255155A (zh) 2008-09-03
KR20090021228A (ko) 2009-02-27
US20040176348A1 (en) 2004-09-09
TWI377204B (en) 2012-11-21
EP2085395A1 (en) 2009-08-05
NO20054120D0 (no) 2005-09-05
HK1084949A1 (en) 2006-08-11
ES2309507T3 (es) 2008-12-16
SI2085395T1 (sl) 2011-05-31
HK1116800A1 (en) 2009-01-02
JP2010001296A (ja) 2010-01-07
EP1601670A1 (en) 2005-12-07
US20080293778A1 (en) 2008-11-27
US7714001B2 (en) 2010-05-11
AR043469A1 (es) 2005-07-27
DK2085395T3 (da) 2011-04-18
US20060094732A1 (en) 2006-05-04
IL170155A (en) 2013-08-29
NO331920B1 (no) 2012-04-30
AU2008258188A1 (en) 2009-01-15
NO20092231L (no) 2005-10-03
ES2385941T3 (es) 2012-08-03
CA2516514A1 (en) 2004-09-16
EP1947100A1 (en) 2008-07-23
US20110152293A1 (en) 2011-06-23
PA8597201A1 (es) 2004-09-28
CN1756754A (zh) 2006-04-05
PT1601670E (pt) 2008-07-11
EP2085395B1 (en) 2011-01-19
NO20054120L (no) 2005-10-03
US20100267776A1 (en) 2010-10-21
US7098331B2 (en) 2006-08-29
PL2085395T3 (pl) 2011-05-31
EA200501425A1 (ru) 2006-02-24
NZ541795A (en) 2008-03-28
IL197889A (en) 2013-03-24
SI1601670T1 (sl) 2008-10-31
JP2006519868A (ja) 2006-08-31
CN100526308C (zh) 2009-08-12
KR20120014236A (ko) 2012-02-16
JP5537085B2 (ja) 2014-07-02
KR20090021227A (ko) 2009-02-27
HK1130254A1 (en) 2009-12-24
EA014714B1 (ru) 2011-02-28
CY1111615T1 (el) 2015-10-07
US8063068B2 (en) 2011-11-22
ATE517893T1 (de) 2011-08-15
DK1601670T3 (da) 2008-08-25
AR070569A2 (es) 2010-04-21
NO332293B1 (no) 2012-08-20
JO2488B1 (en) 2009-10-05
PL215059B1 (pl) 2013-10-31
KR100953150B1 (ko) 2010-04-19
AU2008258187B2 (en) 2010-08-05
PL216979B1 (pl) 2014-06-30
GT200400033A (es) 2005-05-29
DE602004031165D1 (de) 2011-03-03
UY28218A1 (es) 2005-06-30
ES2389106T3 (es) 2012-10-23
EP1601670B1 (en) 2008-05-07
EA019240B1 (ru) 2014-02-28
US20140107164A1 (en) 2014-04-17
BRPI0409576A (pt) 2006-04-18
MXPA05009386A (es) 2005-11-04
ZA200506790B (en) 2006-05-31
CN101550132B (zh) 2012-03-28
US20100010042A1 (en) 2010-01-14
TWI339662B (en) 2011-04-01
AU2004217903B2 (en) 2010-03-04
JP5537084B2 (ja) 2014-07-02
DE602004013553D1 (de) 2008-06-19
KR20060006006A (ko) 2006-01-18
PT2085395E (pt) 2011-04-20
AU2004217903A1 (en) 2004-09-16
EA200900706A1 (ru) 2009-10-30
US20150164894A1 (en) 2015-06-18
ATE496046T1 (de) 2011-02-15
PL1601670T3 (pl) 2008-10-31
NO20091888L (no) 2005-10-03
US8067443B2 (en) 2011-11-29
KR101185541B1 (ko) 2012-09-24
JP2009292825A (ja) 2009-12-17
CY1110391T1 (el) 2015-04-29
ATE394394T1 (de) 2008-05-15
AU2008258187A1 (en) 2009-01-15
PE20040930A1 (es) 2005-02-18
TW200927746A (en) 2009-07-01
EA200801764A1 (ru) 2008-12-30
KR101018083B1 (ko) 2011-03-02
IL197890A (en) 2013-11-28
CN101550132A (zh) 2009-10-07
AR070570A2 (es) 2010-04-21
PL394604A1 (pl) 2011-07-18
US8633222B2 (en) 2014-01-21
EP1947100B1 (en) 2011-07-27
CL2004000452A1 (es) 2005-05-20
JP4663627B2 (ja) 2011-04-06
AU2008258188B2 (en) 2011-02-24
PL378415A1 (pl) 2006-04-03
TW200927745A (en) 2009-07-01
TW200505909A (en) 2005-02-16
CA2516514C (en) 2012-02-07
WO2004078752A1 (en) 2004-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010870B1 (ru) Арилвинилазациклоалкановые соединения и способы их получения и применения
TWI664181B (zh) 做為ｐｄｅ２抑制劑之經取代的［１，２，４］三唑并［１，５－ａ］嘧啶－７－基化合物
US20230067929A1 (en) Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer
WO2023064218A1 (en) Tyro3 inhibitors
US20220259212A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): RU

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent