EA014714B1 - Арилвинилазациклоалкановое соединение, фармацевтическая композиция на его основе и способы его применения - Google Patents

Арилвинилазациклоалкановое соединение, фармацевтическая композиция на его основе и способы его применения Download PDF

Info

Publication number
EA014714B1
EA014714B1 EA200801764A EA200801764A EA014714B1 EA 014714 B1 EA014714 B1 EA 014714B1 EA 200801764 A EA200801764 A EA 200801764A EA 200801764 A EA200801764 A EA 200801764A EA 014714 B1 EA014714 B1 EA 014714B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dementia
disorders
disease
compounds
compound
Prior art date
Application number
EA200801764A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801764A1 (ru
Inventor
Джеффри Дэниел Шмитт
Гари Морис Далл
Ариель Женевуа-Борелла
Марк Капе
Мишель Шев
Original Assignee
Таргасепт Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Таргасепт Инк. filed Critical Таргасепт Инк.
Publication of EA200801764A1 publication Critical patent/EA200801764A1/ru
Publication of EA014714B1 publication Critical patent/EA014714B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описывается новое винилазациклоалкановое соединение формулы (I). Соединение представляют лиганды различных nAChR. Соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться для приготовления фармацевтических композиций и/или лекарственных средств, предназначенных для профилактики или лечения расстройств, связанных с дисфункцией nAChR, в частности, в центральной нервной системе или желудочно-кишечной системе. Примеры типов расстройств, которые могут лечиться, включают нейродегенеративные расстройства, включая расстройства центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства, двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона, лекарственная зависимость, нарушения поведения и воспалительные расстройства в желудочно-кишечной системе. Соединение также может служить в качестве анальгетиков при лечении острой, хронической или рецидивной боли.

Description

Настоящее изобретение относится к арилвинилазациклоалкановому соединению, фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, способной воздействовать на никотиновые ацетилхолинэргические рецепторы (пАСЬВ), например, в качестве модуляторов конкретных подтипов никотиновых рецепторов. Настоящее изобретение также относится к способам лечения различных состояний и расстройств, в частности, расстройств, связанных с дисфункцией центральной и автономной нервной систем.
Никотин, как полагают, обладает рядом фармакологических воздействий. См., например, Ри11ап е! а1., N. Епд1. 1. Меб., 330:811-815 (1994). Некоторые из этих воздействий могут быть связаны воздействиями при высвобождении нейротрансмиттеров. Сообщается о высвобождении ацетилхолина, допамина, норэпинефрина, серотонина и глютамата при введении никотина (Во\\'е11 е! а1., 1. №игосЬет., 43:1593 (1984); Вар1ег е! а1., 1. №игосЬет., 50:1123 (1988); 8апбог е! а1., Вгаш Век., 567:313 (1991) и νίζί, Вг. 1. РЬагтасо1., 47:765 (1973); На11 е! а1., ВюсЬет. РЬагтасо1., 21:1829 (1972); Негу е! а1., АгсЬ. 1п!. РЬагтасобуп. ТЬег., 296:91 (1977); и То!Ь е! а1., №игосЬет Век., 17:265 (1992)). Подтверждающие сообщения и недавние дополнительные исследования включают модуляцию в центральной нервной системе (ΟΝ8) глютамата, окиси азота, САВА, тахикининов, цитокинов и пептидов (обзор Вгюш е! а1., Α6ν. РЬагтасо1., 37:153 (1997)). В дополнение к этому, согласно сообщениям, никотин усиливает фармакологические свойства определенных фармацевтических композиций, используемых для лечения определенных расстройств. См., например, 8апЬегд е! а1., РЬагтасо1. ВюсЬет. & Ве1^аν^о^, 46:303 (1993); Нагкшд е! а1., 1. №игосЬет., 59:48 (1993) и НидЬек, Ргосеебшдк Ргот 1п!1. 8утр. Νΐο. 840 (1994). Кроме того, предлагаются нейропротекторные воздействия никотина, см., например, 8)ак-к1не е! а1., Вгаш Век., 624:295 (1993). Также предлагаются различные иные фармакологические воздействия. См., например, Песта е! а1., Вю1. РкусЫа!гу, 28:502 (1990); Уадпег е! а1., РЬагтасоркусЫа1гу, 21:301 (1988); Ротег1еаи е! а1., Аббю!Ве ВеНахлогк, 9:265 (1984); Опайз е! а1., ЬИе 8сР, 54(3):193 (1994); ТпраЙн е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 221:91 (1982) и Натоп, Тгепбк в РЬагтасо1. Век., 15:36 (1994).
Сообщается, что различные соединения, мишенью которых являются пАСЬВ, являются полезными для лечения большого количества состояний и расстройств. См., например, ХУййатк е! а1., ^N&Р, 7 (4): 205 (1994); Агпепс е! а1., ΟΝ8 Пгид Веν., 1(1):1 (1995); Агпепс е! а1., Ехр. Орш. 1п\'ек1. Пгид, 5(1):79 (1996); ВепсЬепР е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 279:1413 (1996); Ырр1е11о е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 279:1422 (1996); Пата] е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 291:390 (1999); СЫап е! а1., Апек!Ьекю1оду, 91:1447 (1999); ^аνапб'Ьотте апб Е1кепЬасЬ, Апек!Ьекю1оду, 91:1455 (1999); Но11абау е! а1., 1. Меб. СЬет., 40(28): 4169 (1997); Ваппоп е! а1., 8с1епсе, 279: 77 (1998); РСТ \УО 94/08992, заявки на международные патенты \\'О 96/31475, УО 96/40682 и патенты США №№ 5583140, ВепсЬепР е! а1., 5597919, Пи11 е! а1., 5604231, 81ШЙ1 е! а1. и 5852041, СокРогб е! а1. Никотиновые соединения, как сообщается, являются особенно полезными для лечения большого количества расстройств ΟΝ8. Известно, что большое количество никотиновых соединений имеют терапевтические свойства. См., например, ВепсЬепР апб 8сйтй1, Сиггеп! Пгид Тагде!к: ΟΝ8 апб №иго1од1са1 О1когбегк, 1(4): 349-357 (2002), Ье\'ш апб Веζνап^, Сиггеп! Пгид Тагде!к: ΟΝ8 апб №иго1одюа1 О1когбегк, 1(4): 423-431 (2002), О'№111, е! а1., Сиггеп! Пгид Тагде!к: ΟΝ8 апб №иго1одюа1 О1когбегк, 1(4): 399-411 (2002), патенты США №№ 51871166, К1кисЫ е! а1., 5672601, С1дпаге11а, заявки на международные патенты \О 99/21834 и \О 97/40049, заявку на патент Великобритании 2295387 и заявку на европейский патент 297858.
Расстройства ΟΝ8 представляют тип неврологического расстройства. Расстройства ΟΝ8 могут вызываться лекарственными средствами; могут быть связаны с генетической предрасположенностью, инфекцией или травмой; или могут иметь неизвестную этиологию. Расстройства ΟΝ8 включают невропсихиатрические расстройства, неврологические заболевания и ментальные заболевания, и включают нейродегенеративные заболевания, нарушения поведения, когнитивные расстройства и когнитивные аффективные расстройства. Существует несколько расстройств ΟΝ8, клинические проявления которых приписывают дисфункции ΟΝ8 (например, расстройства, возникающие из-за несоответствующих уровней высвобождения нейротрансмиттера, несоответствующих свойств рецепторов нейротрансмиттеров и/или несоответствующих взаимодействий между нейротрансмиттерами и рецепторами нейротрансмиттеров). Несколько расстройств ΟΝ8 может быть приписано дефициту ацетилхолина, допамина, норэпинефрина и/или серотонина.
Относительно распространенные расстройства ΟΝ8 включают пресенильное слабоумие (ранняя стадия болезни Альцгеймера), сенильное слабоумие (слабоумие типа Альцгеймера), слабоумие при микроинфаркте, слабоумие, связанное со СПИД, сосудистое слабоумие, болезнь Кройцфельда-Якоба, болезнь Пика, паркинсонизм, включая болезнь Паркинсона, слабоумие с тельцами Леви, прогрессирующий надъядерный паралич, хорею Хантингтона, позднюю дискинезию, гиперкинезию, эпилепсию, манию, расстройство дефицита внимания, беспокойство, дислексию, шизофрению, депрессию, обсессивнокомпульсивные расстройства и синдром Туретта.
Подтипы пАСЬВ существуют как в центральной, так и в периферической нервной системе, но распределение подтипов является гетерогенным. Например, подтипы, которые преобладают в спинном мозгу, представляют α4β2, α7 и α3β2, в то время как подтипы, которые преобладают в автономных гангли
- 1 014714 ях, представляют α3β4, а подтипы нервно-мышечного соединения представляют αϊβίδγ и αϊβίδε (см., например, Ο\\Ό51<ιη с1 а1., Ехр. Θρίη. Ткег. Ра!еп!§ 10: 1561 (2000) и 8сЬшй! аиб ВепсЬепГ, Аппиа1 Керойк в Меб. Скеп1. 3,5: 41 (2000)). Ограничение некоторых никотиновых соединений заключается в том, что они оказывают различные нежелательные фармакологические воздействия вследствие их взаимодействия с пАСЬК в периферийных тканях (например, стимулируя мышечные и ганглиозные подтипы пАСЬК). Было бы желательным получение соединений, композиций и способов для профилактики и/или лечения различных состояний или расстройств (например, расстройств СЫ8), включая облегчение симптомов этих расстройств, где соединения проявляют никотиновую фармакологию с преимущественным воздействием на пАСЬК СЫ8 (например, при функционировании СЫ8), но без значительных сопутствующих воздействий на периферические пАСЬК (соединения, специфичные к пАСЬК СЫ8). Кроме того, было бы очень желательно создание соединений, композиций и способов, которые воздействуют на функционирование €.'N8 без значительного воздействия на те подтипы рецепторов, которые обладают потенциальной возможностью к индуцированию нежелательных побочных воздействий (например, заметной активности активных центров сердечно-сосудистых и скелетных мышц). Настоящее изобретение предусматривает такое соединение, композицию и способы.
Настоящее изобретение относится к арилвинилазациклоалкановому соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли или его геометрии относительно двойной связи.
Арилвинилазациклоалкановое соединение и его фармацевтически приемлемые соли могут использоваться для приготовления фармацевтических композиций и/или лекарственных средств, предназначенных для профилактики расстройств или для лечения заболеваний, связанных с дисфункцией пАСЬК, в частности, в центральной нервной системе или в желудочно-кишечной системе. Термин лечить включает как благоприятные воздействия на симптомы, так и/или на протекание рассматриваемого заболевания.
Примерами типов расстройств, которые могут лечиться, являются нейродегенеративные расстройства, включая расстройства центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера и другие виды слабоумия, двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона, лекарственную зависимость, нарушения поведения и воспалительные расстройства в желудочно-кишечной системе. Соединения могут также служить в качестве анальгетиков, например, при лечении острой, хронической или рецидивной боли.
Подробное описание изобретения
Соединение, композиция и способы, описанные в описании, будут лучше понятны со ссылками на следующие далее предпочтительные варианты осуществления. Следующие далее определения будут полезны при определении объема настоящего изобретения.
Примеры пригодных для использования фармацевтически приемлемых солей включают кислотноаддитивные соли неорганических кислот, такие как хлорид, бромид, сульфат, фосфат и нитрат; кислотноаддитивные соли органических кислот, такие как ацетат, галактарат, пропионат, сукцинат, лактат, гликолят, малат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и аскорбат; соли кислотных аминокислот, такие как аспартат и глютамат; соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль магния и соль кальция; соль аммония; органические основные соли, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина и соль Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина; и соли основных аминокислот, такие как соль лизина и соль аргинина. Соли могут представлять собой, в некоторых случаях, гидраты или сольваты в этаноле. Репрезентативные соли приводятся, как описано, в патентах США №№ 5597919, Эи11 е! а1., 5616716, Эи11 е! а1. и 5663356, Киесгой е! а1.
Термин агонист означает вещество, которое стимулирует его партнера по связыванию, как правило, рецептор. Стимулирование определяется в контексте конкретного анализа или может быть очевидным из литературы, в которой сравнивается с фактором или веществом, которое принимается в качестве агониста или антагониста конкретного партнера по связыванию в подобных, по существу, обстоятельствах, как ясно специалистам в данной области. Стимулирование может определяться по отношению к увеличению конкретного воздействия или функции, которая индуцируется посредством взаимодействия агониста или частичного агониста с партнером по связыванию и может включать аллостерические эффекты.
Термин антагонист означает вещество, которое ингибирует своего партнера по связыванию, как правило, рецептор. Ингибирование определяется в контексте конкретного анализа или может быть очевидным из литературы, в которой осуществляется сравнение с фактором или веществом, которое принимается в качестве агониста или антагониста конкретного партнера по связыванию в сходных, по сущест
- 2 014714 ву, обстоятельствах, как очевидно специалистам в данной области. Ингибирование может определяться по отношению к уменьшению конкретного воздействия или функции, которое индуцируется посредством взаимодействия антагониста с партнером по связыванию, и может включать аллостерические эффекты.
Термин частичный агонист означает вещество, которое обеспечивает уровень стимулирования своего партнера по связыванию, который является промежуточным между полным или абсолютным антагонистом и агонистом, определяемый с помощью любого принятого стандарта активности агониста. Будет ясно, что стимулирование, а, следовательно, и ингибирование, определяется изначально для каждого вещества или категории веществ, которые должны определяться в качестве агонистов, антагонистов или частичных агонистов. Как указывается в описании, изначальная активность или эффективность относится к некой мере биологической эффективности комплекса с партнером по связыванию. Что касается фармакологии рецепторов, контекст, в котором должна определяться изначальная активность или эффективность, будет зависеть от контекста партнера по связыванию в комплексе (например, рецептор/лиганд) и рассмотрения активности, важной для конкретного биологического результата. Например, в некоторых обстоятельствах, изначальная активность может изменяться в зависимости от конкретной вовлеченной второй сигнальной системы. См. Ноуег, Ό. апб Воббеке, Н., Тгепбк Рбагшасок 8οΐ., 14(7):270-5 (1993). Где именно такие специфичные к контексту оценки являются важными и как они могут быть важны в контексте настоящего изобретения, будет ясно специалисту в данной области. Как указано в описании, нейротрансмиттеры, высвобождение которых опосредовано соединениями, описанными в описании, включают, но не ограничиваясь этим, ацетилхолин, допамин, норэпинефрин, серотонин и глютамат, и соединения, описанные в описании, функционируют в качестве агонистов или частичных агонистов для одного или нескольких пЛСЬК ΓΝ8.
I. Соединения
Арилвинилазациклоалкановое соединение, а именно (Я)- и (8)-3-((Е)-2-пирролидин-3-илвинил)-5(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин, имеет асимметричный атом углерода и поэтому может существовать в форме изомеров, рацемических смесей, энантиомеров и диастереомеров. Эти индивидуальные соединения и их смеси, как предполагается, находятся в объеме настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения необязательно могут преобразовываться в аддитивные соли минеральной или органической кислоты под действием такой кислоты в соответствующем растворителе, например в органическом растворителе, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорированный растворитель. Эти соли также составляют часть настоящего изобретения.
Репрезентативные фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь этим, бензолсульфонатные, бромидные, хлоридные, цитратные, этансульфонатные, фумаратные, глюконатные, йодатные, малеатные, изетионатные, метансульфонатные, метиленбисф-оксинафтоатные), нитратные, оксалатные, пальмоатные, фосфатные, салицилатные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, теофиллинацетатные, п-толуолсульфонатные, гемигалактаратные и галактаратные соли.
II. Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением включают арилвинилазациклоалкановое соединение формулы
ΝΗ или его соль, в чистом состоянии или в форме композиции, в которой оно объединяется с любым другим фармацевтически совместимым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Такие композиции могут вводиться, например, перорально, парентерально, ректально или местно.
Примеры твердых композиций для перорального введения включают, но не ограничиваясь этим, таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, облатки) и гранулы. В этих композициях активное соединение смешивается с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или окись кремния, в идеале, в потоке инертного газа, такого как аргон.
Композиции могут также содержать вещества, иные, чем разбавители, например, один или несколько смазывающих материалов, таких как стеарат магния или тальк, краситель, покрытие (таблетки с покрытием) или глазурь.
Примеры жидких композиций для перорального введения включают, но не ограничиваясь этим, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, которые являются фармацевтически приемлемыми и, как правило, содержат инертные разбавители, такие как вода, этанол, глицерин, растительные масла или жидкий парафин. Эти композиции могут содержать вещества иные, чем разбавители, например смачивающие агенты, подсластители, загустители, ароматизаторы и стабилизаторы.
Стерильные композиции для парентерального введения могут включать, например, водные или не
- 3 014714 водные растворы, суспензии и эмульсии. Примеры соответствующих растворителей и носителей включают, но не ограничиваясь этим, водные растворы, предпочтительно буферные водные растворы, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности, оливковое масло, сложные органические эфиры для инъекций, например этилолеат, и другие соответствующие органические растворители. Эти композиции могут также включать вспомогательные вещества, в частности, смачивающие агенты, изотонические агенты, эмульсификаторы, дисперсанты и стабилизаторы. Такие стерильные композиции могут стерилизоваться рядом способов, например посредством асептического фильтрования, посредством включения стерилизующих агентов в композицию, посредством облучения и посредством нагрева. Они также могут быть приготовлены в форме стерильных твердых композиций, которые могут растворяться во время использования в стерильной воде или любой другой стерильной среде для инъекций.
Примеры композиций для ректального введения включают, но не ограничиваясь этим, суппозитории и ректальные капсулы, которые в дополнение к активному продукту могут включать наполнители, такие как масло какао, полусинтетические глицериды и полиэтиленгликоли.
Композиции для местного введения могут, например, представлять кремы, лосьоны, промывания для глаз, раствор для полоскания рта, капли в нос или аэрозоли.
Фармацевтические композиции также могут включать различные другие компоненты в качестве добавок или вспомогательных веществ. Примеры фармацевтически приемлемых компонентов или вспомогательных веществ, которые могут использоваться в соответствующих обстоятельствах, включают антиоксиданты, свободнорадикальные агенты - поглотители кислорода, пептиды, факторы роста, антибиотики, бактериостатические агенты, иммуносупрессанты, антикоагулянты, буферные агенты, противовоспалительные агенты, жаропонижающие, связующие для увеличения времени высвобождения, анестетики, стероиды и кортикостероиды. Такие компоненты могут обеспечить дополнительные терапевтические преимущества и действуют, влияя на терапевтическое воздействие фармацевтической композиции, или действуют в направлении предотвращения любых возможных побочных воздействий, которые могут возникнуть в результате введения фармацевтической композиции. В определенных обстоятельствах соединение по настоящему изобретению может использоваться в качестве части фармацевтической композиции вместе с другими соединениями, предназначенными для профилактики или лечения конкретного расстройства.
III. Способы лечения
Соединение данного изобретения является пригодным для лечения тех типов состояний и расстройств, для которых в качестве терапевтических средств были предложены другие типы никотиновых соединений. См., например, Абйатк е! а1., ΌΝ&Ρ, 7(4):205-227 (1994), Атенс е! а1., СЫ8 Эгид Вем.. 1(1): 1-26 (1995), Атенс е! а1., Εχρ. Θρίη. Шуей. Игидк, 5(1):79-100 (1996), ВеисйепЕ е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 279:1413 (1996), Ырр1е11о е! а1., 1. Рйагтасо1. Εχρ. Тйег., 279:1422 (1996), Опта) е! а1., №иго8с1еисе (1997), Но11абау е! а1., 1. Меб. Сйет., 40(28): 4169-4194 (1997), Ваииои е! а1., 8с1еисе, 279: 77-80 (1998), заявки на международные патенты АО 94/08992, АО 96/31475 и патенты США №№ 5583140, ВеисйепЕ е! а1., 5597919, 1)и11 е! а1., и 5604231, 8тйй е! а1.
Соединение также может использоваться в качестве вспомогательной терапии в сочетании с существующими видами терапии, при лечении указанных выше типов заболеваний и расстройств. В таких ситуациях является предпочтительным введение активных ингредиентов способом, который сводит к минимуму воздействия на подтипы иАСйВ, такие как те, которые связаны с мышцами и ганглиями. Это может достигаться посредством направленной доставки лекарственных средств и/или посредством подбора дозировки таким образом, чтобы желаемое воздействие получалось без приближения к пороговой дозе, необходимой для достижения значительных побочных воздействий. Фармацевтические композиции могут использоваться для ослабления любых симптомов, связанных с этими состояниями, заболеваниями и расстройствами.
Примеры состояний и расстройств, которые могут лечиться, включают неврологические расстройства, нейродегенеративные расстройства, в частности, расстройства ΟΝ8, и воспалительные расстройства. Расстройства ΟΝ8 могут быть вызваны лекарственными средствами; могут приписываться генетическому предрасположению, инфекции или травме или могут иметь неизвестную этиологию. Расстройства ΟΝ8 включают невропсихиатрические расстройства, неврологические заболевания и психические заболевания, и включают нейродегенеративные заболевания, нарушения поведения, когнитивные расстройства и когнитивные аффективные расстройства. Имеется несколько расстройств ΟΝ8, клинические проявления которых могут быть приписаны дисфункции ΟΝ8 (то есть расстройства, возникающие в результате несоответствующих уровней высвобождения нейротрансмиттера, несоответствующих свойств рецепторов нейротрансмиттеров и/или несоответствующего взаимодействия между нейротрансмиттерами и рецепторами нейротрансмиттеров). Несколько расстройств ΟΝ8 могут быть приписаны дефициту холина, допамина, норэпинефрина и/или серотонина.
Примеры расстройств ΟΝ8, которые могут лечиться с использованием соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, и фармацевтических композиций, содержащих эти соединения, включают пресенильное слабоумие (раннее проявление болезни Альцгеймера), сенильное слабоумие (слабоумие типа Альцгеймера), слабоумие с тельцами Леви, микроинфарктное слабоумие, слабоумие,
- 4 014714 связанное со СПИД, слабоумие, связанное с ВИЧ, множественные церебральные инфаркты, паркинсонизм, включая болезнь Паркинсона, болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич, хорею Хантингтона, позднюю дискинезию, гиперкинезию, эпилепсию, манию, расстройство дефицита внимания, беспокойство, депрессию, дислексию, шизофрению, депрессию, обсессивно-компульсивные расстройства, синдром Туретта, небольшое когнитивное ослабление (МС1), возрастное ослабление памяти (ΑΑΜΙ), преждевременную амнезию и когнитивные расстройства, которые связаны с возрастом или последствиями алкоголизма, или синдрома иммунодефицита, или связанные с сосудистыми расстройствами, с генетическими изменениями (такие, например, как трисомия 21), или с дефицитами внимания, или дефицитами обучаемости, острые или хронические нейродегенеративные состояния, такие как амиотропный латеральный склероз, множественный склероз, периферические нейротрофии, и травмы головного или спинного мозга. В дополнение к этому соединения могут использоваться для лечения никотиновой зависимости и/или других нарушений поведения, связанных с веществами, которые приводят к зависимости (например, алкоголь, кокаин, героин и опиаты, психостимуляторы, бензодиазепины и барбитураты). Соединения могут также использоваться для лечения патологий, проявляющих воспалительный характер, в желудочно-кишечной системе, такие как болезнь Крона, синдром изъязвления желудка и язвенный колит и при диареях.
Способ, которым вводятся соединения, может изменяться. Соединения могут вводиться посредством ингаляции (например, в форме аэрозоля, либо через нос, либо используя для доставки изделия того типа, который описан в патенте США № 4922901, Втоокъ с1 а1.); местным образом (например, в форме примочки); перорально (например, в жидкой форме, в растворителе, таком как водная или неводная жидкость, или в твердом носителе); внутривенно (например, в растворе декстрозы или солевом растворе); в виде вливания или инъекции (например, в виде суспензии или эмульсии в фармацевтически приемлемой жидкости или смеси жидкостей); интраректально; интрацеребровентрикулярно или трансдермально (например, используя трансдермальный пластырь).
Хотя является возможным введение соединений в форме объемного активного химикалия, предпочтительно представлять каждое соединение в форме фармацевтической композиции или препарата для эффективного и действенного введения. Примерные способы введения таких соединений будут ясны специалисту в данной области. Например, соединения могут вводиться в форме таблетки, твердой желатиновой капсулы или в виде капсулы с замедленным высвобождением. В качестве другого примера, соединения могут доставляться трансдермально с использованием тех типов технологий на основе пластырей, которые доступны от ΝοναΠίδ аиб Α1ζα СотротаНои. Введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению может быть дробным или постепенным, непрерывным, с постоянной или контролируемой скоростью, представлять введение теплокровному животному (например, млекопитающему, такому как мышь, крыса, кот, кролик, собака, свинья, корова или обезьяна); но преимущественно они вводятся человеку. В дополнение к этому время дня и количество раз в день, которое вводится фармацевтический препарат, может изменяться. Введение предпочтительно является таким, что активные ингредиенты фармацевтического препарата взаимодействуют с активными центрами рецепторов в организме субъектов, что влияет на функционирование ΟΝ8 или желудочно-кишечного (ΟΙ) тракта. Более конкретно, при лечении расстройств ΟΝ8 введение предпочтительно является таким, чтобы оптимизировать воздействие на те важные подтипы рецепторов, которые обладают воздействием на функционирование ΟΝ8. в то же время сводя к минимуму воздействия на подтипы рецепторов мышечного типа. Другие способы, пригодные для введения соединений по настоящему изобретению, описаны в патенте США № 5604231, διηίΐΐι с1 а1., описание которого включается в описание в качестве ссылки.
Соответствующая доза соединения представляет такое количество, которое эффективно при предотвращении появления симптомов расстройства или при лечении некоторых симптомов расстройства, от которого страдает пациент. Под эффективным количеством, терапевтическим количеством или эффективной дозой подразумевается то количество, которое является достаточным для оказания желаемых фармакологических или терапевтических воздействий, таким образом приводя к эффективной профилактике или лечению расстройства. Таким образом, при лечении расстройства ΟΝ8 эффективное количество соединения представляет количество, достаточное для прохождения через мозговой барьер кровяного давления субъекта, для связывания важных активных центров рецепторов в мозгу субъекта и для активирования важных подтипов никотиновых рецепторов (например, чтобы обеспечить секрецию нейротрансмиттера, таким образом приводя к эффективной профилактике или лечению расстройства). Предотвращение расстройства проявляется посредством замедления возникновения симптомов расстройства. Лечение расстройства проявляется посредством уменьшения симптомов, связанных с расстройством, или ослабления рецидивов симптомов расстройства.
Эффективная доза может изменяться в зависимости от таких факторов, как состояние пациента, тяжесть симптомов расстройства, и от способа, которым вводится фармацевтическая композиция. Для пациентов-людей эффективная доза типичных соединений, как правило, требует введения соединения в количестве, достаточном для активирования важных рецепторов, для осуществления высвобождения нейротрансмиттера (например, допамина), но количество должно быть недостаточным для индуцирования воздействий на скелетные мышцы и ганглии до какой-либо значительной степени. Эффективная доза
- 5 014714 соединений будет, разумеется, изменяться от пациента к пациенту, но, как правило, включает количества, начинающиеся там, где происходят воздействия на ΟΝ8 или другие желаемые терапевтические воздействия, но являющиеся меньшими, чем количество, при котором наблюдаются мышечные воздействия.
Дозы зависят от желаемого воздействия, продолжительности лечения и используемого способа введения; как правило, они находятся в пределах между 0,05 и 100 мг активного вещества в день, перорально, для взрослого.
Лечащий врач определит соответствующую дозировку как функцию возраста, массы и всех других факторов, специфичных для пациента.
Предпочтительно соединения обладают способностью к прохождению через гематоэнцефалический барьер пациента. Как таковые, такие соединения обладают способностью проникать в центральную нервную систему пациента. Значения 1од Р типичных соединений, которые являются пригодными при осуществлении настоящего изобретения, как правило, являются большими, чем примерно 0, часто являются большими, чем примерно 0,5, и зачастую являются большими, чем примерно 1. Значения 1од Р для таких типичных соединений, как правило, являются меньшими, чем примерно 3,5, часто являются меньшими, чем примерно 3, а иногда являются меньшими, чем примерно 2,5. Значения 1од Р обуславливают меру способности соединения к прохождению через диффузионный барьер, такой как биологическая мембрана. См., Напксй, е! а1., 1. Меб. Сйеш., 11:1 (1968).
Заявленное соединение обладает способностью к связыванию, и в большинстве ситуаций, вызывать активирование иАСйК мозга пациента (например, таких как те рецепторы, которые модулируют высвобождение допамина). Как таковое, такое соединение обладает способностью к осуществлению никотиновой фармакологии и, в частности, действовать в качестве никотиновых агонистов или частичных агонистов. Константы связывания с рецептором у типичных соединений, пригодных при осуществлении настоящего изобретения, как правило, превышают примерно 0,1 нМ, часто превышают примерно 1 нМ и зачастую превышают примерно 10 нМ. Константы связывания с рецептором у таких типичных соединений, как правило, являются меньшими, чем примерно 1 мкМ, часто являются меньшими, чем примерно 100 нМ, и зачастую являются меньшими чем примерно 50 нМ. Константы связывания с рецептором обуславливают меру способности соединения к связыванию половины важных активных центров рецепторов определенных клеток мозга пациента. См. Сйепд, е! а1., Вюсйеш. Рйагшаео1., 22:3099 (1973).
Соединение, пригодное для использования в соответствии со способом по настоящему изобретению, обладает способностью к демонстрации никотиновой функции, эффективно осуществляя поток ионов через препараты нервных окончаний (например, таламических или стриарных синаптосом) и/или секрецию нейротрансмиттера из них. Как таковое, такое соединение обладает способностью заставлять важные нейроны становиться активированными и высвобождать или секретировать ацетилхолин, допамин или другие нейротрансмиттеры. Как правило, типичные соединения, пригодные для осуществления настоящего изобретения, эффективно обеспечивают активирование важного рецептора в количествах по меньшей мере примерно на 30%, часто по меньшей мере примерно на 50%, а зачастую по меньшей мере примерно на 75% от того количества, что максимально обеспечивается (8)-(-)-никотином. Как правило, заявленное соединение по настоящему изобретению является более сильнодействующим, чем (8)-(-)никотин, при осуществлении активирования важного рецептора. Как правило, типичные соединения, пригодные для осуществления настоящего изобретения, эффективно обеспечивают секрецию допамина в количествах, по меньшей мере, примерно на 50%, часто по меньшей мере примерно на 75% и зачастую, по меньшей мере примерно на 100% от того количества, что максимально обеспечивается (8)-(-)никотином. Соединение по настоящему изобретению может обеспечить секрецию допамина в количестве, которое может превышать то, которое максимально обеспечивается (8)-(-)-никотином. Как правило, соединение настоящего изобретения является менее сильнодействующими, чем (8)-(-)-никотин, при осуществлении секреции нейротрансмиттера, такой как секреция допамина.
Соединение по настоящему изобретению, когда оно используется в эффективных количествах, в соответствии со способом по настоящему изобретению, лишено способности к активированию пАСйК мышц человека до какой-либо значительной степени. В этом отношении, соединение по настоящему изобретению демонстрирует плохую способность к индуцированию потока иона изотопов рубидия через пАСйК в препаратах клеток, экспрессирующих никотиновые ацетилхолиновые рецепторы мышечного типа. Таким образом, такое соединение демонстрирует константы активирования рецептора или значения ЕС50 (то есть значения, которые обуславливают меру концентрации соединения, необходимую для активирования половины активных центров важных рецепторов скелетных мышц пациента), которые являются исключительно высокими (то есть большими, чем примерно 100 мкМ). Как правило, соединение настоящего изобретения, активирует поток ионов изотопов рубидия менее чем на 10%, часто менее чем на 5% от того значения, что максимально обеспечивает 8(-) никотин.
Соединение по настоящему изобретению, когда они используются в эффективных количествах, в соответствии со способом по настоящему изобретению, лишено способности к активированию пАСйК ганглий человека до какой-либо значительной степени. Эта селективность соединения по настоящему изобретению по отношению к тем пАС'йК которые ответственны за сердечно-сосудистые побочные воз
- 6 014714 действия, демонстрируется отсутствием способности соединения к активированию никотинового функционирования адренальных хромаффинных тканей. Как таковое, такое соединение обладает плохой способностью к индуцированию потока ионов изотопов рубидия через иЛСйК в препаратах клеток, полученных из надпочечника. Как правило, соединение, пригодное для осуществления настоящего изобретения, максимально активирует поток ионов изотопов рубидия менее чем на 10%, часто менее чем на 5% от того значения, что максимально обеспечивает 8(-)-никотин.
Соединение является эффективным в отношении обеспечения некоторой степени профилактики развития расстройств СИ8, ослабления симптомов расстройств СИ8 и ослабления до некоторой степени рецидивов расстройств СИ8. Однако такие эффективные количества этих соединений являются недостаточными для индуцирования любых заметных нежелательных никотиновых воздействий, как демонстрируется с помощью пониженных воздействий на препараты, которые, как предполагается, отражают воздействия на сердечно-сосудистую систему или воздействия на скелетные мышцы. Как таковое, введение соединения по настоящему изобретению обеспечивает терапевтическое окно, в котором обеспечивается лечение определенных расстройств СИ8 и исключаются нежелательные периферические никотиновые воздействия/побочные воздействия. То есть эффективная доза соединения по настоящему изобретению является достаточной для обеспечения желаемых воздействий на СЫ8, но является недостаточной (то есть не находится на достаточно высоком уровне) для обеспечения нежелательных побочных воздействий. Предпочтительно, эффективное введение соединения по настоящему изобретению, приводящее к лечению расстройства СЫ8, происходит при введении менее чем 1/3, часто менее чем 1/5, и зачастую менее чем 1/10 от количества, достаточного для индуцирования любых побочных воздействий до значительной степени.
Пример синтеза
Следующий далее пример синтеза предусматривается для иллюстрации настоящего изобретения и не должен рассматриваться в качестве примера, ограничивающего его. В примере все доли и проценты являются массовыми, если не указано иного. Выходы реакции приводятся в молярных процентах.
Пример 1. Рацемический 3-((Е)-2-пирролидин-3-илвинил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин гемигалактарат
Трифторуксусную кислоту (0,91 см3, 11,7 ммоль) добавляют по каплям в раствор 0,44 г (1,17 ммоль) рацемического сложного трет-бутилового эфира 3-{(Е)-2-[5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3ил]винил}пирролидин-1-карбоновой кислоты в 4,5 см3 дихлорметана, который находится в атмосфере аргона, и охлаждают до 0°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 0,5 ч, а затем при температуре около 22°С в течение 20 ч и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Масляный остаток извлекают в 5 см3 воды, и полученный раствор делают основным (рН=8) путем добавления 28% водного раствора аммония, а затем экстрагируют 3 раза 25 см3 дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают 25 см3 воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением 0,225 г масла оранжевого цвета, которое очищают с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: дихлорметан/метанол (9/1, затем 8/2 по объему)]. Концентрация фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) дает 0,1 г (0,36 ммоль) масла оранжевого цвета. Галактаровую кислоту (0,038 г, 0,18 ммоль) добавляют в раствор этого масла в 2 см3 метанола, в который добавляют 0,5 см3 воды. Смесь нагревают с обратным холодильником и охлаждают до температуры около 22°С, и выделенный материал удаляют путем фильтрования. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и масляный остаток извлекают в 2 см3 этанола. Преципитированный твердый продукт отфильтровывают, промывают 2 см3 изопропилацетата и 2 см3 простого диизопропилового эфира, затем сушат при 40°С в вакууме (2,7 кПа) с получением 0,088 г рацемического 3-((Е)-2-пирролидин-3-илвинил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин гемигалактарата в форме бежевого твердого продукта. Масс-спектр (Е1): т/ζ 274 (М'). т/ζ 232.
Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц, (СЭ3)28О Й6 с несколькими каплями СО3,СООЭ Й4, δ в м.д.): 1,61 (м, 2Н); 1,82 (м, 1Н); 1,98 (м, 2Н); 2,17 (м, 1Н); 2,96 (дд, 1=10,5 и 8,5 Гц, 1Н); 3,07 (м, 1Н); 3,10-3,40 (м, 2Н); 3,41 (дд, 1=10,5 и 7,5 Гц, 1Н); 3,50 (ддд, 1=12-9,5 и 3 Гц, 2Н); 3,79 (с, 1Н); 3,87 (дт, 1=12 и 4,5 Гц, 2Н); 4,24 (с, 1Н); 4,69 (м, 1Н); 6,43 (дд, 1=16 и 7 Гц, 1Н); 6,56 (д, 1=16 Гц, 1Н); 7,49 (м, 1Н); 8,20 (м, 2Н).
Рацемический сложный трет-бутиловый эфир 3-{(Е)-2-[5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3ил]винил}пирролидин-1-карбоновой кислоты может быть приготовлен следующим образом:
Палладий ацетат (0,117 г, 0,52 ммоль), 0,678 г (16 ммоль) хлорида лития и 7,25 см3 (42 ммоль) этилдиизопропиламина последовательно добавляют в раствор, в атмосфере аргона, 1,33 г (5,17 ммоль) 3бром-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина и 1,2 г (5,17 ммоль) рацемического сложного третбутилового эфира 3-винилпирролидин-1-карбоновой кислоты в 15 см3 диметилформамида.
После 3 часов нагрева при 110°С с перемешиванием реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре около 22°С, а затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Масляный остаток извлекают в 50 см3 этилацетата, и полученный раствор последовательно промывают 2 раза 25 см3 воды, 25 см3 насыщенного раствора бикарбоната, 2 раза 25 см3 воды и 25 см3 насыщенного раствора хлористого натрия, а затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением 1,4 г коричневого масла. Этот остаток очищают с по
- 7 014714 мощью хроматографии на силикагеле [элюент: циклогексан/этилацетат (8/2 по объему)]. Концентрирование фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) дает 0,44 г желтого масла, которое используют без дополнительной очистки в остальном синтезе.
3-Бром-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин может быть приготовлен следующим образом:
Диэтилазодикарбоксилат (7,1 см3, 45 ммоль) добавляют по каплям в раствор в атмосфере аргона 5,22 г (30 ммоль) 5-бромпиридин-3-ола, 4,69 г (45 ммоль) тетрагидропиран-4-ола (45 ммоль) и 11,8 г (45 ммоль) трифенилфосфина в 150 см3 толуола. После 20 ч нагрева с обратным холодильником с перемешиванием реакционную смесь доводят до температуры в около 22°С, а затем последовательно промывают 2 раза 75 см3 воды, 2 раза 75 см3 насыщенного раствора бикарбоната, 2 раза 75 см3 воды и 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, а затем органический раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением масла оранжевого цвета. Это остаток смешивают с 100 см3 простого диизопропилового эфира, и полученный твердый продукт отфильтровывают и промывают с 2 раза 25 см3 простого диизопропилового эфира. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), с получением 10 г масла оранжевого цвета. Это остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: циклогексан/этилацетат (8/2 по объему)]. Концентрирование фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) дает 7,3 г 3-бром-5(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина в форме желтого масла.
Спектр ’Н-ЯМР (300 МГц, (СБ3)28О 66, δ в м.д.): 1,59 (м, 2Н); 1,99 (м, 2Н); 3,49 (ддд, 1=12,5-9,5 и 3 Гц, 2Н); 3,87 (дт, 1=12,5 и 4,5 Гц, 2Н); 4,75 (м, 1Н); 7,82 (дд, 1=2,5 и 2 Гц, 1Н); 8,28 (д, 1=2 Гц, 1Н); 8,33 (д, 1=2,5 Гц, 1Н).
Рацемический сложный трет-бутиловый эфир 3-винилпирролидин-1-карбоновой кислоты может быть получен следующим образом:
н-Бутиллитий в гексане (44 см3 1,6н раствора) добавляют по каплям в суспензию 25,5 г (71 ммоль) трифенилметилфосфоний бромида в 300 см3 тетрагидрофурана, в атмосфере аргона, и охлаждают до 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 0,5 ч, а затем смешивают с раствором 7,1 г (35,6 ммоль) рацемического сложного трет-бутилового эфира 3-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты в 100 см3 тетрагидрофурана. Через 2,5 ч взаимодействия при температуре около 22°С смесь выливают в 600 см3 насыщенного водного раствора хлорида аммония. После добавления этилацетата органическую фазу извлекают посредством декантирования, промывают дважды водой и насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное масло очищают с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: циклогексан/этил ацетат (95/5, затем 9/1, по объему)]. Концентрирование фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) дает 6,3 г рацемического сложного трет-бутилового эфира 3-винилпирролидин-1-карбоновой кислоты в форме бесцветного масла. Масс-спектр (Е8): т/ζ 198 (МН+), т/х=142.
Пример 2. Определение значения Ьод Р
Значения 1од Р, которые используют для оценки относительных способностей соединения к прохождению через гематоэнцефалический барьер (НапксН, е! а1., 1. Меб. СНет.. й:1 (1968)), вычисляют с использованием пакета программного обеспечения Сепик2, УегДоп 3,5, от Мо1еси1аг 81ти1абоп5, 1пс.
Пример 3. Оценка различных свойств репрезентативных соединений
Следующие далее анализы используют для определения способности к связыванию и других фармакологических свойств соединения, описываемого в описании.
Связывание радиоактивных лигандов на н-ацетилхолиновых рецепторах центральной нервной системы (пАСЬК €N8)
Подтип α4β2
Крыс (самки, 8ргадие-Эау1еу) массой 150-250 г оставляют при 12-часовом цикле свет/темнота и дают возможность для свободного доступа к воде и пище, поставляемой РМ1 №11пЦоп 1п1етайопа1, 1пс. Животных анестезируют 70% СО2, затем подвергают декапитации. Мозг удаляют и помещают на платформу, охлаждаемую льдом. Церебральный кортекс удаляют и помещают в 20 объемов (масса:объем) охлаждаемого льдом препаративного буфера (ЫаС1, 137 мМ; КС1, 10,7 мМ; КН2РО4, 5,8 мМ; Ыа2НРО4, 8 мМ; НЕРЕ8 (свободная кислота), 20 мМ; йодацетамид, 5 мМ; ΕΌΤΑ, 1,6 мМ; рН 7,4); добавляют РМ8Е, растворенный в метаноле до конечной концентрации 100 мкМ, и гомогенизируют суспензию с помощью Ро1у1гоп. Гомогенат центрифугируют при 18000/д в течение 20 мин при 4°С и полученную лепешку повторно суспендируют в 20 объемах охлаждаемой льдом воды. После 60 мин инкубирования на льду новую лепешку собирают посредством центрифугирования при 18000/д в течение 20 мин при 4°С. Конечную лепешку повторно суспендируют в 10 объемах буфера и хранят при -20°С. В день анализа ткань оттаивают, центрифугируют при 18000/д в течение 20 мин, затем повторно суспендируют в охлаждаемом льдом РВ8 (фосфатном буферном солевом растворе Дульбекко, ЫаС1, 138 мМ; КС1, 2,67 мМ; КН2РО4, 1,47 мМ; Ыа2НРО4, 8,1 мМ; СаС12, 0,9 мМ; МдС12, 0,5 мМ; 1пуйгодеп/О1Ьсо; рН 7,4) до конечной концентрации приблизительно 4 мг белка/мл. Белок определяют по способу Ьоугу е! а1., 1. Вю1. СНет., 193: 265275 (1951), с использованием сыворотки бычьего альбумина в качестве стандарта. Связывание [3Н]никотина измеряют с использованием модификации способов Вотапо е! а1., 8аепсе 210: 647-650
- 8 014714 (1980) и Магкк е! а1., Мо1. РкагтасоЕ 30: 427-436 (1986). [3Н]никотин (удельная активность=81,5 Кюри/ммоль) получают от ИЕИ Векеагсй РгобисК Связывание [3Н]никотина измеряют с использованием 3часового инкубирования при 4°С. Инкубирование осуществляют в 48-луночных микротитровальных планшетах и включают в него примерно 400 мкг белка на лунку при конечном объеме инкубирования 300 мкл. Буфер для инкубирования представляет РВ8, и конечная концентрация [3Н]никотина составляет 5 нМ. Реакция связывания прекращается посредством фильтрования белка, содержащего связанный лиганд, на стекловолоконных фильтрах (СР/В, Вгапбе1), с использованием харвестера для тканей Вгапбе1, при 4°С. Фильтры пропитывают деионизированной водой, содержащей 0,33% полиэтиленимина, для уменьшения неспецифичного связывания. Каждый фильтр промывают 3 раза 1 мл охлаждаемого льдом буфера. Неспецифичное связывание определяют посредством включения в выбранные лунки по 10 мкМ нерадиоактивного Ь-никотина (Асгок Огдашск).
Ингибирование связывания [3Н]никотина посредством исследуемых соединений определяют посредством включения в него семи различных концентраций исследуемых соединений в выбранных лунках. Каждая концентрация воспроизводится по три раза. Значения 1С50 оценивают как концентрацию соединения, которая ингибирует 50 процентов специфичного связывания [3Н]никотина. Константы ингибирования (значения Κι), приводимые в нМ, вычисляют по значениям 1С50 с использованием способа Сйепд е! а1., Вюсйет. РйагтасоЕ 22: 3099-3108 (1973).
Подтип α7
Крысы (самки, §ргадие-ОаМеу) массой 150-250 г поддерживаются при 12-часовом цикле свет/темнота, и им предоставляется свободный доступ к воде и корму, поставляемому РМ1 МЦгШоп 1п!ета!юпа1, 1пс. Животных анестезируют 70% СО2, затем подвергают декапитации. Мозг удаляют и помещают на платформу, охлаждаемую льдом. Гиппокамп удаляют и помещают в 10 объемов (масса:объем) охлаждаемого льдом препаративного буфера (ИаС1, 137 мМ; КС1, 10,7 мМ; КН2РО4, 5,8 мМ; Иа2НРО4, 8 мМ; НЕРЕ8 (свободная кислота), 20 мМ; йодацетамид, 5 мМ; ΕΌΤΑ, 1,6 мМ; рН 7,4); добавляют РМ8Р, растворенный в метаноле до конечной концентрации 100 мкМ и суспензию ткани гомогенизируют с помощью Ро1у1гои. Гомогенат центрифугируют при 18000/д, в течение 20 мин при 4°С и полученную лепешку повторно суспендируют в 10 объемах воды, охлаждаемой льдом. После 60 мин инкубирования на льду новую лепешку собирают посредством центрифугирования при 18000/д в течение 20 мин при 4°С. Конечную лепешку повторно суспендируют в 10 объемах буфера и хранят при -20°С. В день анализа ткани оттаивают, центрифугируют при 18000/д в течение 20 мин, затем повторно суспендируют в охлаждаемом льдом РВ8 (фосфатный солевой буфер Дульбекко, ИаС1, 138 мМ; КС1, 2,67 мМ; КН2РО4, 1,47 мМ; Иа2НРО4, 8,1 мМ; СаС12, 0,9 мМ; МдС12, 0,5 мМ; 1пуйгодеи/С1Ьсо; рН 7,4) до конечной концентрации приблизительно 2 мг белка/мл. Белок определяют по способу Ьо^гу е! а1., 1. Вю1. Сйет., 193: 265-275 (1951), используя бычий сывороточный альбумин в качестве стандарта.
Связывание [3Н]МЬА измеряют с использованием модификации способов Оа\аек е! а1., №игорйагтасо1., 38: 679-690, 1999. [3Н]МЬА (Удельная активность=25-35 Кюри/ммоль) получают от Тоспк. Связывание [3Н]МЬА определяют с использованием 2-часового инкубирования при 21 °С. Инкубирование осуществляют в 48-луночных микротитровальных планшетах, содержащих 300 мкг белка на лунку при конечном объеме инкубирования примерно 200 мкл. Инкубационный буфер представляет РВ8, и конечная концентрация [3Н]МЬА составляет 5 нМ. Реакция связывания прекращается посредством фильтрования белка, содержащего связанный лиганд, на стекловолоконных фильтрах (СР/В, Вгапбе1) с использованием харвестера тканей Вгапбе1 при комнатной температуре. Фильтры пропитываются деионизированной водой, содержащей 0,33% полиэтиленимина, для уменьшения неспецифичного связывания. Каждый фильтр промывают 3 раза 1 мл РВ8 при комнатной температуре. Неспецифичное связывание определяют посредством включения 50 мкМ нерадиоактивной МЬА в выбранные клетки.
Ингибирование связывания [3Н]МЬА исследуемым соединением определяют посредством включения семи различных концентраций исследуемого соединения в выбранные лунки. Каждую концентрацию воспроизводят по три раза. Значения 1С50 оценивают как концентрацию соединения, которая ингибирует 50 процентов специфичного связывания [3Н]МЬА. Константы ингибирования (значения Κι), выраженные в нМ, вычисляют по значениям 1С50, используя способ Сйепд е! а1., Вюсйет. РйагтасоЕ, 22: 3099-3108 (1973).
Определение высвобождения допамина
Высвобождение допамина измеряют с использованием стриарных синаптосом, полученных из мозга крысы, в соответствии с процедурами, приведенными К.ар1ег е! а1., 1. Иеигосйет., 54: 937-45 (1990). Крысы (самки, §ргадие-ОаМеу) массой 150-250 г поддерживаются при 12-часовом цикле свет/темнота, и им предоставляется свободный доступ к воде и корму, поставляемому РМ1 МЦгШоп 1п!егпа!юпа1, 1пс. Животных анестезируют 70% СО2, затем подвергают декапитации. Мозг быстро удаляют и иссекают стриату. Стриарную ткань от 2 крыс объединяют и гомогенизируют в 5 мл 0,32М сахарозы, охлаждаемой льдом, содержащей 5 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, с использованием гомогенизатора стекло/стекло. Затем ткань центрифугируют при 1000/ д, в течение 10 мин. Лепешку удаляют, а супернатант центрифугируют при 12000/ д в течение 20 мин. Полученную лепешку повторно суспендируют в перфузионном буфере, со
- 9 014714 держащем ингибиторы моноаминоксидазы (128 мМ №С1, 1,2 мМ КН2РО4, 2,4 мМ КС1, 3,2 мМ СаС12, 1,2 мМ Мд8О4, 25 мМ НЕРЕ8, 1 мМ аскорбиновой кислоты, 0,02 мМ паргилина НС1 и 10 мМ глюкозы, рН 7,4) и центрифугируют в течение 15 мин при 25000 х д. Для непосредственного использования конечную лепешку повторно суспендируют в 1,4 мл перфузионного буфера.
Синаптосомальную суспензию инкубируют в течение 10 мин при 37°С для восстановления метаболической активности. [3Н]Допамин (|;Ή|ΩΛ. удельная активность=28,0 Кюри/ммоль, ΝΕΝ ЯекеагсЬ Ргобис!к) добавляют при конечной концентрации 0,1 мкМ, и суспензию инкубируют при 37°С в течение дополнительных 10 мин. 50 мкл аликвоты ткани +100 мкл перфузионного буфера загружают в перфузионные камеры Вгапбе1 8иргаГикюп 8ук!ет (серия 2500, СаййегкЬигд, ΜΌ). Перфузионный буфер (комнатная температура) закачивают в камеры со скоростью 3 мл/мин в течение периода промывки 8 мин. Затем исследуемое соединение (10 мкМ) или никотин (10 мкМ) вводят в перфузионный поток в течение 40 с. Фракции (по 12 с каждая) непрерывно собирают из каждой камеры в течение эксперимента для регистрации фонового высвобождения, пика высвобождения, индуцируемого агонистом, и повторного установления фоновой линии после применения агониста. Перфузат собирают непосредственно в сцинтилляционные флаконы, в которые добавляют сцинтилляционную текучую среду. Высвобождаемый |3Ή|ΩΛ количественно определяют с помощью подсчета сцинтилляций. Для каждой камеры интегральная площадь пика нормируется на его базовую линию.
Высвобождение выражают как процент высвобождения, полученный при равной концентрации Ьникотина. В каждом анализе исследуемое соединение воспроизводится с использованием 2-3 камер; воспроизведения усредняются. Когда возможно, определяют кривые реакции на дозу исследуемого соединения. Максимальное активирование для индивидуальных соединений (Етах) определяют как процент от максимального активирования, индуцируемого Ь-никотином. Также определяют концентрацию соединения, приводящую к половинному максимальному активированию конкретного потока ионов (ЕС50).
Селективность по отношению к периферическим пАСЬК
Взаимодействие для мышечного подтипа человека
Активирование пАСЬЯ мышечного типа устанавливается на клональной линии человека ТЕ671/ЯЭ, которую получают от эмбриональной рабдомиосаркомы (8!га!!оп е! а1., Сагсшодеп, 10: 899-905, 1989). Эти клетки экспрессируют рецепторы, которые имеют фармакологические (Ьикак е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 251: 175-182, 1989), электрофизиологические (Ок\та1б е! а1., №игокс1. Ьей., 96: 207-212; 1989) и молекулярно-биологические свойства (Ьи!Ьег е! а1., 1. №игокс1., 9: 1082-1096, 1989), подобные пАСЬЯ мышечного типа.
Клетки ТЕ671/ЯО поддерживают в фазе пролиферативного роста, в соответствии с рутинными протоколами (ВепсЬепГ е! а1., Мо1. Се11. №игокс1., 2: 52-65 (1991) и ВепсЬепГ е! а1., I. РЬагтасо1 Ехр. ТЬег., 257: 946-953 (1991)). Клетки культурируют в среде Игла, модифицированной Дульбекко (61Ьсо/ВЯЬ, с 10% сыворотки лошади (61Ьсо ВЯЬ), 5% фетальной сыворотки теленка (НуС1опе, Ьодап ИТ), 1 мМ пирувата натрия, 4 мМ Ь-глютамина, 50000 единиц пенициллина-стрептомицина (1гуше 8с1еп!гГю). Когда конфлюентность клеток составляет 80%, их высаживают на 6-луночные полистирольные планшеты (Сок!аг). Эксперименты осуществляют, когда клетки достигают 100% конфлюентности.
Функционирование никотинового ацетилхолинового рецептора (пАСЬЯ) анализируют с использованием поступления 86ЯЬ+ в соответствии со способом, описанным Ьикак е! а1., Апа1. ВюсЬет., 175: 212218 (1988). В день эксперимента ростовые среды осторожно удаляют из лунки, а ростовые среды, содержащие 86Рубидий хлорид (106 Кюри/мл), добавляют в каждую лунку. Клетки инкубируют при 37°С в течение минимум 3 ч. После периода наполнения избыток 86ЯЬ удаляют и клетки дважды промывают не содержащим метки фосфатным солевым буфером Дульбекко (№С1, 138 мМ; КС1, 2,67 мМ; КН2РО4, 1,47 мМ; №2НРО4, 8,1 мМ; СаС12, 0,9 мМ; МдС12, 0,5 мМ; 1пуйгодеп/61Ьсо, рН 7,4), соблюдая осторожность, чтобы не потревожить клетки. Затем клетки экспонируют для 100 мкМ исследуемого соединения или 100 мкМ Ь-никотина (Асгок Огдашск), или одного лишь буфера в течение 4 мин. После периода экспонирования супернатант, содержащий высвобожденный 86ЯЬ, удаляют и переносят в сцинтилляционные флаконы. Добавляют сцинтилляционную текучую среду и высвобожденную радиоактивность измеряют с помощью подсчета сцинтилляций в жидкости.
В каждом анализе каждая точка имеет 2 воспроизведения, которые усредняются. Количество высвобождаемого 86ЯЬ сравнивают как с положительным контролем (100 мкМ Ь-никотина), так и с отрицательным контролем (только лишь один буфер), для определения процента высвобождения по отношению к Ь-никотину.
Когда возможно, определяют кривые реакции на дозу исследуемого соединения. Максимальное активирование для соединения (Етах) определяют как процент от максимального активирования, индуцируемого Ь-никотином. Также определяют концентрацию соединения, приводящую к половинному максимальному активированию конкретного потока ионов (ЕС50).
Взаимодействие при подтипе ганглий крысы
Активирование пАСЬЯ ганглий крысы устанавливают на клональной линии феохромоцитомы РС12, которая представляет непрерывную клональную линию клеток от ганглионарной пластинки, полученных от опухоли мозгового вещества надпочечника крысы. Эти клетки экспрессируют нейронные
- 10 014714 пАСЬК ганглиевого типа (см. \У1Шшд е! а1., Ыа!иге, 327: 515-518 (1987); Ьцказ е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 251: 175-182 (1989); №Ы!ш§ е! а1., Мо1. Вгаш Кез., 10: 61-70 (1990)).
Клетки крысы РС12 поддерживают в фазе пролиферативного роста в соответствии с рутинными протоколами (ВепсЬепР е! а1., Мо1. Се11. ЫеигозсР, 2: 52-65 (1991) и ВепсЬепР е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 257: 946-953 (1991)). Клетки культурируют в среде Игла, модифицированной Дульбекко (61Ьсо/ВКЬ), с 10% сыворотки лошади (61Ьсо ВКЬ), 5% фетальной сыворотки теленка (НуС1опе, Ьодап ИТ), 1 мМ пирувата натрия, 4 мМ Ь-глютамина, 50000 единиц пенициллина-стрептомицина (1гуше 8с1епйРю). Когда конфлюентность клеток составляет 80%, их пересаживают в 6-луночные планшеты Ыипс (Ыипс1оп), покрытые 0,03% поли-Ь-лизина (81дта, растворенного в 100 мМ борной кислоты). Эксперименты осуществляют, когда клетки достигают конфлюентности 80%.
Функционирование никотинового ацетилхолинового рецептора (пАСЬК) анализируют с использованием введения 86КЬ+ в соответствии со способом, описанным Ьцказ е! а1., Апа1. ВюсЬет., 175: 212-218 (1988). В день эксперимента ростовые среды осторожно удаляют из лунки, и ростовые среды, содержащие 86Рубидий хлорид (106 Кюри/мл), добавляют в каждую лунку. Клетки инкубируют при 37°С в течение минимум 3 ч. После периода наполнения избыток 86КЬ удаляют и клетки промывают дважды фосфатным солевым буфером Дульбекко, не содержащим метки (ЫаС1, 138 мМ; КС1, 2,67 мМ; КН2РО4, 1,47 мМ; Ыа2НРО4, 8,1 мМ; СаС12, 0,9 мМ; МдС12, 0,5 мМ; 1пуйгодеп/61Ьсо, рН 7,4), соблюдая осторожность, чтобы не потревожить клетки. Затем клетки экспонируют для 100 мкМ исследуемого соединения или 100 мкМ никотина, или одного лишь буфера в течение 4 мин. После периода экспонирования супернатант, содержащий высвобожденный 86КЬ+, удаляют и переносят в сцинтилляционные флаконы. Добавляют сцинтилляционную текучую среду и высвобожденную радиоактивность измеряют посредством подсчета сцинтилляций в жидкости.
В каждом анализе каждая точка имеет 2 воспроизведения, которые усредняются. Количество высвобождаемого 86КЬ сравнивают как с положительным контролем (100 мкМ никотина), так и с отрицательным контролем (только лишь один буфер) для определения процента высвобождения по отношению к Ь-никотину.
Когда возможно, определяют кривые реакции на дозу исследуемого соединения. Максимальное активирование для индивидуальных соединений (Етах) определяют как процент от максимального активирования, индуцируемого Ь-никотином. Также определяют концентрацию соединения, приводящую к половинному максимальному активированию конкретного потока ионов (ЕС50).
Взаимодействие при подтипе ганглий человека
Линия клетки 8Н-8У5У представляет непрерывную линию, полученную посредством последовательного субклонирования родительской линии клеток, 8К-Ы-8Н, которую исходно получают из периферической нейробластомы человека. Клетки 8Н-8У5У экспрессируют пАСЬК ганглийного типа (Ьцказ е! а1., Мо1. Се11. ЫеигозсР, 4: 1-12, 1993).
Клетки человека 8Н8У5У поддерживают в фазе пролиферативного роста в соответствии с рутинными протоколами (ВепсЬепР е! а1., Мо1. Се11. Ыеигозсг, 2: 52-65 (1991) и ВепсЬепР е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег., 257: 946-953 (1991)). Клетки культурируют в среде Игла, модифицированной Дульбекко (61Ьсо/ВКЬ), с 10% сыворотки лошади (61Ьсо ВКЬ), 5% фетальной сыворотки теленка (НуС1опе, Ьодап ИТ), 1 мМ пирувата натрия, 4 мМ Ь-глютамина, 50000 единиц пенициллина-стрептомицина (1гуше 8аеп!1Р1с).
Когда конфлюентность клеток составляет 80%, их высаживают в 6-луночные полистироловые планшеты (Соз!аг). Эксперименты осуществляют, когда клетки достигают конфлюентности 100%.
Функционирование никотинового ацетилхолинового рецептора (пАСЬК) оценивают с использованием введения 86КЬ+ в соответствии со способом, описанным Ьиказ е! а1., Апа1. ВюсЬет., 175: 212-218 (1988). В день эксперимента ростовые среды осторожно удаляют из лунки и ростовые среды, содержащие 86Рубидий хлорид (106 (проверено) Кюри/мл), добавляют в каждую лунку. Клетки инкубируют при 37°С в течение минимум 3 ч. После периода наполнения избыток КЬ' удаляют и клетки дважды промывают фосфатным солевым буфером Дульбекко, не содержащим метки (ЫаС1, 138 мМ; КС1, 2,67 мМ; КН2РО4, 1,47 мМ; Ыа2НРО4, 8,1 мМ; СаС12, 0,9 мМ; МдС12, 0,5 мМ; 1пуйгодеп/61Ьсо, рН 7,4), соблюдая осторожность, чтобы не потревожить клетки. Затем клетки экспонируют для 100 мкМ исследуемого соединения или 100 мкМ никотина, или только лишь буфера в течение 4 мин. После периода экспонирования супернатант, содержащий высвобожденный 86КЬ, удаляют и переносят в сцинтилляционные флаконы. Добавляют сцинтилляционную текучую среду и высвобожденную радиоактивность измеряют посредством подсчета сцинтилляций в жидкости.
В каждом анализе каждая точка имеет 2 воспроизведения, которые усредняются. Количество высвобождаемого 86КЬ сравнивают как с положительным контролем (100 мкМ никотина), так и с отрицательным контролем (только лишь один буфер) для определения процента высвобождения по отношению к Ь-никотину.
Когда возможно, определяют кривые реакции на дозу исследуемого соединения. Максимальное активирование для индивидуальных соединений (Етах) определяют как процент от максимального активирования, индуцируемого Ь-никотином. Также определяют концентрацию соединения, приводящую к
- 11 014714 половинному максимальному активированию потока конкретных ионов (ЕС50).
Исследуемое соединение оценивают с использованием анализов, описанных в описании. Результаты показывают, что соединение по настоящему изобретению селективно связывается с ηΑΟΙιΡ α4β2 и, как следствие, вызывает высвобождение допамина. Как правило, значения Κί для связывания с α4β2 находятся в пределах 1-100 нМ, а значения Етах для высвобождения допамина достигают 100% от того, что дает никотин. В противоположность этому, соединение по настоящему изобретению не связывается, как следует, с теми подтипами иАСЬК, которые являются характерными для периферической нервной и мышечной систем. Таким образом, соединение по настоящему изобретению обладает терапевтическим потенциалом при лечении расстройств центральной нервной системы, не вызывая побочных воздействий, связанных с взаимодействием с периферической нервной системой.
Исходя из описания настоящего изобретения, должно быть понятно, что возможны множество модификаций, замен и вариантов настоящего изобретения. Настоящее изобретение может осуществляться иначе, чем конкретно описано. Такие модификации, замены и варианты, как предполагается, находятся в объеме настоящего изобретения.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Арилвинилазациклоалкановое соединение формулы
    о.
    .о.
    ΝΗ или его фармацевтически приемлемая соль или его геометрия относительно двойной связи.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором геометрия относительно двойной связи является Е-геометрией.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель.
  4. 4. Способ лечения или предотвращения α4β2 иАСйК-опосредованных, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п.1 или 2.
  5. 5. Способ лечения или предотвращения заболеваний, таких как пресенильное слабоумие (раннее проявление болезни Альцгеймера), сенильное слабоумие (слабоумие типа Альцгеймера), слабоумие с тельцами Леви, микроинфарктное слабоумие, слабоумие, связанное со СПИД, слабоумие, связанное с ВИЧ, множественные церебральные инфаркты, паркинсонизм, включая болезнь Паркинсона, болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич, хорею Хантингтона, позднюю дискинезию, гиперкинезию, эпилепсию, манию, расстройство дефицита внимания, беспокойство, депрессию, дислексию, шизофрению, обсессивно-компульсивные расстройства, синдром Туретта, небольшое когнитивное ослабление (МС1), возрастное ослабление памяти (ΑΑΜΙ), преждевременную амнезию и когнитивные расстройства, которые связаны с возрастом или последствиями алкоголизма или синдрома иммунодефицита, или когнитивные расстройства, связанные с сосудистыми расстройствами, трисомия 21, или с дефицитами внимания, или дефицитами обучаемости, острые или хронические нейродегенеративные состояния, амиотропный латеральный склероз, множественный склероз, периферические нейротрофии и травмы головного или спинного мозга, привыкание (зависимость), никотиновой зависимости, нарушений поведения, связанных с веществами, которые приводят к зависимости, воспалительное нарушение, болезнь Крона, синдром изъязвления желудка, язвенный колит, боль, острая боль, хроническая боль или рецидивирующая боль, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п.1 или 2.
  6. 6. Способ по п.5, где заболевания представляют собой пресенильное слабоумие (раннее проявление болезни Альцгеймера), сенильное слабоумие (слабоумие типа Альцгеймера), слабоумие с тельцами Леви, микроинфарктное слабоумие, слабоумие, связанное со СПИД, слабоумие, связанное с ВИЧ, небольшое когнитивное ослабление, возрастное ослабление памяти, преждевременную амнезию и когнитивные расстройства, которые связаны с возрастом или последствиями алкоголизма или синдрома иммунодефицита, или когнитивные расстройства, связанные с сосудистыми расстройствами, шизофрения, расстройство, связанное с дефицитом внимания, дефицит внимания, или дефицитами обучаемости.
  7. 7. Способ по п.5 или 6, где заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера, от слабого до умеренного слабоумия типа Альцгеймера, расстройство дефицита внимания, расстройство дефицита внимания, связанное с гиперактивностью, небольшое когнитивное ослабление, возрастное ослабление памяти, шизофрению или когнитивную дисфункцию при шизофрении.
EA200801764A 2003-03-05 2004-03-04 Арилвинилазациклоалкановое соединение, фармацевтическая композиция на его основе и способы его применения EA014714B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/379,868 US7098331B2 (en) 2003-03-05 2003-03-05 Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801764A1 EA200801764A1 (ru) 2008-12-30
EA014714B1 true EA014714B1 (ru) 2011-02-28

Family

ID=32926772

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801764A EA014714B1 (ru) 2003-03-05 2004-03-04 Арилвинилазациклоалкановое соединение, фармацевтическая композиция на его основе и способы его применения
EA200900706A EA019240B1 (ru) 2003-03-05 2004-03-04 Арилвинилазациклоалкановые соединения и способы их получения и применения
EA200501425A EA010870B1 (ru) 2003-03-05 2004-03-04 Арилвинилазациклоалкановые соединения и способы их получения и применения

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900706A EA019240B1 (ru) 2003-03-05 2004-03-04 Арилвинилазациклоалкановые соединения и способы их получения и применения
EA200501425A EA010870B1 (ru) 2003-03-05 2004-03-04 Арилвинилазациклоалкановые соединения и способы их получения и применения

Country Status (32)

Country Link
US (8) US7098331B2 (ru)
EP (3) EP2085395B1 (ru)
JP (3) JP4663627B2 (ru)
KR (4) KR101018083B1 (ru)
CN (3) CN101550132B (ru)
AR (3) AR043469A1 (ru)
AT (3) ATE394394T1 (ru)
AU (3) AU2004217903B2 (ru)
BR (1) BRPI0409576A (ru)
CA (1) CA2516514C (ru)
CL (1) CL2004000452A1 (ru)
CY (2) CY1110391T1 (ru)
DE (2) DE602004031165D1 (ru)
DK (2) DK1601670T3 (ru)
EA (3) EA014714B1 (ru)
ES (3) ES2385941T3 (ru)
GT (1) GT200400033A (ru)
HK (3) HK1084949A1 (ru)
IL (3) IL170155A (ru)
JO (1) JO2488B1 (ru)
MX (1) MXPA05009386A (ru)
NO (3) NO331920B1 (ru)
NZ (1) NZ541795A (ru)
PA (1) PA8597201A1 (ru)
PE (1) PE20040930A1 (ru)
PL (5) PL215059B1 (ru)
PT (2) PT2085395E (ru)
SI (2) SI2085395T1 (ru)
TW (3) TW200927746A (ru)
UY (1) UY28218A1 (ru)
WO (1) WO2004078752A1 (ru)
ZA (1) ZA200506790B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10421745B2 (en) 2008-12-01 2019-09-24 Oyster Point Pharma, Inc. Salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3-ylvinyl)pyrimidine

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7098331B2 (en) * 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
FR2896800B1 (fr) 2006-01-30 2008-04-11 Servier Lab Nouveaux composes pyridinylaminoalkylene-et pyridinyloxyalkylene-cyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2008157365A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Targacept, Inc. Vinylazacycloalkanes for treating neuropathic pain
US20110098312A1 (en) * 2008-05-12 2011-04-28 Targacept ,Inc Methods for preventing the development of retinopathy by the oral administration of nnr ligands
TW201024283A (en) 2008-12-01 2010-07-01 Targacept Inc Synthesis and novel salt forms of (R)-3-((E)-2-(pyrrolidin-3-yl)vinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridine
US8604191B2 (en) * 2008-12-01 2013-12-10 Targacept, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3YLVINYL)pyrimidine
WO2010080757A2 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Astrazeneca Ab Combinations with an alpha-4beta-2 nicotinic agonist
CN102802630A (zh) * 2009-06-17 2012-11-28 塔加西普特公司 通过神经元烟碱受体配体逆转左旋多巴诱导的运动障碍
CA2782409A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Targacept, Inc. 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanes as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
CN102858342B (zh) * 2010-03-11 2014-12-10 塔加西普特公司 用于便秘的芳基乙烯基氮杂环烷烃化合物
US20110274628A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Borschke August J Nicotine-containing pharmaceutical compositions
US20140081714A1 (en) * 2012-09-19 2014-03-20 Salesforce.Com, Inc. Systems and methods of rewarding users in an on-demand system
US20140278929A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Yahoo! Inc. System and method identifying opportunities for advertising entities based on user goal achievement
BR112018070497A2 (pt) 2016-04-07 2019-01-29 Oyster Point Pharma Inc métodos e formulações farmacêuticas para tratamento de condições oculares
KR101848601B1 (ko) * 2016-07-27 2018-04-12 송기봉 일회용 위생 티슈
EP3820443A1 (en) 2018-07-10 2021-05-19 Oyster Point Pharma, Inc. Combinations of positive allosteric modulators and nicotinic acetylcholine receptor agonists for treating ocular conditions
TW202019424A (zh) 2018-07-10 2020-06-01 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 治療眼部症狀之方法
EP4142734A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Oyster Point Pharma, Inc. Local administration of nicotinic acetylcholine receptor agonists for the inhibition of coronavirus infections

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5585388A (en) * 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
WO1997046554A1 (en) * 1996-06-06 1997-12-11 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
WO2001019817A2 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Abbott Laboratories 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
WO2001032264A1 (en) * 1999-11-01 2001-05-10 Targacept, Inc. Aryl olefinic azacyclic, and aryl acetylenic azacyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of nicotinic cholinergic receptors
US6437138B1 (en) * 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
WO2003008559A2 (en) * 2001-07-19 2003-01-30 Medical College Of Georgia Research Institute Novel analogs of choline for neuroprotection and cognitive enhancement in neurodegenerative disorders

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989000158A1 (en) 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US4922901A (en) * 1988-09-08 1990-05-08 R. J. Reynolds Tobacco Company Drug delivery articles utilizing electrical energy
US5187166A (en) * 1990-07-31 1993-02-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics
IL107184A (en) 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
US5852041A (en) * 1993-04-07 1998-12-22 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acethylcholine receptors
IT1274018B (it) * 1994-02-23 1997-07-14 Riace Ets Derivati del 3,8-diazabiciclo(3.2.1.)ottano ad attivita' analgesica
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
US5604231A (en) * 1995-01-06 1997-02-18 Smith; Carr J. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of ulcerative colitis
US5597919A (en) * 1995-01-06 1997-01-28 Dull; Gary M. Pyrimidinyl or Pyridinyl alkenyl amine compounds
US5583140A (en) * 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
IL118279A (en) 1995-06-07 2006-10-05 Abbott Lab Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission
US5616716A (en) * 1996-01-06 1997-04-01 Dull; Gary M. (3-(5-ethoxypyridin)yl)-alkenyl 1 amine compounds
AT403803B (de) 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
US5663356A (en) * 1996-04-23 1997-09-02 Ruecroft; Graham Method for preparation of aryl substituted alefinic secondary amino compounds
NZ503520A (en) 1997-10-27 2002-08-28 Neurosearch As Heteroaryl or aryl substituted diazacycloalkanes useful as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
JP2003501416A (ja) 1999-06-07 2003-01-14 ターガセプト，インコーポレイテッド 医薬組成物およびその使用法
US6624167B1 (en) * 2000-08-04 2003-09-23 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US7098331B2 (en) * 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5585388A (en) * 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
WO1997046554A1 (en) * 1996-06-06 1997-12-11 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US6437138B1 (en) * 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
WO2001019817A2 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Abbott Laboratories 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
WO2001032264A1 (en) * 1999-11-01 2001-05-10 Targacept, Inc. Aryl olefinic azacyclic, and aryl acetylenic azacyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of nicotinic cholinergic receptors
WO2003008559A2 (en) * 2001-07-19 2003-01-30 Medical College Of Georgia Research Institute Novel analogs of choline for neuroprotection and cognitive enhancement in neurodegenerative disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SILVA N. M. ET AL.: "New isoxazole derivatives designed as nicotinic acetylcholine receptor ligand candidates", February 2002 (2002-02), EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, FR, PAGE(S) 163-170, XP004341261, ISSN: 0223-5234, the whole document *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10421745B2 (en) 2008-12-01 2019-09-24 Oyster Point Pharma, Inc. Salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3-ylvinyl)pyrimidine
US10919879B2 (en) 2008-12-01 2021-02-16 Oyster Point Pharma, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3-ylvinyl)pyrimidine
US11542253B2 (en) 2008-12-01 2023-01-03 Oyster Point Pharma, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3-ylvinyl)pyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
EP2085395B1 (en) 2011-01-19
NO20092231L (no) 2005-10-03
HK1084949A1 (en) 2006-08-11
NO20054120L (no) 2005-10-03
AU2008258188B2 (en) 2011-02-24
EA200801764A1 (ru) 2008-12-30
PT1601670E (pt) 2008-07-11
JP5537084B2 (ja) 2014-07-02
CN101255155A (zh) 2008-09-03
PL215059B1 (pl) 2013-10-31
KR20090021228A (ko) 2009-02-27
AR070570A2 (es) 2010-04-21
US7098331B2 (en) 2006-08-29
AU2008258187B2 (en) 2010-08-05
JP2006519868A (ja) 2006-08-31
DK1601670T3 (da) 2008-08-25
ES2385941T3 (es) 2012-08-03
EP1947100A1 (en) 2008-07-23
CN1756754A (zh) 2006-04-05
ES2309507T3 (es) 2008-12-16
US20080293778A1 (en) 2008-11-27
BRPI0409576A (pt) 2006-04-18
CY1111615T1 (el) 2015-10-07
ATE517893T1 (de) 2011-08-15
MXPA05009386A (es) 2005-11-04
EP1947100B1 (en) 2011-07-27
KR101018083B1 (ko) 2011-03-02
KR100953150B1 (ko) 2010-04-19
ATE496046T1 (de) 2011-02-15
JO2488B1 (en) 2009-10-05
TW200927745A (en) 2009-07-01
PL378415A1 (pl) 2006-04-03
NZ541795A (en) 2008-03-28
KR101185541B1 (ko) 2012-09-24
IL170155A (en) 2013-08-29
EA200900706A1 (ru) 2009-10-30
PL2085395T3 (pl) 2011-05-31
PL394600A1 (pl) 2011-07-18
IL197889A (en) 2013-03-24
CL2004000452A1 (es) 2005-05-20
IL197890A (en) 2013-11-28
ZA200506790B (en) 2006-05-31
PT2085395E (pt) 2011-04-20
PA8597201A1 (es) 2004-09-28
PL216979B1 (pl) 2014-06-30
JP5537085B2 (ja) 2014-07-02
CA2516514A1 (en) 2004-09-16
CN100526308C (zh) 2009-08-12
DK2085395T3 (da) 2011-04-18
GT200400033A (es) 2005-05-29
DE602004013553D1 (de) 2008-06-19
AU2004217903A1 (en) 2004-09-16
KR20060006006A (ko) 2006-01-18
PL1601670T3 (pl) 2008-10-31
CN101550132A (zh) 2009-10-07
KR20090021227A (ko) 2009-02-27
US8067443B2 (en) 2011-11-29
CA2516514C (en) 2012-02-07
US8063068B2 (en) 2011-11-22
EA200501425A1 (ru) 2006-02-24
SI1601670T1 (sl) 2008-10-31
US20140107164A1 (en) 2014-04-17
PE20040930A1 (es) 2005-02-18
TW200927746A (en) 2009-07-01
HK1130254A1 (en) 2009-12-24
EA019240B1 (ru) 2014-02-28
TWI377204B (en) 2012-11-21
ATE394394T1 (de) 2008-05-15
EP1601670B1 (en) 2008-05-07
US20040176348A1 (en) 2004-09-09
US8633222B2 (en) 2014-01-21
US7714001B2 (en) 2010-05-11
DE602004031165D1 (de) 2011-03-03
KR20120014236A (ko) 2012-02-16
AR070569A2 (es) 2010-04-21
CY1110391T1 (el) 2015-04-29
JP2009292825A (ja) 2009-12-17
NO332293B1 (no) 2012-08-20
HK1116800A1 (en) 2009-01-02
JP2010001296A (ja) 2010-01-07
JP4663627B2 (ja) 2011-04-06
US20150164894A1 (en) 2015-06-18
US20100010042A1 (en) 2010-01-14
AR043469A1 (es) 2005-07-27
TW200505909A (en) 2005-02-16
PL394604A1 (pl) 2011-07-18
TWI339662B (en) 2011-04-01
NO331920B1 (no) 2012-04-30
US20100267776A1 (en) 2010-10-21
EP2085395A1 (en) 2009-08-05
UY28218A1 (es) 2005-06-30
US20110152293A1 (en) 2011-06-23
CN101550132B (zh) 2012-03-28
AU2008258188A1 (en) 2009-01-15
NO20091888L (no) 2005-10-03
ES2389106T3 (es) 2012-10-23
EP1601670A1 (en) 2005-12-07
AU2004217903B2 (en) 2010-03-04
AU2008258187A1 (en) 2009-01-15
NO20054120D0 (no) 2005-09-05
WO2004078752A1 (en) 2004-09-16
US20060094732A1 (en) 2006-05-04
SI2085395T1 (sl) 2011-05-31
EA010870B1 (ru) 2008-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014714B1 (ru) Арилвинилазациклоалкановое соединение, фармацевтическая композиция на его основе и способы его применения
JP2008247903A (ja) 中枢神経系障害の予防及び治療のための医薬組成物
US20180170941A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
JP2001520628A (ja) 中枢神経系疾患の予防及び治療のための医薬組成物
US11505555B2 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2022212326A1 (en) Nek7 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU