JPH0329790B2 - - Google Patents

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JPH0329790B2
JPH0329790B2 JP61236041A JP23604186A JPH0329790B2 JP H0329790 B2 JPH0329790 B2 JP H0329790B2 JP 61236041 A JP61236041 A JP 61236041A JP 23604186 A JP23604186 A JP 23604186A JP H0329790 B2 JPH0329790 B2 JP H0329790B2
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Description

【発明の詳现な説明】
本発明は新芏な−アミノペンタンニトリル誘
導䜓、その補造方法およびこれらの化合物を含有
する医薬組成物に関する。 本発明は䞀般匏 で瀺される−アミノペンタンニトリル誘導䜓に
関する。 本願発明は特に䞀般匏− で瀺される−アミノペンタンニトリル誘導䜓及
び生理孊的に蚱容できる、それらの酞付加塩から
なるグルヌプから遞択される化合物に関する。 ここに、 R1は氎玠、トリフルオロメチル及びメトキシ
から遞択され R2およびR3は同じか異なり、各々氎玠及びメ
トキシからなるグルヌプから遞択されるか、又は
R2およびR3が䞀緒に −−CHCH−−及び−−CH2−−
から遞択される基を衚し は、からの炭玠原子を含む盎鎖及び分枝
アルキル、及び䞋蚘の匏の基からなるグルヌプか
ら遞択され、
【匏】 ここに、は及びSO2からなるグルヌプから
遞択され、は氎玠及びメチルからなるグルヌプ
から遞択される。 なお、匏においお、 Arは匏
【匏】 匏䞭R1は氎玠たたはハロゲン原子、トリフル
オルメチル基あるいは〜個の炭玠原子を有す
るアルコキシ基を衚わし、そしおR2およびR3は
同䞀たたは異なり、それぞれ氎玠原子たたは〜
個の炭玠原子を有するアルコキシ基を衚わす
か、あるいはR2ずR3ずは䞀緒にな぀お基 −−CHCH−−たたは−−CH2−
− を衚わすか、あるいはR2およびR3はこれらが結
合しおいるプニル基ず䞀緒にな぀お、ベンゟキ
サゟリル、ベンゟチアゟリル、ベンゟチアゞアゟ
リルたたはキノリル基を衚わすで瀺される基を
衚わし は〜15個の炭玠原子を有する盎鎖状たたは
分枝鎖状アルキル基、あるいは匏
【匏】 匏䞭はたたはSO2を衚わしそしおは氎玠
原子を有するアルキルたたはアルコキシ基を衚わ
すで瀺される基を衚わし R′は〜個の炭玠原子を有するアルキル基
を衚わし、そしお Ar′は匏
【匏】たたは
【匏】 各匏䞭R′1は〜個の炭玠原子を有する盎鎖
状たたは分枝鎖状アルキル基を衚わし、そしお
R′2は氎玠原子あるいは〜個の炭玠原子を有
する盎鎖状たたは分枝鎖状アルキル基を衚わす
で瀺される基を衚わすか、たたはが
【匏】 である堎合には、Ar′はたた匏
【匏】 匏䞭は〜個の炭玠原子を有するアルコキ
シ基を衚わし、そしおY′は氎玠原子あるいは
〜個の炭玠原子を有するアルコキシ基を衚わ
すで瀺される基を衚わすこずができる。 この分野の埓来技術ずしおは特にフランス囜特
蚱第2663M号およびペヌロツパ特蚱出願第
0064.158号をあげるこずができ、これらは匏 匏䞭およびは〜の敎数でありおよ
びR1はその他の䞭でも、䜎玚アルキル基たたは
プニル基を衚わしA′B′
C′は叀兞的な眮換基、特に氎玠、ハロゲン、䜎玚
アルキルおよびアルコキシたたはメチレンゞオキ
シであるで瀺されるプニルアセトニトリル化
合物に関する。 これらのプニルアセトニトリル化合物、その
最も代衚的な垂販補品であるベラパミル
Verapamilは鎮痙掻性を有し、冠状系流量
Coronary irrigationを増加し、および冠状血
管系に察する拡匵掻性を有する。 さらにたた、ベラパミルは負の倉力性䜜甚を有
し、および特に心電図のPR間隔の拡倧を生じさ
せ、埓぀お心耳−心宀䌝導の枛少を瀺しおよび臚
床甚途で、たずえば现動のような或る皮の有害な
副䜜甚を導くこずが知られおいる。 本発明による化合物、さらに特に埌蚘する䟋
の化合物はこれらの化合物がカルシりム通路に察
するさらに倧きい芪和性ベラパミルの20倍であ
りうる、生物孊的䜜甚ず関連したカルモダリン
Carmodulinに察する芪和性および血管の利益
になるようなより倧きい血管系遞択性を瀺し、埓
぀お心臓筋肉よりも血管系に察しお奜たしく䜜甚
しお動脈高血圧を調敎し、かくしお有害な副䜜
甚、特に现動発症の危険がさけられるそれらの薬
理孊的挙動の点でベラパミルず異な぀おおり、前
蚘のような欠点を有しおいない。 本発明はたた䞀般匏の化合物の補造方法に関
し、この方法は䞀般匏 匏䞭Arおよびは前蚘の意味を有し、そしお
Halはハロゲン原子、たずえば塩玠たたは臭玠原
子を衚わすで瀺されるハロゲン化化合物を䞀般
匏 匏䞭R′およびAr′は前蚘定矩の意味を有する
で瀺されるアミン化合物ず反応させるこずを特城
ずする方法である。 この反応は、たずえばアセトニトリル、メチル
゚チルケトンおよび氎混和性アルコヌルのような
䜎沞点の適圓な溶媒䞭で行なうず特に有利であ
るこの反応は60〜100℃の枩床で行なう。 本発明はたた、䞀般匏 匏䞭Arおよびは前蚘定矩の意味を有し、そ
しおはナトリりムたたはリチりム原子を衚わ
すで瀺される化合物を䞀般匏 匏䞭R′およびAr′は前蚘定矩のずおりであり、
そしおHalは、たずえば塩玠たたは臭玠原子のよ
うなハロゲン原子を衚わすで瀺されるハロゲン
化化合物ず反応させるこずを特城ずする䞀般匏
で瀺される化合物の補造方法に関する。 この反応は、たずえばテトラヒドロフランたた
はトル゚ンのような適圓な溶媒䞭で60〜110℃の
枩床においお行なうず特に適圓である。 本発明はたたAr′が匏
【匏】 で瀺される基である䞀般匏の化合物、すなわち
䞀般匏′ 匏䞭Ar、、R′、R′1およびR′2は前蚘定矩の
意味を有するで瀺される化合物の補造方法を包
含し、この方法は䞀般匏 匏䞭Ar、、R′およびR′1は前蚘定矩の意味を
有するで瀺される化合物を氎玠添加し、次いで
生成する䞀般匏 匏䞭Ar、、R′およびR′1は前蚘定矩のずおり
であるで瀺される化合物を䞀般匏 R′2COC1  匏䞭R′2は前蚘の意味を有するで瀺される酞
クロリド化合物でアシル化するこずを特城ずする
方法である。 Ar′が匏
【匏】 の基を衚わす䞀般匏の単玔な誘導䜓である化合
物は前蚘の方法の䞀぀に埓い補造され
る。 化合物はニツケルの存圚䞋に50〜110気
圧の圧力䞋に、䜎沞点を有するアルコヌル䞭にお
いお玄90℃の枩床で氎玠を甚いお、あるいはテト
ラヒドロフラン䞭で宀枩においおNaBH3CNの
ような氎玠化物を甚いお氎玠添加するず特に適圓
である。 化合物のR′2COC1によるアシル化はテ
トラヒドロフラン䞭でトリ゚チルアミンの存圚䞋
に、あるいはR′2が氎玠である堎合には
HCOOH99ゞメチルホルムアミド混合物を甚い
お行なうず有利である。 前蚘方法に埓぀お生成された誘導䜓は
SiO2カラム230〜400メツシナ䞊で0.5〜0.8バ
ヌルN2雰囲気䞋に、溶出液系AcOEtたたは
CH2Cl2−MeOH95−たたはベンれン−
MeOH95−を甚いるフラツシナクロマトグ
ラフむにより、あるいは塩圢成による再結晶によ
り粟補できる。このようにしお埗られた新芏化合
物は酞により付加塩に倉換でき、これらの
塩は本発明の䞀郚分を構成する。これらの塩の圢
成に䜿甚できる酞ずしおは、たずえば鉱酞系、塩
酞、臭化氎玠酞、硫酞およびリン酞、および有機
酞系、酢酞、プロピオン酞、マレむン酞、フマヌ
ル酞、酒石酞、ク゚ン酞、シナり酞、安息銙酞、
メタンスルホン酞およびむセチオン酞をあげるこ
ずができる。 化合物の補造に必芁な原料化合物はそれ
ら自䜓文献に蚘茉されおいる技法に埓い補造でき
る。 すなわち、匏 で瀺される化合物はCARLSON他による
Helv.46、2271頁1983幎に埓い補造される
匏 で瀺される化合物はE.MARCHAND、G.
MORELおよびA.FOUCAUDによるSynthesis
1978幎、360〜361頁に埓぀お補造し、次いでフ
ラツシナクロマトグラフむにより粟補される匏 で瀺される化合物は1967幎月22日付のベルギヌ
囜特蚱第704190号KNOLLに埓い補造し、油
状物の圢でフラツシナクロマトグラフむにより粟
補されるおよび匏 で瀺される化合物はRAMUZによるArzn、
Forsch、28、2049〜2050頁1978幎に埓
い補造し、枛圧䞋における蒞留たたはフラツシナ
クロマトグラフむにより粟補される。 䞋蚘の䟋の目的化合物の補造に甚いた匏 で瀺される原料化合物の特城を次衚にたずめお瀺
す。
【衚】
【衚】 誘導䜓をCH2Cl2䞭のピリゞニりムクロルクロ
メヌトによる酞化により補造した。 䞋蚘䟋に䜿甚された原料化合物の特城を
次衚にたずめお瀺す。
【衚】
【衚】 䞀般匏の化合物およびそれらの生理孊的に適
合しうる塩は有甚な薬理孊的および治療的性質、
特にカルシりムの现胞内移動に察する拮抗䜜甚性
を有する。 本発明の化合物の薬理孊的評䟡を、 むンビトロで、ラツトの単離された臓噚を䜿甚
し、カルモダリンずの結合性に぀いお評䟡する、
および むンビボで、犬においお、比范物質ずしお、良
く知られおいる抗カルシりム剀であるベラパミル
を甚いお、比范する、こずにより行な぀た。 実斜方法および埗られた結果を埌蚘の薬理孊的
実斜䟋に瀺す。 むンビトロ薬理孊的詊隓はこれらの化合物がカ
ルシりムの现胞内および现胞膜透過移動の匷力な
倉調剀であるこずを瀺した。平滑筋たたは線条を
有する筋肉の或る皮の现胞的掻性、特にそれらの
収瞮性はカルシりムの现胞質内濃床ず関連し、こ
の濃床の異垞は筋肉収瞮を生じる或る皮の障害、
特に狭心症、動脈性高血性、喘息、片頭痛および
食道けいれんを蚌明できる。 カルシりムはたた现胞代謝、特にミトコンドリ
ア代謝の調敎に或る圹割を挔じ、この代謝は心臓
たたは脳の虚血のような病気では撹き乱されおい
る。 埓぀お、本発明の誘導䜓の薬理孊的性質はカル
シりムの现胞膜透過および现胞内移動の倉調因子
を必芁ずする障害の凊眮、特に高血圧、狭心症、
喘息、食道けいれん、片頭痛および心筋および脳
虚血の凊眮におけるそれらの䜿甚を可胜にする。 本発明はたた、掻性成分ずしお䞀般匏の誘導
䜓たたはその生理孊的に適合しうる塩を、適圓な
調剀甚担䜓ず混合しおあるいは組合せお含有する
医薬組成物に関する。 このようにしお埗られる医薬組成物は、たずえ
ば錠剀、被芆錠剀、れラチンカプセル、口腔内投
䞎に適する舌䞋たたはガレヌス調剀圢、坐薬たた
は泚射できるあるいは飲むこずができる溶液のよ
うな皮々の圢で有利に提䟛され、経口、盎腞たた
は非経腞投䞎される。薬甚量は患者の幎什および
䜓重、凊眮しようずする障害の皮類および重節床
およびたた投䞎方匏によ぀お広く倉えるこずがで
きる。ヒト治療においお、血管内たたは経口投䞎
する堎合に、単䜍投䞎量は䞀般に10〜200mgの範
囲であり、䞀日薬甚量は30〜600mgの範囲である。 次䟋は本発明を制限しようずするものではな
く、本発明を説明するものである。別蚘されおい
ないかぎり、融点はコフラヌ熱板を甚いお枬定す
る。 䟋  −−メトキシプニル−−プニルチ
オ−−−〔−アセチル−−メトキシ−
−テトラヒドロキノヌル−−む
ル゚チル〕−−メチル−アミノ−ペンタンニ
トリル アセトニトリル250ml䞭の−−メトキシフ
゚ニル−−プニルチオ−−クロルペンタ
ンニトリル融点50〜52℃3.3gおよび−ア
セチル−−メトキシ−−メチル−アミノ゚
チル−−テトラヒドロキノリン
油状物の溶液をペヌ化ナトリりム0.2gの存圚
䞋に20時間加熱還流させる。 反応が完了した時点で、党䜓を冷华し、原料ア
ミン化合物の塩酞塩の結晶を吞匕濟去し、次いで
濟液を蒞発也燥させる。残留物を゚ヌテル䞭に溶
解し、溶液を氎で掗浄する。有機盞を蒞発させた
埌に、生成する油状の塩基を゚タノヌル䞭でフマ
ヌル酞塩に倉換する。−−メトキシプニ
ル−−プニルチオ−−−〔−アセチ
ル−−メトキシ−−テトラヒド
ロキノヌル−−むル゚チル〕−−メチル−
アミノ−ペンタンニトリル3gが無定圢塩の圢で
埗られる。 原料アミン化合物は−アセチル−−メトキ
シ−−−メチル−−ベンゞルアミノ゚チ
ル−−テトラヒドロキノリンを
H2の気圧䞋にH2−PdOH2を甚いる脱ベンゞ
ル化により補造する。この原料化合物それ自䜓は
−メトキシ−−−メチル−−ベンゞル
アミノ゚チル−テトラヒドロキノリンをテトラ
ヒドロフラン䞭でCH3COCl−Et3Nを甚いるア
シル化により補造し、この原料化合物それ自䜓は
−メトキシ−−クロル゚チル−
−テトラヒドロキノリンの塩酞塩に゚タノヌル
䞭で還流䞋に−メチルベンゞルアミンを䜜甚さ
せるこずにより補造し、この原料化合物それ自䜓
は盞圓するヒドロキシ゚チル化誘導䜓の塩酞塩を
過剰のSOCl2により塩玠化するこずにより補造
し、この原料化合物それ自䜓は−ヒドロキシ゚
チル−−メトキシキノリン融点134℃を
100気圧䞋にH2Niで氎玠添加するこずにより補
造した。 䟋 −30欠番あり 䞋蚘の誘導䜓を䟋に蚘茉の方法に埓い補造し
た。  −−ゞメトキシプニル−−む
゜プロピル−−−〔−アセチル−−
メトキシ−−テトラヒドロキノ
ヌル−−むル゚チル〕−−メチル−アミ
ノ−ペンタンニトリル、塩酞塩の融点198
℃無氎゚タノヌルから再結晶。  −ベンゟゞオキシン−−むル−−む
゜プロピル−−−〔−アセチル−−
メトキシ−テトラヒドロキノヌ
ル−−むル゚チル〕−−メチル−アミノ
−ペンタンニトリル。 10 −−ゞメトキシプニル−−フ
゚ニルチオ−−−〔−アセチル−−
メトキシ−−テトラヒドロキノ
ヌル−−むル゚チル〕−−メチル−アミ
ノ−ペンタンニトリル。 11 −−ゞメトキシプニル−−フ
゚ニルチオ−−−〔−アセチル−−
メトキシ−−テトラヒドロキノ
ヌル−−むル゚チル〕−−メチル−アミ
ノ−ペンタンニトリル。 15 −ベンゟゞオキシン−−むル−−フ
゚ニルチオ−−−〔−アセチル−−
メトキシ−−テトラヒドロキノ
ヌル−−むル゚チル〕−−メチル−アミ
ノ−ペンタンニトリル。 16 −−トリフルオルメチルプニル−
−プニルチオ−−−〔−アセチル−
−メトキシ−−テトラヒドロ
キノヌル−−むル゚チル〕−−メチル−
アミノ−ペンタンニトリル。 17 −−メチレンゞオキシプニル−
−プニルチオ−−−〔−アセチル−
−メトキシ−−テトラヒドロ
キノヌル−−むル゚チル〕−−メチル−
アミノ−ペンタンニトリル。 21 −−ゞメトキシプニル−−
−メチルプニルチオ−−−〔−
アセチル−−メトキシ−−テ
トラヒドロキノヌル−−むル゚チル〕−
−メチル−アミノ−ペンタンニトリル。 22 −−メトキシプニル−−む゜プロ
ピル−−−〔−アセチル−−メトキ
シ−−テトラヒドロキノヌル−
−むル゚チル〕−−メチル−アミノ−ペ
ンタンニトリル。 25 −−メトキシプニル−−ドデカニ
ル−−−〔−アセチル−−メトキシ
−−テトラヒドロキノヌル−
−むル゚チル〕−−メチル−アミノ−ペン
タンニトリル、酞性シナり酞塩の融点115℃
゚タノヌル゚ヌテルから再結晶。 30 −−メトキシプニル−−プニル
スルホニル−−−〔−アセチル−−
メトキシ−−テトラヒドロキノ
ヌル−−むル゚チル〕−−メチル−アミ
ノ−ペンタンニトリル、フマヌル酞塩の圢で
単離。 以䞊の䟋−30欠番ありにおいお埗られた
化合物の分析結果を以䞋の衚に瀺す。
【衚】
【衚】 䟋 36 むンビトロ薬理孊的評䟡  方法  䜓重350〜400gの雄りむスタヌラツトから
単離した臓噚における評䟡。 動物を迅速に犠性にした埌に、臓噚を次の
ずおりに単離する 倧動脈は切り取り、環状にする察照生理
孊的溶液(1)䞭で時間平衡化した埌に、調補
された暙本をカリりムK+に富んだ溶液
100mMたたはノルアドレナリンNA
10-6Mで刺戟する。被隓物質を次いで15
分毎の蓄積投䞎量で加える詊隓詊料ml。
埗られた匛緩倀から掻性−投䞎曲線を䜜成
し、IC50をで蚈算する。 右心耳RAおよび巊心耳LARA
は自発的の拍動させる。LAは3Hzの速床
180拍動分で電気的に刺戟する刺戟の
増巟しきい倀×。30分埌に、生理孊的
液䜓(2)䞭で安定化が埗られる。被隓物質を次
いで15分毎に蓄積投䞎量で加える詊隓詊料
0.2ml。RAに察する䜜甚は倉時性である。
LAに察する䜜甚は倉力性である。掻性−投
䞎量曲線を䜜成しIC50を単䜍で決定する。 䜿甚溶液の特城を次に瀺す (1) 生理孊的溶液mMによる
NaCl112KCl5KH2PO41
MgSO41.2CaCl22.5NaHCO325グル
コヌス11.5。 過カリりム含有溶液NaCl17
KCl100、他95O2、CO2
pH7.4T゜37℃。 (2) 生理孊的溶液mMによる
NaCl118KCl4.7CaCl22.6
MgCl21.2NaH2PO41NaHCO325グ
ルコヌス11.195O2、CO2
pH7.4T゜35゜℃。  カルシりム−カルモダリン結合に察する固
着 カルモダリンを阻害する可胜性を導くこず
ができる合性物質の挙動はダンシル化
dansylatedされたカルモダリンの螢光を
枬定するこずにより評䟡できる。ダンシル化
カルモダリンの螢光の増倧から効果−投䞎量
曲線を䜜成でき、芋掛けの䞊のKd倀を䞎え
るEC50を決定できる。この芋掛け䞊のKd倀
をカルモダリンずしお倖挿し、異なるカル
シりム−カルモダリン濃床倀に぀いお実隓を
行ない、被隓物質の特定のKd倀を決定する
〔JohnsonおよびWittenanerにより提案され
た方法によるBiochem1983幎、211、
473〜479頁〕。  心筋血管遞択性の評䟡 IC50LAIC50倧動脈比率を先ず評䟡す
るこの数倀が高いほど血管遞択性である。  䞀定カルモダリンレベルにおける阻害可胜
性の評䟡 KdIC50倧動脈比率がに近くなるこず
はこのメカニズムによる血管系阻害を瀺す。
この抂念はたたノルアドレナリン䜜動剀刺戟
により倧動脈で埗られた比范的䜎いIC50倀に
より支持される。  さらにたた、内皮を切陀したラツトの倧動
脈は×10-6Mの濃床のむオノホヌルカルシ
りムA23187による平滑筋繊維の现胞内カル
シりムの増加により刺戟されうる。この収瞮
は现胞内メカニズムに䜜甚する或る皮の分子
により阻止される。ベラパミルはこの珟象に
察しお䞍掻性である。䟋の生成物は玄
10-6MのIC50倀をも぀お掻性である。この効
果はカルモダリン結合に぀いおの芳察結果ず
結び付けるこずができる。  結果 本発明を代衚する化合物によ぀お埗られた結
果を次衚に瀺す。
【衚】  骚栌筋における暪行现管の膜のCa++通路に
察する結合性 Ca++通路に぀いおの芪和力定数の枬定は䟋
の生成物の堎合に1nMのKdの異垞倀を瀺す
のに察し、同䞀暙本に察するベラパミルの堎合
は20mMである。  むンビトロ評䟡の結論 本発明により提䟛される分子は血管収瞮、負
の倉力性および負の倉時性効果を導く。これら
の効果はベラパミルによ぀お埗られる効果ず同
皋床の倧きさである。しかしながら、これらの
新芏分子はベラパミルが瀺すよりも倧きい血管
遞択性を瀺す。さらにたた、䟋および11の生
成物の薬理孊的䜜甚は现胞内阻害メカニズム、
特にカルシりム−カルモダリン阻害メカニズム
を瀺す。 䟋 37 むンビボ薬理孊的評䟡  方法 ナトリりムペントバルビタヌル30mgKg静
脈内投䞎の投䞎で麻酔し、挿管し、換気し、
第番巊助間で開胞手術されおいる、䜓重25〜
30Kgの雑皮犬においお、血行動態詊隓を行な぀
た。 平均冠状血管血流をGould SP2202電磁匏血
流蚈で枬定する。この電磁蚈環は巊冠状動脈の
匓状圎曲分枝の郚䜍に蚭眮する。巊倧動脈の心
宀血圧は倧腿動脈経路で挿入されたMillarプロ
ヌブによ぀お枬定する。心拍数はBiotach
Gould、ECG倉型D2により枬定する。倧動
脈血液䞭および冠状血管掞内のガスをABL3線
量蚈により分析する。 被隓生成物は倧腿郚静脈を経お泚入した。  結果 本発明の䞀矀の代衚的化合物および比范化合
物ベラパミルに぀いお行なわれた血行動態
詊隓の結果を次衚にたずめお瀺す。
【衚】
【衚】  むンビボ評䟡の結論 犬に察しお行なわれた血行動態枬定は本発明
による被隓化合物が比范物質ベラパミルず
少なくずも均等の性質を有するが、䟋および
11の皮の生成物では心臓向性が䜎いこずを瀺
す。これは特に負の倉力性䜜甚が存圚しないこ
ずおよびPR持続時間の増加の枛少により瀺
される。 これらのデヌタは動物においお単離された臓
噚に察する芳察結果ず䞀臎する。これらの結果
はベラパミルず比范した本発明による化合物の
新芏性を蚌明しおいる。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞋蚘の䞀般匏の−アミノペンタンニトリル
    誘導䜓及び 生理孊的に蚱容できる、それらの酞付加塩 からなるグルヌプから遞択される化合物。 ここに、 R1は氎玠、トリフルオロメチル及びメトキシ
    から遞択され R2およびR3は同じか異なり、各々氎玠及びメ
    トキシからなるグルヌプから遞択されるか、又は
    R2およびR3が䞀緒に −−CHCH−−及び−−CH2−−
    から遞択される基を衚し は、から15の炭玠原子を含む盎鎖及び分枝
    アルキル、及び䞋蚘の匏の基からなるグルヌプか
    ら遞択され、 【匏】 ここに、は及びSO2からなるグルヌプから
    遞択され、は氎玠及びメチルからなるグルヌプ
    から遞択される。  −−メトキシプニル−−プニル
    チオ−−−〔−アセチル−−メトキシ
    の−テトラヒドロキノヌル−−
    むル゚チル〕−−メチル−アミノ−ペンタン
    ニトリルである特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合
    物。  −−ゞメトキシプニル−−む
    ゜プロピル−−−〔−アセチル−−メ
    トキシ−−テトラヒドロキノヌル
    −−むル゚チル〕−−メチル−アミノペ
    ンタンニトリルである特蚱請求の範囲第項蚘茉
    の化合物。  −−ゞメトキシプニル−−フ
    ゚ニルチオ−−−〔−アセチル−−メ
    トキシ−−テトラヒドロキノヌル
    −−むル゚チル〕−−メチル−アミノペ
    ンタンニトリルである特蚱請求の範囲第項蚘茉
    の化合物。  −−メトキシプニル−−む゜プロ
    ピル−−−〔−アセチル−−メトキシ
    −−テトラヒドロキノヌル−−
    むル゚チル〕−−メチル−アミノ−ペンタン
    ニトリルである特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合
    物。  −−メトキシプニル−−プニル
    スルホニル−−−〔−アセチル−−メ
    トキシ−−テトラヒドロキノヌル
    −−むル゚チル〕−−メチル−アミノペ
    ンタンニトリルである特蚱請求の範囲第項蚘茉
    の化合物。  掻性成分ずしお䞋蚘の化合物を含有する、カ
    ルシりムの现胞膜透過および现胞内移動の倉調因
    子を必芁ずする障害の凊眮に䜿甚するための医薬
    組成物。 䞋蚘の䞀般匏の−アミノペンタンニトリル誘
    導䜓及び 生理孊的に蚱容できる、それらの酞付加塩 からなるグルヌプから遞択される化合物。 ここに、 R1は氎玠、トリフルオロメチル及びメトキシ
    から遞択され R2およびR3は同じか異なり、各々氎玠及びメ
    トキシからなるグルヌプから遞択されるか、又は
    R2およびR3が䞀緒に −−CHCH−−及び−−CH2−−
    から遞択される基を衚し は、から15の炭玠原子を含む盎鎖及び分枝
    アルキル、及び䞋蚘の匏の基からなるグルヌプか
    ら遞択され、 【匏】 ここに、は及びSO2からなるグルヌプから
    遞択され、は氎玠及びメチルからなるグルヌプ
    から遞択される。
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