DK156513B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af omega-cyan-1,-omega-diphenyl-azaalkanderivater eller salte deraf med fysiologisk acceptable syrer - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af omega-cyan-1,-omega-diphenyl-azaalkanderivater eller salte deraf med fysiologisk acceptable syrer Download PDF

Info

Publication number
DK156513B
DK156513B DK159882A DK159882A DK156513B DK 156513 B DK156513 B DK 156513B DK 159882 A DK159882 A DK 159882A DK 159882 A DK159882 A DK 159882A DK 156513 B DK156513 B DK 156513B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
cyano
formula
omega
methyllaza
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
DK159882A
Other languages
English (en)
Other versions
DK156513C (da
DK159882A (da
Inventor
Oskar Ehrmann
Manfred Raschack
Josef Gries
Rolf Kretzschmar
Hans Dieter Lehmann
Ludwig Friedrich
Claus D Mueller
Wolfram Frank
Dirk Wuppermann
Frank Zimmermann
Werner Seitz
Hans Joerg Treiber
Ferdinand Dengel
Hans-Georg Kurbjuweit
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of DK159882A publication Critical patent/DK159882A/da
Publication of DK156513B publication Critical patent/DK156513B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156513C publication Critical patent/DK156513C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DK 1565138
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte omega-cyan-1,omega-diphenylazaalkanderivater eller salte deraf med fysiologisk acceptable syrer, der kan anvendes ved behandling af for-5 skellige sygelige tilstande i forbindelse med hjertet og kredslobet.
Der kendes allerede en række 7-cyan-l,7-diphenyl-3-azaalkanderivater (se tysk patentskrift 11 54 810).
Den virksomste af disse forbindelser har hidtil været 10 ,,Verapamil,, ( 1,7-bis- ( 3,4-dimethoxyphenyl )-3-methylaza- 7- cyan-8-methyl-nonan) og "Gallopamil" (l-(3,4-dimethoxyphenyl )-3-methylaza-7-cyan-7-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 8- methyl-nonan).
Det har nu vist sig, at de ifolge opfindelsen fremstillede 15 forbindelser er "Verapamil" og "Gallopamil" overlegne.
Den foreliggende opfindelse angâr sâledes en analogifremgangsmâde til fremstilling af omega-cyan-1,omega-diphenyl-azaalkanderivater med formel I, 2 f* CK R S . R6 r4 v—.
iivori r\ R^, R^, R , og R® er ens eller forskellige 20 og betegner hydrogenatorner, halogenatorner, hydroxylgrup- per, trifluormethylgrupper, C-^-C^-alkylgrupper, nitrogrup-per, C-j-C^-alkoxygrupper eller C-^-C^-alkylmercaptogrup-per, idet to grupper nabostillet til hinanden sammen kan danne methylendioxy-, ethylendioxy- eller 1,3-dioxatetra-25 methylengrupperj
DK 156513 B
2 4 R betegner en ligekædet eller forgrenet, mættet eller umæt-tet alkylgruppe, idet den umættede gruppe kan indeholde én eller flere dobbelte og/eller tredobbelte bindinger, med 9 til 2C carbonatomerj 5 5 R betegner et hydrogenatom eller en C-^-alkylgruppe, og m og n er ens eller forskellige og er tallene 2, 3 eller 4, samt salte heraf med fysiologisk acceptabel syrer.
Som fysiologisk acceptabel syrer kommer folgende pâ taie: saltsyre, svovlsyre, pbosphorsyre, eddikesyre, malonsy-10 re, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, citronsyre, vinsyre, mælkesyre, amidosulfonsyre og oxalsyre.
R til RJ samt R til R betegner fortrinsvis hydrogen-atorner eller alkoxygrupper, specielt methoxygrupper, R^ betegner fortrinsvis en ligekædet alkylgruppe med 20 9 til 14, specielt 11 til 13 carbonatomer, oa R5 beteaner fortrinsvis en methylgruppe.
De omhandlede forbindelser er i besiddelse af et asymme-trisk C-atom. De kan derfor fremstilles i form af deres antipoder, analogt med det i tvsk oatentskrift 20 59 923 25 0<? tysk patentskrift 20 59 985 omhandlede.
De omhandlede forbindelser kan fremstilles, ved at man a) omsætter phenylacetonitriler med formel II,
2 R1 CN
M - -
R
DK 156513 B
3 hvori R^- til har ovennævnte betydning, med 1-phenyl-azaalkaner med formel III, R5 ^ 111
V^AR
C Q
hvori Br til R° samt m og n har oven for angivne be-tydninger, og X betegner en fraspaltelig gruppe, eller 5 b) omsætter omega-cyan-l,omega-diphenyl-azaalkanderiva- ter med formel IV, .
R r5 · R
H R
1 8 hvori R til R , m og n har oven for angivne betydnin-ger, med forbindelser med formel V, R4 - Y y
A
hvori R har oven for angivne betydning, og Y betegner 10 en fraspaltelig gruppe,
DK 156513 B
4 c) bringer phenylacetonitriler med formel VII, R1
R1 2/i\ T
îkhVc-ÎCH-l-Z'. ΛΓΓΤ
n3yC// I Z m v VII
K <Λ-f I .
R3 1 4 hvori R til R og m har oven for anforte betydninger, og Z betegner en fraspaltelig gruppe, til reaktion med en phenylalkylamin med formel VIII, * r5
R8^)'(Cn2)"'NH VIII
5 8 5 hvori Rv til R og n har oven for anforte betydninger, eller d) bringer omega-amino-alkyl-phenylacetonitriler med formel IX, _iL CN R5 2
R3^)-|-(C"2)ra-8H IX
3 R3
DK 156513 B
5 1 c
hvori R til R og m har oven for angivne betydninger, til reaktion med phenylalkylderivater med formel X
? R6 x
6 S
hvori R til R , n og Z har oven for anforte betydninger, eller 5 e) alkylerer omega-cyan-1,omega-diphenyl-azallkanderd- vater med formel XI, 2 | CN H ..... -1^- η 1 8 hvori R til R , m og n har oven for anferte betydninger , eller f) omsætter omega-aminoalkyl-phenylacetônitriler 1. . . ς . . . .....
10 med formel IX, hvorii.R -til · R :og m har .ovenfor angivne betydning,.und©r reduktive betingelser med aldehyder med formel XII, R6
R^^>-<CH2>n-l-CH° XU
DK 156513 B
e 6 . 8 livori R til R og n har oven for anforte betydninger, eller g) under reduktive betingelser omsætter aldehyder med formel XIII, R2 ^ C" R4 5 hvori R1 til R4 og m har oven for anforte betydninger, 5 8
med phenylakylaminer med formel VIII, hvori R til R
og n har ovenfor angivne betydninger og at man dersom 1 2 3 6 7 en eller flere af grupperne R, R , R"3, R, R1 eller g R er alkoxygrupper, eventuelt underkaster de frem-10 stillede forbindelser en etherspaltning og/eller even tuelt ovetforer de fremstillede forbindelser_til salte med fysiologisk acceptable syrer.
Omsætningen a) kan for eksempel gennemfores, ved at man metallerer en CH-sur phenylacetonitrildvs. hvor 15 en proton kan fraspalte det carbonatom, der ligger mel- lem phenyl- og nitrilgruppen i forbindelsen med formel II i et inert oplosningsmiddel med en base og herefter omsætter forbindelsen med formel III. Eventuelt kan der ogsâ arbejdes sâledes, at basen sættes til en opl0sning 20 af forbindelserne med formel II og III.
Som baser kan anvendes folgende: alkalimetal-hydrider, -hydroxider, -alkoholer, -amider og metalorganiske forbindelser. Fortrinsvis anvendes: natriumamidpul-
DK 156513 B
• Λ-.; 7 ver og -suspension, kaliumhydroxidpulver, butyllithium og lithiumdiisopropylamid.
Som opl0sningsmiddel til denne omsætning egner aroma-tiske og alifatiske carbonhydrider sig, dog er ogsâ 5 hojerekogande alifatiske ethere og dipolære aprotiske opl0sningsmidler egnede. Fortrinsvis arbejdes med toluen.
Reaktion a) kan ogsâ gennemfores ved hjælp af en fase-overf0rsels-katalyseret fremgangsmâde. Som katalysato-10 rer anvendes kvarternære ammonium- og phosphoniumsalte eller kroneethere.
Reaktionstemperaturerne er afhængig af de anvendte reaktan-ter, f.eks. arbejdes der, nâr det drejer sig ont butyllithium, ved temperaturer mellem 0 og -100 °C og ved 15 anvendelse af natriumamid fortrinsvis ved 50 til 150 °C.
Omssetningen af forbindelseme med formel IV til de om-handlede forbindelser (fremgangsmâde b) sker pâ samme mâde som ved fremgangsmâde a).
Som reaktionsdeltagere med formel IV kommer folgende pâ 20 taie: alkanderivater med en fraspaltelig gruppe som f.eks. halogenider, svovlsyreestere, tosylater, mesy-later eller triflater.
Reaktionen c) sker ved enkel opvarmning af reaktionsdel-tagerne til fortrinsvis 120 til 180 °C. Reaktionen 25 kan ogsâ gennemfores i et oplosningsmiddel, dog er dette ikke nodvendigt. Det samme gælder for omsætning d),
Som Z egner sig i begge tilfælde halogener, fortrinsvis chlor og brom.
DK 156513 B
8
Alkyleringen e) gennemfores med dialkylsulfater eller alkylhalogenider i nærværelse af en syreacceptor som triethylamin eller kaliumcarbonat. Hensigtsmæssigt arbejder man i et opl0sningsmiddel som toluen eller 5 i et dipolært aprotisk oplo sningsmidde1 som dimethyl- formamid. Methyleringen kan ogsâ gennemfores efter Leukart-Wallach metoden med formaldehyd/myresyre.
Ved fremgangsmâderne f) og g) omsættes begge reaktions-deltagere med formel IX og XII henholdsvis XIII og XII 10 ved en kondensation under reduktive betingelser.
Som oplosningsmidler egner alifatiske og aromatiske carbonhydrider sig, halogenerede carbonhydrider, ethere, alkoholer eller lavere fedtsyrer. Reaktionstemperatu-ren ligger mellem 0 og 150 °C, fortrinsvis 20 til 70 °C.
15 Som reduktionsmidler kommer folgende pâ taie: hydrogen i nærværelse af en katalysator som f.eks. PtO^, Pd/C, nikkel- eller kobalt-katalysatorer, hydrogen in statu nascendi, som man fâr af métal og syrer, komplekse metalhydrider (f.eks. NaBH^) eller hydriddonatorer 20 (f.eks. myresyre).
Dersom reduktionen gennemfores i nærværelse af en katalysator, arbejdes der fortrinsvis ved atmosfaeretryk.
Reaktionerne a) til g.) er beskrevet i DE-PS 11 54 810, DE-PS 11 58 083, DE-PS 20 59 923, DE-AS 22 63 527, 25 DE-PS 26 31 222 og DE-OS 30 34 221.
De hidtil ikke beskrevne udgangsforbindelser med form-lerne IV, VII, IX, X, XI og XIII kan fremstilles pâ f0l-gende mâde:
DK 156513 B
9
Ved omsætning af phenylacetonitriler (VI) med 1-phenyl-omega-halogen-azaalkaner (se III) i nærværelse af na-triumamid i toluen fâr man forbindelse IV.
Forbindelserne Vil kan fremstilles ved omsætning af 5 1-cyan-1-phenylalkaner (II) med chlorpropanol og efter- folgende omsætning af den fremstillede alkohol med f.eks. thionylchlorid.
Forbindelserne IX fâr man ud fra phenylacetonitril-derivater VII ved omsætning med alkylaminer.
10 Forbindelserne X fremstilles, ved at man f.eks. hy- drolyserer phenylacetonitril VI til phenyleddikesyre, reducerer denne til den tilsvarende alkohol, og herefter chlorerer sidstnævnte f.eks. med thionylchlorid. Omsæt-ningen af 1-cyan-l-phenylalkaner (II) med 1-phenyl-omega-15 halogen-azaalkaner (se III) i nærværelse af natrinmamid i toluen forer til forbindelserne XI.
Ved omsætning af 1-cyan-l-phenylalkaner (II) med omega-halogen-aldehyddiethylacetaler i nærværelse af natrium-amid i toluen og efterfolgende behandling af det sâle-20 des fremstillede reaktionsprodukt med syrer fâr man forbindelserne XIil.
Oméga-cyan-l,omega-diphenylazaalkanderivaterne med formel I, der er substitueret med hydroxylgrupper, kan fâs ud fra de tilsvarende alkoxyderivater, ved at man un-25 derkaster disse en etherspaltning, som kan gennemfores ved hjælp af koncentreret hydrogenbromidsyre, trifluor-eddikesyre, bortrihalogenider (-chlorider eller -bro-mider) eller med alkalimetalmercaptider i dipolære-aprotiske oplosningsmidler.
30 De omhandlede forbindelser er velegnede til behandling af svære funktionelle sygdomme i hjerte-kre'dssystemet, samt af kardiomyo- og angiopathier. De er kardiopro-
DK 156513 B
10 tektive ved hypoxiske eller iskæmiske hjertesygdomme og ved ikke-koronarogene myokardie sygdomme som f.eks. ved tachykardi og rytmeforstyrrelser. Pâ grand af de-res antihypertensive og antiaggregerende aktive kompo-5 nenter kan de ogsâ anvendes ved behandlingen af for- hojet hlodtryk og ved gennemblodningsforstyrrelser. De afslapper de glatte muskler og kan derfor anvendes ,til oplosning af spasmer i vævene, i bronkierne, i uretra og i mave-tarmkanalen samt ved tokolyse. Yderligere 10 hæmmer de sekretoriske processer, som f.eks. spiller en rolle ved ulcusgenese (mavesyrefrigivelse ), samt ved allergiske reaktioner. De omhandlede forbindelser ud-viser en god pérorai virkning med lang virkningstid.
For at efterprove de farmakologiske virkninger anvendtes 15 folgende metoder: 1. Antihypertensiv virkning.
Forbindelserne indgâves hàn-rotter (spontant hypertensive) (SHR) af Okamoto-stammen (vægt 300 - 400 g) pérorait.
Det systoliske blodtryk mâltes for og 2, 6, 24 og even-20 tuelt 30 timer efter indgiften ublodigt pâ rottehalerne ved hjælp af piezokrystaloptagelse.
Som ED 20% bestemtes under hensyn til værdien af ubehand-lede kontroldyr den dosis, der sænkede det systoliske tryk med 20%.
25 Som sammenligningsforbindelse anvendtes Verapamil.
2. Antiarrhythmisk virkning.
For at bestemme den antiarrhythmiske aktivitet'indgâves forbindelserne pérorait til rotter (stamme: Sprague-Dawley, vægt 200 - 250 g). Fem timer senere narkoti-30 seredes dyrene med natrium-thiobutabarbital (100 mg/kg intraperitonealt). Som arrhythmogén forbindelse .trente 11
DK 156513B
aconitin, der infunderedes intravenost 6 timer efter forbindelsen var indgivet (doseringshastighed: 0,005 mg/kg.min). Hos' fkke-behandlede dyr viste der sig arrhythmier efter 2,74 * 0,07 min. ved EKG, idet 5 arrhythmien viste sig at foroges dosisafhængigt. Den relative forlængelse af aconitininfusionsvarigheden (/.\%) ved hjælp af forsogsforbindelserne bestemtes for doseringer pâ hver gang 46,4 mg/kg).
Som sammenligningsforbindelse anvendtes Verapamil.
10 3. Kardioprotektiv virkning over for hypoxiske hjer- testofskiftebeskadigelser.
Pâ narkotiserede rotter (staminé: Wistar, vægt: 250-350 g, narkose: thiobutabarbital 100 mg/kg intraperitonealt) sâs ved standardiseret respiration med en oxygen-fattig 15 blanding (2% 0^) en drastisk nedgang i myocardiet af energirige phosphater. Bestemmelsen af kreatinphosphat skete under anvendelse af nedfrysningsstopteknik (fly-dende nitrogen) pâ muskelprover af hjertespidser sâle-des som beskrevet af Lamprecht et al., 1974 (Lamprecht, 2o W., P. Stein, F. Heinz, H. Weissner: Creatinphosphat) og i Bergmeyer, H.U., Methoden der enzymatischen Analyse, Verlag Chemie, Weinheim, 2, 1825-1829, (1974).
Forsogsforbindelserne indgaves 6 timer inden oxygen-fattig ventileringen pâ de endnu vâgne dyr. Man bestemte den 25 procentuelle forskel mellem kreatin-phosphatkoncentra- tionen i myocardiet hos dyr, der var forbehandlet med forsogsforbindelsen, sammenlignet med ubehandlede hypoxi-kontroldyr.
Som sammenligningsforbindelse anvendtes Verapamil.
30 4. Thrombocytaggregationshæmmende virkning.
Forbindelseme indgaves pérorait til han Sprague-Dawley-
DK 156513B
12 rotter (200 - 250 g). 1 time efter indgiften udtoges i ethernarkoseb1od, og thrombocytrigt plasma udvandtes ved hjælp af centrifugering (300 g, 10 minutters varig-hed ved 4 °C). Den fotometriske mâling af thrombocyt-5 aggregationen skete under tilsætning af MgCl2 (slut-r koncentration 10 mmol/l) og af collagen Stago (slut-koncentration 0,02 mg/ml) pâ et Born-aggregometer Mk 3.
Som aggregationsmâl anvendtes den maksimale ekstruk-tionsændring/sekund.
10 Som ED 33% bestemtes den dosis, der hæmmede med collagen induceret thrombocytaggregation med 33%.
Som sammenligningsforbindelse anvendtes Verapamil.
5. Antiallergisk virkning.
Tl] afprovning anvendtes modellen for passiv cutan 15 anaphylaxi (PCA).
Narkotiserede hanrotter (100 - 140 g) sensibiliseredes ved intradermal injektion (barberet rygskind) af 0,1 ml af et ovalbumin-antisérum. Efter en sensibiliserings-periode pâ ca. 48 timer behandledes (pérorai indgift) 20 nied forsogsforbindelserne. Efter forskellige latens- tider (2, 6, 12 og 24 timer) indsprojtedes en antigen/ evansblâ-oplosning intravenost i forsogsdyrene. 30 mi-nutter herefter aflivedes dyrene, ryghuden fjernedes og den cirkelformede blâfarvning pâ den indre overfla-25 de mâltes.
Den antiallergiske virkning angaves som relativ hæmning (Δ%) af farveplettens diameter. Som sammenligningsforbindelse anvendtes Verapamil.
13
DK 156513 B
TABEL 1
Antihypertensiv virkning, spontan hypertone rotter (SHR), Indgift: per os
Forbindelse fra Sænkning af det systoliske blodtryk eksempel nr. ED 20% (mg/kgj l) 2 timer R.W. 2) 6 timer R.W. 2) 24 timer î 3 24,9 0,93 14,1 1,46 18,7 ; ; 19 7,5 3,09 19,8 1,04 46,4 j 20 3,7 6,27 6,6 3,12 12,5 25 6,8 3,41 10,2 2,02 46,4 49 10,3 2,25 58,3 ;Verapamil 23,2 1,00 20,6 1,00 100 1 2
Den dosis, der sænker det systoliske blodtryk 20%, 2 R.W. = Relativ virkning; Verapamil =1,00.
u DK 156513 B
TABEL 2
Antiarrhythmisk virkning, rotte, dosis 46,4 mg/kg Indgiftsmâde: per os J-' i 5
Forbindelse fra i Forlængelse a.f aconitininfusions- eksempel nr. J varigheden (, \%) i 3 | 122 5 j 107 | 7 ! 88 ! 8 88 : 12 128 i 13 ; 188 14 98 15 88 16 ; 61 19 50 23 86 24 ; 68 25 186 46 ; 54 47 104 53 .63 : 58 53
59 61 I
'61 69 î 62-86 ! 63 70 67 1 65 ί 70 59 72 96 75 71 ‘ ;
Ferapamil 29 1) f ikke signifikant TABEL 3 15
DK 156513 B
Kardioprotektiv virkning 6 timer efter pérorai indgift til rotter.
Forbindelse fra Maksimal virksom Kreatinphosphat konc.
eksempel nr. dosis mg/kg i myokardiet. % for- skel' i forhold til ___________________ubehandlede dyr 3 40 +77 5 20 +69 7 40 + 49 8 40 + 35 10 40 + 35 16 40 + 50 17 40 + 51 19 2 +38 20 5 + 38 67 40 + 53 72 40 + 38 75 20 + 80
Verapamil 40 +9 1) 1 ikke signifikant; TABEL 4 16
DK 156513 B
Thrombocytaggregationshæmmende virkning, 1 time efter pérorai inâgift, rotter.
Forbindelse fra Aggregationshæmning eksempel nr, ED 33% (mg/kg) 1) 3 9,6 6 49,0 7° 3JL9 75 90,2
Verapamil 2) 1) Dosis, der hæmmer den ved hjælp ,af collagen udl0ste thrombocytaggregation med 33%.
2) En dosis pâ 46,4 mg/kg er uden antiaggregatorisk virkning.
TABEL 5
Antiallergisk virkning efter pérorai indgift af 21,5 mg/kg forsogsforbindelse til PCA rotter; undersogelse af virk-ningstidens længde.
Forbindelse fra % Hæmning eksempel nr. Latenstid i timer --2-6_12 24__ 3 15 40 83 68
Verapamil 53 50 33 31 17
DK 156513 B
De omhandlede forbindelser udmærker sig ved f0lgende virkninger: 1. Antihypertensiv virkning.
Den antihypertensive virkning pâ SH-rotter er for de 5 . omhandlede forbindelsers. vedkommende (tahel 1) sædvan-ligvis mere udpræget end for Verapamil. Hertil kommer et tydelig forogelse af virkningstidens længde. I modsætning til Verapamil, der var uvirksom i subletale doser pâ 100 mg/kg efter 24 timer, er de omhandlede for-10 bindelser (specielt eksempel 23)endnu efter dette tids- punkt aktivt antihypertensive.
2. Antiarrhythmisk virkning.
De i tabel 2 anforte omhandlede forbindelser forlænger aconitininfusionslængden med 50% (eksempel 19) til 188% 15 (eksempel 13).
Herved adskiller de omhandlede forbindelser sig tydeligt fra verapamil, som i doser pâ 46,4 mg/kg ikke har sig-nifikant indflydelse pâ aconitininduceret arrhythmi hos rotter.
2q 3. Kardioprotektiv virkning.
De i tabel 3 angivne eksempler viser, at de omhandlede forbindelser i doser pâ 2-40 mg/kg pérorait udviser en tydelig kardioprotektiv virkning.
Særlig stærk virksom er forbindelserne fra eksemplerne 25 3, 5 ôg 75. Verapamil har ved 40 mg/kg pérorait under de valgte forsogsbetingelser ingen signifikant beskjrttel-sesvirkning.
DK 156513 B
18 4. Thrombocytaggregationshæmmende virkning.
Blandt de omhandlede forbindelser udmærker forbindelser-ne fra eksempei 3, 70 og 75 sig ved under pérorai tilfor-sel til rotter at inducere en pâviselig hæmning af throm-5 bocytaggregation, der er induceret ved hjælp af collagen (tabel 4). Verapamil er under samme eksperimentelle doser indtil maksimal tolererbar dosis pâ 46,4 mg/kg uden indvirkning pâ thrombocytaggregation.
5«. Antiallergisk virkning» _______________ ... ...
10 Den omhandlede forbindelse (eksempei 3) er efter pérorai indgift efter modellen for passiv cutan anaphylaxi hos rotter antiallergisk virksom gennem længere tid (tabel 5). Undersogelser af virkningstiden viste, at forbindelsen var betydelig stærkere virksom efter latenstider pâ 12 15 og 24 timer end sammenligningsforbindelsen Verapamil og udviste yderligere en forholdsmæssig længere virknings-tid.
De omhandlede forbindelser kan indgives pâ sædvanlig mâde pérorait eller parenteralt.
20 Doseringen afhænger af patientens aider, tilstand og vækst samt af tilforselsmâden. Som regel andrager den daglige dosis af aktiv forbindelse mellem ca. 0,1 og 10 mg/kg legemsvægt ved pérorai indgift og mellem 0,01 og 1,0 mg/kg legemsvægt ved parentéral indgift. Sædvanligvis anvendes 25 daglige doser pâ fra 1 til 5 mg/kg pérorait og 0,05 til 0,25 mg/kg parenteralt.
Opfindelsen forklares nærmere i de efterfolgende eksempler. ’Tyndtlagschromatografi blev gennemfort pâ DC-færdigplader med koncentreringszone fra firmaet E.Merck med kieselgel 30 60 F 254.
DK 156513 B
19 · EKSEMPEL 1 15 -- l',7-Bis^(3-ethoxyphenyl)-3-methyl)-3-methylaza-7-eyan-nonadecan,_;___·~ I en trehalset kolbe, der er forsynet med omrorer, til- drypningstragt og tilbagesvaler og termometer, oploses 2Q 20,4 g (0,06 mol) 1-cyan-1-(3-ethoxyphenyl)-tridecan (fremstillet ved faseoverforselskatalyseret alkylering af 3-ethoxyphenylacetonitril med 1-bromdodecan) og 16,9 g (0,06 mol ) 1- chlor-4-methylaza--6- ( 3- ethoxyphenyl ) -hexan [fremstillet som beskrevet i Arzneim.-Forsch. 28 (II), 2048 (197S) ud fra N-methyl-beta-(3-ethoxyphenyl)-ethyl- amin og l-brom-3-chlorpropan] i 100 ml tor toluen. Her- efter tildryppes ved 100 til 110 °C under omroring i lobet af 30 minutter 9,3 g (0,07 mol) 30% toluen-natriumamid- suspension, og der omrores yderligere 90 minutter med tilbagesvalihg.
30
Den fremstillede reaktionsoplosning udhældes i 200 ml isvand, toluenfasen fraskilles og vaskes to gange med vand. Toluenoplosningen tilsættes tilstrækkelig mængde saltsyre, til at toluenen kan afdestilleres under formindsket tryk, og den tilbageblevne remanens omkrystalliseres med acetone. Der fâs 29,7 g (82%) af hydrochloridet med smeltepimkt 132-134 °C.
5 Pâ samme mâde fâs: 2. 1,7-Bis-(2-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-nona-decan-hydrochlorid, smeltepunkt = 60 til 69,5 °C.
3. 1,7-Bis-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-nona-decan-hydrogenoxalat, smeltepunkt = 97 til 98 °C. Hy- 2_q drochlorid-monohydratet smelter ved 60 til 60,5 °C.
DK 156513 B
20 4» 1,7-Bis-( 4-methoxyphenyl )-3-methylaza-7-nona- decan-hydrochlorid, smeltepunlt = 114 til 116 °C.
5. 1,7-Diphenyl-3-methylaza-7-cyan-nonadecan-hydro- chlorid, smeltepunkt = 112 til 115 °C.
5 6. 1,7-Bis- ( 3-methoxyphenyl ) -3-methylaza-7-cyan-docosan- hydrogenoxalat, smeltepunkt = 100 til 102 °C.
7. l-Phenyl-3-methylaza-7-cyan-7- ( 3-methoxyphenyl ) -nonadecan-hydrogenoxalat, smeltepunkt = 91 til 93 °C.
8. 1- ( 3-Methoxyphenyl ) - 3-methylaza-7-cyan-7-phenyl-nona- 10 de can-hydr ogenoxalat, smeltepunkt = 100 til 102 °C.
9. 1,7-Bis- ( 3-ethoxyphenyl ) -3-methylaza-7-cyan-docosan-hydrochlorid, smeltepunkt = 110 til 113 °C.
10. 1,7-Diphenyl-3-methylaza-7-cyan-hexadecan-hydro-chlorid, smeltepunkt = 109 til 111 °C.
15 11.1-( 3-Methoxyphenyl ) - 3-methylaza- 7- cyan- 7-phenyl-hexa- decan, oxalat, smeltepunkt 94-97 °C.
Analyse: heregnet: C 71,3 H 8,6 N 5,2 fundet: 71,1 8,6 5,2 12. l-Phenyl-3-methylaza-7-cyan-7- ( 3-methoxyphenyl ) -hexadecan.
20 Oxalat smeltepunkt 87-90 °C, HCl smeltepunkt 82-85 °C.
Analyse: beregnet: C 71,3 H 8,6 N 5,2 fundet: 71,0 8,6 5,3 13. 1,7-Bis- ( 3-methoxyphenyl) - 3-methylaza-7-cyan-hexadecan. Oxalat smeltepunkt 64-68 °C, HCl smeltepunkt 83-85 °C.
25 Analyse: beregnet: C 69,7 H 8,5 N 4,9 fundet: 69,7 8,5 5,0
DK 156513 B
21 14. 1-(3-Chlorphenyl)-methylaza-7-cyan-7-(3-methoxy- phenyl)-nonadecan-hydrochlorid-monohydrat, smeltepunkt = 68 til 71 °C.
UV-,IR- og NMR-speîvtre for folgende forbindelser mærket x 5 er angivet i tabel I side 37-40 aile som baser.
15 · l-(3-Methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(4-chlor- phenyl)-nonadecan. -..... ............
Analyse: beregnet: C 75,5 H 9,4 N 5,3 Cl 6,8 fundet : 75,5 9,4 5,3 6,6 10 16X. 1- ( 3-Methoxyphenyl ) -methylaza-7- cyan-7- ( 1,3-benz o- dioxanyl-6)-nonadecan.
Analyse: beregnet: C 76,6 H 9,6 N 5,1 fundet: 76,6 9,6 5,2 17x. X-Phenyl-3-methylaza-7-cyan-7-benzodioxanyl-6-15 nonadecan.
Analyse: beregnet: C 78,7 H 9,7 N 5,4 fundet: 78,4 9,7 5,5 18x. l-(3-Methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-trifluor-methyl-phenyl)-nonadecan.
20 Analyse: beregnet C 73,0 H 8,8 N 5,0 fundet: 73,1 8,8 5,0 19. 1-(3-Methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3,4-di- methoxyphenyl)-nonadecan-hydrochlorid,. smeltepunht = 96 til 98 °C.
DK 156513 B
22 20» 1-(3-Methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3,4,5-tri- methoxyphenylj-nonadecan-hydrochlorid ? smeltepunkt = 93 til 95 °C.
21 . 1,7-Bis-(3-chlorphenyl)-methylaza-7-cyan-nonadecan.
5 Analyse: beregnet C 72,6 H 8,8 N 5,3 Cl 13,4 fundet: 72,8 8,6 5,5 13,4 22x1- ( 3-Methoxyphenyl ) -3-methylaza-7-cyan-7- ( 3-chlorphenyl )-nonadecan.
Analyse: beregnet: C 75,5 H 9,4 N 5,3 Cl 6,8 10 fundet: 75,6 9,4 5,3 6,8 23 x. 1-(3-Methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3,4-ethylen- di oxyphenyl)-nonadecan.
Analyse: beregnet: C 76,6 H 9,6 N 5,1 fundet: 76,4 9,3 5,1 15 24x. l-(3-Methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-tolyl)- nonadecan.
Analyse: beregnet: C 80,9 H 10,4 N 5,5 fundet: 80,6 10,1 5,5 25x. 1,7-Bis- (3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-octadecan.
20 Analyse: beregnet: C 78,2 H 9,9 N 5,5 fundet: 78,1 9,8 5,5 26x . 1,7-Bis- ( 3-methoxyphenyl )-3-methylaza-7-cyan-8- (n-butyl ) - dodecan.
Analyse: beregnet: C 77,8 H 9,7 N 5,9 25 fundet: 77,8 9,7 5,9 27x. 1,7-Bis- (3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-8-.(n-pentyl)· tridecan.
Analyse: beregnet: C 78,2 H 9,9 N 5,5 fundet: 78,2 10,0 5,4 23.·
DK 156513 B
28x. 1,7-Bis-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-8- (n-hexyl)-tetradecan.
Analyse: beregnet; C 78.,.6 H 10,2 N 5,2 fundet: 78,7 9,8 5,2 5 29x. 1-(3-Methoxyphenyl)-methylaza-7-cyan-7-(3-n-butoxy- phenyl)-nonadecan.
Analyse: beregnet: C 78,9 H 10,4 N 5,0 fundet: 78,8 10,5 5,2 30x. 1- ( 3-n-But oxyphenyl ) - 3-me thy laz a- 7 - cy an- 7 - ( 3-methoxy- 10 phenyl)-nonadecan.
Analyse: beregnet: C 78,9 H 10,4 N 5,0 fundet: 78,8 10,3 5,1 31. 1,.7-Bis-(3-n-butoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-nonade-
canhydrochlorid = 127-129 °C
15 32x. 1,7-Bis-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-17- octadecan.
Analyse: beregnet: C 78,5 H 9,6 N 5,5 fundet: 78,7 9,6 5,4 33 x · 1- ( 3-Methoxyphenyl ) -3-methylaza-7-cyan-7- ( 3-fluor- 20 phenyl)-nonadecan.
Analyse: beregnet: C 77,9 H 9,7 N 5,5 fundet: 78,0 9,7 5,5 34x· 1-(3-Fluorphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-methoxy- phenyl )-nonadecan.
25 Analyse: beregnet: C 77,9 H 9,7 N 5,5 fundet: 78,0 9,6 5,4 35x. 1,7-Bis-(3-fluorphenyl)-3-methylaza-7-cyan-nonadecan.
Analyse': beregnet: C 77,4 H 9,3 "N 5,6 fundet: 77,2 9,3 5,6
DK 156513 B
24 36 · 1- ( 3-Methoxyphenyl ) -3-meth.ylaza-7-cyan-7- ( 3-tert. - but oxyphenyl ) -nonadecan.
Analyse: beregnet: C 79,0 H 10,4 N 5,0 fundet: 78,8 10,3 4,9 5 37Χ· 1- ( 3-tert. -butoxyphenyl ) -3-methylaza-7-cyan-7- ( 3-methoxyphenyl ) -nonadecan.
Analyse: beregnet: C 79,0 H 10,4 N 5,0 fundet: 78,9 10,5 5,0 38x. 1,7-Bis-(3-tert.-butoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan- 10 nonadecan.
Analyse: beregnet: C 79,4 H 10,7 N 4,6 fundet: 79,5 10,6 4,7 Pâ analog mâde kan fâs: 39x- 1-(tert.-butylphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-methoxy- 15 phenyl)-nonadecan.
40 x. 1-(4-Fluorphenyl)-methylaza-7-cyan-7-(3-methoxy- phenyl)-nonadecan.
4lx. 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(4-brom- phenyl)-eicosan.
20 42x. l-(4-Ethylmercaptophenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-meth- oxypheny 1 ) -nonade can.
43Χ· 1,7-Bis-(3-methylmercaptophenyl)-3-methylaza-7-cyan- nonadecan.
44 . 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-methoxy- 25 phenyl)-nonadecan.
45X· 1-(3-Fluorphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-chlorphenÿl)β- nonadecan.
DK 156513 B
25 EKSEMPEL 46 117-Bis-( 5.4-dimethoxyphenyl )-5-methylaza-7-cyan-nonadecan.
I en trehalset kolbe, der er forsynet med omr0rer, tildryp-ningstragt og tilbagesvalingskoler, opl0ses 34,5 g (0,1 mol) 5 α-dodecylveratrylcyanid i 15 ml toluen ved 40 °C. Til den-ne oplosning sætter man 26 g kaliumhydroxidpulv er og 0,2 g tetrabutylammoniumiodid. Herefter tilsættes under omro-ring en oplosning af 27 g (0,1 mol) N-methyl-N-homovera-trylamino-gamma-chlorpropan i 20 ml toluen pâ en sâdan 2_q mâde, at reaktionstemperaturen ikke overstiger 90 °C. Efter tilsætningen er afsluttet, omrores der yderligere 2 1/2 ti-me ved denne temperatur. Den afkolede reaktionsblanding vaskes med 100 ml vand. Efter afdestillation af oplosnings-midlet fâr man 55 g af slutforbindelsen som en gui olie.
15 Hydrogenoxalatet heraf smelter ved 93 til 96 °C.
Pâ analog mâde fâs: 47x. 1-(3 j 4-Dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-dhlor- phenyl)-nonadecan.
Analyse: beregnet: C 73,5 H 9*3 N 5>0 Cl 6,4 20 fundet : 73 > 6 9 ? 3 5 > 0 6,4 48x. 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(1,3- benz odioxanyl-6)-nonadecan,
Analyse: beregnet: C 74,7 H 9,4 N 4,8 fundet: 74,6 9,2 4,9 25 49, l-(3.4-Dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-nonadecan-amidosulfonat,· smeltepunkt ·= 99 til 102 °C.
50. 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-ethoxy- phenyl)-docosan-hydrochlorid, smeltepunkt = 109 til 112 °C,
DK 156513 B
26 51. 1- (3 » 4-Dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-ethoxyphenyl)-nonadecan-hydrochlorid, smeltepunkt = 111 til 113 °C.
52. 1- ( 3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7- 5 (3,4,5-trimehoxy-phenyl)-pentac©sanchlorid} smelte punkt = 98 til 101 °C.
53 · 1- (3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan- (3, 4,5-trimethoxyphenyl)-heptadecan-amidosulfonat, smeltepunkt = 97 til 100 °C.
10 EKSEMPEL 54x 1,6-Bis(3,4-dimethoxyphenyl)-3-ethylaza-6-cyan-oktadecan.
45»2 g (0,1 mol) a-(n-dodecyl)-a-(2-bromethyl)-3,4-dimethoxyphenyl-acetonitril (fremstillet ved kondensa-tion af a-dodecyl-3,4-dimethoxyphenylacetonitril med 15 1,2-dibromethan i toluenopl0sning i nærværelse af li- thiumdiisopropylamid) og 41,8 g β-(N-ethyl)-3,4-di-methoxyphenethylamin opvarmes 2 timer i oliebad til 150 °C. Der tilsættes endnu mens oplosningen er varm 250 ml toluen og det udskilte bundfald af β-(N-ethyl)-20 3,4-dimethoxyphenethylamin-hydrobromid frasuges.
Filtratet vaskes med 2N-natronlud, herefter udrystes basen med methanolisk vandig amidosulfonsyre, og der vaskes flere gange med ether. Basen frig0res ved til-sætning af kaliumcarbonatoplosning, der optages i ether, 25 og opl0sningen torres med vandfrit kaliumcarbonat. Efter af destination af oplosningsmidlet bliver der 42'.g (72%) tilbage af en tyktflydende olie, der renses ved hjælp af sojlechromatografi (kieselgel, eddikesyreethylester).
Analyse: beregnet: C 74,4 H 9,7 N 4,8 30 fundet: 74,3 9,6 4,8 27
DK 156513 B
Pâ analog mâde fâr man: 55 x · 1,7-Bis- ( 3,5-di-n-butoxyphenyl )-3-methylaza-7-cyan- nonadecan.
Analyse: beregnet: C 76,9 H 10,8 N 3,7 5 fundet: 76,9 10,9 4,0 56 x. 1,7-Bis-(3,5-di-isopropoxyphenyl)-3-methylaza-7~cyan- nonadecan.
Analyse: beregnet: C 76,2 H 10,5 N 4,0 fundet: 76,3 10,4 4,0 10 57x- l,7-Bis-(3,5-di-n-propoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan- nonadecan.
Analyse: beregnet: C 76,3 H 10,5 N 4,0 fundet: 76,4 10,4 4,0 58x. 1- ( 3-Chlorphenyl ) -3-methylaza-7- cyan-7- ( 1,3-benzo- 15 dioxanyl-6)-nonadecan.
Analyse: beregnet: C 73,8 H 8,9 N 5,1 Cl 6,4 fundet: 73,7 8,8 5,2 6,4 59x. 1-(3-Trifluormethylphenyl)-3~methylaza-7-cyan-7- (3-methoxyphenyl)-nonadecan.
20 Analyse: beregnet: C 73,0 H 8,8 N ’ 5,0 fundet: 73,2 8,8 5,0 60x. 1-(3-Chlorphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3,4-dimethoxy- phenyl)-nonadecan.
Analyse: beregnet: C 73,5 H 9,5 N 5,0 Cl 6,4 25 fundet: 73,7 9,2 4,9 6,5 6lx. 1-(3,5-Dimefchoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-tri- fluormethylphenyl) -nonadecan.
Analyse: beregnet: C 71,4 H 8,7 N 4,8 fundet: 71,6 9,0 4,8
DK 156513 B
28 62x · l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3,4- dimethoxyphenyl ) -nonadecan.
Analyse: beregnet: C 74,4 H 9,3 B 5,0 fundet:' 74,6 9,2 5,1 c; 63 x · 1 - ( 3,4-Ethylendioxyphenyl )-3-methylaza-7- cyan-7- ( 3- methoxyphenyl ) -nonadecan.
Analyse: beregnet: C 76,6 H 9,6 N 5,1 fundet: 76,7 9,6 5,1 64x. 1-(1,3-Benzodioxanyl-6)-3-methylaza-7-cyan-7-(3,5-10 diethoxyphenyl ) -nonadecan.
Analyse: beregnet: C 75,2 H 9,6 N 4,6 fundet: 75,1 9,5 4,8 65x. 1- ( 3-Nitr ophenyl ) -3-methylaza-7-cyan-7- ( 3-methoxy- phenyl)-nonadecan.
15 Analyse: beregnet: C 74,0 H 9,2 N 7,8 fundet: 74,1 9,1 7,9 66x. 1,7-Bis- ( 3,5-diethoxyphenyl ) -methylaza-7-cyan-nona- decan.
Analyse: beregnet; C 75,1 H 10,1 N 4,4 20 fundet: 75,5 10,0 4,4 EKSEMPEL 67 til 73
Reduktiv aminering af a-alkyl-a-i'·''-oxopropyl)-phenylace- i22ί!Ë£i3^£_ïïêÉ_MzSêIËïZ]^l§z!Ël®îlËiË323^S^â£i-_-___----_--__-_— 0,5 Mol af den tilsvarende a-alkyl-α-(Λoxopropyl)-phenyl- ν' 25 acetonitril (fremstillet ud fra a-alkylphenylacetonitriler-ne og β-chlorpropioaldehyd-diethylacetal i nærværelse af lithium-diisopropylamid og herefter frigorelse af aldehy-det med vandig oxalsyreoplosning) og 0,5 mol N-alkyl-β-phenethylamin oplost i 500 ml toluen. Hertil sætter man i 30 kulden 0,5 mol myresyre (98 til 100%). Reaktionsblandingen
DK 156513 B
29 opvarmes med tilbagesvaling,-indtil gasudviklingen horer op.
Den afk0lede reaktionsopl0sning tilsættes vandig kalium-carbonatoplosning, den frigjorte amin ekstraheres med ether/hexanblanding og udrystes herefter med vandig ami-5 dosulfonsyre. For at fjerne neutralbestanddelene ekstra heres amidosuifonatoplosningen flere gange med ether, ba-sen frigore med kaliumcarbonatoplosning og ekstraheres med ether. Den etherholdige oplosning afdestilleres ef-ter torring med kaliumcarbonat i vakuum, og den olieagti-10 ge remanens renses ved hjælp af saltdannelse og krystal-lisation eller ved hjælp af sojlechromatografi (kiesel-gel, eddikesyreethylester). Udbytterne ligger pâ 85%.
Ved hjælp af denne fremgangsmâde fremstillles folgende forbindelser: 15 67. 1- ( 4-Chlorphenyl )-3-methylaza~7-cyan-7- ( 3-methoxy- phenyl)-nonadecan-hydrochlorid, smeltepimkt = 89 til 90 °C.
68. 1-(5,5-Diethoxyphenyl)-3-methylaza=7“Cyan-7-(3-ethoxyphenyl)-docosan-hydrochlorid, smeltepunkt 80 til 20 Q3 °C.
69. 1- ( 3,5-Dimethoxyphenyl ) -3-methylaza-7-cyan-7-- ( 3-ethoxyphenyl)-docosan-hydrochlorid, smeltepunkt = 83 til 86 °C.
70. 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3- 25 ethoxyphenyl)-nonadecan-hydrochlorid, smeltepunkt 82 til 85 °C.
71. 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)'=3“methylaza-7-cyan-7~ (3-ethoxyphenyl)-docosan-hydrochlorid, smeltepunkt = 119 til 120 °C.
DK 156513 B
30 72. 1- (3 j 4,5-Trimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan- 7- ( 3-ethoxyph.enyl ) -nonadecan-hydrochlorid, sraeltepunkt = 116 til 118 °C.
73. 1-(3 »5-Diethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3- 5 ethoxyphenyl)-nonadecan-hydrochlorid, smeltepunkt = 77 til 79 °C.
EKSEMPEL 74x 1.7-Bis-(3-methoxyphenvl)-5-aza-7-cvan-eicosan.
37 g a-tridecyl-a-(-oxopropyl)-3-methoxyphenyl-aceto-j_q nitril og 15 g β- ( 3-methoxyphenyl ) -ethylamin opLases i 500 ml toluen og opvarmes sâ længe med tilbagesvaling, at der ikke mere ses udskillelse af vand i vandud-skilleren. Herefter afdestilleres toluenen, den olieag-tige remanens opl0ses i methanol og tilsættes under om-roring ved stuetemperatur 3,8 g natriumborhydrid. Efter yderligere 5 timers omroring tilsættes vand, der ekstra-heres med en etherblanding og udrystes med vandig amido-sulfonsyreoplosning. Den fraskilte amidosulfonsyrefase gores alkalisk med vandig kaliumcarbonatoplosning, og den 20 udskilte base ekstraheres med ether. Efter torring med kaliumcarbonat og afdestillation af etheren renses den olieagtige remanens ved hjælp af sojlechromatografi (kieselgel, eddikesyreethylester).
Analyse: beregnet: C 78,4 H 10,1 N 5,4 2^ fundet: 78,5 10,0 5,2 Pâ analog mâde fâs: 75. 1,7-Bis- ( 3-methoxyphenyl)-3-aza-7-cyan-nonadecan- hydrogenoxalat, smeltepunkt = 121 til 123 °C.
DK 156513 B
31 EKSEMPEL 76x 1,8TDiphenyl--5-ni6thylaza-8-cyan-eicosan0 ç
En blanding af 0,5 mol a-dodecyl-ot(O-methylaminobutyl)-phenylacetonitril (fremstilles ved omsætning af a-dode-5 cylphenylacetonitril og 4-methylformamido-l-chlorbutan i nærværelse af natriumhydrid og efterfelgende afspalt-ning af formylgruppen ved hjælp af saltsyre), 0,5 mol phenylacetaldehyd, 2 g 5% palladium pâ carbon og 500 ml toluen reduceres katalytisk ved atmosfæretryk i 20 timer 10 ved 25 til 30 °C. Efter at katalysatoren er fjernet, ekstra-heres basen med vandig amidosulfonsyreopl0sning, syre-oplesningen vaskes med ether og herefter med vandig ka-liumcarbonatoplesning, hvorved basen atter frigores.
Denne ekstraheres med ether, ekstrakten terres med ka-15 liumcarbonat, hvorefter etheren afdestilleres. Den op-nâede base renses ved hjælp af sejlechromatografi (kie-selgel, eddikesyreethylester).
Analyse: beregnet: C 83,5 H 10,6 N 5,9 fundet: 83,4 10,3 5,7 20 Analogt fâr man:
X
77 · l,8-Diphenyl-4-methylaza-8-cyan-eicosan.
Analyse: beregnet: C 83,5 H 10,6 5,9 fundet: 83,7 10,4 5,7 EKSEMPEL 78 25 (+)-l, 7—Bis- ( 5-methoxyphenvl)r3--methvla2a-7-0Yan^nonadecan.
38,7 g (0,1 mol) 4-cyan-4-(3-methoxyphenyl)-hexadecan-carboxylsyre (smeltepunkt 36-38 °C, fremstillet ved tillejring af acrylnitril pâ a-dodecyl-3-methoxybenzyl-cyanid og efterfelgende forsæbning) tilsættes 29,4 g 30 (0,1 mol) cinchonin oplost' i 200 ml methanol. Efter et stykke tids forleb udkrystalliserer saltet af den hejre-
DK 156513 B
32 drejende syre, der frasuges og omkrystalliseres flere gamge. til konstant drejningsværdi med 3 dele methanol. Udbyttet er efter to gange omkrystallisation 12 g (35%), smeltepunkt = 125-127 °C, [a] nm = +98° (éthanol, 5 C = 10 mg/ml).
Af saltet fâr man pâ sædvanlig mâde den frie h0jredrejen-de syre, smeltepunkt 41 °C, [a]^ nm = +15° (éthanol, C = 15 mg/ml).
Syren overfores ved hjælp af omsætning med chlormyresyre-10 ethylester til det hlandede anhydrid,. der med godt udbyt-te redueeres med natriumborhydrid til (+)-4-( 3-methoxy-phenyl)-4-cyanhexadecanol. Denne omsættes urenset med thio-nylchlorid til (+)-4-(3-methoxyphenyl)-4-cyan-l-chlorhexa-decan. Begge omsætninger sker pâ samme mâde som beskrevet 15 i de tyske patentskrifter nr. 20 59 923 og 20 59 985.
5 g (0,0128 mol) urenset (+)-4-(3-methoxyphenyl)-4-eyan- 1-chlorhexadecan opvarmedes herefter med 4,2 g (0,0254 mol) N-methyl-3-methoxyphenethylamin i 1 time.-ved 160 °C, den afkolede reaktionsblanding tilsattes ether, det udskilte 20 hydrochlorid frasugedes, opl0sningen vaskedes med vand t0rredes og inddampedes. Remanensen rehsedes ved sojlechro-matografi (kieselgel, eddikesyreethylester). Udbytte: 4,8 g (69,5%) gullig olie, Rf = 0,8 (CHpCl2/methanol 9:1), 0,2 (hexan/eddike syre ethylester 6:4), [oc]^gg nm = +7° 25 (benzen, C = 30 mg/ml) ^ EKSEMPEL 79 (—)—1.7-Bis-(5-methoxyphenvl)-3-methylaza-7-cvan-nonadecan.
Fra moderluden fra l.trin i eksempel 78 opnâedes den hojredrejende syre (-)-4-cyan-4-(3-methoxyphenyl)hexade-3P cancarboxylsyre i ringe optisk renhed. Denne tilsat tes brucin i 90% vandig methanol for at udkrystallisere,
DK 156513 B
33 og brucinsaltet af den venstredrejende syre dannedes, der ligeledes omkrystalliseredes til konstant drej-ningsværdi. Smeltepunkt 61 °C, [a]^ nm = 15,5° (éthanol, C = 10 ml/ml).
5 Heraf isoleredes den venstredrejende syre rent:
Smeltepunkt 41 °C, [a]|gg nm = 16° (éthanol, C = 10 mg/ml).
De efterfolgende synteseskridt gennemfortes som beskre- vet i eksempel 78. Den fremstillede forbindelses egen- skaber stemte overens ..med den specifikke drejningsværdi 20 o 10 [°0^gg nm = -7° (benzen C = 30 mg/ml) af den enatiomere beskrevet i eksempel 78,
EKSEMPEL 80X
1,7-Bls-(3-hydroxyphenyl)-3-methylaza-7-cvan-nonadecan.
60,5 g (0,1 mol) l,7-bis-(3-tert.-butoxyphenyl)-3-methyl-15 aza-7-cyannonadecan (eksempel 38) overhældtes med 200 ml vandfri trîfluoreddikesyre og henstod 4 timer ved stue-temperatur. Herefter afdestilleredes trifluoreddikesyren i vakuum, remanensen tilsattes 500 ml vand og basen fri-gjordes med ammoniak. Basen oplostes i 200 ml ether, va-20 skedes med vand og terredes med magnesiumsulfat. Efter afdestillation af etheren chromâtograferedes den som olieagtig remanens opnâede base pâ kieselgel med eddike-ester/methanol (95/5).
Analyse: beregnet: C 78,0 H 9,8 N 5,7 25 fundet: 77,8 9,7 5,6
Analogt fremstilledes: 81x· 1-(3-Methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-hydroxy phenyl )-nonade can,
Analyse: beregnet: C 78,2 H 9,9 N 5,5 30 fundet: 78,3 9,8 5,4
DK 156513 B
34 82x. 1- ( 3-Hydroxyphenyl )-3-methylaza-7- cyan-7- ( 3-methoxy- pheny 1 ) -nonade can.
Analyse: beregnet: G 78,2 H 9,9 N 5,5 fundet: 78,1 9,7 5,5 EKSEMPEL 83x 5 - 1-(3-Nitro-4-methoxyphenyl) -3-methylaza-7-cyan-7-(3- methoxyphenyl ) -nonade can. _ 20,0 g (0,054 mol) N-methyl-4-cyano-4-(3-methoxyphenyl)-hexadecylamin (hydrochlorid: smeltepunkt = 112 til 114 °C), 1q 5,8 g (0,027 mol) 3-nitro-4-methoxyphenethylchlorid og 0,25 g natriumiodid opvarmedes i en opl0sningsmiddelblan-ding bestâende àf 50 ml acetonitril og 10 ml dimethylsulf-oxid ved 50 til 55 °C i 60 timer. Efter tilsætning af 100 ml vand indstilledes reaktionsoplosningen til alkalisk reak-tion med ammoniak, og herefter ekstraheredes basen med en blanding af 350 ml n-he&an og 50 ml ether. Afdestillation af oplosningsmidlet gav basen som en olieagtig re-manens, der chromâtograferedes pâ kieselgel med eddike-ester.
2q Analyse: beregnet: C 72,2 H 9,1 N 7,4 fundet: 72,1 9,0 7,5
Analogt fremstilledes: 84x. 1-(2-Chlorphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-methoxy- phenyl)-nonadecan.
25 Analyse: beregnet: C 75,5 H 9,4 N 5,3 Cl 6,8 fundet: 75,5 9,3 5,5 6,9 EKSEMPEL 85x 1-(3-Methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-eicosan._ 30 20,7 g (0,1 mol) 3,4,5-trimethoxyphenylacetonitril oplostes
„K DK 156513 B
35 ved 40 °C i 15 ml toluen og tilsattes 52 g (0,8 mol) 85% kaliumhydroxidpulver og 0,2 g tetrabutylammoniumiodid. Herefter tilsattes under omroring en oplosning af 26,3 g (0,1 mol) tridecylbromid i 20 ml toluen, idet reaktions-5 temperaturen ikke oversteg 90 °C. Efter tilsætningen var afsluttet omrortes 2 timer ved derme temperatur, og herefter tilsattes en oplosning af 24,2 g (0,1 mol) 1-chlor-4-methylaza-6-(3-methyloxyphenyl)-hexan i 20 ml toluen ved 90 °C. Reaktionshlandingen omrortes yder-10 ligere ved 90 °C, efter afkoling tilsattes 100 ml vand, og tolûenfasen fraskiltes. Efter afdestillation af op-losningsmidlet fik man den râ hase som en gui olie, der chromâtograferedes pâ kieselgel med eddikeester.
Rf-værdi (methylenchlorid/methanol 93/7): 0,44.
15 Analyse: beregnet: C 74,7 H 9,8 N 4,7 fundet: 74,7 9,4 4,8 EKSEMPEL 86x 1- ( 3-Methoxyphenyl )-3-methylaza-7-cyan-7~ ( 3 -,4-dimethoxy-phenyl)- eicosan, _______ 20 38,3 g (0,1 mol) 1-(3-Methoxyphenyl)-3“-methylaza-7-cyan- 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-heptan oplostes i 200 ml toluen og opvarmedes med 4,7 g (0,12 mol) pulveriseret natrium-amid i 1 time under tilbagesvaling og omroring. Herefter tildryppede man i lobet af 60 minutter en oplosning af 25 26,3 g (0,1 mol) tridecylbromid i 50 ml toluen, og der opvarmedes yderligere 2 timer med tilbagesvaling. Den afkolede reaktionsblanding udhældtes i vand, tolûenfasen vaskedes flere gange med vand, og herefter afdestillere-des toluenen. Den fremkomne remanens chromâtograferedes 30 pâ kieselgel med eddikeester.
Rf-værdi (methylenchlorid/methanol = 93/7): 0,44 Analyse: beregnet: C 76,6 H 10,0 N 5,0 fundet: 76,4 9,3 5,0
DK 156513B
36 EKSEMPEL 87x 1,7-Bis- ( 5-methoxvbhenvl ) -5-methylaza-7- cyan- eic osan.
52,1 g (0,1 mol) af den i eksempel 74 fremstillede for-bindelse oploses i kulden i 23 g (0,5 mol) myresyre og efter 5 tilsætning af 11,9 ml 35% vandig formalinoplosning (0,15 mol foraaldehyd) opvarmes pâ vandbad indtil kuldioxidudviklingen ophorer. Efter afk0ling af reaktionsoplosningen fortyndes med vand, der indstilles til alkalisk reaktion med ammoniak, og den udskilte base ekstraheres med n-hexan. n-Hexanopl0s-lo nlngen vaskes flere gange med vand, terres med kaliumcarbo-nat, og herefter afdestilleres n-hexanet.
Remanensen chromatograferes pâ kieselgel (eddikeester/n-hexan = 7/3), og man fâr efter inddampning. hovedfraktionen af basen som en sejg'viskes olie.
15 Rf-værdi (methylenchlorid/methanol = 93/7): 0,53.
Analyse: beregnet: C 78,6 H 10,2 N 5,2 fundet: 78,6 10,1 5,1
DK 156513 B
37
TABEL I A
Eks. nr. W (CH OH) IR (CH Cl2) VîM (CDC^)
λ-max jnm] (£ ) jcraT^J cT
15 (272) 2100 3,80 (OCH3) (279) 1840 2,20 (NCH3) 16 (272) 3265 2230 (C=N) 3,80 (OCH3) (277) 3.290 . 2,20 (N-CH3) 17 (27*0 1610 2230 (C=N) 2,20 (K-CH3) (283) 1505 18 (269) 2230 2230 (C-N) 3,80 (0CH3) (
(278) .1785 I325/H65/II25 2,17 (N-CH
(0-CF3) 21 (26Ο) 575 - 2,20 Ck“CH3> (266) 605 (27*i) ^87 22 (272) 2075 “ 3,80 (OCH3) (279) 1785 2,20 (K-CH3) 23 (280) ^555 “ 3,80 (OCH3) 2,20 (lî-CHj) ^25 a 2U (270) 2325 2230 (CSN) 3,80 (OCH-) (278) 1920 2,37 (^"CH3) '2,22 (H-ChT3) 25 (272) 385Ο 2230 (C=N) 3,80/3,83 (OCH5) • (278) 3550 2,20 (H-CH_) 26 (273) 3970 - 3,80 (OCH3) (280) 5βηθ 2,18 (K-CH3)
38 B
DK 156513 B
Eks. nr. UV (CH^OH) IH (CHpC^) H—hhR (CDCl^)
X raax j^nmj (£) cm cT
. 27 ’ (273) 4030 “ , 3,80 (OCI^) (279) 3675 2,20 (K~CH5) 28 (273) 3985 “ 3,80 (OCH^) (279) 3635 2,2° (N-CH3) (?âim) cT - 29 (272) 3885 2230 (C=N) 3,80 (OCH3) (278) 3545 2*20 (1ï-CH3) 30 (272) 39^0 2230 (C=N) 3,82 (OCH3) (278) 3630’ 2,22 (N-CH3) 32 (271) 3885 '2230 (C=10 3,80/3,82 (0CH3) (278) 3535 2a20 (N-CH3) 33 (260)"i960 2230 (C=N) 3,80 (0CH3) (266) 2440 . 2,20 (W-CH3) (277) Ï730 34 (260) 1935 2230 (C=N) 3,82 (0Ciï3).
' (267) 2440 2,18 (N-CH3) (278) 1905 35 (256) 1270 - ' 2,20 (N-CH3) (262) 1850 (268) 1790 36 (270) 2480 - 3,80 (0CH3) 1.30 (o-c(ch3)3) 37 (269) 2475 - . 5,80 (0CH3) 2.20 (RCH_) 38 (265) 1245 -* 1,30 (0-C(CH3)3) (272) 1360 39 (278) 2920 3,80 (0CH3) 1.30 (C(CH-)3) 40 · (266) 2440 - - 3,80 (OCÎ^) 2.20 (1î-CH3) 41 (276) 5006 - 3,85 (0CH3) 2.20 (K-CK3) 1.·^ . t r-c. \ - ! rs's _ . C-Π ( OCH— ^
DK 156513 B
39
C
Eks. nr. UV (CH,OH) IR (CH Clp) ^-HKR (CDCl,) 3 Γ _f-| ^ r- ->
A.max J5am^ (£) cm I O
43 (256) 27900 - 2,50 (SCH3) 2.20 (N-CH^) 44 (272) 1100 - 3,85 (OCH-j) 2.20 (N-CK-) 45 (262) 1850 - 2,20 (K-CH3) 47 (275/ 279) 2890' - 3,88 (OCH^) 2,22 (N-CH^) 48 (224) 12735 2230 (C=N) 3,85 (0CH3) (2/6) 4460 2,22 (K-CH3) 54 · (278) 5860 - ' 3,80 (OCH ) 55· (275) 1350 2230 (C=N) 2,18 (K-CH3)
(280) I35O
56 (275) 3255 2230 (C=N) 2,20 OîCH3) (281) 3250 57 (27¾) 3740 2230 (C=H) 2,20 (1ÎCH ) (280) 3740 58 (273) 1750 2230 (C=N) 2,20 (NCH-) (283) 1490 59 (270) 2650 2230 (C=N) 3,82 (0CH3) (279) 2010 133O/II62/II2O 2,20 (HCH*,) (o-cf3) 60 (277) 3220 - 3,88 (0CH3) 2.18 (hch3) 61 (262) 1470 2230 (C=H) 3,77 (0CK3) (268) 1940 1328/1125 (0-CF3) 2,18 (HCH3) (278) 1675 62 (230) 11860 2230 (C=]*2) 3,90 (0CH_) (268) 6380 2,20 (HCH_) 63 (280) 4665 2230 (C=H) 3,83 (OCR-) 2.18 (3*Cii_) 2 U. 2·; 40
DK 156 513 B
D
Eks-.-Nr. uv (H OH) IR (CH2C12) .’^Jî-NHR (CDCl-) ?tmax (£) Jj3m 0^ 64 (22k) 15170 - 2,20 (NCHj) (276/ 3730 280) 65 (265) 8785 2230 (0¾) 3,83 (0CH3) 2,20 (NCH3) 66 (274) 3820 2230 (C=N) 2,20 (NCHj) (281) 3820 74 (272; 3880 - 3,80 (0CH3) 76 (256) 350 - 2,25 (HCB3) 77 (256) 355 - . ~ 80 (274) 3845 2230 (0¾) 2,28 (KCH^) 81 (270) 3850 - 82 (271)' 3870 83 (272) 4415 - · 3,94 (001L·) (332) 2263 3,83 (0CH3) 2.18 (NCH,) 84 (273) 2230 - 3,82 (0CH3) (280) I89O 2,25 (NCH_) 85 (271) 2615 2230 (C=23) 3,85 (0CH3) (278) 2290 3,78 (0CH-) 2.18 (RCH_) 86 (272) 4350 2230 (0¾) 3,88 (OCH ) (2?8) 4405 3,78 (OCH3) 2.18 '(1ÏCH3) 87 (271) 3935 .2230 (C=N) 3,83 (OCH3) (278) 3595 2,22 (NCH-)
DK 156513 B
41 A) 1,7-Bis- ( 3-methoxyphenyl ) “3-methylaza-7-cyan-16-heptadecen. Analyse; beregnet; C 78,3 H 9,4 N 5,7 fundet: 78,4 3,5 5,8 NMR: 5,5 - 5,10 (m, 1H, -CH=);.4,75 - 5,15 (m, 2H, =CH2) 5 B) 1,7-Diphenyl-3-aza-7-cyan-3,10,14-trimethyl-9(E)-13-penta-
decadien-hydrochlorid. Smp 152 til 165 °C
C ) l-Phenyl-'3-aza-7-cyan-7- ( 3-methoxyphenyl )-3,10,14-trimethy1~ 9(E),13-pentadecadien-hydrochlorid. Smp 118 til 121 °C
D) 1-(3-Methoxyphenyl)-3-aza-7-cyan-7-(3,4,5-trimethoxyphe- 10 nyl)-3,10,14-trimethyl-9(E),13-pentadecadien.
Analyse: beregnet: C 74,-4 H 8,8 N 5,1 fundet: 74,3 8,8 5,2
/C
NMR: 4,9-5,3 (m·, 2H, 2x - CH=C^ )
C
15 E) 1,7-Bis-(3-methoxyphenyl)-3-aza-7-cyan-3,10,14-trimethyl- 9(E), 13-pentadecadien.
Analyse: beregnet: C 78,7 H 9,1 N 5,7 fundet: 78,6 9,1 5,9
/C
NMR: 4,9 - 5,3 (m, 2H, 2x - CH=Cs }
C
20 F) l-(3-Methoxyphenyl)-3-aza-7-cyan-7-(3,4,5-trimethoxy- phenyl)-3,10,14-trimethyl“13-pentadecen.
Analyse: beregnet: C 74,1 H 9,2 N 5,1 fundet: 74,0 9,1 5,1 -'C , NMR: 4,9 - 5,3 (m, 1H, -CH=CX /
C
25 G) 1,7-Bis-(3-methoxyphenyl)-3-aza-7-cyan-3,10,14-trimethyl- 13-pentadecen.
Analyse: beregnet: C 78,3 H 9,5 N5,7 fundet: 78,3 9,5 5,7
,C
NMR: 4,9 - 5,3 (m, 1H, -CH=C'N )
C
DK 156513 B
42 H) l-(3-Methoxyphenyl)-3-aza-7-cyan-7-(3,4,5-trimethoxy-phenyl.)-3,10,14-trimethyl-9(Z),13-pentadecadien.
Analyse: beregnet: C 74,4 H 8,8 N 5,1 fundet: 74,4 8,8 5,2
C
5 NMR: 4,9 - 5,3 (m, 2H, 2x - CH=C ' )
C
J) 1,7-Bis-(3-methoxyphenyl)-3-aza-7-cyan-3,10,14-trimethyl-9(Z),13-pentadecadien.
Analyse: beregnet: C 78,7 H9,l N 5,7 fundet: 78,8 9,0 5,8 10 NMR: 4,9 - 5,3 (m, 2H, 2x -CH=C. )
XC
J) l-Phenyl-3-methylaza-7-cyan-7-(3-methoxyphenyl)-10-hexadecin
Analyse: beregnet: C 81,0 H9,l N 6,3 fundet: 80,9 9,0 6,4 15 NMR: (13C) 78,2; 81,3 (-C=C-) K) 1,7-Bis-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-10-hexadecin
Analyse: beregnet: C 78,4 H 8,9 N 5,9 fundet: 78,5 8,8 5,9 NMR: (13C) 78,2; 81,3 (-C=C-) 20 L) 1,7-Bis-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-8-pentyl- 9-decin IR: 3300 cirf1 (-CsCH) Μ) 1,7-Bis-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-17-octadecen NMR: 5,5 - 6,10 (m, 1H, -CH=), 4,75 - 5,15 (m, 2H, =CH2) 25 N) 1,7-Bis-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-9-nonadecen NMR: 4,90 - 5,90 (m, 2H, -CH=CH-)

Claims (6)

1. R6
2. CM r5 I , ^f'CH2>-l(CH2,n^S 1 R^ 1 2 λ fi 7 R hvori R , R , R , R , R , R er ens eller forskellige og betegner hydrogenatomer, halogenatomer, hydroxylgrup-5 per, trifluormethylgrupper, C-^-C^-alkylgrupper, nitro- grupper, C^-C^-alkoxygrupper eller C^-C^-alkylmercaptogrup-per, idet to grupper nabostillet til hinanden kan danne methylendioxy-, ethylendioxy- eller 1,3-dioxatetramethylen-grupper, 4 10. betegner en ligekædet eller forgrenet mættet eller umættet alkylgruppe, idet den umættede gruppe kan inde~ holde en eller flere dobbelte og/eller tredobbelte bind- 5 mger, med 9-20 carbonatomer, R betegner et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe, og 15. og n er ens eller forskellige, og er tallene 2, 3 eller 4, eller salte heraf med fysiologisk acceptable syrer, kendetegnet ved, at man a) omsætter phenylacetonitrilër med formel II, , R1 CN R 2 A~\ I DK 156513 B 1 4 hvori R til R har ovenfor angivne betydmng, med 1-phenyl-azaalkaner med formel III, R5 1 7 5 8 hvori R til R samt m og n har ovenfor angivne betydninger, og X betegner en fraspaltelig gruppe, 5 b) bringer omega-cyan-1,omega-diphenyl-azaalkanderivater med formel IV,
2 F’ CN R5 f R3©^Î'(CH2,m'N'(CH2)n‘<^X8 IV H -R 1 8 hvori R til R , m og n har ovenfor angivne betydninger, til reaktion med forbindelser med formel V, 4 R - Y 4 hvori R har ovenfor angivne betydning, og y betegner en fraspaltelig gruppe, 10 c) bringer phenylacetonitriler med formel VII, RV^\ ?N R^S)'Î:'(CH2)m-Z VII . R4 . 1 4 hvori R til R og m har ovenfor angivne betydninger, og Z betegner en fraspaltelig gruppe, til reaktion med en phenylalkylamin med formel VIII, DK 156513 B
7 R6 R5 R8]^'(C',2)n-I'H VIII 5 8 hvori R til R og n har ovenfor anforte betydning, d) bringer omega-amino-alkyl-phenylacetonitriler med formel IX, f1 CN R5 r2^Æ\ I I Λ©/·?"(<:Η2)*-ΝΗ IX l4 R4 1 5 hvori R til R og m har ovenfor angivne betydmnger, 5 til reaktion med phenylalkylderivater med formel X, R6 7 i x hvori R^ til R®, n og Z har ovenfor angivne betydninger, e) alkylerer omega-cyan-1,omega-diphenyl-azaalkanderivater med formel XI, R1 u R6
2 CN H I 7 Rl4 R R4
46 DK 156 513 B 18 hvori R til R , m og n har ovenfor angivne betydninger, f) omsœtter omega-aminoalkylphenylacetonitriler med formel IX, hvori R^ til R^ og m har ovenfor angivne betydninger, under reduktive betingelser med aldehyder 5 med formel XII, R6 RTçk. ,-CHO R2 XII 6 8 hvori R til R og n har de ovenfor angivne betydninger, eller g) under reduktive betingelser omsœtter aldehyder med formel XIII, r2 CN ^^y^Vm-r010 ΧΠΙ r4 1 4 hvori R til R og m har ovenfor angivne betydninger, 5 10 med phenylalkylaminer med formel VIII, hvori R til g R og n har ovenfor angivne betydninger, og at man, 1 2 3 6 7 dersom en eller flere af grupperne Rx, R , R , R°, R g eller R betegner alkoxygrupper, eventuelt underkaster de fremstillede forbindelser en etherspaltning og/eller 15 eventuelt overforer de fremstillede forbindelser til salte med fysiologisk acceptable syrer.
DK159882A 1981-04-10 1982-04-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af omega-cyan-1,-omega-diphenyl-azaalkanderivater eller salte deraf med fysiologisk acceptable syrer DK156513C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3114497 1981-04-10
DE3114497 1981-04-10
DE19813144150 DE3144150A1 (de) 1981-04-10 1981-11-06 (omega)-cyan-1,(omega)-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3144150 1981-11-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK159882A DK159882A (da) 1982-10-11
DK156513B true DK156513B (da) 1989-09-04
DK156513C DK156513C (da) 1990-02-05

Family

ID=25792602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK159882A DK156513C (da) 1981-04-10 1982-04-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af omega-cyan-1,-omega-diphenyl-azaalkanderivater eller salte deraf med fysiologisk acceptable syrer

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4438131A (da)
EP (1) EP0064158B1 (da)
AU (1) AU546383B2 (da)
CA (1) CA1184186A (da)
CS (4) CS238634B2 (da)
DD (1) DD201778A5 (da)
DE (2) DE3144150A1 (da)
DK (1) DK156513C (da)
ES (4) ES511260A0 (da)
FI (1) FI76550C (da)
GB (1) GB2100252B (da)
GR (1) GR75531B (da)
HU (1) HU186058B (da)
IE (1) IE54044B1 (da)
MX (1) MX9203501A (da)
NO (1) NO152129C (da)
PH (1) PH19739A (da)
SG (1) SG78584G (da)
SU (1) SU1308195A3 (da)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3344755A1 (de) * 1983-12-10 1985-06-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 1,7-diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan zur verwendung bei der bekaempfung von krankheiten
DE3433383A1 (de) * 1984-09-12 1986-03-20 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue phenyl-acetonitril-derivate
US4612329A (en) * 1984-10-17 1986-09-16 Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical alpha-aminoalkyl-alpha-alkylphenylacetonitriles
US4760089A (en) * 1985-09-09 1988-07-26 Smithkline Beckman Corporation Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors
FR2588258B1 (fr) * 1985-10-04 1989-12-15 Adir Nouveaux derives d'amino-5 valeronitrile, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3535949A1 (de) * 1985-10-09 1987-04-09 Basf Ag Kombinationspraeparat
DE3535950A1 (de) * 1985-10-09 1987-04-09 Basf Ag Kombinationspraeparat
DE3665059D1 (en) * 1985-10-18 1989-09-21 Searle & Co Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
US4593042A (en) * 1985-10-18 1986-06-03 G. D. Searle & Co. Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
DE3542994A1 (de) * 1985-12-05 1987-06-11 Basf Ag Basisch substituierte phenylacetaldehyde, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3603032A1 (de) * 1986-01-31 1987-08-06 Basf Ag Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CS258534B1 (en) * 1986-07-18 1988-08-16 Ludvik Blaha Derivatives of valeronitrile and method of their preparation
DE3634389A1 (de) * 1986-10-09 1988-04-21 Knoll Ag Verwendung von anipamil
DE3642331A1 (de) * 1986-12-11 1988-06-23 Basf Ag Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
ES2011011B3 (es) * 1986-12-13 1989-12-16 Basf Ag Preparado de combinacion
US5486539A (en) * 1989-12-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. Method of using phenylacetonitrilealkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives
US5247119A (en) * 1990-12-12 1993-09-21 G. D. Searle & Co. Phenylacetonitrilehydroxyalkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives
CS164891A3 (en) * 1991-05-31 1992-12-16 Vyzk Ustav Farm Biochem Sp N-arylalkyl derivatives of 2-aminomethyl-1,4-benzodioxan, and process forpreparing thereof
DE4124252A1 (de) * 1991-07-22 1993-01-28 Knoll Ag Verfahren zur herstellung einer sterilfiltrierbaren wirkstoffloesung
DE4234000A1 (de) * 1992-10-09 1994-04-14 Knoll Ag Verfahren zur Racemattrennung von Anipamil
SI2170050T1 (sl) * 2007-06-20 2014-12-31 Milestone Pharmaceuticals Inc. Fenilalkilaminski blokatorji kalcijevih kanalov s kratkotrajnim delovanjem in njihova uporaba
EP3608308B1 (en) 2013-03-08 2021-07-21 Novartis AG Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
US9504747B2 (en) 2013-03-08 2016-11-29 Novartis Ag Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
WO2016010840A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Novartis Ag Method of encapsulating a nucleic acid in a lipid nanoparticle host

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA916719A (en) 1972-12-12 Dengel Ferdinand Basically substituted phenylacetonitriles and method for their preparation
DE1154810B (de) 1961-04-01 1963-09-26 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
DE1643429A1 (de) * 1967-09-20 1971-01-28 Knoll Ag Basisch substituierte Phenylacetonitrile und Verfahren zu deren Herstellung
GB1202500A (en) 1967-12-08 1970-08-19 Knoll Ag Substituted phenylacetonitriles
GB1202750A (en) 1967-12-11 1970-08-19 Knoll Ag Substituted phenylacetonitriles
DE2059985C3 (de) 1970-12-05 1979-10-04 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen Rechtsdrehende, basisch substituierte Phenylacetonitrile, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2059923C3 (de) 1970-12-05 1979-01-25 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen l-a-Isopropyl-o-[(N-methyl-N-homoveratryl)v-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
DE2946545A1 (de) 1979-11-17 1981-05-27 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur gewinnung der enantiomeren formen von 4-cyan-1-(n-methyl-n-(2'-((3'',4'',-dimethoxyphenyl))-aethyl)-amino)-5-methyl-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-hexan und dessen salzen

Also Published As

Publication number Publication date
DK156513C (da) 1990-02-05
FI76550B (fi) 1988-07-29
ES521545A0 (es) 1984-01-16
SU1308195A3 (ru) 1987-04-30
ES8402261A1 (es) 1984-01-16
IE820856L (en) 1982-10-10
MX9203501A (es) 1992-09-01
IE54044B1 (en) 1989-05-24
ES8307210A1 (es) 1983-07-01
GR75531B (da) 1984-07-26
GB2100252A (en) 1982-12-22
FI821252A0 (fi) 1982-04-07
PH19739A (en) 1986-06-23
ES511260A0 (es) 1983-07-01
NO152129B (no) 1985-04-29
DE3262516D1 (en) 1985-04-18
NO821085L (no) 1982-10-11
CS238635B2 (en) 1985-12-16
EP0064158A1 (de) 1982-11-10
CS238636B2 (en) 1985-12-16
DE3144150A1 (de) 1982-12-09
FI821252L (fi) 1982-10-11
AU546383B2 (en) 1985-08-29
GB2100252B (en) 1984-06-27
ES521543A0 (es) 1984-02-01
HU186058B (en) 1985-05-28
FI76550C (fi) 1988-11-10
NO152129C (no) 1985-08-07
AU8249082A (en) 1983-04-21
ES8402560A1 (es) 1984-02-01
CA1184186A (en) 1985-03-19
US4438131A (en) 1984-03-20
CS238634B2 (en) 1985-12-16
CS238621B2 (en) 1985-12-16
DK159882A (da) 1982-10-11
SG78584G (en) 1985-04-26
EP0064158B1 (de) 1985-03-13
DD201778A5 (de) 1983-08-10
ES521544A0 (es) 1984-01-16
ES8402262A1 (es) 1984-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK156513B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af omega-cyan-1,-omega-diphenyl-azaalkanderivater eller salte deraf med fysiologisk acceptable syrer
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US5047422A (en) 8-substituted 2-aminotetralins
EP0159566B1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
JPH0261465B2 (da)
WO2001013917A1 (en) Npy antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
CA1288102C (en) Pyridine derivatives, their preparation and their use
EP0177392A1 (fr) Nouvelles (pyridyl-2)-1 pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
JPH0367071B2 (da)
EP0061149B1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
KR930010703B1 (ko) 아미노케톤 유도체의 제조방법
SE464707B (sv) Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat
JPH05186459A (ja) ２−アミノ−５−シアノ−４−キノリン−１，４−ジヒドロピリジン類
US4490392A (en) Benzylalcohol derivative and process for preparing
US4027028A (en) Arylethers and pharmaceutical compositions
US4514573A (en) Isoprenylamine derivatives
EP0133259A2 (en) Aminoalkyl-substituted benzene derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical composition thereof
CS258534B1 (en) Derivatives of valeronitrile and method of their preparation
JPH0443913B2 (da)
CS207621B2 (en) Method of making the derivatives of the alpha-methyl-beta-aminopropiophenon
US4321398A (en) Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols
KR840002104B1 (ko) 신규 이소퀴놀린 유도체의 제법
JP3919251B2 (ja) ジシアノピラジン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed