CS238635B2

CS238635B2 - Production method of new derivatives of omega-cyan-1-omega-diphenylazaalkane

Info

Publication number: CS238635B2
Application number: CS827838A
Authority: CS
Inventors: Oskar Ehrmann; Manfred Raschack; Josef Gries; Rolf Kretzschmar; Hans D Lehmann; Ludwig Friedrich; Dirk Wuppermann; Frank Zimmermann; Werner Seitz; Hans J Treiber; Ferdinand Dengel; Wolfram Frank; Hans-Georg Kurbjuweit; Claus D Mueller
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1981-04-10
Filing date: 1982-04-06
Publication date: 1985-12-16
Also published as: ES8402261A1; ES8307210A1; ES8402560A1; ES8402262A1; FI821252L; FI821252A0; MX9203501A; ES521543A0; FI76550B; DK156513C; GB2100252B; DD201778A5; GR75531B; EP0064158A1; FI76550C; CS238634B2; AU546383B2; HU186058B; DE3144150A1; DK156513B

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových á>-kyan-l,w-difenylazaalkanových derivátů, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiv.

Je již známa řada derivátů 7-kyan-l,7-difenyl-3-azaalkanu (srov. německý patentní spis 1 154 810 ).

Jako nejúčinnější z těchto sloučenin se dosud ukázal Verapamil, tj. 1,7-bis-(3,4-dimethoxyf enyl ) -3-methylasa-7-kyan-8-methylnonan, a Gallopamil, tj. l-(3,4-dimethoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyf enyl )-8-methylnonan.

Nyní byly nalezeny nové sloučeniny, které ve svém účinku předstihují Verapamil a Gallopamil.

Předložený vynález se tedy týká způsobu výroby nových derivátů ω-kyan-lw-difenylazaalkanu obecného vzorce I

íl) v němž

R1, R2, R3, R6, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylmerkaptoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky- v sousední poloze mohou tvořit společně methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo 1,3-dioxatetramethylenovou skupinu,

R4 znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 20 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich solí s fyziologicky použitelnými kyselinami.

Jako fyziologicky použitelné kyseliny přicházejí v úvahu například následující kyseliny: chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, octová kyselina, malonová kyselina, jantarová kyselina, fumarová kyselina, maleinová kyselina, citrónová kyselina, vinná kyselina, mléčná kyselina, amidosulfonová kyselina a štavelová kyselina.

Symboly R1 až R3, jakož i R⁶ až R8 představují výhodně atomy vodíku nebo alkoxyskupiny, zejména methoxyskupiny, R⁴ představuje výhodně přímou alkylovou skupinu s 9 až 14, zejména s 11 až 13 atomy uhlíku a R5 znamená výhodně methylovou skupinu.

Nové sloučeniny mají jeden asymetrický atom uhlíku. Tyto sloučeniny se mohou tudíž vyrábět ve formě svých antipodů (srov. německý patentní spis 2 059 923 a německý patentní spis 2 059 985).

Podle předloženého vynálezu se nové sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tím, že se na fenylacetonitrily obecného vzorce VII v němž

Z znamená odštěpující se skupinu, například halogen, nebo skupinu —NH—R5, a

R1, R², R³, R4, R5 - a m mají shora uvedené významy, působí fenylalkylovými deriváty obecného

z' (VIH) v němž

Z‘ má význam symbolu Z, avšak významy symbolů Z a Z‘ jsou vždy rozdílné, a

R6, R⁷, R® a n mají shora uvedené významy, a takto získané sloučeniny se popřípadě, a když jeden nebo několik zbytků R1, R2, R3, R6, R7 nebo R® představuje alkoxyskupinu, podrobí štěpení etheru nebo./a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli s fyziologicky použitelnými kyselinami.

Reakce podle vynálezu se provádí jednoduchým zahříváním reakčních složek výhodně na teploty 120 až 180 °C.

Reakce podle vynálezu se může provádět také v rozpouštědle, přesto však přítomnost . rozpouštědla není nutná. Jako odštěpující se skupina ve významu symbolu Z se hodí halogen, výhodně chlor a brom.

Analogické postupy jsou popsány v německých patentních spisech číslo 1154 810, 1 158 083, 2 059 923, DAS 2 263 527, v německém patentním spisu 2 631 222 a v DOS číslo 3 034 221.

Dosud nepopsané výchozí látky vzorců VII a VIII se dají vyrobit následujícím způsobem:

Sloučeniny vzorce VII, v němž Z znamená odštěpující se skupinu, se dají připravit reakcí 1-kyan-l-fenylalkanů obecného vzorce II ^R R* !VU)

(II) v němž

R1, R2, R3 a R⁴ mají . shora uvedené .významy, s chlorpropanolem a následující reakcí takto získaného . alkoholu, například, . s thionylchloridem.

Sloučeniny obecného vzorce VII, . v němž Z znamená skupinu —NH—R5, se získávají z derivátů fenylacetonitrilu vzorce VII, . v němž Z znamená odštěpující se skupinu, reakcí s alkylaminy. .

Sloučeniny obecného vzorce . VIII, . v němž Z‘ · znamená odštěpující se .· skupinu, . se vyrábeji tím, že se například fenylacetonitrily obecného vzorce VI

v němž

R1 až . R³ mají shora · uvedený význam, hydrolyzují na fenyloctovou kyselinu, .tato kyselina . .se redukuje ‘na. odpovídající: . . alkohol a ten . se chloruje,· například působením thionylcbloridu.

Deriváty wkyan-l,wdifenylazaalkanw. obecného vzorce I, které jsou substituovány hydroxylovými skupinami, se mohou získáte z odpovídajících alkoxyderivátů tím, že se : tyto deriváty podrobí štěpení etheru, které se může provádět působením koncentrované bromovodíkové kyseliny, trifluoroctové kyseliny, bortrihalogenidů [chloridu boritého nebo bromidu boritého) nebo působením merkaptidů alkalických kovů v dipolárních aprotických rozpouštědlech.

Nové sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu jsou vhodné k . léčení závažných funkčních onemocnění srdečního a oběhového systému, jakož i kardiomyopatie a angiopatie. Tyto sloučeniny jsou kardioprotektivní při hypoxických, popřípadě ischemických onemocněních srdce a při poškození srdečního svalu, které je jiného původu než koronárního, jakož i při tachykardiích a poruchách srdečního rytmu. Na základě jejich antihypertensních a antiagregačních účinků mohou se používat také k léčení vysokého krevního. tlaku a poruch pro krvení. Tyto . sloučeniny působí relaxačně-na hladké svalstvo . a mohou se tudíž používat například k uvolňování křečí cév, průdušek, močovodu a . žaludečního a. střevního traktu,, jakož . i . při tokolýze. Uvedené sloučeniny potlačují . dále . sekretorické procesy, které hrají, důležitou roli, například při původu vředu . . (uvolňování žaludeční kyseliny), . jakož i alergické reakce.- Nové sloučeniny se . vyznačují dobrou .. účinností, při orální aplikaci a dále - se vyznačují dlouhým . trváním· účinku.

K důkazu farmakologických účinků bylo použito následujících metod:

1. Antihypertensivní účinek

Sloučeniny se, orálně aplikují samcům spontánně hypertonních krys (kmen . Okamotoj o. . hmotnosti . 300- až 400.g. . Systolický krevní .tlak . . se zjišťuje před . aplikací a 2, 6, 24 a popřípadě'-30.hodin . po.aplikaci nekrvavým , způsobem. na . ocasu · krysy . piezoelektricky.

Jako . ED 20 . % se . určuje <s přihlédnutím . k hodnotám, . které byly dosaženy . u .neošetřených. kontrolních, zvířat a . dávka, . která .snižuje . systolioký krevní tlak . o 20 °/o.

Jako srovnávací látky se používá Verapamilu.

2. Antiarytmický účinek

K určení antiarytmické . ' účinnosti se . látky orálně . aplikují krysám (kmen Sprague-Dawley, hmotnost: 200 až 250 g). . 0,5 . hodin . . pozdě ji. se . zvířata narkotizují pomocí sodné soli . thiobutabarbitalu .. (100 mg/kg i. p.J. Jako látka způsobující: árytmie slouží akonitin, který i se i. v. infúzí, .aplikuje 6 hodin po po-' . dáníítestované látky (rychlost dávkování: . 0,C^C5: . mg/kg/rnin)j U neošetřených zvířat dochází po 2,74 + 0,07 min. v EKG k výsky tu arytmií.Výskyt arytmií je možno. :v závislosti na dávkách pomocí antiarytmik oddálit Určuj^sse ^relativní . prodloužení,· doby .in- . fúze. . akonitinu . .(Δ.· %'). testovanými. -látkami . v dávce vždy 46,4 mg/kg.

Jako. srovnávací látky se používá Verapamilu.

3. Kardioprotektivní účinek proti hypoxickým poškozením metabilismu srdce

Na narkotizo váných krysách (kmen Wistar, hmotnost 250 až 350 g, narkóza: thiobutabarbital 100 mg/kg i. p.) se standardním dýcháním za použití směsi obsahující nedostatečné množství kyslíku (2 % Oz) vyvolá drastické ochuzení srdečního svalu o fosfáty bohaté energií. Stanovení kreatinfosfátu se provádí za použití zmrazovací techniky (kapalný dusík) ve vzorcích srdečního svalu odebraných ze špičky srdečního svalu podle metody, kterou popsali Lamprecht a další, 1974 (Lamprecht, W., P. Stein, F.

Heinz, H. Weissner: Creatinphosphat v: ' Bergmeyer, H. U., Methoden der enzymatischen Analyse, Veriag Chemie, Weinheim, 2, 1825 až 1829, /1974/).

Aplikace testovaných látek se provádí 6 hodin před dýcháním za použití směsi s nedostatkem kyslíku na ještě bdících zvířatech. Určuje se procentuální rozdíl koncentrace kreatinfosfátu v srdečním svalu u zvířat, která byla předem ošetřena testovanou látkou ve srovnání s neošetřenými hypoxickými kontrolními zvířaty.

Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.

4. Účinek projevující se potlačováním ' agregace trombocytů

Testované látky se orálně aplikují samcům krys (kmen Sprague-Dawley, hmotnost 200 až 250 g).

hodinu po aplikaci se zvířatům v etherové narkóze odebere krev a odstředěním (300 g, doba 10 minut při 4 °CJ se získá plasma bohatá na trombocyty. Fotometrické měření agregace trombocytů se provádí za přídavku chloridu hořečnatého (konečná koncentrace 10 mmol/litr) a kolagenu (konečná koncentrace 0,02 mg/ml) na Bornově agregometru Mk 3. Jako měřítka agre gace se používá maximální změny extinkce/ /sec.

Jako ED 33 % se určuje ta dávka, která potlačí agregaci trombocytů vyvolanou kolagenem o 33 %.

Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.

5. Antialergický účinek

K testování antialergického účinku se používá modelu pasivní kožní anafylaxe (PCA).

Narkotizovaní samci krys (hmotnost 100 až 140 g) se intradermální injekcí (v místě oholené kůže na hřbetě) sensibilisují 0,1 ml antiséra vaječného albuminu. Po sensibilisační periodě asi 48 hodin se zvířatům orálně podají testované sloučeniny. Po různých dobách latence (2, 6, 12 a 24 hodin) se pokusným zvířatům intravenosní injekcí aplikuje roztok antigenu a Evansovy modři. Vždy po . 30 minutách se pokusná zvířata usmrtí, stáhne se jim kůže na hřbetě a na vnitřní povrchové ploše se změří průměr kruhovitého modrého zbarvení.

Antialergický účinek se udává jako relativní snížení (Δ %) průměru barevné skvrny.

Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.

Tabulka 1

Antihypertensivní účinek (spontánně hypertonní krysa) aplikace: perorálně

sloučenina z příkladu číslo	2 h	pokles systolického krevního tlaku ED 20 % (mg/kg)¹¹
R. W.21	6 h	R. W.²⁾	24 h
3	24,9	..' . '0,93.	. 14,1	1,46	18,7
19 .	-' 7,5.	3,09	:19,8	1,04	46,4
20 ,	3,7	.' 6,27	.· · ' .·.' . 6,6 '. '	3,12	' 12,5
25	6,8	3,41 '	’ 10,2	2,02	46,4
49	10,3	2,25 '			58,3
Verapamil	23,2	1,00	. 20,6	1,00	—

udávka, . která sníží systolický ' krevní . 'tlak o 20 .%, ²'R. w. = relativní účinnost; Verapamil ' == 1,00. '

Tabulka 2	sloučenina z příkladu číslo	prodloužení doby infúze -akonitinu (Δ %)
Antiarytmický účinek	[krysa, dávka: 46,4
mg/kg)
		24	68
aplikace: perorálně		25	186
		46	54
sloučenina z	prodloužení -doby	47	104
příkladu	infúze akonitinu	53	63
číslo	(A %)	58	53
		59	61
3	122	61	69
5	107	62	86
7	88	63	70
8	88	67	65
12	128	70	69
13	188	72	96
14	98	75	71
15	88	Verapamil	29
16	61
19	50	nevýznamné
23	86

Tabulka 3

Kardioprotektivní účinek 6 hodin po - orální aplikaci na krysách sloučenina z příkladu maximální účinná ·dávka koncentrace · kreatinfosfátu v číslo· mg/kg srdečním svalu, odchylka od kontroly v °/o

3	40	+'77
5	20	+69
7	40	+ 49
8	40	+ 35
10	40	+ 35
16	40	+ 50
17	40	+ 51
19	2	+ 38
20	5	+ 38
67	40	+ 53
72	40	+.38
75	20	+ 80
Verapamil	40	+ 9

‘'nevýznamná odchylka

Tabulka 4 účinek projevující se potlačením -agregace trombocytů, 1 hodinu po orální aplikaci, krysa dávka, která potlačí agregaci trombocytů vyvolanou kolagenem o 33 %;

²'dávka 46,4 mg,'kg je bez antiagregačního účinku.

sloučenina potlačení z příkladu agregace ED ' 33 ' '% číslo (mg/kg)

Verapamil

9,6

49,0 119

90,2

2)

Tabulka 5

Antialergický účinek po orálním podání 21,5 (pasivní kožní anafylaxe — PCA; krysa;

sloučenina z příkladu číslo mg/kg testované sloučeniny zkoumání až к době účinku) % potlačení doba latence v hodinách

12

Verapamil

40

50

68

31

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto· vynálezu se vyznačují následujícími účinky:

1. Antihypertensivní účinek

Antihypertensivní účinek na spontánně hypertensivních krysách je v případě sloučenin podle vynálezu (srov. tabulku 1) obecně podstatně výraznější, než je tomu v případě Verapamilu. К tomu nutno přičíst výrazné prodloužení doby účinku. Na rozdíl od Verapamilu, který byl v subletální dávce 100 mg/kg po 24 hodinách neúčinný, jsou ostatní sloučeniny (zejména sloučenina z příkladu 3 a z příkladu 20) také ještě pó této době antihypertensivhě účinné.

2. Antiarytmický účinek

Sloučeniny podle tohoto vynálezu uvedené v tabulce 2 prodlužují dobu infúze akonitinu o 50 % (sloučenina z příkladu 19) až o 188 % (sloučenina z příkladu 13).

Tím se výrazně liší od Verapamilu, který v dávce 46,4 mg/kg nemá žádný významný vliv na arytmie u krys, které byly vyvolány akonitinem.

3. Kardioprotektivní účinek

Příklady, které jsou shrnuty v tabulce 3 ukazují, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají v dávkách 2 až 40 mg/kg p. o. výrazný kardioprotektivní účinek.

Zvlášť silně účinné jsou sloučeniny z příkladů 3, 5 a 75. Verapamil nemá až do 40 mg/kg p. o. za zvolených podmínek, při kterých se pokus prováděl, žádný významný chránící účinek.

4. Účinek projevující se potlačováním agregace trombocytů

Z nových sloučenin podle tohoto vynálezu jsou nápadné sloučeniny z příkladů 3, 70 a 75 prokazatelným inhibičním účinkem na agregaci trombocytů, která byla vyvolána kolagenem (při orální aplikaci kryse) (srov. tabulku 4). Verapamil nemá za stejných pokusných podmínek až do nejvýše tolerovatelné dávky 46,4 mg/kg žádný vliv na agregaci trombocytů.

5. Antialergický účinek

Sloučenina podle tohoto vynálezu (z příkladu 3) je po orální aplikaci na modelu pasivní kožní anafylaxe u krysy dlouhodobě antialergický účinná (srov. tabulku 5). Přezkoušení doby účinku ukazuje, že sloučenina podle vynálezu je po dobách latence 12 a 24 hodin podstatně silněji účinná než srovnávací sloučenina Verapamil a vyznačuje se tím srovnatelně delším trváním účinku.

Nové sloučeniny se mohou aplikovat obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně.

Dávka účinné látky závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta, jakož i na způsobu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky asi 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti při orální aplikaci a 0,01 až 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterální aplikaci. V normálním případě se denní dávky pohybují při orální aplikaci mezi 1 až 5 mg/ /kg a v případě parenterální aplikace mezi 0,05 až 0,25 mg/kg.

Nové sloučeniny se mohou používat v běžných aplikačních galenických formách v pevném nebo kapalném stavu, například ve formě tablet, tablet opatřených vrstvou filmu, kapslí, prášků, granulátů, dražé, čípků, roztoků nebo dávkovatelných aerosolů. Tyto přípravky se vyrábějí obvyklým způsobem. Účinné látky se přitom mohou zpracovávat s běžnými galenickými pomocnými látkami, jako jsou pojidla v případě tablet, plnidla, konzervační prostředky, prostředky umožňující rozpad tablet, prostředky к regulaci tekutosti, změkčovadla, smáčedla, dispergátory, emulgátory, rozpouštědla retardační činidla nebo/a antioxidační prostředky (srov. H. Sucker, P. Fusch, P. Speiser: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart). Takto získané přípravky obsahují účinnou látku obvykle v množství od 0,1 do 99 % hmotnostních.

Vynález je blíže objasněn následujícími příklady provedení.

Chromatografie na tenkých vrstvách se provádějí na hotových komerčních silikagelových deskách.

Příklad 1

1,6-bis- (3,4-dimethoxyfenyl )-3-ethylaza-6-kyanoktadekan

233635

45.2 g (0,1 mol) <a-(n-dodecyl)-a-(2-bromethyl)-3,4-dimethoxyfenylacetonitrilu (získaného kondenzací a-dodecyl-3,4-dlmethoxyfenylacetonitrilu s 1,2-dibromethane.m v toluenovém roztoku v přítomnosti lithíumdiisopropylamidu) a 41,8 g p-(N-ethyl)-3,4-dimethoxyfenethylaminu se zahřívá 2 hodiny na olejové lázni při teplotě 150 °C. K ještě horké reakční směsi se přidá 250 ml toluenu a vyloučená, sraženina se odfiltruje. Sraženina je představována /---N-ethyl)-3,4-dimethoxyfenethylamin-hydrobromidem.

Filtrát se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného, potom se báze extrahuje methanolickým vodným roztokem amidosulfonové kyseliny a tento extrakt se několikrát promyje etherem. Báze se uvolní přidáním roztoku uhličitanu draselného, vyjme se etherem a roztok se vysuší bezvodým uhličitanem draselným. Po oddestilování rozpouštědla zbude 42 g (72 %) viskózního žlutého oleje, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Analýza:

vypočteno

74,4 % C, 9,7 % H, 4,8 % N;

nalezeno

74.3 % C, 9,6 % H, 4,8 % N.

Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny.

Příklad 2

1.7- bis- (2-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 60 až 69,5 °C.

Příklad 3

1.7- bis- (3--me thox у fenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 97 až 98 °C. Ilydrochlorid-monohydrát taje při 60 až 60,5 °C.

Příklad 4

1.7- bis-(4-methoxyf enyl )-3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, 'teplota tání 114 až 116 °C.

Příklad 5

1.7- difenyl-3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 112 až 115 °C.

Příklad 6

1.7- bis- (3-methoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyandokosan-hydrogenoxalát, teplota tání 100 až 102 °C.

Příklad , 7

1-f enyl-3-methylasa-7-kyan- (3-methoxyfeny 1) nonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 91 až 93 °C.

Příklad 8 l-( 3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7-fenylnonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 100 až 102 °C.

Příklad 9

1.7- bis- (3-ethoxyf enyl) - 3-methylasa-7-kyandokosan-hydrochlorid, teplota tání 110 až 113°C.

Příklad 10

1.7- difenyl-3-im^lthylasa-7-kyanhexadekan-hydrochlorid, teplota tání 109 až 111 °C.

Příklad 11

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-fenylhexadekan.

Analýza:

vypočteno

71,3 % C, 8,6 % H, 5,2 % N;

na 1 ezeno

71,1 % C, 8,6 % H, 5,2 % N.

Příklad 12 l-fenyl-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl Jhexadekan.

Analýza:

vypočteno

71,3 % C, 8,6 ' % H, 5,2 % ,N.

nalezeno

71,0 '% C, 8,6 % H, 5,3 % N.

Příklad 13

1.7- bis-(3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyanhexadekan.

Analýza;

vypočteno

69,7 % C, 8,5 % H, 4,9 % N;

nalezeno

69,7 % C,8,5 % H, 5,0 % N.

Příklad 14

1- (3-chlorf enyl) -3-methy lasa-7-kyan-7238635

- (3-methoxyfenyl) nonadekan-hydrochlorld-monohydrát, teplota tání 68 až 71 °C.

Příklad 15

1- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(4-chlorfenyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

75,5 % C, 9,4 °/o H, 5,3 % N, 6,8 % Cl;

nalezeno

75.5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,6 % Cl.

Příklad 16

1- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7-

- (l,3-benzodioxan-6-yl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

76.6 % C, 9,6 % H, 5,1 % N;

nalezeno

76.6 % C, 9,6 % H, 5,2 % N.

Příklad 17

1-f enyl-3-methylasa-7-kyan-7- (1,3-benzodioxan-6-yl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

78.7 % C, 9,7 % H, 5,4 % N.

nalezeno

78,4 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.

Příklad 18

1- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyah-7(3-trif luormethylf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

73,0 % C, 8,8 % H, 5,0 % N;

73,1 % C, 8,8 % H, 5,0 % N.

P ř í к 1 a d 19

1- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4-dimethoxyfenyl) nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 96 až 98 °C.

Příklad 20

1- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(3,4,5-trimethoxyf enyl) nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 93 až 95 °C.

Příklad 21

1,7-bis- (3-chlorf enyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno

72,6 % C, 8,8 % H, 5,3 % N, 13,4 % Cl;

nalezeno

72.8 % C, 8,6 % H, 5,5 % N, 13,4 % Cl.

Příklad 22 l-( 3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7-

- (3-chlorfenyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

75.5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl;

nalezeno

75.6 °/o C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl.

Příklad 23

1- [ 3-methoxyfenyl) -3-methylása-7-kyan-7-

- (3,4-ethylendioxyf enyl )nonadekan.

Analýza:

vypočteno

76.6 % C, 9,6 % H, 5,1 % N;

ΪΊ Д 1 О7СП A

76,4 % C, 9,3 % H, 5,1 % N.

Příklad 24

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-

- (3-tolyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

80.9 °/o C, 10,4 % H, 5,5 % N;

пД 1 Ρ'/ΡΤΊ Γϊ

80.6 % С, 10,1 % Н, 5,5 % Ν.

Příklad 25

1,7-bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyanoktadekan.

Analýza:

vypočteno

78,2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N;

nalítána

78,1 % C, 9,8 % H, 5,5 % N.

Příklad 26

1,7-bis- (3-methoxyfenylJ -3-methylasa-7-kyan-7- (n-butyl )dodekan.

Analýza:

vypočteno

77,8 % C, 9,7 % H, 5,9 % N;

nalezeno

77.8 % C, 9,7 % H, 5,9 % N.

Příklad 27

1.7- bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-8- (n-pentylJ tridekan.

Analýza:

vypočteno

78,2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N;

ΪΊ Я 1 Ρ7ΡΪΊ Γ)!

78,2 % C, 10,0 % H, 5,4 % N.

Příklad 28

1.7- bis-[3-metlioxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-8- (n-hexyl) tetradekan.

Analýza:

vypočteno

78.6 % C, 10,2 % H, 5,2 % N;

nalezeno

78.7 % C, 9,8 % H, 5,2 % N.

Příklad 29

1- (3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3-n-butoxyf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

78.9 % C, 10,4 % H, 5,0 % N;

>

n д1р7рпп

78.8 % C, 10,5 % H, 5,2 % N.

Příklad 30

1- (3-n-butoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

78.9 % C, 10,4 % H, 5,0 % N;

nalezeno

78,8 % C, 10,3 % H, 5,1 % N.

Příklad 31

1.7- bis-(3-n-butoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teploota tání 127 až 129 °C.

Příklad 32

1.7- bis- (3-methoxyfenyl J -3-methylasa-7-kyan-17-oktadecen.

Analýza:

vypočteno

78,5 °/o C, 9,6 % H, 5,5 % N;

nalezeno

78,7 % C, 9,6 % H, 5,4 % N.

Příklad 33

1-(3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7-

- (3-f luorfenyl Jnonadekan.

Analýza:

vypočteno

77,9 % C, 9,7 % H, 5,5 % N;

nalezeno

78,0 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.

Příklad 34

1- (3-f luorfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-

- (3-methoxyfenyl Jnonadekan.

Analýza:

vypočteno

77,9 % C, 9,7 % H, 5,5 % N;

no] Р7РГ) o

78,0 % C, 9,6 % H, 5,4 % N.

Příklad 35

1.7- bis-(3-fluorfenyl )-3-methylasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno

77,4 % C, 9,3 % H, 5,6 % N;

nalezeno

77,2 % C, 9,3 % H, 5,6 % N.

Příklad 36

1- (3-methoxyfenyl ] -3-methylasa-7-kyan-7(3-terc.butoxyf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

79,0 % C, 10,4 % H, 5,0 % N;

nalezeno

78.8 % C, 10,3 % H, 4,9 % N.

Příklad 37

1- (3-terc.butoxyf enylJ -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl Jnonadekan.

Analýza:

vypočteno 79,0 % C, 10,4 % H, 5,0 % N;

nalezeno

78.9 % C, 10,5 % H, 5,0 °/o N.

Příklad 38

1.7- bis-(3-terc.butoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-nonadekan.

Analýza:

vypočteno

79.4 % C, 10,7 % H, 4,6 % N;

na1ezeno

79.5 % C, 10,6 ' % H, 4,7 % N.

Analogickým způsobem je možno získat:

Příklad 39

1- (4-terc.butylf enyl)-3-me thylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl ] nonadekan.

Příklad 40

1- (4-fluorf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl jnonadekan.

Příklad 41

1- (3,4-dimethoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (4-bromf enyl) eikosan.

P říklad 42

1- (4-ethylmerkaptof enyl ] -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl Jnonadekan.

Analýza:

vypočteno

76.3 % C, 9,9 % H, 5,1 % N, 5,8 % S;

nalezeno

76.4 % C, 10,0 % H, 5,0 % N, 5,6 % S.

Příklad 43

1.7- bis- (3-metbylmerkaptof enylJ -3-methylasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno

73,9 % C, 9,5 % H, 5,1 % N, 11,6 % S;

nalezeno

73,7 % C, 9,4 % H, 5,2 % N, 11,8 % S.

Příklad 44

1- (3,4-dichlorf enyl J -3-methyíasa-7-kyan-7-

- (3-methoxyfenyl) nonadekan.

Příklad 45

1- (3-f luorf enyl ] -3-methylasa-7-kyan-7-

- (3-chlorfenyl-/í-nonadekan.

Příklad 46

1,7-bis- (3,4-dimethoxyf enyl J -3-methylasa-7-kyannonadekan.

Teplota tání hydrogenoxalátu 93 až 96 °C.

Příklad 47

1- (3,4-dimethoxylenyl ) -3-methylasa-7-kyan-7-(3-chlorfenyl Jnonadekan.

Analýza:

vypočteno

73.5 % C, 9,3 % H, 5,0 % N, 6,4 % Cl;

nalezeno

73.6 % C, 9,3 % H, 5,0 % N, 6,4 % Cl.

Příklad 48

1- (3,4-dimethoxyfenyl J -3-methylasa-7-kyan-7- (í,3-benzodioxan-6-yi Jnonadekan.

Analýza:

vypočteno

74.7 % C, 9,4 % H, 4,8 % N;

nalezeno

74,6 % C, 9,2 % H, 4,9 % N.

P říklad 49

1- {3,4-dimethoxyfenyl J -3-methylasa-7-kyan-7 - (3,4,5--rimethoxyf enyl J nonadekan-amidosulfonát, teplota tání 99 až 102 °C.

Příklad 50

1- (3,4-dimethoxyfenyl J -3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyf enyl J dokosan-hydrochlorid, teplota tání 109 až 112 °C.

Příklad 51

1-(3,4-dimethoxyf enyl )-3-methy lasa-7-kyan-7-( 3-ethoxyf enyl) nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 111 až 113 °C.

Příklad 52 l-(3,4-dimethoxy)-3-methylasa-7-kyan-7-

- (3,4,5-trimethoxyf enyl) pentakosan-hydrochlorid, teplota tání 98 až 101 °C.

Příklad 53 l-( 3,4-dimethoxyf enyl)-3-methylasa-7-kyan-7- (3,4,5-'-rimethoxyf enyl )heptadekan-amidosulfonát, teplota tání 97 až 100 °C.

Příklad 54

1.7- bis- (3-ethoxyf enyl ) -3-rnethylasa-7-kyannonadekan. Teplota tání hydrochloridu 132 až 134 °C.

Příklad 55

1.7- Ш- (3,5'-di-n-butoxyf eny 1)-3-methylasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno

76,9 % C, 10,8 % H, 3,7 o/o N;

nalezeno

76,9 % C, 10,9 % H, 4,0 % N.

Příklad 56

1.7- bis-(3,5-di-isopropoxyf enyl)-3-methylasat7tkyannonad.ekan.

Analýza:

vypočteno

76.2 % C, 10,5 % H, 4,0 % N;

nalezeno

76.3 % C, 10,4 % H, 4,0 % N.

Příklad 57

1,7tbis-(3,5-di-n-propoxyf enyl)-3-methylasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno

76.3 % C, 10,5 % H, 4,0 % N;

nalezeno

76.4 % C,10,4 % H, 4,0 % N.

Příklad 58

1- (3-chlorf enyl) -3-methylasat7-kyant7-

- (l^-benzodioxan-B-yl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

73,8% C, 8,9 % H, 5,1 %'N, 6,4 % Cl;

nalezeno

73,7 % C, 8,8 % H, 5,2 % N, 6,4 % Cl.

Příklad 59

1-(3-tríf luormethylf enyl)-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl )nonadekan.

Analýza:

vypočteno

73,0 % C, 8,8 % H, 5,0 % N;

nalezeno

73,2 % C, 8,8 % H, 5,0 % N.

Příklad 60

1- (bl<orf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4-dimethoxyf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

73.5 % C, 9,3 % H, 5,0 % N, 6,4 ' % Cl;

nalezeno

73,7 % C, 9,2 % H, 4,9 % N, 6,5 %o Cl.

Příklad 61

1- (3,5-dimethoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan · -7- (3-trif luormethylf enyl.) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

71.4 % C, 8,7 % H, 4,8 % Ne- nalezeno

71.6 % C, 9,0 % H, 4,8 % N.

Příklad 62

1- (3,4-methylendioxyf enyl) -3-methylasat7-kyan-7- (3,4-dimethoxyf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

74.4 % C, 9,3 % H, 5,0 % N;

nalezeno

74.6 % C, 9,2 % H, 5,1 % N.

Příklad 63

1- (3,4-ethylendioxyf enyl) -3-methylasa-7tkyan-7t (3-methoxyfenyl jnonadekan.

Analýza:

vypočteno

76.6 % C, 9,6 % H, 5,1 % N;

nalezeno

76.7 % C, 9,6 % H, 5,1 % N.

Příklad 64

1- (l,3-benzodioxan-6-yl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3,5-diethoxyfenyl )nonadekan.

Analýza:

vypočteno

75,2 % C, 9,6 % H, 4,6 % N;

nalezeno ·

75.1 % C, 9,5 % H, 4,8 % N.

Příklad 65

1- (3-nitrof enyl) -3-methylasa-7-kyan-7-

- [ 3-methoxyf enyl ] nonadekan.

Analýza:

vypočteno

74,0 % C, 9,2 % H, 7,8 % N;

nalezeno

74.1 % C, 9,1 % H, 7,9 % N.

Příklad 66

1,7-bis- (3,5-diethoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno

75.1 % C, 10,1 % H, 4,4 % N;

nalezeno

75,5 % C, 10,0 -% H, 4,4 % N.

Příklad 67

1- (4-chlorfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7-

- (3-methoxyf enyl ] nonadekan-hydr ochlorid, teplota tání 89 až 90 °C.

Příklad 68 l-( 3,5-diethoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7-

- (3-ethoxyf enyl) dokosan-hydrochlorid, teplota tání 80 až 83 °C.

Příklad. 69

1- (3,5-dimethoxyf enyl ] -3-methy lasa-7-kyan-7- (3-ethoxyf enyl) dokosan-hydrochlorid, teplota tání 83 až 86 °C.

Příklad 70 l-(3,5-dimethoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyfenyl Jnonadekan-hydrochlorid, teplota tání 82 až 85 °C.

Příklad 71

1- (3,4,5--rimethoxyfenyl ]-3-inethylas.a-7-kyan-7- (3-ethoxyf enyl) dokosan-hydrochlorid, teplota tání 119 až 120 °C.

Příklad 72

1- (3,4,5--timethoxyf.enyl)-3-me thylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyf eny 1) nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 116 až 118 °C.

Příklad 73 l-( 3,5-diethoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyf enyl) nonadekan-hydr ochlorid, teplota tání 77 až 79 °C.

Příklad 74

1.7- bis- (3-methoxyf enyl )-'3-aza-7-kyan-eikosan.

Analýza:

vypočteno

78.4 % C, 10,1 ·% H, 5,4 % N;

nalezeno

78.5 % C, 10,0 % H, 5,2 % N.

Příklad 75

1.7- bís-(3-methoxyfenyl ]-3-aza-7-kyannonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 121 až 123 °C.

Příklad 76

1.8- difenyl-3-methylasa-8-kyaneikosan.

Analýza:

vypočteno

83.5 % C, 10,6 % H, 5,9 % N;

nalezeno

83.4 % C, 10,3 % H, 5,7 % N.

P ř í k 1 a d 77 '

1.8- difenyl-4-methylasa-8-kyaneikosan.

Analýza:

vypočteno

83.5 % C, 10,6 % H, 5,9 % N;

nalezeno

83.7 % C, 10,4 % H, 5,7 % N.

Příklad 78 {+ ) -1,7-bis- (3-methoxyf enyl) -3-methylysa-7-kyannonadekan

38.7 g (0,1 mol ) 4-kynn-4- (3-methxyyfe nyljhexadekankarboxylové kyseliny (teplota tání 36 až 38 °C, vyrobené adicí akrylonitrilu na a-dodecyl-3-methoxybenzylkyanid a následujícím zmýdelněním) se rozpustí společně s 29,4 g -0,1 mol) cinchoninu ve 200 ml methanolu. Po nějaké době vykrystaluje sůl pravotočivé kyseliny, která se odfiltruje a několikrát se překrystaluje ze 3 dílů methanolu až je hodnota optické rotace konstantní. Výtěžek po dvojnásobném překrystalování činí 12 g -35 %). Teplota tání 125 až 127 °C, [у|]58920 nm = +98° (ethanol, c = 10 mg/ml).

Z této soli se získá obvyklým způsobem volná pravotočivá kyselina, teplota tání 41 ° Celsia, [α;]589²⁰ nm = +15° (ethanol, c = = 15 mg/ml).

Kyseliny se převede reakcí s ethylesterem chlormravenčí kyseliny na smíšený anhydrid, který se v dobrém výtěžku redukuje natriumbhrhydridem na ( + )-4-(3-mfthoxyз fenyll-4-kyanhexadekanol. Ten se nechá reagovat s thionylchloridem za vzniku ( + -4- (3-methox у f e nyl) -4-kyan-1-chlorhexydekan. Obě reakce se provádějí analogickým způsobem jako je popsán v německém patentním spisu 2 059 923 a v německém patentním spisu 2 059 985.

g (0,0128 mol) surového g + )-4-(3-ineg thoxyf enyl)-4-kyan-l-chlorhexadekanu se potom zahřívá s 4,2 g (0,0254 mol) N-methyl-3-methoxyfenethylaminu 1 hodinu na teplotu 160 °C, k ochlazené reakční směsi se přidá ether, vyloučený hydrochlorid se odfiltruje, ' roztok se promyje vodou, vysuší se y ' odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatogryfií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Výtěžek 4,8 g (69,5 °/o) nažloutlého oleje, hodnota R_f = = 0,8 (směs methylenchloridu a methanolu 9 : 1), Rf — 0,2 (směs hexanu a ethylacetátu 6 : 4), [cx']58920 nm — + 7° (benzen, c se rovná 30 mg/ml).

Příklad ' 79 (— )-l,7-bis-(3-methoxyf enyl)-3-methylasa-7-kyannonadekan

Z matečných louhů prvního stupně příkladu 78 se získá levotočivá kyselina, tj. (—) -4-kyyn-4- (3-methoxyfenyl) hexadekankarboxylová kyselina, s malou čistotou optické rotace. Tato kyselina se nechá krystalovat s brucinem v . 90% vodném methanolu y získá se sůl levotočivé kyseliny s brucinem, která se popřípadě překrystalovává yž do konstantní hodnoty optické rotace.

Teplota tání 61 °C.

[o]589²⁰ nm = 15,5° (ethanol, c = 10 mg/ /ml).

Z této sloučeniny se izoluje levotočivá kyselina v čistém stavu.

Teplota tání 41 °C.

[ad]589²⁰ nm = 16° (ethanol, c = 10 mg/ml).

Další stupně syntézy se provádějí analogicky jako v příkladu 78. Vlastnosti žádané sloučeniny souhlasí se specifickou rotací [a)]589²⁰ nm = —7° (benzen, c = 30 mg/ml) s enantiomerem popsaným v příkladu 78.

Příklad 80

1,7-bis- (3-hydroxyf enyl) -3-methylysa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno

78,0 % C, 9,8 % H, 5,7 % N;

nalezeno

77,8 % C, 9,7 % H, 5,6 % N.

Příklad 81 l-( 3-methoxyfenyl )-3-methylysa-7-kyyn-7-

- (3-hydroxyf enyl jnonadekan.

Analýza:

vypočteno

78.2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N;

nalezeno

78.3 % C, 9,8 % H, 5,4 % N.

Příklad 82

1- (3-hydrhxyУ enyl) -3-methylasy-7-kyanз7-

- (3-methhxyУenyl Jnonadekan.

Analýza:

vypočteno

78,2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N;

nalezeno

78,1 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.

Příklad 83

1- (3-nitr o-4-methoxyf enyl) -3-methylysy-7-kyyn-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan

20,0 g (0,054 mol) N-methyl-4-kyan-4з(3з -methoxyfenyl) hexadecylaminu (hydrochlorid: teploty tání 112 yž 114 °C), 5,8 g (0,027 mol) 3-nitгo-4-mefhoxyfenethylchloгidu y

0,25 g jodidu sodného se zahřívá ve směsi rozpouštědel sestávající z 50 ml acetonitrilu y 10 ml dimethylsulfoxidu 60 hodin na teplotu 50 yž 55 °C. Po přidání 100 ml vody se reakční roztok zalkalizuje amoniakem y po238635 tom se báze extrahuje směsí 350 ml n-hexanu a 50 ml -etheru. Po odestilování rozpouštědla se báze získaná ve formě olejovitého zbytku chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Analýza:

vypočteno

72,2 % C, 9,1 % H, 7,4 % N;

nalezeno

72,1 % C, 9,0 % H, 7,5 % N.

Analogickým způsobem se získá následující sloučenina:

Příklad 84

1- (2-chlorf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyf enyl.) nonadekan

Analýza: ' vypočteno

75,5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl;

nalezeno

75.5 % C, 9,3 % H, 5,5 % N, 6,9 % Cl.

Příklad 85

1- (3-methoxyf enyl) -3-methy lasa-7-kyan-7- (3,4,5--rimethoxyfenyl) eikosan.

Hodnota Rf 0,44 (rozpouštědlový systém:

směs methylenchloridu a methanolu 93 : :7).

Analýza:

vypočteno

74,7 % C, 9,8 % H, 4,7 % N;

nalezeno

74,7 % C, 9,4 % H, 4,8 % N.

Příklad 86

1- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- ( 3,4-dimethoxyfenyl) eikosan.

Hodnota Rf — 0,44 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93 : :7).

Analýza:

vypočteno

76.6 % C, 10,0 % H, 5,0 % N;

nalezeno

76,4 % C, 9,3 % H, 5,0 % N.

Příklad 87

1,7-bis- (3-methoxyf enyl ) -3-methylasa-7-kyaneikosan.

Hodnota Rf = 0,53 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93 : :7).

Analýza:

vypočteno

78,6 % C, 10,2 % H, 5,2 -% N;

nalezeno

78,6 % C, 10,1 % H, 5,1 % N.

Příklad 88

Na tabletovacím lisu se obvyklým způsobem lisují tablety následujícího složení:

mg látky z příkladu 3

120 mg kukuřičnéhoškrobu

13,5 mg želatiny mg laktózy

2,25 mg aerosilu (§) (chemicky čistá kyselina křemičitá v submlkroskopické jemné formě).

6,75 mg bramborového škrobu . (ve formě 6% škrobového mazu).

P říklad 89

Obvyklým způsobem se vyrobí dražé následujícího složení:

mg sloučeniny z příkladu 3 mg hmoty pro přípravu dražé - (jader dražé) mg zcukernatělé hmoty

Základní - hmota pro přípravu jader dražé sestává z 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů laktóz^y a 1 ^dílu Luviskolu ® VA 6⁴ (kopolymer vinylpyrrolidonb a vinylacetátu -60 : : 40, srov. Pharm. Ind. 1962, 586). Zcukernatělá hmota sestává .z 5 dílů uhličitanu cukru, 2 dílů kukuřičného škrobu, -2 -dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu mastku. Takto vyrobená jádra dražé se poté opatřují povlakem rezistentním vůči účinkům žaludeční šťávy.

Příklad 90 g sloučeniny z příkladu 3 se rozpustí v 5 000 ml vody za přídavku chloridu sodného a k roztoku se přidá 0,lN hydroxidu sodného až k úpravě hodnoty pH 6,0, čímž se získá isotonický roztok (vzhledem -ke krvi). Vždy 5 ml tohoto roztoku se plní do ampulí a ty se sterilizují.

Příklad 91

1.7- bis- (3-methoxyfenyl ] -3-methylasa-7-kyan-16-heptadecen

Analýza:

vypočteno

78.3 % C, 9,4 % H, 5,7 % N;

nalezeno

78.4 % C, 9,5 % H, 5,8 % N.

Příklad 92

1.7- lis- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-9-nonadecen

Analýza:' vypočteno

78,7 % C, 9,7 % H, 5,4 % N;

пя1р7рпп

78.6 % C, 9,9 % H, 5,6 % N.

Příklad 93

1.7- difenyl-3-aza-7-kyan-3,10,14-trimethyl-9 (E) ,13-pentad ekadien-hydrochlorid

Teplota tání: 162 až 165 ' °C.

Příklad 94 l-fenyl-3-aza-7-kyan-7-(3-methoxyfenyl) -3,10,14--rimethyl-9 (E) ,13-pentadekadien-hydrochlorid

Teplota tání: 118 až 121 °C.

P říklad 95

1- (3-methoxyfenyl ] -3-aza-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyf enyl) -3,10,14--rimethyl-9 (E) ,13-pentadekadien

Analýza:

vypočteno

74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 % N;

nalezeno

74,3 % C, 8,8 % H, 5,2 % N.

Příklad 96

1.7- lis- (3-methoxyfenyl) -3-aza-7-kyan-3,10,14--riniethyl-9(E],13-pentadekadien

Analýza:

vypočteno

78.7 % C, 9,1 % H, 5,7 % N;

Příklad 97

1- (3-methoxyfenyl ] -3-aza-7-kyan-7-

- (3,4,5--ríme thox yfe ny 1) -3,10,14--rimethyl-13-pentadecen

Analýza:

vypočteno

74.1 % C, 9,2 % H, 5,1 % N;

nalezeno

74,0 % C, 9,1 % H, 5,1 % N.

Příklad 98

1,7-bis- (3-methoxy fenyl) -3-aza-7-kyan-3,10,14--rimethyl-13-pentadecen

Analýza:

vypočteno

78.3 % C, 9,5 % H, 5,7 % N;

nalezeno

78.3 % C, 9,5 % H, 5,7 % N.

Příklad 99

1- (3-methoxyfenyl )-3-aza-7-kyan-7-

- [ 3,4,5-trimethoxyfenyl) -3,10,14--rimethyl-

-9 [ Z j, 13-pentadekadien

Analýza:

vypočteno

74.4 % C,8,8 % H, 5,1 % N;

nalezeno

74.4 % C, 8,8 % H, 5,2 % N.

Příklad 100

1,7-bis- (3-methoxy fen у i ) -3-aza-7-kyan-3,10,14-trimethyl-9 (Z ),13-pentadekadien

Analýza:

vypočteno

78.7 % C, 9,1 % H, 5,7 % N;

nalezeno

78.8 % C, 9,0 % H, 5,8 % N.

Příklad 101

1- (l-methylmerkaptofenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfrnyl )nonadekan

Analýza:

vypočteno

76.1 % C, 9,8 % H, 5,2 % N, 6,0 % S;

nalezeno

78,6 % C, 9,1 % H, 5,9 % N.

3 8'635 nalezeno

76,6 % C, 9,7 % H, 5,1 % N, 6,2 % S.

Příklad 102

1- (3-methoxyf enyl ] -3-methylasa-7-kyan-7- (4-methylmerkaptof enyl) nonadekan

Analýza:

vypočteno

76,1 % C, 9,8 % H, 5,2 % N, 6,0 % S;

nalezeno

76.3 % C, 9,9 % H, 5,3 % N, 6,1 % ' S.

Příklad L03

1-f enyl-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl)-10-hexadecin.

Analýza:

vypočteno

81,0 % G, 9,1 % II, 6,3 % N;

nalezeno

80,9 % C, 9,0 % H, 6,4 % N.

Příklad 104

1.7- bis-(3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-10-hexadecin.

Analýza:

vypočteno

78.4 θ/o C, 8,9 % H, 5,9 % N;

nalezeno·

78.5 % C, 8,8 % H, 5,9 % N.

Příklad 105

1.7- bis-(3-methoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-8-ethinyl-tridekan.

Analýza:

vypočteno

78.2 % C, 8,7 · % H, 6,1 · % N;

nalezeno

78.2 % C, 8,7 % H, 6,1 % N.

Příklad 1Ό6

1- (3,4-dimethoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan · -7- (3,4,5-trimethoxyf enýl )-11-( n-butyl)-9pentadecin.

Analýza:

vypočteno

73.2 % C, 9,0 % H, 4,6 % N;

nalezeno

73,1 % C, 9,1 % H, 4,6 % N.

Příklad 107

1.7- bts-( 3,4-dimethoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-11- (n-propyl^-tetradecin.

Analýza:

vypočteno

74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 % N;

nalezeno

74.5 % C, 8,9 % H, 5,2 % N.

Příklad 108

1.7- bis-( 3-methoxyf enyl )-3-met.hylasa-7-kyan-9-nonadecin.

Analýza:

vypočteno

79,0 % C, 9,4 % H, 5,4 % · N;

nalezeno

79,1 % C, 9,6 % H, 5,3 % N.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1 až 4 atomy; uhlíku, nitroskupiny, · · alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkyl · merkaptoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,: přičemž také vždy-dva zbytky v . sousední poloze mohou tv-ořit společně methylendioxy skupiny, ethylendioxyskupiny nebo 1,3-dioxatetramethylenové skupiny,

R⁴ znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 20 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich solí s fyziologicky použitelnými kyselinami, vyznačující se tím, že se na fenylacetonitrily obecného vzorce VII v němž

Z znamená odštěpující se skupinu, například halogen, nebo skupinu — NH—R⁵ a

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a m mají shora uvedené významy, působí fenylalkylovými deriváty obecného vzorce VIII v němž

R⁶, R⁷, R⁸ a n mají shora uvedené významy, a takto získané sloučeniny se za předpokladu, že jeden nebo několik zbytků R¹, R², R³, R⁶, R⁷ nebo R⁸ představuje alkoxyskupinu, popřípadě podrobí štěpení etheru nebo/a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli s fyziologicky použitelnými kyselinami.

1. Způsob výroby nových derivátů <wkyan-l,w-difenylazaalkanu obecného · vzorce I (I) v němž

R¹, R², R3, r8, R7 a R⁸ jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, hydroxylové skupiny, trlfluormethylové skupiny, alkylové skupiny s

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců VII a VIII, za vzniku derivátů l-kyan-l-fenyl-5-aza-5-methyl-7-fenylheptanu obecného vzorce I v němž

R¹ znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená čísla od 8 do 15, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců VII а VIII, za vzniku derivátů ^-kyan-l,á>-difenylazaalkanu obecného vzorce I (I) v němž

R¹, R², R³, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a znamenají atomy vodíku, atomy chloru, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, nitroskupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou společně tvořit methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo 1,3-dioxatetramethylenovou skupinu,

R⁴ znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 15 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.