CS238635B2 - Production method of new derivatives of omega-cyan-1-omega-diphenylazaalkane - Google Patents
Production method of new derivatives of omega-cyan-1-omega-diphenylazaalkane Download PDFInfo
- Publication number
- CS238635B2 CS238635B2 CS827838A CS783882A CS238635B2 CS 238635 B2 CS238635 B2 CS 238635B2 CS 827838 A CS827838 A CS 827838A CS 783882 A CS783882 A CS 783882A CS 238635 B2 CS238635 B2 CS 238635B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cyano
- methylase
- methoxyphenyl
- analysis
- calculated
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 126
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 112
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- -1 methylenedioxy, ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007962 benzene acetonitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- XNUZQWNRGCCQTQ-UHFFFAOYSA-N 5-[methyl(2-phenylethyl)amino]-2-phenylpentanenitrile Chemical class CN(CCCC(C#N)C1=CC=CC=C1)CCC1=CC=CC=C1 XNUZQWNRGCCQTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 97
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 68
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 4
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 2
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQERIDTXQFOHKA-UHFFFAOYSA-N nonadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC LQERIDTXQFOHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N thiobutabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940026152 thiobutabarbital Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical class ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUDUJMKBLYILBP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxy-5-pentacosylbenzene hydrochloride Chemical compound Cl.COC=1C=C(C=C(C1OC)OC)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC ZUDUJMKBLYILBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSMITOPOWVFGOM-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(2,5-dichlorophenoxy)propan-2-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl GSMITOPOWVFGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 1-Hexadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWBKLCRBGYUXRD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-nonadecylbenzene Chemical compound C(C)(C)(C)OC=1C=C(C=CC=1)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC NWBKLCRBGYUXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLDFOFBEQGNDKP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-nonadecylbenzene Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC RLDFOFBEQGNDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUVZJHFDMGNLRT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)tetradecanenitrile Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(CCBr)(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PUVZJHFDMGNLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYILLTISBVIPCE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)tetradecanenitrile Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 JYILLTISBVIPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWIPWBCWVSSKU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-2-[3-[2-(3-methoxyphenyl)ethylamino]propyl]pentadecanenitrile Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C(CCCCCCCCCCCCC)(C#N)CCCNCCC1=CC=CC(OC)=C1 QBWIPWBCWVSSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGDBHZRFQKLBT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC(OC)=C1 MCGDBHZRFQKLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFUAOZYESVVFL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)tetradecanenitrile Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(C#N)C1=CC=CC(OC)=C1 XQFUAOZYESVVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUGQWYMAPXTXDV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-1-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1[N+]([O-])=O OUGQWYMAPXTXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- GZHGPFFWXYOPMO-UHFFFAOYSA-N Br.C(C)NCCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC Chemical compound Br.C(C)NCCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC GZHGPFFWXYOPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- LVNXWLBXKXUQQI-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC1)CCN(CCCC(CCC(CCC=C(C)C)C)(C#N)C1=CC(=CC=C1)OC)C Chemical compound COC=1C=C(C=CC1)CCN(CCCC(CCC(CCC=C(C)C)C)(C#N)C1=CC(=CC=C1)OC)C LVNXWLBXKXUQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- NTDYIUZGAMUPBK-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)OC=1C=C(C=CC1)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC Chemical compound Cl.C(C)OC=1C=C(C=CC1)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC NTDYIUZGAMUPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N aconitin Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000345 effect on arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000000001 effect on platelet aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- REEPJBYQLCWOAR-UHFFFAOYSA-N heptadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O REEPJBYQLCWOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDWDRKVPQQKKJM-UHFFFAOYSA-N nonadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O NDWDRKVPQQKKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových á>-kyan-l,w-difenylazaalkanových derivátů, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiv.
Je již známa řada derivátů 7-kyan-l,7-difenyl-3-azaalkanu (srov. německý patentní spis 1 154 810 ).
Jako nejúčinnější z těchto sloučenin se dosud ukázal Verapamil, tj. 1,7-bis-(3,4-dimethoxyf enyl ) -3-methylasa-7-kyan-8-methylnonan, a Gallopamil, tj. l-(3,4-dimethoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyf enyl )-8-methylnonan.
Nyní byly nalezeny nové sloučeniny, které ve svém účinku předstihují Verapamil a Gallopamil.
Předložený vynález se tedy týká způsobu výroby nových derivátů ω-kyan-lw-difenylazaalkanu obecného vzorce I
íl) v němž
R1, R2, R3, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylmerkaptoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky- v sousední poloze mohou tvořit společně methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo 1,3-dioxatetramethylenovou skupinu,
R4 znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 20 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich solí s fyziologicky použitelnými kyselinami.
Jako fyziologicky použitelné kyseliny přicházejí v úvahu například následující kyseliny: chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, octová kyselina, malonová kyselina, jantarová kyselina, fumarová kyselina, maleinová kyselina, citrónová kyselina, vinná kyselina, mléčná kyselina, amidosulfonová kyselina a štavelová kyselina.
Symboly R1 až R3, jakož i R6 až R8 představují výhodně atomy vodíku nebo alkoxyskupiny, zejména methoxyskupiny, R4 představuje výhodně přímou alkylovou skupinu s 9 až 14, zejména s 11 až 13 atomy uhlíku a R5 znamená výhodně methylovou skupinu.
Nové sloučeniny mají jeden asymetrický atom uhlíku. Tyto sloučeniny se mohou tudíž vyrábět ve formě svých antipodů (srov. německý patentní spis 2 059 923 a německý patentní spis 2 059 985).
Podle předloženého vynálezu se nové sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tím, že se na fenylacetonitrily obecného vzorce VII v němž
Z znamená odštěpující se skupinu, například halogen, nebo skupinu —NH—R5, a
R1, R2, R3, R4, R5 - a m mají shora uvedené významy, působí fenylalkylovými deriváty obecného
z' (VIH) v němž
Z‘ má význam symbolu Z, avšak významy symbolů Z a Z‘ jsou vždy rozdílné, a
R6, R7, R® a n mají shora uvedené významy, a takto získané sloučeniny se popřípadě, a když jeden nebo několik zbytků R1, R2, R3, R6, R7 nebo R® představuje alkoxyskupinu, podrobí štěpení etheru nebo./a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli s fyziologicky použitelnými kyselinami.
Reakce podle vynálezu se provádí jednoduchým zahříváním reakčních složek výhodně na teploty 120 až 180 °C.
Reakce podle vynálezu se může provádět také v rozpouštědle, přesto však přítomnost . rozpouštědla není nutná. Jako odštěpující se skupina ve významu symbolu Z se hodí halogen, výhodně chlor a brom.
Analogické postupy jsou popsány v německých patentních spisech číslo 1154 810, 1 158 083, 2 059 923, DAS 2 263 527, v německém patentním spisu 2 631 222 a v DOS číslo 3 034 221.
Dosud nepopsané výchozí látky vzorců VII a VIII se dají vyrobit následujícím způsobem:
Sloučeniny vzorce VII, v němž Z znamená odštěpující se skupinu, se dají připravit reakcí 1-kyan-l-fenylalkanů obecného vzorce II R R* !VU)
(II) v němž
R1, R2, R3 a R4 mají . shora uvedené .významy, s chlorpropanolem a následující reakcí takto získaného . alkoholu, například, . s thionylchloridem.
Sloučeniny obecného vzorce VII, . v němž Z znamená skupinu —NH—R5, se získávají z derivátů fenylacetonitrilu vzorce VII, . v němž Z znamená odštěpující se skupinu, reakcí s alkylaminy. .
Sloučeniny obecného vzorce . VIII, . v němž Z‘ · znamená odštěpující se .· skupinu, . se vyrábeji tím, že se například fenylacetonitrily obecného vzorce VI
v němž
R1 až . R3 mají shora · uvedený význam, hydrolyzují na fenyloctovou kyselinu, .tato kyselina . .se redukuje ‘na. odpovídající: . . alkohol a ten . se chloruje,· například působením thionylcbloridu.
Deriváty wkyan-l,wdifenylazaalkanw. obecného vzorce I, které jsou substituovány hydroxylovými skupinami, se mohou získáte z odpovídajících alkoxyderivátů tím, že se : tyto deriváty podrobí štěpení etheru, které se může provádět působením koncentrované bromovodíkové kyseliny, trifluoroctové kyseliny, bortrihalogenidů [chloridu boritého nebo bromidu boritého) nebo působením merkaptidů alkalických kovů v dipolárních aprotických rozpouštědlech.
Nové sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu jsou vhodné k . léčení závažných funkčních onemocnění srdečního a oběhového systému, jakož i kardiomyopatie a angiopatie. Tyto sloučeniny jsou kardioprotektivní při hypoxických, popřípadě ischemických onemocněních srdce a při poškození srdečního svalu, které je jiného původu než koronárního, jakož i při tachykardiích a poruchách srdečního rytmu. Na základě jejich antihypertensních a antiagregačních účinků mohou se používat také k léčení vysokého krevního. tlaku a poruch pro krvení. Tyto . sloučeniny působí relaxačně-na hladké svalstvo . a mohou se tudíž používat například k uvolňování křečí cév, průdušek, močovodu a . žaludečního a. střevního traktu,, jakož . i . při tokolýze. Uvedené sloučeniny potlačují . dále . sekretorické procesy, které hrají, důležitou roli, například při původu vředu . . (uvolňování žaludeční kyseliny), . jakož i alergické reakce.- Nové sloučeniny se . vyznačují dobrou .. účinností, při orální aplikaci a dále - se vyznačují dlouhým . trváním· účinku.
K důkazu farmakologických účinků bylo použito následujících metod:
1. Antihypertensivní účinek
Sloučeniny se, orálně aplikují samcům spontánně hypertonních krys (kmen . Okamotoj o. . hmotnosti . 300- až 400.g. . Systolický krevní .tlak . . se zjišťuje před . aplikací a 2, 6, 24 a popřípadě'-30.hodin . po.aplikaci nekrvavým , způsobem. na . ocasu · krysy . piezoelektricky.
Jako . ED 20 . % se . určuje <s přihlédnutím . k hodnotám, . které byly dosaženy . u .neošetřených. kontrolních, zvířat a . dávka, . která .snižuje . systolioký krevní tlak . o 20 °/o.
Jako srovnávací látky se používá Verapamilu.
2. Antiarytmický účinek
K určení antiarytmické . ' účinnosti se . látky orálně . aplikují krysám (kmen Sprague-Dawley, hmotnost: 200 až 250 g). . 0,5 . hodin . . pozdě ji. se . zvířata narkotizují pomocí sodné soli . thiobutabarbitalu .. (100 mg/kg i. p.J. Jako látka způsobující: árytmie slouží akonitin, který i se i. v. infúzí, .aplikuje 6 hodin po po-' . dáníítestované látky (rychlost dávkování: . 0,C^C5: . mg/kg/rnin)j U neošetřených zvířat dochází po 2,74 + 0,07 min. v EKG k výsky tu arytmií.Výskyt arytmií je možno. :v závislosti na dávkách pomocí antiarytmik oddálit Určuj^sse ^relativní . prodloužení,· doby .in- . fúze. . akonitinu . .(Δ.· %'). testovanými. -látkami . v dávce vždy 46,4 mg/kg.
Jako. srovnávací látky se používá Verapamilu.
3. Kardioprotektivní účinek proti hypoxickým poškozením metabilismu srdce
Na narkotizo váných krysách (kmen Wistar, hmotnost 250 až 350 g, narkóza: thiobutabarbital 100 mg/kg i. p.) se standardním dýcháním za použití směsi obsahující nedostatečné množství kyslíku (2 % Oz) vyvolá drastické ochuzení srdečního svalu o fosfáty bohaté energií. Stanovení kreatinfosfátu se provádí za použití zmrazovací techniky (kapalný dusík) ve vzorcích srdečního svalu odebraných ze špičky srdečního svalu podle metody, kterou popsali Lamprecht a další, 1974 (Lamprecht, W., P. Stein, F.
Heinz, H. Weissner: Creatinphosphat v: ' Bergmeyer, H. U., Methoden der enzymatischen Analyse, Veriag Chemie, Weinheim, 2, 1825 až 1829, /1974/).
Aplikace testovaných látek se provádí 6 hodin před dýcháním za použití směsi s nedostatkem kyslíku na ještě bdících zvířatech. Určuje se procentuální rozdíl koncentrace kreatinfosfátu v srdečním svalu u zvířat, která byla předem ošetřena testovanou látkou ve srovnání s neošetřenými hypoxickými kontrolními zvířaty.
Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.
4. Účinek projevující se potlačováním ' agregace trombocytů
Testované látky se orálně aplikují samcům krys (kmen Sprague-Dawley, hmotnost 200 až 250 g).
hodinu po aplikaci se zvířatům v etherové narkóze odebere krev a odstředěním (300 g, doba 10 minut při 4 °CJ se získá plasma bohatá na trombocyty. Fotometrické měření agregace trombocytů se provádí za přídavku chloridu hořečnatého (konečná koncentrace 10 mmol/litr) a kolagenu (konečná koncentrace 0,02 mg/ml) na Bornově agregometru Mk 3. Jako měřítka agre gace se používá maximální změny extinkce/ /sec.
Jako ED 33 % se určuje ta dávka, která potlačí agregaci trombocytů vyvolanou kolagenem o 33 %.
Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.
5. Antialergický účinek
K testování antialergického účinku se používá modelu pasivní kožní anafylaxe (PCA).
Narkotizovaní samci krys (hmotnost 100 až 140 g) se intradermální injekcí (v místě oholené kůže na hřbetě) sensibilisují 0,1 ml antiséra vaječného albuminu. Po sensibilisační periodě asi 48 hodin se zvířatům orálně podají testované sloučeniny. Po různých dobách latence (2, 6, 12 a 24 hodin) se pokusným zvířatům intravenosní injekcí aplikuje roztok antigenu a Evansovy modři. Vždy po . 30 minutách se pokusná zvířata usmrtí, stáhne se jim kůže na hřbetě a na vnitřní povrchové ploše se změří průměr kruhovitého modrého zbarvení.
Antialergický účinek se udává jako relativní snížení (Δ %) průměru barevné skvrny.
Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.
Tabulka 1
Antihypertensivní účinek (spontánně hypertonní krysa) aplikace: perorálně
| sloučenina z příkladu číslo | 2 h | pokles systolického krevního tlaku ED 20 % (mg/kg)11 | |||
| R. W.21 | 6 h | R. W.2) | 24 h | ||
| 3 | 24,9 | ..' . '0,93. | . 14,1 | 1,46 | 18,7 |
| 19 . | -' 7,5. | 3,09 | :19,8 | 1,04 | 46,4 |
| 20 , | 3,7 | .' 6,27 | .· · ' .·.' . 6,6 '. ' | 3,12 | ' 12,5 |
| 25 | 6,8 | 3,41 ' | ’ 10,2 | 2,02 | 46,4 |
| 49 | 10,3 | 2,25 ' | 58,3 | ||
| Verapamil | 23,2 | 1,00 | . 20,6 | 1,00 | — |
udávka, . která sníží systolický ' krevní . 'tlak o 20 .%, 2'R. w. = relativní účinnost; Verapamil ' == 1,00. '
| Tabulka 2 | sloučenina z příkladu číslo | prodloužení doby infúze -akonitinu (Δ %) | |
| Antiarytmický účinek | [krysa, dávka: 46,4 | ||
| mg/kg) | |||
| 24 | 68 | ||
| aplikace: perorálně | 25 | 186 | |
| 46 | 54 | ||
| sloučenina z | prodloužení -doby | 47 | 104 |
| příkladu | infúze akonitinu | 53 | 63 |
| číslo | (A %) | 58 | 53 |
| 59 | 61 | ||
| 3 | 122 | 61 | 69 |
| 5 | 107 | 62 | 86 |
| 7 | 88 | 63 | 70 |
| 8 | 88 | 67 | 65 |
| 12 | 128 | 70 | 69 |
| 13 | 188 | 72 | 96 |
| 14 | 98 | 75 | 71 |
| 15 | 88 | Verapamil | 29 |
| 16 | 61 | ||
| 19 | 50 | nevýznamné | |
| 23 | 86 |
Tabulka 3
Kardioprotektivní účinek 6 hodin po - orální aplikaci na krysách sloučenina z příkladu maximální účinná ·dávka koncentrace · kreatinfosfátu v číslo· mg/kg srdečním svalu, odchylka od kontroly v °/o
| 3 | 40 | +'77 |
| 5 | 20 | +69 |
| 7 | 40 | + 49 |
| 8 | 40 | + 35 |
| 10 | 40 | + 35 |
| 16 | 40 | + 50 |
| 17 | 40 | + 51 |
| 19 | 2 | + 38 |
| 20 | 5 | + 38 |
| 67 | 40 | + 53 |
| 72 | 40 | +.38 |
| 75 | 20 | + 80 |
| Verapamil | 40 | + 9 |
‘'nevýznamná odchylka
Tabulka 4 účinek projevující se potlačením -agregace trombocytů, 1 hodinu po orální aplikaci, krysa dávka, která potlačí agregaci trombocytů vyvolanou kolagenem o 33 %;
2'dávka 46,4 mg,'kg je bez antiagregačního účinku.
sloučenina potlačení z příkladu agregace ED ' 33 ' '% číslo (mg/kg)
Verapamil
9,6
49,0 119
90,2
2)
Tabulka 5
Antialergický účinek po orálním podání 21,5 (pasivní kožní anafylaxe — PCA; krysa;
sloučenina z příkladu číslo mg/kg testované sloučeniny zkoumání až к době účinku) % potlačení doba latence v hodinách
12
Verapamil
40
50
68
31
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto· vynálezu se vyznačují následujícími účinky:
1. Antihypertensivní účinek
Antihypertensivní účinek na spontánně hypertensivních krysách je v případě sloučenin podle vynálezu (srov. tabulku 1) obecně podstatně výraznější, než je tomu v případě Verapamilu. К tomu nutno přičíst výrazné prodloužení doby účinku. Na rozdíl od Verapamilu, který byl v subletální dávce 100 mg/kg po 24 hodinách neúčinný, jsou ostatní sloučeniny (zejména sloučenina z příkladu 3 a z příkladu 20) také ještě pó této době antihypertensivhě účinné.
2. Antiarytmický účinek
Sloučeniny podle tohoto vynálezu uvedené v tabulce 2 prodlužují dobu infúze akonitinu o 50 % (sloučenina z příkladu 19) až o 188 % (sloučenina z příkladu 13).
Tím se výrazně liší od Verapamilu, který v dávce 46,4 mg/kg nemá žádný významný vliv na arytmie u krys, které byly vyvolány akonitinem.
3. Kardioprotektivní účinek
Příklady, které jsou shrnuty v tabulce 3 ukazují, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají v dávkách 2 až 40 mg/kg p. o. výrazný kardioprotektivní účinek.
Zvlášť silně účinné jsou sloučeniny z příkladů 3, 5 a 75. Verapamil nemá až do 40 mg/kg p. o. za zvolených podmínek, při kterých se pokus prováděl, žádný významný chránící účinek.
4. Účinek projevující se potlačováním agregace trombocytů
Z nových sloučenin podle tohoto vynálezu jsou nápadné sloučeniny z příkladů 3, 70 a 75 prokazatelným inhibičním účinkem na agregaci trombocytů, která byla vyvolána kolagenem (při orální aplikaci kryse) (srov. tabulku 4). Verapamil nemá za stejných pokusných podmínek až do nejvýše tolerovatelné dávky 46,4 mg/kg žádný vliv na agregaci trombocytů.
5. Antialergický účinek
Sloučenina podle tohoto vynálezu (z příkladu 3) je po orální aplikaci na modelu pasivní kožní anafylaxe u krysy dlouhodobě antialergický účinná (srov. tabulku 5). Přezkoušení doby účinku ukazuje, že sloučenina podle vynálezu je po dobách latence 12 a 24 hodin podstatně silněji účinná než srovnávací sloučenina Verapamil a vyznačuje se tím srovnatelně delším trváním účinku.
Nové sloučeniny se mohou aplikovat obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně.
Dávka účinné látky závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta, jakož i na způsobu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky asi 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti při orální aplikaci a 0,01 až 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterální aplikaci. V normálním případě se denní dávky pohybují při orální aplikaci mezi 1 až 5 mg/ /kg a v případě parenterální aplikace mezi 0,05 až 0,25 mg/kg.
Nové sloučeniny se mohou používat v běžných aplikačních galenických formách v pevném nebo kapalném stavu, například ve formě tablet, tablet opatřených vrstvou filmu, kapslí, prášků, granulátů, dražé, čípků, roztoků nebo dávkovatelných aerosolů. Tyto přípravky se vyrábějí obvyklým způsobem. Účinné látky se přitom mohou zpracovávat s běžnými galenickými pomocnými látkami, jako jsou pojidla v případě tablet, plnidla, konzervační prostředky, prostředky umožňující rozpad tablet, prostředky к regulaci tekutosti, změkčovadla, smáčedla, dispergátory, emulgátory, rozpouštědla retardační činidla nebo/a antioxidační prostředky (srov. H. Sucker, P. Fusch, P. Speiser: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart). Takto získané přípravky obsahují účinnou látku obvykle v množství od 0,1 do 99 % hmotnostních.
Vynález je blíže objasněn následujícími příklady provedení.
Chromatografie na tenkých vrstvách se provádějí na hotových komerčních silikagelových deskách.
Příklad 1
1,6-bis- (3,4-dimethoxyfenyl )-3-ethylaza-6-kyanoktadekan
233635
45.2 g (0,1 mol) <a-(n-dodecyl)-a-(2-bromethyl)-3,4-dimethoxyfenylacetonitrilu (získaného kondenzací a-dodecyl-3,4-dlmethoxyfenylacetonitrilu s 1,2-dibromethane.m v toluenovém roztoku v přítomnosti lithíumdiisopropylamidu) a 41,8 g p-(N-ethyl)-3,4-dimethoxyfenethylaminu se zahřívá 2 hodiny na olejové lázni při teplotě 150 °C. K ještě horké reakční směsi se přidá 250 ml toluenu a vyloučená, sraženina se odfiltruje. Sraženina je představována /---N-ethyl)-3,4-dimethoxyfenethylamin-hydrobromidem.
Filtrát se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného, potom se báze extrahuje methanolickým vodným roztokem amidosulfonové kyseliny a tento extrakt se několikrát promyje etherem. Báze se uvolní přidáním roztoku uhličitanu draselného, vyjme se etherem a roztok se vysuší bezvodým uhličitanem draselným. Po oddestilování rozpouštědla zbude 42 g (72 %) viskózního žlutého oleje, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.
Analýza:
vypočteno
74,4 % C, 9,7 % H, 4,8 % N;
nalezeno
74.3 % C, 9,6 % H, 4,8 % N.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny.
Příklad 2
1.7- bis- (2-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 60 až 69,5 °C.
Příklad 3
1.7- bis- (3--me thox у fenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 97 až 98 °C. Ilydrochlorid-monohydrát taje při 60 až 60,5 °C.
Příklad 4
1.7- bis-(4-methoxyf enyl )-3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, 'teplota tání 114 až 116 °C.
Příklad 5
1.7- difenyl-3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 112 až 115 °C.
Příklad 6
1.7- bis- (3-methoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyandokosan-hydrogenoxalát, teplota tání 100 až 102 °C.
Příklad , 7
1-f enyl-3-methylasa-7-kyan- (3-methoxyfeny 1) nonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 91 až 93 °C.
Příklad 8 l-( 3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7-fenylnonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 100 až 102 °C.
Příklad 9
1.7- bis- (3-ethoxyf enyl) - 3-methylasa-7-kyandokosan-hydrochlorid, teplota tání 110 až 113°C.
Příklad 10
1.7- difenyl-3-im^lthylasa-7-kyanhexadekan-hydrochlorid, teplota tání 109 až 111 °C.
Příklad 11
1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-fenylhexadekan.
Analýza:
vypočteno
71,3 % C, 8,6 % H, 5,2 % N;
na 1 ezeno
71,1 % C, 8,6 % H, 5,2 % N.
Příklad 12 l-fenyl-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl Jhexadekan.
Analýza:
vypočteno
71,3 % C, 8,6 ' % H, 5,2 % ,N.
nalezeno
71,0 '% C, 8,6 % H, 5,3 % N.
Příklad 13
1.7- bis-(3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyanhexadekan.
Analýza;
vypočteno
69,7 % C, 8,5 % H, 4,9 % N;
nalezeno
69,7 % C,8,5 % H, 5,0 % N.
Příklad 14
1- (3-chlorf enyl) -3-methy lasa-7-kyan-7238635
- (3-methoxyfenyl) nonadekan-hydrochlorld-monohydrát, teplota tání 68 až 71 °C.
Příklad 15
1- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(4-chlorfenyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno
75,5 % C, 9,4 °/o H, 5,3 % N, 6,8 % Cl;
nalezeno
75.5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,6 % Cl.
Příklad 16
1- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7-
- (l,3-benzodioxan-6-yl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno
76.6 % C, 9,6 % H, 5,1 % N;
nalezeno
76.6 % C, 9,6 % H, 5,2 % N.
Příklad 17
1-f enyl-3-methylasa-7-kyan-7- (1,3-benzodioxan-6-yl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno
78.7 % C, 9,7 % H, 5,4 % N.
nalezeno
78,4 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.
Příklad 18
1- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyah-7(3-trif luormethylf enyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno
73,0 % C, 8,8 % H, 5,0 % N;
73,1 % C, 8,8 % H, 5,0 % N.
P ř í к 1 a d 19
1- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4-dimethoxyfenyl) nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 96 až 98 °C.
Příklad 20
1- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(3,4,5-trimethoxyf enyl) nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 93 až 95 °C.
Příklad 21
1,7-bis- (3-chlorf enyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno
72,6 % C, 8,8 % H, 5,3 % N, 13,4 % Cl;
nalezeno
72.8 % C, 8,6 % H, 5,5 % N, 13,4 % Cl.
Příklad 22 l-( 3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7-
- (3-chlorfenyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno
75.5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl;
nalezeno
75.6 °/o C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl.
Příklad 23
1- [ 3-methoxyfenyl) -3-methylása-7-kyan-7-
- (3,4-ethylendioxyf enyl )nonadekan.
Analýza:
vypočteno
76.6 % C, 9,6 % H, 5,1 % N;
ΪΊ Д 1 О7СП A
76,4 % C, 9,3 % H, 5,1 % N.
Příklad 24
1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-
- (3-tolyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno
80.9 °/o C, 10,4 % H, 5,5 % N;
пД 1 Ρ'/ΡΤΊ Γϊ
80.6 % С, 10,1 % Н, 5,5 % Ν.
Příklad 25
1,7-bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyanoktadekan.
Analýza:
vypočteno
78,2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N;
nalítána
78,1 % C, 9,8 % H, 5,5 % N.
Příklad 26
1,7-bis- (3-methoxyfenylJ -3-methylasa-7-kyan-7- (n-butyl )dodekan.
Analýza:
vypočteno
77,8 % C, 9,7 % H, 5,9 % N;
nalezeno
77.8 % C, 9,7 % H, 5,9 % N.
Příklad 27
1.7- bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-8- (n-pentylJ tridekan.
Analýza:
vypočteno
78,2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N;
ΪΊ Я 1 Ρ7ΡΪΊ Γ)!
78,2 % C, 10,0 % H, 5,4 % N.
Příklad 28
1.7- bis-[3-metlioxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-8- (n-hexyl) tetradekan.
Analýza:
vypočteno
78.6 % C, 10,2 % H, 5,2 % N;
nalezeno
78.7 % C, 9,8 % H, 5,2 % N.
Příklad 29
1- (3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3-n-butoxyf enyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno
78.9 % C, 10,4 % H, 5,0 % N;
>
n д1р7рпп
78.8 % C, 10,5 % H, 5,2 % N.
Příklad 30
1- (3-n-butoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno
78.9 % C, 10,4 % H, 5,0 % N;
nalezeno
78,8 % C, 10,3 % H, 5,1 % N.
Příklad 31
1.7- bis-(3-n-butoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teploota tání 127 až 129 °C.
Příklad 32
1.7- bis- (3-methoxyfenyl J -3-methylasa-7-kyan-17-oktadecen.
Analýza:
vypočteno
78,5 °/o C, 9,6 % H, 5,5 % N;
nalezeno
78,7 % C, 9,6 % H, 5,4 % N.
Příklad 33
1-(3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7-
- (3-f luorfenyl Jnonadekan.
Analýza:
vypočteno
77,9 % C, 9,7 % H, 5,5 % N;
nalezeno
78,0 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.
Příklad 34
1- (3-f luorfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-
- (3-methoxyfenyl Jnonadekan.
Analýza:
vypočteno
77,9 % C, 9,7 % H, 5,5 % N;
no] Р7РГ) o
78,0 % C, 9,6 % H, 5,4 % N.
Příklad 35
1.7- bis-(3-fluorfenyl )-3-methylasa-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno
77,4 % C, 9,3 % H, 5,6 % N;
nalezeno
77,2 % C, 9,3 % H, 5,6 % N.
Příklad 36
1- (3-methoxyfenyl ] -3-methylasa-7-kyan-7(3-terc.butoxyf enyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno
79,0 % C, 10,4 % H, 5,0 % N;
nalezeno
78.8 % C, 10,3 % H, 4,9 % N.
Příklad 37
1- (3-terc.butoxyf enylJ -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl Jnonadekan.
Analýza:
vypočteno 79,0 % C, 10,4 % H, 5,0 % N;
nalezeno
78.9 % C, 10,5 % H, 5,0 °/o N.
Příklad 38
1.7- bis-(3-terc.butoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-nonadekan.
Analýza:
vypočteno
79.4 % C, 10,7 % H, 4,6 % N;
na1ezeno
79.5 % C, 10,6 ' % H, 4,7 % N.
Analogickým způsobem je možno získat:
Příklad 39
1- (4-terc.butylf enyl)-3-me thylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl ] nonadekan.
Příklad 40
1- (4-fluorf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl jnonadekan.
Příklad 41
1- (3,4-dimethoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (4-bromf enyl) eikosan.
P říklad 42
1- (4-ethylmerkaptof enyl ] -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl Jnonadekan.
Analýza:
vypočteno
76.3 % C, 9,9 % H, 5,1 % N, 5,8 % S;
nalezeno
76.4 % C, 10,0 % H, 5,0 % N, 5,6 % S.
Příklad 43
1.7- bis- (3-metbylmerkaptof enylJ -3-methylasa-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno
73,9 % C, 9,5 % H, 5,1 % N, 11,6 % S;
nalezeno
73,7 % C, 9,4 % H, 5,2 % N, 11,8 % S.
Příklad 44
1- (3,4-dichlorf enyl J -3-methyíasa-7-kyan-7-
- (3-methoxyfenyl) nonadekan.
Příklad 45
1- (3-f luorf enyl ] -3-methylasa-7-kyan-7-
- (3-chlorfenyl-/í-nonadekan.
Příklad 46
1,7-bis- (3,4-dimethoxyf enyl J -3-methylasa-7-kyannonadekan.
Teplota tání hydrogenoxalátu 93 až 96 °C.
Příklad 47
1- (3,4-dimethoxylenyl ) -3-methylasa-7-kyan-7-(3-chlorfenyl Jnonadekan.
Analýza:
vypočteno
73.5 % C, 9,3 % H, 5,0 % N, 6,4 % Cl;
nalezeno
73.6 % C, 9,3 % H, 5,0 % N, 6,4 % Cl.
Příklad 48
1- (3,4-dimethoxyfenyl J -3-methylasa-7-kyan-7- (í,3-benzodioxan-6-yi Jnonadekan.
Analýza:
vypočteno
74.7 % C, 9,4 % H, 4,8 % N;
nalezeno
74,6 % C, 9,2 % H, 4,9 % N.
P říklad 49
1- {3,4-dimethoxyfenyl J -3-methylasa-7-kyan-7 - (3,4,5--rimethoxyf enyl J nonadekan-amidosulfonát, teplota tání 99 až 102 °C.
Příklad 50
1- (3,4-dimethoxyfenyl J -3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyf enyl J dokosan-hydrochlorid, teplota tání 109 až 112 °C.
Příklad 51
1-(3,4-dimethoxyf enyl )-3-methy lasa-7-kyan-7-( 3-ethoxyf enyl) nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 111 až 113 °C.
Příklad 52 l-(3,4-dimethoxy)-3-methylasa-7-kyan-7-
- (3,4,5-trimethoxyf enyl) pentakosan-hydrochlorid, teplota tání 98 až 101 °C.
Příklad 53 l-( 3,4-dimethoxyf enyl)-3-methylasa-7-kyan-7- (3,4,5-'-rimethoxyf enyl )heptadekan-amidosulfonát, teplota tání 97 až 100 °C.
Příklad 54
1.7- bis- (3-ethoxyf enyl ) -3-rnethylasa-7-kyannonadekan. Teplota tání hydrochloridu 132 až 134 °C.
Příklad 55
1.7- Ш- (3,5'-di-n-butoxyf eny 1)-3-methylasa-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno
76,9 % C, 10,8 % H, 3,7 o/o N;
nalezeno
76,9 % C, 10,9 % H, 4,0 % N.
Příklad 56
1.7- bis-(3,5-di-isopropoxyf enyl)-3-methylasat7tkyannonad.ekan.
Analýza:
vypočteno
76.2 % C, 10,5 % H, 4,0 % N;
nalezeno
76.3 % C, 10,4 % H, 4,0 % N.
Příklad 57
1,7tbis-(3,5-di-n-propoxyf enyl)-3-methylasa-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno
76.3 % C, 10,5 % H, 4,0 % N;
nalezeno
76.4 % C,10,4 % H, 4,0 % N.
Příklad 58
1- (3-chlorf enyl) -3-methylasat7-kyant7-
- (l^-benzodioxan-B-yl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno
73,8% C, 8,9 % H, 5,1 %'N, 6,4 % Cl;
nalezeno
73,7 % C, 8,8 % H, 5,2 % N, 6,4 % Cl.
Příklad 59
1-(3-tríf luormethylf enyl)-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl )nonadekan.
Analýza:
vypočteno
73,0 % C, 8,8 % H, 5,0 % N;
nalezeno
73,2 % C, 8,8 % H, 5,0 % N.
Příklad 60
1- (bl<orf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4-dimethoxyf enyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno
73.5 % C, 9,3 % H, 5,0 % N, 6,4 ' % Cl;
nalezeno
73,7 % C, 9,2 % H, 4,9 % N, 6,5 %o Cl.
Příklad 61
1- (3,5-dimethoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan · -7- (3-trif luormethylf enyl.) nonadekan.
Analýza:
vypočteno
71.4 % C, 8,7 % H, 4,8 % Ne- nalezeno
71.6 % C, 9,0 % H, 4,8 % N.
Příklad 62
1- (3,4-methylendioxyf enyl) -3-methylasat7-kyan-7- (3,4-dimethoxyf enyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno
74.4 % C, 9,3 % H, 5,0 % N;
nalezeno
74.6 % C, 9,2 % H, 5,1 % N.
Příklad 63
1- (3,4-ethylendioxyf enyl) -3-methylasa-7tkyan-7t (3-methoxyfenyl jnonadekan.
Analýza:
vypočteno
76.6 % C, 9,6 % H, 5,1 % N;
nalezeno
76.7 % C, 9,6 % H, 5,1 % N.
Příklad 64
1- (l,3-benzodioxan-6-yl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3,5-diethoxyfenyl )nonadekan.
Analýza:
vypočteno
75,2 % C, 9,6 % H, 4,6 % N;
nalezeno ·
75.1 % C, 9,5 % H, 4,8 % N.
Příklad 65
1- (3-nitrof enyl) -3-methylasa-7-kyan-7-
- [ 3-methoxyf enyl ] nonadekan.
Analýza:
vypočteno
74,0 % C, 9,2 % H, 7,8 % N;
nalezeno
74.1 % C, 9,1 % H, 7,9 % N.
Příklad 66
1,7-bis- (3,5-diethoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno
75.1 % C, 10,1 % H, 4,4 % N;
nalezeno
75,5 % C, 10,0 -% H, 4,4 % N.
Příklad 67
1- (4-chlorfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7-
- (3-methoxyf enyl ] nonadekan-hydr ochlorid, teplota tání 89 až 90 °C.
Příklad 68 l-( 3,5-diethoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7-
- (3-ethoxyf enyl) dokosan-hydrochlorid, teplota tání 80 až 83 °C.
Příklad. 69
1- (3,5-dimethoxyf enyl ] -3-methy lasa-7-kyan-7- (3-ethoxyf enyl) dokosan-hydrochlorid, teplota tání 83 až 86 °C.
Příklad 70 l-(3,5-dimethoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyfenyl Jnonadekan-hydrochlorid, teplota tání 82 až 85 °C.
Příklad 71
1- (3,4,5--rimethoxyfenyl ]-3-inethylas.a-7-kyan-7- (3-ethoxyf enyl) dokosan-hydrochlorid, teplota tání 119 až 120 °C.
Příklad 72
1- (3,4,5--timethoxyf.enyl)-3-me thylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyf eny 1) nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 116 až 118 °C.
Příklad 73 l-( 3,5-diethoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyf enyl) nonadekan-hydr ochlorid, teplota tání 77 až 79 °C.
Příklad 74
1.7- bis- (3-methoxyf enyl )-'3-aza-7-kyan-eikosan.
Analýza:
vypočteno
78.4 % C, 10,1 ·% H, 5,4 % N;
nalezeno
78.5 % C, 10,0 % H, 5,2 % N.
Příklad 75
1.7- bís-(3-methoxyfenyl ]-3-aza-7-kyannonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 121 až 123 °C.
Příklad 76
1.8- difenyl-3-methylasa-8-kyaneikosan.
Analýza:
vypočteno
83.5 % C, 10,6 % H, 5,9 % N;
nalezeno
83.4 % C, 10,3 % H, 5,7 % N.
P ř í k 1 a d 77 '
1.8- difenyl-4-methylasa-8-kyaneikosan.
Analýza:
vypočteno
83.5 % C, 10,6 % H, 5,9 % N;
nalezeno
83.7 % C, 10,4 % H, 5,7 % N.
Příklad 78 {+ ) -1,7-bis- (3-methoxyf enyl) -3-methylysa-7-kyannonadekan
38.7 g (0,1 mol ) 4-kynn-4- (3-methxyyfe nyljhexadekankarboxylové kyseliny (teplota tání 36 až 38 °C, vyrobené adicí akrylonitrilu na a-dodecyl-3-methoxybenzylkyanid a následujícím zmýdelněním) se rozpustí společně s 29,4 g -0,1 mol) cinchoninu ve 200 ml methanolu. Po nějaké době vykrystaluje sůl pravotočivé kyseliny, která se odfiltruje a několikrát se překrystaluje ze 3 dílů methanolu až je hodnota optické rotace konstantní. Výtěžek po dvojnásobném překrystalování činí 12 g -35 %). Teplota tání 125 až 127 °C, [у|]58920 nm = +98° (ethanol, c = 10 mg/ml).
Z této soli se získá obvyklým způsobem volná pravotočivá kyselina, teplota tání 41 ° Celsia, [α;]58920 nm = +15° (ethanol, c = = 15 mg/ml).
Kyseliny se převede reakcí s ethylesterem chlormravenčí kyseliny na smíšený anhydrid, který se v dobrém výtěžku redukuje natriumbhrhydridem na ( + )-4-(3-mfthoxyз fenyll-4-kyanhexadekanol. Ten se nechá reagovat s thionylchloridem za vzniku ( + -4- (3-methox у f e nyl) -4-kyan-1-chlorhexydekan. Obě reakce se provádějí analogickým způsobem jako je popsán v německém patentním spisu 2 059 923 a v německém patentním spisu 2 059 985.
g (0,0128 mol) surového g + )-4-(3-ineg thoxyf enyl)-4-kyan-l-chlorhexadekanu se potom zahřívá s 4,2 g (0,0254 mol) N-methyl-3-methoxyfenethylaminu 1 hodinu na teplotu 160 °C, k ochlazené reakční směsi se přidá ether, vyloučený hydrochlorid se odfiltruje, ' roztok se promyje vodou, vysuší se y ' odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatogryfií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Výtěžek 4,8 g (69,5 °/o) nažloutlého oleje, hodnota Rf = = 0,8 (směs methylenchloridu a methanolu 9 : 1), Rf — 0,2 (směs hexanu a ethylacetátu 6 : 4), [cx']58920 nm — + 7° (benzen, c se rovná 30 mg/ml).
Příklad ' 79 (— )-l,7-bis-(3-methoxyf enyl)-3-methylasa-7-kyannonadekan
Z matečných louhů prvního stupně příkladu 78 se získá levotočivá kyselina, tj. (—) -4-kyyn-4- (3-methoxyfenyl) hexadekankarboxylová kyselina, s malou čistotou optické rotace. Tato kyselina se nechá krystalovat s brucinem v . 90% vodném methanolu y získá se sůl levotočivé kyseliny s brucinem, která se popřípadě překrystalovává yž do konstantní hodnoty optické rotace.
Teplota tání 61 °C.
[o]58920 nm = 15,5° (ethanol, c = 10 mg/ /ml).
Z této sloučeniny se izoluje levotočivá kyselina v čistém stavu.
Teplota tání 41 °C.
[ad]58920 nm = 16° (ethanol, c = 10 mg/ml).
Další stupně syntézy se provádějí analogicky jako v příkladu 78. Vlastnosti žádané sloučeniny souhlasí se specifickou rotací [a)]58920 nm = —7° (benzen, c = 30 mg/ml) s enantiomerem popsaným v příkladu 78.
Příklad 80
1,7-bis- (3-hydroxyf enyl) -3-methylysa-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno
78,0 % C, 9,8 % H, 5,7 % N;
nalezeno
77,8 % C, 9,7 % H, 5,6 % N.
Příklad 81 l-( 3-methoxyfenyl )-3-methylysa-7-kyyn-7-
- (3-hydroxyf enyl jnonadekan.
Analýza:
vypočteno
78.2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N;
nalezeno
78.3 % C, 9,8 % H, 5,4 % N.
Příklad 82
1- (3-hydrhxyУ enyl) -3-methylasy-7-kyanз7-
- (3-methhxyУenyl Jnonadekan.
Analýza:
vypočteno
78,2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N;
nalezeno
78,1 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.
Příklad 83
1- (3-nitr o-4-methoxyf enyl) -3-methylysy-7-kyyn-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan
20,0 g (0,054 mol) N-methyl-4-kyan-4з(3з -methoxyfenyl) hexadecylaminu (hydrochlorid: teploty tání 112 yž 114 °C), 5,8 g (0,027 mol) 3-nitгo-4-mefhoxyfenethylchloгidu y
0,25 g jodidu sodného se zahřívá ve směsi rozpouštědel sestávající z 50 ml acetonitrilu y 10 ml dimethylsulfoxidu 60 hodin na teplotu 50 yž 55 °C. Po přidání 100 ml vody se reakční roztok zalkalizuje amoniakem y po238635 tom se báze extrahuje směsí 350 ml n-hexanu a 50 ml -etheru. Po odestilování rozpouštědla se báze získaná ve formě olejovitého zbytku chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.
Analýza:
vypočteno
72,2 % C, 9,1 % H, 7,4 % N;
nalezeno
72,1 % C, 9,0 % H, 7,5 % N.
Analogickým způsobem se získá následující sloučenina:
Příklad 84
1- (2-chlorf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyf enyl.) nonadekan
Analýza: ' vypočteno
75,5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl;
nalezeno
75.5 % C, 9,3 % H, 5,5 % N, 6,9 % Cl.
Příklad 85
1- (3-methoxyf enyl) -3-methy lasa-7-kyan-7- (3,4,5--rimethoxyfenyl) eikosan.
Hodnota Rf 0,44 (rozpouštědlový systém:
směs methylenchloridu a methanolu 93 : :7).
Analýza:
vypočteno
74,7 % C, 9,8 % H, 4,7 % N;
nalezeno
74,7 % C, 9,4 % H, 4,8 % N.
Příklad 86
1- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- ( 3,4-dimethoxyfenyl) eikosan.
Hodnota Rf — 0,44 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93 : :7).
Analýza:
vypočteno
76.6 % C, 10,0 % H, 5,0 % N;
nalezeno
76,4 % C, 9,3 % H, 5,0 % N.
Příklad 87
1,7-bis- (3-methoxyf enyl ) -3-methylasa-7-kyaneikosan.
Hodnota Rf = 0,53 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93 : :7).
Analýza:
vypočteno
78,6 % C, 10,2 % H, 5,2 -% N;
nalezeno
78,6 % C, 10,1 % H, 5,1 % N.
Příklad 88
Na tabletovacím lisu se obvyklým způsobem lisují tablety následujícího složení:
mg látky z příkladu 3
120 mg kukuřičnéhoškrobu
13,5 mg želatiny mg laktózy
2,25 mg aerosilu (§) (chemicky čistá kyselina křemičitá v submlkroskopické jemné formě).
6,75 mg bramborového škrobu . (ve formě 6% škrobového mazu).
P říklad 89
Obvyklým způsobem se vyrobí dražé následujícího složení:
mg sloučeniny z příkladu 3 mg hmoty pro přípravu dražé - (jader dražé) mg zcukernatělé hmoty
Základní - hmota pro přípravu jader dražé sestává z 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů laktózy a 1 dílu Luviskolu ® VA 64 (kopolymer vinylpyrrolidonb a vinylacetátu -60 : : 40, srov. Pharm. Ind. 1962, 586). Zcukernatělá hmota sestává .z 5 dílů uhličitanu cukru, 2 dílů kukuřičného škrobu, -2 -dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu mastku. Takto vyrobená jádra dražé se poté opatřují povlakem rezistentním vůči účinkům žaludeční šťávy.
Příklad 90 g sloučeniny z příkladu 3 se rozpustí v 5 000 ml vody za přídavku chloridu sodného a k roztoku se přidá 0,lN hydroxidu sodného až k úpravě hodnoty pH 6,0, čímž se získá isotonický roztok (vzhledem -ke krvi). Vždy 5 ml tohoto roztoku se plní do ampulí a ty se sterilizují.
Příklad 91
1.7- bis- (3-methoxyfenyl ] -3-methylasa-7-kyan-16-heptadecen
Analýza:
vypočteno
78.3 % C, 9,4 % H, 5,7 % N;
nalezeno
78.4 % C, 9,5 % H, 5,8 % N.
Příklad 92
1.7- lis- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-9-nonadecen
Analýza:' vypočteno
78,7 % C, 9,7 % H, 5,4 % N;
пя1р7рпп
78.6 % C, 9,9 % H, 5,6 % N.
Příklad 93
1.7- difenyl-3-aza-7-kyan-3,10,14-trimethyl-9 (E) ,13-pentad ekadien-hydrochlorid
Teplota tání: 162 až 165 ' °C.
Příklad 94 l-fenyl-3-aza-7-kyan-7-(3-methoxyfenyl) -3,10,14--rimethyl-9 (E) ,13-pentadekadien-hydrochlorid
Teplota tání: 118 až 121 °C.
P říklad 95
1- (3-methoxyfenyl ] -3-aza-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyf enyl) -3,10,14--rimethyl-9 (E) ,13-pentadekadien
Analýza:
vypočteno
74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 % N;
nalezeno
74,3 % C, 8,8 % H, 5,2 % N.
Příklad 96
1.7- lis- (3-methoxyfenyl) -3-aza-7-kyan-3,10,14--riniethyl-9(E],13-pentadekadien
Analýza:
vypočteno
78.7 % C, 9,1 % H, 5,7 % N;
Příklad 97
1- (3-methoxyfenyl ] -3-aza-7-kyan-7-
- (3,4,5--ríme thox yfe ny 1) -3,10,14--rimethyl-13-pentadecen
Analýza:
vypočteno
74.1 % C, 9,2 % H, 5,1 % N;
nalezeno
74,0 % C, 9,1 % H, 5,1 % N.
Příklad 98
1,7-bis- (3-methoxy fenyl) -3-aza-7-kyan-3,10,14--rimethyl-13-pentadecen
Analýza:
vypočteno
78.3 % C, 9,5 % H, 5,7 % N;
nalezeno
78.3 % C, 9,5 % H, 5,7 % N.
Příklad 99
1- (3-methoxyfenyl )-3-aza-7-kyan-7-
- [ 3,4,5-trimethoxyfenyl) -3,10,14--rimethyl-
-9 [ Z j, 13-pentadekadien
Analýza:
vypočteno
74.4 % C,8,8 % H, 5,1 % N;
nalezeno
74.4 % C, 8,8 % H, 5,2 % N.
Příklad 100
1,7-bis- (3-methoxy fen у i ) -3-aza-7-kyan-3,10,14-trimethyl-9 (Z ),13-pentadekadien
Analýza:
vypočteno
78.7 % C, 9,1 % H, 5,7 % N;
nalezeno
78.8 % C, 9,0 % H, 5,8 % N.
Příklad 101
1- (l-methylmerkaptofenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfrnyl )nonadekan
Analýza:
vypočteno
76.1 % C, 9,8 % H, 5,2 % N, 6,0 % S;
nalezeno
78,6 % C, 9,1 % H, 5,9 % N.
3 8'635 nalezeno
76,6 % C, 9,7 % H, 5,1 % N, 6,2 % S.
Příklad 102
1- (3-methoxyf enyl ] -3-methylasa-7-kyan-7- (4-methylmerkaptof enyl) nonadekan
Analýza:
vypočteno
76,1 % C, 9,8 % H, 5,2 % N, 6,0 % S;
nalezeno
76.3 % C, 9,9 % H, 5,3 % N, 6,1 % ' S.
Příklad L03
1-f enyl-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl)-10-hexadecin.
Analýza:
vypočteno
81,0 % G, 9,1 % II, 6,3 % N;
nalezeno
80,9 % C, 9,0 % H, 6,4 % N.
Příklad 104
1.7- bis-(3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-10-hexadecin.
Analýza:
vypočteno
78.4 θ/o C, 8,9 % H, 5,9 % N;
nalezeno·
78.5 % C, 8,8 % H, 5,9 % N.
Příklad 105
1.7- bis-(3-methoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-8-ethinyl-tridekan.
Analýza:
vypočteno
78.2 % C, 8,7 · % H, 6,1 · % N;
nalezeno
78.2 % C, 8,7 % H, 6,1 % N.
Příklad 1Ό6
1- (3,4-dimethoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan · -7- (3,4,5-trimethoxyf enýl )-11-( n-butyl)-9pentadecin.
Analýza:
vypočteno
73.2 % C, 9,0 % H, 4,6 % N;
nalezeno
73,1 % C, 9,1 % H, 4,6 % N.
Příklad 107
1.7- bts-( 3,4-dimethoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-11- (n-propyl^-tetradecin.
Analýza:
vypočteno
74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 % N;
nalezeno
74.5 % C, 8,9 % H, 5,2 % N.
Příklad 108
1.7- bis-( 3-methoxyf enyl )-3-met.hylasa-7-kyan-9-nonadecin.
Analýza:
vypočteno
79,0 % C, 9,4 % H, 5,4 % · N;
nalezeno
79,1 % C, 9,6 % H, 5,3 % N.
Claims (3)
1 až 4 atomy; uhlíku, nitroskupiny, · · alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkyl · merkaptoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,: přičemž také vždy-dva zbytky v . sousední poloze mohou tv-ořit společně methylendioxy skupiny, ethylendioxyskupiny nebo 1,3-dioxatetramethylenové skupiny,
R4 znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 20 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich solí s fyziologicky použitelnými kyselinami, vyznačující se tím, že se na fenylacetonitrily obecného vzorce VII v němž
Z znamená odštěpující se skupinu, například halogen, nebo skupinu — NH—R5 a
R1, R2, R3, R4, R5 a m mají shora uvedené významy, působí fenylalkylovými deriváty obecného vzorce VIII v němž
Z‘ má význam symbolu Z, avšak významy symbolů Z a Z‘ jsou vždy rozdílné, a
R6, R7, R8 a n mají shora uvedené významy, a takto získané sloučeniny se za předpokladu, že jeden nebo několik zbytků R1, R2, R3, R6, R7 nebo R8 představuje alkoxyskupinu, popřípadě podrobí štěpení etheru nebo/a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli s fyziologicky použitelnými kyselinami.
1. Způsob výroby nových derivátů <wkyan-l,w-difenylazaalkanu obecného · vzorce I (I) v němž
R1, R2, R3, r8, R7 a R8 jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, hydroxylové skupiny, trlfluormethylové skupiny, alkylové skupiny s
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců VII a VIII, za vzniku derivátů l-kyan-l-fenyl-5-aza-5-methyl-7-fenylheptanu obecného vzorce I v němž
R1 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R6 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená čísla od 8 do 15, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců VII а VIII, za vzniku derivátů ^-kyan-l,á>-difenylazaalkanu obecného vzorce I (I) v němž
R1, R2, R3, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo různé a znamenají atomy vodíku, atomy chloru, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, nitroskupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou společně tvořit methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo 1,3-dioxatetramethylenovou skupinu,
R4 znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 15 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3114497 | 1981-04-10 | ||
| DE19813144150 DE3144150A1 (de) | 1981-04-10 | 1981-11-06 | (omega)-cyan-1,(omega)-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS238635B2 true CS238635B2 (en) | 1985-12-16 |
Family
ID=25792602
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827837A CS238634B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of new derivatives of omega-cyan-1-omega-diphenylazaalkane |
| CS827838A CS238635B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of new derivatives of omega-cyan-1-omega-diphenylazaalkane |
| CS822458A CS238621B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of new derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalcane |
| CS827839A CS238636B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalkane |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827837A CS238634B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of new derivatives of omega-cyan-1-omega-diphenylazaalkane |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS822458A CS238621B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of new derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalcane |
| CS827839A CS238636B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalkane |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4438131A (cs) |
| EP (1) | EP0064158B1 (cs) |
| AU (1) | AU546383B2 (cs) |
| CA (1) | CA1184186A (cs) |
| CS (4) | CS238634B2 (cs) |
| DD (1) | DD201778A5 (cs) |
| DE (2) | DE3144150A1 (cs) |
| DK (1) | DK156513C (cs) |
| ES (4) | ES8307210A1 (cs) |
| FI (1) | FI76550C (cs) |
| GB (1) | GB2100252B (cs) |
| GR (1) | GR75531B (cs) |
| HU (1) | HU186058B (cs) |
| IE (1) | IE54044B1 (cs) |
| MX (1) | MX9203501A (cs) |
| NO (1) | NO152129C (cs) |
| PH (1) | PH19739A (cs) |
| SG (1) | SG78584G (cs) |
| SU (1) | SU1308195A3 (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3344755A1 (de) * | 1983-12-10 | 1985-06-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 1,7-diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan zur verwendung bei der bekaempfung von krankheiten |
| DE3433383A1 (de) * | 1984-09-12 | 1986-03-20 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue phenyl-acetonitril-derivate |
| US4612329A (en) * | 1984-10-17 | 1986-09-16 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical alpha-aminoalkyl-alpha-alkylphenylacetonitriles |
| US4760089A (en) * | 1985-09-09 | 1988-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
| FR2588258B1 (fr) * | 1985-10-04 | 1989-12-15 | Adir | Nouveaux derives d'amino-5 valeronitrile, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE3535949A1 (de) * | 1985-10-09 | 1987-04-09 | Basf Ag | Kombinationspraeparat |
| DE3535950A1 (de) * | 1985-10-09 | 1987-04-09 | Basf Ag | Kombinationspraeparat |
| EP0271591B1 (de) * | 1986-12-13 | 1989-09-20 | BASF Aktiengesellschaft | Kombinationspräparat |
| NZ217960A (en) * | 1985-10-18 | 1990-01-29 | Searle & Co | Bicyclo-substituted phenylacetonitriles and pharmaceutical compositions |
| US4593042A (en) * | 1985-10-18 | 1986-06-03 | G. D. Searle & Co. | Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives |
| DE3542994A1 (de) * | 1985-12-05 | 1987-06-11 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetaldehyde, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3603032A1 (de) * | 1986-01-31 | 1987-08-06 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| CS258534B1 (en) * | 1986-07-18 | 1988-08-16 | Ludvik Blaha | Derivatives of valeronitrile and method of their preparation |
| DE3634389A1 (de) * | 1986-10-09 | 1988-04-21 | Knoll Ag | Verwendung von anipamil |
| DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US5486539A (en) * | 1989-12-21 | 1996-01-23 | G. D. Searle & Co. | Method of using phenylacetonitrilealkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives |
| US5247119A (en) * | 1990-12-12 | 1993-09-21 | G. D. Searle & Co. | Phenylacetonitrilehydroxyalkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives |
| CS164891A3 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-16 | Vyzk Ustav Farm Biochem Sp | N-arylalkyl derivatives of 2-aminomethyl-1,4-benzodioxan, and process forpreparing thereof |
| DE4124252A1 (de) * | 1991-07-22 | 1993-01-28 | Knoll Ag | Verfahren zur herstellung einer sterilfiltrierbaren wirkstoffloesung |
| DE4234000A1 (de) * | 1992-10-09 | 1994-04-14 | Knoll Ag | Verfahren zur Racemattrennung von Anipamil |
| CA2693627C (en) * | 2007-06-20 | 2016-01-12 | Milestone Pharmaceuticals Inc. | Short acting phenylalkylamine calcium channel blockers and uses thereof |
| US9504747B2 (en) | 2013-03-08 | 2016-11-29 | Novartis Ag | Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents |
| CN105164102B (zh) * | 2013-03-08 | 2017-12-15 | 诺华股份有限公司 | 用于传递活性成分的脂质和脂质组合物 |
| JP6778175B2 (ja) | 2014-07-16 | 2020-10-28 | ノバルティス アーゲー | 脂質ナノ粒子ホスト中に核酸を封入する方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA916719A (en) | 1972-12-12 | Dengel Ferdinand | Basically substituted phenylacetonitriles and method for their preparation | |
| DE1154810B (de) | 1961-04-01 | 1963-09-26 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile |
| DE1643429A1 (de) * | 1967-09-20 | 1971-01-28 | Knoll Ag | Basisch substituierte Phenylacetonitrile und Verfahren zu deren Herstellung |
| GB1202500A (en) | 1967-12-08 | 1970-08-19 | Knoll Ag | Substituted phenylacetonitriles |
| GB1202750A (en) | 1967-12-11 | 1970-08-19 | Knoll Ag | Substituted phenylacetonitriles |
| DE2059985C3 (de) | 1970-12-05 | 1979-10-04 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | Rechtsdrehende, basisch substituierte Phenylacetonitrile, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2059923C3 (de) | 1970-12-05 | 1979-01-25 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | l-a-Isopropyl-o-[(N-methyl-N-homoveratryl)v-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel |
| DE2946545A1 (de) | 1979-11-17 | 1981-05-27 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur gewinnung der enantiomeren formen von 4-cyan-1-(n-methyl-n-(2'-((3'',4'',-dimethoxyphenyl))-aethyl)-amino)-5-methyl-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-hexan und dessen salzen |
-
1981
- 1981-11-06 DE DE19813144150 patent/DE3144150A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-03-17 GR GR67618A patent/GR75531B/el unknown
- 1982-03-23 CA CA000399115A patent/CA1184186A/en not_active Expired
- 1982-03-30 US US06/363,501 patent/US4438131A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-31 NO NO821085A patent/NO152129C/no unknown
- 1982-03-31 EP EP82102699A patent/EP0064158B1/de not_active Expired
- 1982-03-31 DE DE8282102699T patent/DE3262516D1/de not_active Expired
- 1982-04-06 CS CS827837A patent/CS238634B2/cs unknown
- 1982-04-06 CS CS827838A patent/CS238635B2/cs unknown
- 1982-04-06 PH PH27104A patent/PH19739A/en unknown
- 1982-04-06 CS CS822458A patent/CS238621B2/cs unknown
- 1982-04-06 CS CS827839A patent/CS238636B2/cs unknown
- 1982-04-07 ES ES511260A patent/ES8307210A1/es not_active Expired
- 1982-04-07 DD DD82238830A patent/DD201778A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-07 DK DK159882A patent/DK156513C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-04-07 FI FI821252A patent/FI76550C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 GB GB8210449A patent/GB2100252B/en not_active Expired
- 1982-04-08 IE IE856/82A patent/IE54044B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 AU AU82490/82A patent/AU546383B2/en not_active Ceased
- 1982-04-09 SU SU823419898A patent/SU1308195A3/ru active
- 1982-04-09 HU HU821109A patent/HU186058B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-04-15 ES ES521545A patent/ES521545A0/es active Granted
- 1983-04-15 ES ES521544A patent/ES521544A0/es active Granted
- 1983-04-15 ES ES521543A patent/ES521543A0/es active Granted
-
1984
- 1984-11-05 SG SG785/84A patent/SG78584G/en unknown
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203501A patent/MX9203501A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS238635B2 (en) | Production method of new derivatives of omega-cyan-1-omega-diphenylazaalkane | |
| EP0371731B1 (en) | Quinazolinone derivatives | |
| EP0060674B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| BG60428B2 (bg) | Бензимидазоли,метод за получаването им и лекарствени средства, които ги съдържат | |
| KR910000864B1 (ko) | 신규의 의약품 | |
| US4423052A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| IE49462B1 (en) | New fluorine-containing 1,4-dihydropyridine compounds,their production and their medicinal use | |
| US4814343A (en) | Substituted 1H-imidazoles | |
| US5198587A (en) | Phenethylamine derivatives | |
| GB2120251A (en) | Dihydropyridines | |
| US3898224A (en) | 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds | |
| JPS5943460B2 (ja) | ２−アミノ−６−ジアルキルアミノジヒドロピリジンの製造方法 | |
| HU215387B (hu) | Vizelet-visszatartási képtelenség kezelésére alkalmas kinolonszármazék, eljárás előállítására, és a vegyület alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US4304790A (en) | 2-(Alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)-4-[2-anilinoalkylamino)-1-hydroxyethyl]phenols and derivatives thereof | |
| JPS58501124A (ja) | フエニルアルキルオキシランカルボン酸、その製法、その使用及びそれを含有する医薬品 | |
| Franke et al. | 2-(Isoxazolylethenyl) phenoxypropanolamines: a new class of. beta.-receptor antagonists with antihypertensive activity | |
| KR950002154B1 (ko) | 2-(아미노알킬티오)메틸-1,4-디히드로피리딘의 제조방법 | |
| JPH0419224B2 (cs) | ||
| SU1470178A3 (ru) | Способ получени производных @ -циано-1, @ -дифенилазаалканов или их кислотно-аддитивных солей | |
| SU1213984A3 (ru) | Способ получени производных @ -циано-1, @ -дифенилазаалканов (его варианты) | |
| US3961076A (en) | α-Aminoalkyl-4-hydroxy-3-alkylsulfonylmethylbenzyl alcohols having β-adrenergic stimulant activity | |
| HU193746B (en) | Process for preparing 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JPH0443913B2 (cs) | ||
| JPS60214781A (ja) | ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル）−４−シクロクロヘキセニル誘導体 |