SU1213984A3 - Способ получени производных @ -циано-1, @ -дифенилазаалканов (его варианты) - Google Patents

Abstract

1. Способ получени  производных СО-циано-1, со -дифенилазаалканов . общей формулы г ( ,-(GH)   где R - Н, С -С -алкил, CF, -алкоксил-, галоид-, , - -алкилмеркапторадшсал; R,Rg - Н, С4-С4-алкоксирадикал; R. - нормального строени  насыщенный или ненасьщенный -алкил; Rj - Н, С.-С -алкил; Rg - Н, С,-С4.-алкоксил, галоид. CF m п 3; 2; R +R2 - этилендиокск, 1,3-диоксатет- раметилен , Rg+R7 - этидендиокси, метилендиокси, а также их дихлоридов, оксалатов, амидосульфонатов, отличающийс  тем, что со -аминоалкилфе- нилацетонитрилы общей формулы VCN, C-lCHiha-NH Hii подвергают взаимодействию с альдегидами общей формулы 6 y QizVi-CHO Hg - где , п, m имеют указанные значени , в восстановительных услови х , например, в присутствии катализатора Pd/C в толуоле при 25-30 С. 2. Способ получени  производных Ш-циано-1, -дифенилазаалканов об- .щей формулы 1 CNВц Р /Ц-ч Iг -C-(CH2)nrN4CHi)n- 34ti тде R - Н, С -С4 -алкил, CF,, С -С4-алкокси-, галоид, С4 -алкилмеркапторадшсал , (Л Rj RT.RS Н, С -С4-алкоксирадикал; R - нормального строени  насыщенный или ненасыщенный

Description

-алкил; Rj - Н, С,-С; -алкил; Rg - Н, С,-С -алкоксил, галоид,

CF,;

-этилендиокси, 1,3 диокса- тетраметилен;

-этилендиокси, метил ;ндиок- си,

а также их гидрохлоридов, оксалатов и амидосульфонатов, отличаюR ,-HR2

Rg+R,

щ и и с   формулы

тем, что альдегиды общей

C-(CH2)tn-i-CHO

подвергают взаимодействию киламином общей формулы

t

(CHi Jn-NH

где R,-Rg, m,n имеют указанные зна- ,чени , в восстановительных услови х, например, в присутствии муравьиной кислоты в среде толуола при кип чении .

I

Изобретение относитс  к способу получени  (и его вариантам) новых производных СО -циано-1,и -дифенил- азалканов общей формулы

1 CN ЯБ 5 Т}

gKI4CH,)nrN-- ((Э

R - Н, С -С -алкил,

CF

Э

С ц С4-алкокси .

галоид, С,

R.

.

килмеркапторадикал, Rj,,R,, R,Rg - Н,С,-С -алкоксирадик ш;

- нормального строени  насы- щенньй или ненасыщенный -алкил} . - Н, С -С -алкил, Rf - Н, С -С -алкоксил, галоиД;

СР,

m 3; п 2,

- этилендиокси, 1,3-диоксате рраметнлен; этилендиокси, мет1-шендиоксигруппа ,

а также их дихлоридов, оксгалатов, амидосульфонатов, которые могут быть использованы в качестве физиологически активных веществ.

Пример 1. 1,8-Дифенил-З-ме- тш1аза-8-циан-эйкозан (вариант 1 а) (И -Додецил(Х.,й-метиламинобутил)- -фенилацетонитрил получают в результате взаимодействи  оО -додецилфенил

Ri+R2

ацетонитрила и 4-метилформамидо-1- -хлорбутана в присутствии гидрида натри  и последующего отщеплени  фор- мильной группы сол ной кислоты, 0,5 моль указанного соединени  смешивают моль фенилацетальде-гида, 2 г 5%-ного паллади  на угле и 500 :мл толуола и в течение 20 ч подвергают каталитическому восстановлению при атмосферном давлении и температуре 25-30°С. После удалени  катализатора основание экстрагируют водным раствором амидосульфокислоты, кислотньш раствор промьшают эфиром и непосредственно после этого вновь вьщел ют углекислый калий. Образовавшеес  основание экстрагируют диэти- ловьш эфиром, экстракт сушат над углекислым калием, после чего производ т отгонку эфира. Полученное основание очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этиловый эфир уксусной кислоты).

Рассчитано, %: С 83.,5, Н 10,6,

N 5,9.

Найдено, %: С 83,4; Н 10,3-, N 5,7.

Пример 2. Аналогично получают 1,8-дифенил-4-метилаза-8-диано- эйкозан,

Рассчитано, %: С 83,5J Н 10,6;

N 5,9.

Найдено, %: С 83,7 Н 10,4; N 5,7.

3

Примеры 3-9 (вариант 16).

Восстановительное аминирование й-алкил-а1- (у-окспопропил) -фенилаце- тонитрилов N-метил- -фенилэтилами- ном.

об-Алкил-Ы- (у-оксилпропид) -фенилац тонитрил получают из ос -алкилфенил- ацетонитрила и -хлорпропиональде- гиддиэтилацетал  в присутствии ди- изопропиламида лити  и последующего выделени  в свободном состо нии альдегида водным раствором щавелево кислоты. 0,5 моль указанного соединени  и 0,5 моль К-алкил-/3-фенил- этиламина раствор ют в 500 мл толуола . К приготовленному раствору прибавл ют на холоде 0,55 моль муравьиной кислоты (98-100%-ной). Реакционную смесь нагревают при температуре ее кипени  с обратным холодильником до почти полного выделени  газа.

Охлажденный реакционный раствор смешивают с водным раствором углекислого кали , образовавшийс  в свободном состо нии амин экстрагируют смесью диэтилового эфира и гек сана и непосредственно после зтого из экстракта извлекают амин водным раствором амидосульфокислоты. Дл 

удалени  нейтральных составных час- тей амидосульфонатный раствор несколько раз экстрагируют эфиром. Основание вьщел ют в свободном состо нии посредством обработки раствором углекислого кали , после чего производ т экстрагирование диэтиловым эфиром. Эфирный раствор после сушки углекислым калием упаривают в вакууме , после чего маслообразньш остаток подвергают очистке посредством переведени  в соль, кристаллизации с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этиловый эфир уксусной кислоты). Выход продукта составл ет около 85%.

Этим способом получают следующие соединени :

3.Гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)-3- -метилаза-7-диан-7-(3-метоксифенил)- -нонадекана, т.пл. 89-90 С.

4.Гидрохлорид 1-(3,5-диметокси- фенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-этокси фенш1)-докозана, т.пл. 80-83°С.

5.Гидрохлорид 1-(3,5-диметокси- фенил)-3-метилаза-7--циан-7-(3-эток- сифенил)-докозана, т.пл. 83-86 С.

6.Гидрохлорид 1-(3,5-диметокси- фенил)-3-метилаза-7 циан-7-(3-этокси фенил)-нонадекана, т.пл. 82-85 С.

7.Гидрохлорид 1-(3,4,5-триметок- сифенил)-3-метилаза-7-циаН-7-(3-эток- сифенил)-докозана, т.пл. 119-120 с.

8.Гидрохлорид 1-(3,4,5-триметок- сифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-этоксифенил )-нонадекана, т.пл. IIS-IIS C.

9.Гидрохлорид 1-(3,5-диметоксифе- нил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-этоксифе- нил)-нонадекана, т.пл. 77-79 с,

10.Гидрохлорид 1,7-бис-(2-меток- сифенил)-3-метилаза-7-нонадекана, т.пл. 60-69,.

11.Гидрооксалат 1,7 бис-(3-меток сифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекана , т.пл. 97-98 С. Моногидрат гидрохлорида плавитс  при 60-60,5 С.

12.Гидрохлорид 1,7-бис-(4-меток- сифенил)-3-метилаза-7-цианнонадека- на, т.пл. 1 14-11 б с./

13. Гидрохлорид 1,7-дифенил-З-ме- тилаза-7-цианнонадекана, т.пл. 112- 115°С.

14.Гидрооксалат 1,7-бис-(3-ме- токсифенил)-3-метилаза-7-циандокозана , т.пл. 100-102 0.

15.Гидрооксалат 1-фенил-3-мети- лаза-7-циан-(3-метоксифенил)-нонаде5

0

о

5

5

0

кана, т.пл. 91-93 С.

16.Гидрооксалат 1-(3-нетоксифе- нил)-3-метилаза-7-циан-7-фенилнона- декана, т.пл. 100-102 0.

17.Гидрохлорид 1,7-бис-(3-эток- сифенил)-3-метилаза-7-диандокозана, т.пл. 110-113 0.

18.Гидрохлорид 1,7-дифенил-З-ме- тилаза-7-циангексадекана, т.пл. 109-- 111°С.

19.1-(3-Метоксифенил)-3-метила- за-7-циан-7-фенилгексадекан.

Рассчитано, Г: С 71,3 Н 8,6,

N 5,2. Найдено, %: С 71,1, Н 8,6; N5,2.

20.1-Фенил-3-метилаза-7-циан-7- -(3-метоксифенил)-гексадекан.

Рассчитано, %: С 71,3i Н 8,6}

N 5,2. Найдено, %: С 71,0; Н 8,6iN5,3.

21.1,7-бис-(3-Метоксифенил)-3- -метилаза-7-циангексадекан.

Рассчитано, %: С 69,7; Н 8,5;

N 4,9. Найдено, %: С 69,7j Н 8,5; N 5,0.

22.Моногидрат гидрохлорида 1-(3- -хлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3- -метоксифенил)-нонадекана, т.пл. 68- 7fc.

23.1-(3-Метоксифенил)-3-метила- за-7-циан-7-(4-хлорфенил)-нонадекан.

5 ,

Рассчитано, %: С 75,5; Н 9,4, N 5,3; С1 .

Найдено, %: С 75,5 И 9,4; N 5,3/ С1 6,6.

24.1-(3-Метоксифенил)-3-метила- за-7-циан-7-(1,3-бензодиоксанш1-5)- -нонадекан.

Рассчитано, %: С 76,6, Н 9,6}

N 5,1. Найдено, %: С 76,6; Н 9,6 N 5,2.

25.1-Фенил-3-метилаза-7-циан-7- -{1,3-бензодиоксанил-6-)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 78,7; Н 9.,7;

N 5,4. Найдено, %. С 78,4 Н 9,7, N 5,5.,

26.1-(3-Метрксифенил)-3-метила- за-7-циан-(3-трифторметилфенил)-нонадекан .

Рассчитано, %: С 73,Oj Н 8,8; . . N 5,0.

Найдено,. %: С 73,1; Н 8,8, N 5,0,

27.Гидрохлорид 1-(3-метоксифе нш1)-3-метилаза-8-циан-7-циан 7-(3, 4-диметоксифенил)-нонадекана, т.пл. 96-98°С.

28.Гидрохлорид 1-(3-мётоксифе- нш1)-3-метилаза-7-циан-7-(3,455-три- метоксифенил)-нонадекана, т.пл. 93- 95°С.

1213984-6

34. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза -7-циан-7-циан-7-(3-н-бутоксифенил)- . -нонадекан.

Рассчитано, %: С 78,9, Н 10,4; 5N 5,0.

Найдено, %: С 78,8 Н 10,5} N 5,2 35.1-(3-Н-Бутоксифенш1)-3-метилаз -7-циан-7-(3-метоксифе11Ш1)-нонадекан

Рассчита но, %: С 78,9; Н 10,4; toN 5,0.

Найдено, %: С 78,8; Н 10,3; N 5,1 36. Гидрохлорид 1,7-биc-(3-H-бy- тoкcифeнил)-3-мeтилaзa-7-циaннoнaдe- кaнa, т.пл, 127-129 с. 15 37. 1,7-бис-(3 -Метоксифенш1)-3- -метилаза-7-диан-17-октадекан. Рассчитано, %: С 78,5; Н 9,6,

N 5,5.

Найдено, %: С 78,7; Н 9,6; Ы 5,4. 20 38. 1-(3-Метоксифенил)-3-метила- за-7-циан-7-(3-фторфенил)-нонадекан. Рассчитано, %: С 77,9; Н 9,7,

N 5,5.

Найдено, %: С 78,0, Н 9,7 N 5,5. 2539. 1-(3-Фторфенил)-3-метилаза-7-циан-7- (3-метоксифенил)-нон 1декан. Рассчитано, %: С 77,9; Н 9,7, N 5,В.

Найдено, %: С 78,0; Н 9,6 N 5,4. 29/ 1,7-бис-(3-Хлорфенил)-3-мети- зо лаза-7-цианнонадекан.

Рассчитано, %: С 72,6; Н 8,,8, : N 5,3, С1 13,41

Найдено, %; С 72,8; Н 8,6; N 5,5; С1 13,4,

30.1-(3-Метоксифенил)-3-метила- эа-7-циан-7-(3 хлорфенил)-нонадекан.

Рассчитано, %s С 75,5| Н 9.,4, N 5,3; С1 6.,8.

Найдено, % С 75,6; Н 9,4; N 5,3 4Q С1 6,8.

31.1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза35

-7-циан-7-(3,4-этш1ендноксифенш1)нонадекан .

Рассчитано, %: С 76,7; Н 9,6; N 5,1.

Найдено, %: С 76,4 Н 9,3, N 5,1.

32.1-(3-Метоксифенш1)-3-метнла- 3 а-7-циан-7-(3-толил)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 80,9; Н 10,4;

N 5,5, Найдено, %: С 80,6, Н 80,6; N 5,5,

33.1,7-биc-(3-MeтoкcифeншI)-3- -мeтилaзa-7-циaнoктaдeкaн .

Рассчитано, %: С 78,2; Н 9,9;

N 5,5. Найдено, %: С 78,1; Н 9,8 N 5,5.

45

50

55

40. 1,7-биС-(3-Фторфенил)-3-мети- лаза 7-цианнонадекан.

Рассчитано, %: С 77,4; Н 9,3, N 5,6.

Найдено, %: С 77,2; Н 9,3; N 5,6.

41. 1-(3-Метоксифеннл)-3-метилаза 7-циай-7-(3-трет-бутоксифенил)-но- иадекан.

Рассчитано, %: С 79,0, Н 10,4; N 5,0.

Найдено, %: С 78,8; Н 10,3; N 4,9

42.1-(3-трет-Бутоксифенил)-3-ме- тилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан .

Рассчитано, %; С 79,0; Н 10,4;

N 5,0. Найдено, %: С 78,9, Н 10,5, N 5,0

43.1,7-биc-(3-тpeт-БyтoкcифeншI) -3-мeтшlaзa-7-Iдаaннoнaдeкaн .

Рассчитано, %: С 79,4; Н 10,7;

N 4,6. Найдено, %: С 79,5; Н 10,6; N 4,7

44.1-(4-трет-Бутш1фенил)-3-мети- лаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан о

Рассчитано, %: С 81,3; Н 10,7;

N 5,1. Найдено, %: С 81,1; Н 10,6; N 5,2

13984-6

34. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза- -7-циан-7-циан-7-(3-н-бутоксифенил)- -нонадекан.

Рассчитано, %: С 78,9, Н 10,4; 5N 5,0.

Найдено, %: С 78,8 Н 10,5} N 5,2. 35.1-(3-Н-Бутоксифенш1)-3-метилаза- -7-циан-7-(3-метоксифе11Ш1)-нонадекан.

Рассчита но, %: С 78,9; Н 10,4; toN 5,0.

Найдено, %: С 78,8; Н 10,3; N 5,1. 36. Гидрохлорид 1,7-биc-(3-H-бy- тoкcифeнил)-3-мeтилaзa-7-циaннoнaдe- кaнa, т.пл, 127-129 с. 15 37. 1,7-бис-(3 -Метоксифенш1)-3- -метилаза-7-диан-17-октадекан. Рассчитано, %: С 78,5; Н 9,6,

N 5,5.

Найдено, %: С 78,7; Н 9,6; Ы 5,4. 20 38. 1-(3-Метоксифенил)-3-метила- за-7-циан-7-(3-фторфенил)-нонадекан. Рассчитано, %: С 77,9; Н 9,7,

N 5,5.

Найдено, %: С 78,0, Н 9,7 N 5,5. 2539. 1-(3-Фторфенил)-3-метилаза-7-циан-7- (3-метоксифенил)-нон 1декан. Рассчитано, %: С 77,9; Н 9,7, N 5,В.

Найдено, %: С 78,0; Н 9,6 N 5,4. о

Q

5

5

0

5

40. 1,7-биС-(3-Фторфенил)-3-мети- лаза 7-цианнонадекан.

Рассчитано, %: С 77,4; Н 9,3, N 5,6.

Найдено, %: С 77,2; Н 9,3; N 5,6.

41. 1-(3-Метоксифеннл)-3-метилаза- 7-циай-7-(3-трет-бутоксифенил)-но- иадекан.

Рассчитано, %: С 79,0, Н 10,4; N 5,0.

Найдено, %: С 78,8; Н 10,3; N 4,942 .1-(3-трет-Бутоксифенил)-3-ме- тилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан .

Рассчитано, %; С 79,0; Н 10,4;

N 5,0. Найдено, %: С 78,9, Н 10,5, N 5,0.

43.1,7-биc-(3-тpeт-БyтoкcифeншI)- -3-мeтшlaзa-7-Iдаaннoнaдeкaн .

Рассчитано, %: С 79,4; Н 10,7;

N 4,6. Найдено, %: С 79,5; Н 10,6; N 4,7.

44.1-(4-трет-Бутш1фенил)-3-мети- лаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан о

Рассчитано, %: С 81,3; Н 10,7;

N 5,1. Найдено, %: С 81,1; Н 10,6; N 5,2.

45.1-(4-Фторфенил)-3-метилаза-7- -циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 77,9{ Н 9,7-,

N 3,7; F 5,5.

Найдено, %: С 78,1; Н 9,6; N -; F 5,4.

46.1-(3,4-Диметоксифенил)-3-ме- тш1аза-7-циан-7-(4-бромфенил)-эйко- зан.

Рассчитано, %: С 68,5 Н 8,7

Вг 13,0; N 4,6. Найдено, %: С 68,4 Н 8,5 Вг 13,2; N 4,7.

47.1-(4-Этилмеркаптофе нил)-3-ме- тилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-но- надекан.

Рассчитано, %: С 76,3; Н 9,9;

N 5,t; S 5,8. Найдено, %: С 76,4; Н 10,0;

N 5,0, S 5,6.

48.1,7-биc-(3-MeтшIмepкaптoфe- ншI) -З-метилаза-7-цианнонадекан .

Рассчитано, %: С 73,9; Н 9,5; N 5,1; S 11,6.

Найдено, %: С 73,7i Н 9,4; N 5,2; S 11,8v

49.1-(3,4-Дихлорфенил)-3-метила- за-7-циан-7-циан-7-(3-метоксифенил)- -нонадекан.

Рассчитано, %: С 70,8 Н 8,7;

С1 12,7; N 5,0. Найдено, %: С 70,6j Н 8,6; . С1 12,8; N 5,1.

50.1-(3-Фторфенил)-3-мвтилаза-7- -циан-7-(3-хлорфенил)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 74,9; Н 9,0;

С1 3,7; F 3,7;

N 5,5.

Найдено, %: С 74,8;. Н 9,1; С1 7,0 F 3,7; tJ 5,6.

51.1-(3,4-Димeтoкcифeнил)-3-мe- тшIaзa-7-циaн-7-(3-xлopфeншI)-нoнa- дeкaн .

Рассчитано, %: С 73,5; Н 9,3;

N 5,0; С1 6,4.

Найдено, %: С 73,6; Н 9,3; N 5,0; С1 6,4.

52.1-(3,4-Диметоксифенш1)-3-ме- тилаза-7-циан-7-(1,3-бензодиоксинил- -6)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 74,7; Н 9,4;

N 4,8. Найдено, %: С 74,6; Н 9,2; N 4,9.

53.Амидосульфонат-1-(3,4-диметок . сифеннл)-З-метилаза-7-циан-(3,4,5- -триметоксифенил)-нонадекана,

Т.Ш1. 99-102 С.

54. Гидрохлорид 1-(3,4-диметоксифенил )-3-метилаза-7-циан-7-(3-эток- сифенил)-докозана, т.пл. 109-112 С.

55.Гидрохлорид 1-(3,4-димет9к- сифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(эток- сифенил)-нонадекана, т.пл. 111-113 С

56.Гидрохлорид.1-(3,4-диметокси- фенил) -3-метилаза-7-циан-7- (3,4 , 5- -триметоксифенил)-пентакозана, т.пл. 98-101 0.

57.Амидосульфонат 1-(3,4-дим&ток сифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4,5- -триметоксифенил)-гептадекана, т.пл. 97-100 с.

58.1,7-бис-.(3,5-Ди-Н-бутоксифе- нил)-3-метилаза-7-циан-нЬнадекан.

Рассчитано, %: С 76,9, Н 10,8;

N 3,7. Найдено, %: С 76,9; Н 10,9; N 4,0

59.1,7-6ис-(3,5-Диизопропоксифе- нил)-3-метилаза-7-цианононадекан.

Рассчитано, %: С 76,2 Н 70,5;

N 4,0. Найдено, %: С 76,3; Н 10,4, N 4,0

60.1,.3-бис-(3,5-Ди-Н-пропоксифе- нил)-3-метш1аза-7-цианнонадекан..

Рассчитано, %: С 76,3; Н 10,5;

N 4,0. Найдено, %: С 76,4; Н 10,4,

N 4,0.

61.1-(3-Хлорфенил)-3-метилаза-7- -циан-7-(1,З-бензодиоксанил-6)-нонадекан .

Рассчитано, %: С 73,8i Н 8,9; „ N 5,1; С1 6,4.

Найдено, %: С 73,7; Н 8,8; N 5,2; С1 6,4.

62.1-(3-Трифторметш1фенил)-3-ме- тилаза-7-циан-7-(3-метоксифенш1)-нонадекан .

Рассчитано, %: С 73,0; Н 8,8,«

N 5,5. Найдено , %: С 73,2; Н 8,8yN 5,0.

63.1-(3-Хлорфенш1)-Э-метилаза- -7-циан-7-(3,4-диметоксифени )-нонадекан .

Рассчитано, %: С 73,5; Н-9,3; N 5,0; С1 6,4,

Найдено, %: С 73,7; Н 9,2;-N 4,9; С1 6,5.

64.1-(3,5-Диметоксифенил)-3-йети лаза-7-циан-7-(З-трифторметилфенил)- -нонадекан.

Рассчитано, %: С 71,4j Н 8,7;

N 4,8. Найдено, %: С 71,6, Н 9,0- N 4,8.

to

15

20

65.1-(3,4-Метилендиоксифенил)-3- метилаза-7-циан-7-(3,4-диметоксифе- ил)нонадекан.

Рассчитано, %: С 74,4J Н 9,3;

N 5,0.5

Найдено, %: С 74,6 Н 9,2; N 5,1.

66.1(3,4-Этш1ендиоксифенил)-3- метш1аза-7-циан-7-(4-мето1ссифенил)- нонадекан.

Рассчитано, %: С 76,6; в: 8,6;

N 5,1. Найдено, %: С 76,7, Н 9,6. 5,,

67.1-(1,3-Бензодиоксанил)-6-3- метилаза-7-циан-7-(3,5-диэтоксифе- ил)-нонадекан.

Рассчитано, %: С 75.2; Н 9,6,

N 4,6. Найдено, %: С 75,1; Н 9,5; Ы 4,8,

68.1,7-бис-(3 55-Диэтоксифе1Шл)- 3-метилаза-7-1щаннонадекан.

Рассчитано, %t С 75,1; Н 10,1;

Ы 4,4. Найдено, %: С 75,5 ; Н 10,0;

N 4,4,25

69.Гидрооксалат 157-биc-(3-мe- тoкcифeнил)-3-аза-7-цианнонадекана5 т.пл. 121-123 Со

70.1-(2-Хлорфенш1)-3-метилаза-7 циан-7- (3-метоксифени1 -ионадекан,

Рассчитано, %: С 75,5; Н 9,4; N 5,3; С1 6,8.

Найдено, %: С 75,5; Н 9,3; N 5,5; С1 6,9,

71.1,7-бис-(3-Этоксифенил) тилаза-7-цианнонадекан5 т.пл. 132 134 С. .

72.1,7-биc(3,4-Димeтoкcифeнил)- -3 мeтилaзa-7-циaннoнaдeкaн,

т.пл. 93-96 0.

73.1,6-биc-(3,4-Димeтoкcифeнил)- -3-зтIiпaзa-6-диaнoктaдeкaн „

Рассчитано, %: С 74,4; Н 9,7,

N 4,8. Най,цено, %: С 74,3; Н 9,,6, N 4,8.

74.1,7-биc-(3-MeтoкcифeншI)-3- -aзa-7-циaнэйкoзaн .

Рассчитано, %: С 78,4; Н 10,1;

N 5,4.

Найдено, %: С 78,5; Н 10,1; N5,2.

75.(+)-1,7-бис-(3-Метоксифенил)- 3 -метилаза-7-цианнонадекан,

т.пл. 125-127 0. oi}jg,nm - + 98° (этанол, С 10 мг/мл).

76.(-)-1,7-бис-(3-Метоксифенш1) З-метилаза-7-цианнонадекан,

т.пль 61°С. nm 15,5 (этиовый спирт, С 10 мг/мл),.

30

35

45

50

„ 55

за -э

за . ко

:Ти

ан

дл за и ан ги де ны пр На пр во ни иё л  бы ни ни та то ры же

с  че ем

кр шт то ле ры на та

ни ко

10

to

15

20

5

25

30

35

45

50

55

77.1-(3-Метоксифенил)-3-метила- за-7-циан-7-(3,4,5-триметоксифенил)- -эйкозан.

Рассчитано, %: С 74,7; Н 9,8

N 4,7. Найдено, %: С 74,7 Н 9,4; N 4,8.

78.1-(3-(Метоксифенил)-3-метила- за-7-диан-7-(3,4-диметоксифенил)-зй- .козан.

Рассчитано, %: С 76,6; Н 10,0;

N 5,0. Найдено, %: С 76,4; Н 9,3, N5,0.

79.1,7-бис-(3 Метоксифенил)-3-ме- :Тилаза-7-цианзйкозан.

Рассчитано:, %: С 78,6; Н 10,2, N 5,2.

Найдено, %: С 78,6; Н 10,1; Ы 5,1. Выход целевых продуктов по вариантам 1а и 16 представлены в табл.1.

Предлагаемые соединени  пригодны дл  лечени  серьезных функгщональных заболеваний системы кровообращени  и сердца, а также кардиомиопатии в ангиопатии. Они защищают сердце при гипоксических или ишемических сердечных заболевани х и при некоронарных киокардных нарушени х, а также при тахнокардии и расстройстве ритма. Наличие противогипертонических и противоагрегирующих свойств создает возможность их применени  дл  снижени  высокого давлени  крови и нару- иёнта снабжени  кровью. Они расслабл ют гладкие мьплцы и поэтому могут быть, применены, например, дл  лечени  спазмов сосудов,бронхов, мочеточника и желудочно-кишечного тракта, а также при токолизе. Кроме того, они тормоз т секреторные процессы, которые играют роль при лечении  звы (вьщеление кислоты в желудке), а также аллергические реакции.

Предлагаемые соединени  отличаютс  хорошей активностью при введении через рот и продолжительным действием .

Противогипертоническа  активность.

Вещество ввод т через рот самцов крыс, страдающих гипертонией (ПГК), штамма Ohamoto (вес 300-400 г). Сис- толитическое давление крови до и после введени  через 2,6,24,а в некоторых случа х через 30 ч, определ ют на хвостах крыс с помощью пьезокрис- тагшического датчика.

В качестве ED 20% с учетом значений j полученнных на не обработанных контрольных животных, определ ют доЗУ , котора  понижает систолическое давление на 20%.. В качестве вещества, примененного дл  сравнени , служит верапамил.

Противоаритмическое действие. j

Вещество ввод т крысам через рот (штамм Sprague-Daweey, вес 200-250 г) . Через 5 ч животным делают наркоз тио- бутабарбиталом натри  1100 мг/гк i.p.). В качестве вещества, привод - 10 щего к аритмии, примен ют аконитин, который ввод т внутривенно через 6 ч после введени  исследуемого ве- щества (скорость дозировани  0,005 мг/кг мин). У не обработанных 5 животных через 2,7Д10,07 мин на электрокардиограмме наблюдаетс  аритми , наступление которой зат гиваетс , в зависимости от дозы, под действием противоаритмического 20 вещества. Определ ют относительное удлинение времени от момента введени  аконитина под действием исследуемых веществ в дозе 46,4 мг/кг. В качестве вещес тва, примен емого дл  25 сравнени , служит верлпамил.

Кардиозащитное действие против гипоксических нарушений обмена веществ в сердце.

У подвергнутых наркозу крыс (вес зо 250-350 г, наркоз: тиобутабарбитал 100 мг/кг) с помощью стандартного вдыхани  смеси с недостатком кислорода (2% кислорода) создают характерное обеднение миокарда фосфата- , ми. Определение креатинфосфата производ т при применении техники замораживани  (жидкий азот) в мьшечных пробах верхушки сердца по методу Лампрехта. 4Q

Введение исследуемого вещества производ т бодрствующим животным за 6 ч до их помещени  в атмосферу с недостатком кислорода. Определ - . ют процентное различие в концентра- 5 ци х креатинфосфата в миокарде у животных , предварительно обработанньпс исследуемым веществом, в сравнении с не обработанными контрольными животными , страдающими гипоксией. В р качестве вещества, примененного дл  ofpaBнени , служит верапамил.

Способность тормозить агрегацию тромбоцитов.

Вещество ввод т через рот самцов крыс штамма Sprague-Dauley (вес 200-250 г). Через 1 ч после введени  у животных, подвергнутых наркоj

10 5 20 5

о Q

5 р

5

ЗУ эфиром, отбирают кровь, после чего посредством центрифугировани  : (300 г, длительность 10 мин при 40°С) получают богатую тромбрцитами плазму. Фотометрическое определение агрегации тромбоцитов производ т при добавлении хлористого магни  (конечна  концентраци  10 моль/л) и коллагена Stago (конечна  концентраци  0,02 мг/мл) на Вогп-агрегомет- ра МК-3. В качестве меры агрегации примен ют максимальное изменение экстинкции в секунду.

В качестве ED 33% определ ют дозу , котора  на 33%- тормозит агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном . В качестве вещества, применен- ного дл  сравнени , используют верапамил .

Противоаллергическа  активность.

Дл  исследовани  примен ют модель пассивной кожной анафилаксии (ПКА).

Подвергнутых наркозу крыс (вес 100-140 г) сенсибилизируют посредством внутрикожной инъекции (в подстриженную кожу спины) 0,1 мл овалобуми- новой противосьшоротки. После истечени  периода сенсибилизировани , составл ющего приблизительно 48 ч, производ т обработку (введение через рот) исследуемым веществом. После различных латентных периодов (2,6,12 и 24 ч) подопытным животным ввод т внутривенно раствор антигена и Evans- blau. Через 30 мин животных умерщвл ют , отдел ют кожу спины и на внутренней поверхности определ ют размеры синих п тен круглой формы.

Противоаллергическую активность рассматривают как относительное уменьшение диаметра окрашенных п тен. В качестве вещества дл  сравнени  примен ют верапамил.

Противогипертоническа  активность веществ на примере произвольно - страдающих гипертонией крыс (ПГК) приведена в табл.2. . . .

В табл.3 проиллюстрирована проти- воарнтмическа  активность предлагаемых соединений (крысы, доза ;46,4 мг/кг).

: В табл.4 дано кардиозащитное действие предлагаемых соединешй через 6 ч после введени  крысак через рот.

В табл.5 отражено тормоз щее агрегацию тромбоцитов действие предлагаемых соединений через 1 ч после

13

введени  исследуемых веществ через рот крысам.

В табл.6 дана противоаллергическ активность предлагаемых соединений после введени  21,5 мг/кг исследуемого вещества крысам (ПА.) .

Противогипертоническа  активност Как следует из табл.2, при ПЦА крыс Противогипертоническа  активность предлагаемых соединений в болшинстве случаев более сильно выражена , чем у верапамила. Кроме того, наблюдаетс  значительное увеличение продолжительности действи . В противоположность верапамилу, который в сублетальной дозе 100 мг/кг спуст  24 ч перестает быть активам, предлгаемые вещества (в особенности ве- щестра примеров 3 и 20) даже к этом моменту про вл ют противогипертони- ческую активность.

Противоаритмическое действие.

Приведенные в табл.3 предлагаемые соединени  удлин ют врем  от момента введени  аконитина на 50-188% (пример 29). Таким образом, они значительно отличаютс  от верапамила , который в дозе 46,4 мг/кг у крыс оказьгоает небольшое вли ние на аритмию , вызванную аконитином.

Кардиозащитное действие.

Приведенные в табл.4 примеры пока зывают, что предлагаемью соединени  в дозах 2-40 мг/кг р.о. обладают значительным кардиозащитным действием . Особенно сильно действуют соединени  примеров 19, 1 и 70. Вера- памип в дозах от 40 мг/кг р.о. в услови х опытов не про вл ет .существенного защитного действи .

Способность тормозить агрегацию тромбоцитов.

Соединени  примеров 19, 68 и 70 при их введении крысам через рот про вл ют наибольшее тормоз щее действие на агрегацию тромбоцитов (табл.5). Верапамил в услови х проведени  эксперимента до максималь- нйх приемлемых доз (46,4 мг/кг) не оказывает вли ни  на агрегацию тромбоцитов .

Противоаллергическа  активность.

Как видно из , соединение примера 19 после введени  через рот крысам про вл ет противоаллергическую активность на модели пассивной кожной анафилаксии. Изучение продолжительности действи  показало.

4

14

что соединение после летальных периодов 12 и 24 ч про вл ет значительно более сильную активность, чем верапамил, т.е. отличаетс  более продолжительным действием.

Т а б л и ц а 1

10

Пример

Выход целевого продукта, %, по варианту

1а I II

10 11 12

13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

. 88 92 92 90 92 88 91 85 80 84 93 95

90 91

94 92 88 94 92 90 95 91 85

85 90 91 87 81 79 88 78 85 82 88 92

86 87

85 89 88 93 90 91 89 86 83

Доза, котора  понижает систолическое давление крови на 20%. 0,А.- Относительна  активность вераЬамил 1,00.

Таблица 3,

Удлинение времени от момента введени  аконитина, Л %

2 122

107

88

88

128

188

98

88

61

50 86

68

Продолжение табл.З

Небольшое

Составитель М.Меркулова Редактор Н.Егорова Техред А.Ач Корректор

Заказ 789/63 Тираж 379Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, г.Ужгород, ул.Проектна , 4

Доза, котора  тормозит на 33% агрегацию тромбоцитов; вызванную коллагеном.

46,А мг/кг не обладает способностью тормозить агрегацию.

Таблицаб

Вещество примера

Торможение действи , %, через

2 ч 6 ч

12 ч

Г24 ч

11

15 40

83

68

53

50

33

. 31

Claims (2)

1. Способ полученйя производных «-циано-1, w -дифенилазаалканов . общей формулы где R< - Н, С<-С4-алкил, CF₃, С₄-С₄-алкоксил-, галоид-, С-С₄ -алкилмеркапторадикал;

R₇,R_g - Н, С₄-С₄-алкоксирадикал; R₄ - нормального строения насыщенный или ненасыщенный Cq-C_w -алкил;

R$~ Н, С,-С₄-алкил;

R₆ - Н, С,-С₊-алкоксил, галоид, CF,;

ш = 3;

η = 2;

R₎+R₂ - этилендиокси, 1,3-диоксатетраметилен;

R₆+R₇ - этилендиокси, метилендиокси, а также их дихлоридов, оксалатов, амидосульфонатов, отличающийся тем, что « —аминоалкилфе— нилацетонитрилы общей формулы ³ Hzt подвергают взаимодействию с альдегидами общей формулы

Н_{6 к} ⁷ _еСУ^(СН^п-1~СН0 где R^-Rg, п, m имеют указанные значения, в восстановительных условиях, например, в присутствии катализатора Pd/C в толуоле при 25-30 С.

2. Способ получения производных «-циано-1, ω -дифенилазаалканов общей формулы где R₄ - Н, С(-С₄-алкил, CF₃,

С₄-С₄-алкокси-, галоид, С₄

С₄ -алкилмеркапторадикал ,·

R₇,R_g - Н, С₄-С₄-алкоксирадикап;

R^ - нормального строения насыщенный или ненасыщенный подвергают взаимодействию с фенилалкиламином общей формулы

С_?-С_2о -алкил;

Rj - Н, С₍-С₄~алкил;

R₆ - Н, С<-С^-алкоксил, галоид,

CF,;

m=3;

n=2;

Rj+Rg - этилендиокси,1,3~диокса~ тетраметилен;

R_g+R₇ - этилендиокси, метилендиокси, а также их гидрохлоридов, оксалатов и амидосульфонатов, отличающийся тем, что альдегиды общей формулы где R₍-R_g, m,n имеют указанные значения, в восстановительных условиях, например, в присутствии муравьиной кислоты в среде толуола при кипячении.