HU186058B - Process for preparing moega-cyano-1, omega-diphenyl-azalkane derivatives - Google Patents

Process for preparing moega-cyano-1, omega-diphenyl-azalkane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU186058B
HU186058B HU821109A HU110982A HU186058B HU 186058 B HU186058 B HU 186058B HU 821109 A HU821109 A HU 821109A HU 110982 A HU110982 A HU 110982A HU 186058 B HU186058 B HU 186058B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
omega
cyano
defined above
obsession
Prior art date
Application number
HU821109A
Other languages
English (en)
Inventor
Oskar Ehrmann
Manfred Raschack
Josef Gries
Rolf Kretzschmar
Hans D Lehmann
Ludwig Griedrich
Dirk Wuppermann
Frank Zimmermann
Werner Seitz
Hans J Treiber
Ferdinad Dengel
Wolfram Frank
Hans-Georg Kurbjuwet
Claus Mueller
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HU186058B publication Critical patent/HU186058B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új omega-ciano-l, omega-difenil-aza-alkán-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 7-ciano-l ,7-difenil-3-aza-alkán-származékoknak egy sorozata már ismert (11 54 810 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás). E vegyületek közül eddig a leghatásosabbak a Verapamil (1,7-bisz) 3,4-dimetoxi-fenil(-3-metilaza-7ciano-8-metiI-nonán) és a Gallopamil (1-) 3,4-dimetoxÍ-fenil)-3-metilaza-7-ciano-7-(3,4,5-trimetoxi-fenil-8-metil-nonán) bizonyult.
Űj vegyületeket dolgoztunk ki, amelyek a Verapamil és a Gallopamil hatását felülmúlják.
A találmány az I általános képletű omega-ciano1, omega-difenil-azaalkán-származékok és fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik előállítására vonatkozik; ebben a képletben R(, R2, R3, Ré, R7, R« egymásól függetlenül hidrogénatomokat, haíogénatomokat, hidroxilcsoportokat, trifluormetil-csoportokat, 1—4 szénatomos alkilcsoportokat, nitrocsoportokat, 1—4 szénatomos alkoxicsoportokat vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoportokat jelentenek, miközben mindig a két szomszédos csoport együtt metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy 1—3-dioxatetrametilén-csoporto.kat is alkothat;
R, egyenes vagy elágazó szénláncú telített vagy telítetlen 9—20 szénatomos alkilcsoport;
Rj hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és m és n értéke egymástól függetlenül 2, 3 vagy 4.
Mint fiziológiailag elviselhető savak jönnek szóba például a sósav, a kénsav, a foszforsav, az ecetsav, a malonsav, a borostyánkősav, a maleinsav, a borkősav, a tejsav, az amidoszulfonsav és az oxálsav.
Ri, R2, és R3, valamint Ré, R? és R« előnyösen hidrogénatomokat vagy aikoxicsoportokat, különösen metoxicsoportokat jelentenek; Rt előnyösen
9—14 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, különösen 11—13 szénatomszámú és R5 előnyösen metilcsoportot jelent.
Az új vegyületek asszimmetriás szénatommal rendelkeznek. Ezért antipódjaik is előállíthatók (2059923 és 2059985 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírások).
Az új vegyületeket a következő módszerekkel állítjuk elő.
a) Egy II általános képletű fenil-acetonitrilt — ebben a képletben R1-R4 a fent megadott jelentésű — egy III általános képletű 1-fenil-azaalkánnal — ebben a képletben Rí-Rg, m és n a fent megadott jelentésű és X egy kilépő csoport — reagáltatunk; vagy
b) egy IV általános képletű omega-ciano-l.omega-difenil-azaalkán-származékokat — ebben a képletben Ri-Rg, m és n a fent magadott jelentésű — egy V általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Rt a fent megadott jelentésű és Y egy kilépő csoport — viszünk reakcióba; vagy
c) egy VI általános képletű fenil-acetonitrilt — ebben a képletben R,-R3 a fent megadott jelentésű — egy III általános képletű 1-fenil-azaalkánnal és egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk; vagy
d) egy VII általános képletű fenil-acetonitrilt — ebben a képletben Ri-R, és m a fent megadott je2 lentésű és Z egy kilépő csoport — egy VIII általános képletű fenil-alkil-aminnal — ebben a képletben Rj-Rs és n a fent megadott jelentésű — viszünk reakcióba; vagy
e) egy IX általános képletű omega-amino-alkilfenil-acetonitrilt — ebben a képletben R1-R5 és m a fent megadott jelentésű — egy általános képlet: fenil-alkil-származékkal — ebben a képletben Rs-Rg, m és Z a fent megadott jelentésű — reagáltatunk; vagy
f) egy XI általános képletű omega-ciano-l-omega-difenil-azaalkán-származékot — ebben a képletben Ri-R«, m és n a fent megadott jelentésű — • 5 alkilezünk; vagy
g) egy IX általános képletű omega-amino-alkilfenil-aceto-nitrilt egy XII általános képletű aldehiddel — ebben a képletben R«-R« és n a fentivel 3 azonos jelentésű — redukáló feltételek mellett reagáltatunk; vagy
h) egy XIII általános képletű aldehidet — ebben a képletben R1-R4 és m a fenti jelentésű — egy általános képletű fenil-alkil-aminnal redukáló feltéte’ - lek mellett reagáltatunk és az így kapott vegyületeket kívánt esetben és abban az esetben, ha egy vagy több csoport R(, R2, R3, Ré, R7 vagy R« alkoxicsoport, éterhasításnak vetjük alá és/vagy az így kapott vegyületet adott esetben fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sójává alakítjuk át.
Az a) reakció például végrehajtható úgy, hogy a II általános képletű CH-savas acetonitrilt ismert oldószerben bázissal fémsóvá alakítjuk és ezt követően a II általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Adott esetben úgy is eljárhatunk, hogy a bázist a II általános képletű vegyület oldatához adjuk hozzá.
Bázisként szóba jönnek: alkálifém-hidridek, -hidroxidok, alkoholátok, -amidok, és szerves fémvegyületek. Előnyösen alkalmazzuk a nátriumamid port és szuszpenziót, kálium-hidroxid port, butil-lítiumot, lítium-diizopropil-amidot.
A reakcióhoz alkalmas oldószerek aromás és alifás szénhidrogének, továbbá magasabb forráspontú alifás éterek és dipoláris aprotikus oldószerek is adhatók. Előnyösen toluollal dolgozunk.
Az a) reakciót fázistranszfer katalizátor jelenlétében is megvalósíthatjuk. Katalizátorként kvaterner ammmónium- és foszfóniumsókat vagy koronaétereket alkalmazunk.
A reakcióhőmérséklet az alkalmazott bázistól függ, például butil-lítiummal 0 és 100 °C között és nátrium-amid alkalmazása esetén előnyösen 50—150 °C hőmérsékleten dolgozunk.
A IV általános képletű vegyületek átalakítása a találmány tárgyát képező vegyületeké (b) eljárás (az a) eljáráshoz hasonló módon megy végbe.
A IV általános képletű reakciópartnerként például a következők jönnek szóba: alkán-származékok, kilépő csoporttal, mint a halogenidek, a kénsavészter, a tozilát, a mezilát, vagy a triflát.
A c) eljárásnál a III, V és VI általános képletű vegyületeknek az adagolási sorrendjét tetszés szerint választhatjuk meg és eltekinthetünk a közbenső termék izolálásától.
A d) reakció, a reakciópartnereknek előnyösen 120—180 °C-on történő egyszerű hevítésével megy végbe. Oldószerben is lezajlik, de alkalmazása ál-2186058 tálában szükségtelen. Ugyanez érvényes az e) reakcióra. Mindkét esetben alkalmas Z szubszituensként a halogénatom, előnyösen klór- és brómatom.
Az f) alkilezés dialkif-szulfátokkaí vagy alkil-halogenidekkel savmegkötő szer jelenlétében — mint trietil-amin vagy kálium-karbonát — megy végbe. Célszerűen oldószerben dolgozunk — így toluolban- vagy dipoláris aprotikus oldószerben — így dimetil-formamidban, A metilezés megvalósítható a Leuckart-Wallach módszer szerint is, formaldehid-hangyasav elegyével.
A g) és h) eljárásoknál a két, a IX és a XII általános képletü, illetve a XIII és VII általános képletü reakciópartnert reduktív feltételek mellett kondenzációs reakcióba visszük.
Oldószerként alifás és aromás szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, éter, alkoholok vagy kevés szénatomos zsírsavak alkalmasak. A reakcióhőmérséklet 0 és 150 °C között van, előnyösen 20—70 °C.
Redukálószerként számításba jönnek: hidrogén katalizátor jelenlétében például platina (IV)-oxid, palládíumszén, nikkel- vagy kobalt-katalizátorok, naszcens hidrogén, amelyet fémből és savból nyerünk, komplex fémhidridek (például nátrium-tetrahidro-borát) vagy hidrid-donorok (például hangyasav).
Ha a redukciót katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, úgy előnyösen légköri nyomáson dolgozunk.
Az a)—h) reakciókat a 11 54810, 1158083, 20 59 923 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásokban, a 22 63 527 számú német szövetségi köztársasági közzétételi iratban, a 26 31 222 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásban és a 3034221 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban írták le.
Az eddig le nem írt IV, VÍI, IX, X, XI és XIII általános képletü kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő.
A VI általános képletü fenil-acetonitrileknek a III általános képletü l-fenil-omega-halogén-azaalkánokkal nátrium-amid jelenlétében toluolban végbemenő reakciójával nyerjük a IV általános képletü vegyületeket.
A VII általános képletü vegyületeket a II általános képletü 1-ciano-l-fenil-alkánoknak klór-propanollal végbemenő reakciójával és az így kapott alkoholoknak ezt követő, például tionil-kloriddal történő reakciójával állíthatjuk elő.
A IX általános képletü vegyületeket a VII általános képletü fenil-acetonitril-származékoknak alkilamidokkal végbemenő reakciójával nyerjük.
A X általános képletü anyagokat előállíthatjuk úgy, hogy például a VI általános képletü fenil-acetonitrilt fenil-ecetsavvá alakítjuk hidrolízissel, ez utóbbit a megfelelő alkohollá redukáljuk és ezt például tionil-kloriddal klórozzuk.
A II általános képletü 1-ciano-l-fenil-alkánoknak omega-halogén-aldehid-dietil-acetátokkal nátrium-amid jelenlétében toluolban végbemenő reakciójával és azután az így kapott reakcióterméknek a savas kezelésével nyerjük a XIII általános képletü vegyületet.
Az I általános képletü omega-ciano-l,omega-difenil-azaalkán-származékok — amelyek hidroxilcsoportokkal szubsztituáltak — a megfelelő alkoxiszármazékokból nyerhetők olyan módon, hogy ezeket éterhasításnak vetjük alá, amelyet koncentrált hidrogén-bromiddal, tri-fluor-ecet savval, bórtrihalogenidekkel (-kloriddal vagy bromiddal) vagy afkálifém-merkaptidokkal aprotikus oldószerekben hajthatunk végre.
Az új vegyületek alkalmasak a szív- és érrendszeri súlyos funkciós megbetegedések, úgy mint a szí\ izom-bántalmak és szívtáji fájdalmak kezelésére. Szívvédő hatásúak oxigénhiányos, illetve vérellátási zavarok okozta szívmegbetegedéseknél és nem koszorúér eredetű szívizom-sérüléseknél, valamint tachikardiánál és ritmuszavaroknál. Antihípertenzív és antiaggregációs hatásuk alapján alkalmazhatók magas vérnyomás és keringési zavarok kezelésére is. Elernyesztik a simaizomzatot és azért például a véredények a légutak, a húgyutak és a gyomor-bél traktus görcseinek oldására, valamint tokolízis esetén alkalmazhatók. Továbbá gátolják a szekréciós (kiválasztási) folyamatokat, amelyek például a gyomorfekély képződésénél (gyomorsav felszabadulás) szerepet játszanak, valamint az allergiás reakciókat. Az új vegyületek jó orális hatásukkal és hosszantartó hatásukkal tűnnek ki.
A farmakológiai hatás bizonyítására a következő módszereket alkalmaztuk:
1. Magas vérnyomást csökkentő hatás
Az anyagokat spontán magas vérnyomású Okatomo hím patkányoknál (SHR) (%Ó0—400 g súlyú) szájon át alkalmaztuk. A szisztolés vérnyomást előtte és 2, 6, 24 és — adott esetben — 30 órával az alkalmazás után patkányfarkon vértelenül mértük piezokristály felvételek segítségével.
Mint ED 20%-ot — a kezeletlen kontroll állatok értékének a figyelembe vételével — határoztuk meg a dózist, amely a szisztolés nyomást 20%-kal csökkentette.
Referensanyagként a Verapamil szolgált.
2. Antiaritmiás hatás
Az antiaritmiás hatásosság meghatározására a patkányoknál (törzs: Sprague-Dawley, súly: 200— 250 g) az anyagokat szájon át alkalmaztuk. Öt órával később az állatokat tiobarbiturál-nátriummal (100 mg/kg i. p.) narkotizáltuk. Aritmogén anyagként az akonitin szolgált, amelyet 6 órával az anyag alkalmazása után intravénásán infundálhattunk. (Az adagolási sebesség: 0,005 mg/kg perc.) A kezeletlen állatoknál 2,74±0,07 perc után az EKG-ban aritmia lépett fel, amelynek megjelenése az aritmiagátló anyag dózisától függően késleltethető. Meghatároztuk a vizsgálati anyagok mindig
46,4 mg/kg dózis növelése által kiváltott akonitin infúziós időtartam relatív meghosszabbodását (J %).
3. Szívvédő hatás oxigénhiány okozta szívanyagcsere zavarok ellen
A narkotizált patkányoknál (törzs: Wistar, súly: 250—350 g, narkózis: tiobutabarbiturál 100 mg/kg i. p.) oxigénhiányos keverék (2% oxigéngáz) standardizált belélegeztetésével a szívizom energiagazdag foszfátokban való drasztikus elszegényedését idéztük elő. A kreatin-foszfát meghatározását a befagyasztásos megállapítás technikájának alkalmazásával (cseppfolyós nitrogéngáz) a
-3186058 szívcsúcs izom mintájával Lamprecht és munkatársainak módszerével végeztük el. (Lamprecht, W.
P. Stein, F. Heinz, H. Weissner: Creatinphosphat in: Bergmeyer, H. U., Methoden dér enzymatischen Analyse, Verlag Cheime, Weinheim, 2, 1825—1829, (1974).
A vizsgálandó anyagokat a még éber állatoknak 6 órával az oxigénhiány előidézése előtt adtuk be.
A kreatinfoszfát koncentrációt határoztuk meg a szívizomban a vizsgált vegyületekkel kezelt álla- Ί0 toknál kapott adatokat az oxigénhiányos, kezeletlen kontroll állatokkal összehasonlítva.
összehasonlító anyagként Verapamill szolgált.
4. Trombocita aggregációt gátló hatás
Az anyagokat Sprague-Dawley hím patkányoknál (200—250 g) szájon át alkalmaztuk. Egy órával az alkalmazás után narkózisban vért vettünk és 20 centrifugálással (300 g, 10 perc, 4 °C-on) trombocita gazdag plazmát nyertünk. A trombocita aggregáció fotometrikus mérése magnézium-klorid hozzáadása után következett. (Végkoncentráció 10 mmól/liter és végkoncentráció 0,02 mg/ml Collá- 2gén Stago-ból, Born-Aggregométer Mk 3. Az aggregáció mértékéül a másodpercenkénti maximális extinkcióváltozást vettük.
ED 33%-ként határoztuk meg azt a dózist, amely a kollagén által indukált trombocita aggre- 53 gációt 33%-ban gátolja.
Referensanyagként a Verapamil szolgált.
5. Allergiaellenes hatás
A vizsgálathoz a passzív hatású bőranafilaxia (PCA) modellt alkalmaztuk.
A narkotizált hím patkányokat (100—140 g) 0,1 ml ovalbumin-antiszérummal intradermális injekcióval (borotvált hátbőr) szenzibilizáltuk. Körülbelül 48 órai szenzibilizálási periódus után következett a kezelés (szájon át történő alkalmazással) a vizsgálati anyagokkal. Különböző látensidők után (2, 6, 12 és 24 óra) a kísérleti állatoknak antigén (Evansblau-oldatot) adtunk be intravénásán. Mindig 30 perccel később öltük meg az állatokat, a hátbőrt lehúztuk és a belső felületen a köralakú kék színeződést mértük.
Az allergiagátló hatást, mint relatív gátlást (Δ %) a színfoltoknak az átmérőjével adtuk meg.
Referensanyagként a Verapamil szolgált.
I. táblázat
Magas vérnyomást csökkentő hatás, spontán magas vérnyomású i patkány (SHR)
Alkalmazás: p.o. b5
II táblázat
Aritmiagátló hatás, patkány: dózis 46,4 mg/kg; alkalmazás: p. o.
Példa száma Az akonitin infúziós időtartamának a meg-
hosszabbodása (zl%)
3. 122
5. 107
7. 88
8. 88
12. 128
13. 188
14. 98
15. 88
16. 61
19. 50
23. 86
24. 68
25. 186
46. 54
47. 104
53. 63
58. 53
59. 61
61. 69
62. 86
63. 70
67. 65
70. 59
72. 96
75. 71
Verapamil 29 1)
1) nem szignifikáns
III. táblázat Szívvédő hatás patkányoknál 6 órával a szájon át történő alkal-
mazás után
Pétda száma Maximális hatásos Kreatinfoszfát koncentráció a szív-
dózis mg/kg izomban, eltérés a kontrolitól, °76
3. 40 + 77
5. 20 + 69
7. 40 +49
8. 40 + 35
10. 40 + 35
16. 40 + 50
17. 40 + 51
19. 2 + 38
20. 5 + 38
67. 40 + 53
72. 40 + 38
75. 20 + 80
Verapamil 40 + 9 1)
1) nem szignifikáns
A szisztolés vérnyomáscsökkenés Példa száma ED 20% (mg/kg/I)
2 óra Rh 2) 6 óra Rh 2) 24 óra
3. 24,9 0,93 14,1 1,46 18,7
19. 7,5 3,09 19,8 1,04 46,4
20. 3,7 6,27 6,6 3,12 12,5
25. 6,8 3,41 10,2 2,02 46,4
49. 10,3 2,25 58,3
Verapamill 23,2 1,00 20,6 1,00 100
1) Dózis, amely a szisztolés vérnyomást 20%-kal csökkenti
2) Rh. = relatív hatásosság
IV. táblázat Trombocita aggregációt gátló halás 1 órával a szájon át történő
alkalmazás után, patkányon
Példa száma Aggregációgátlás1 · ED 33% (mg/kg)
3. 9,6
6. 49,0
70. 119
75. 90,2
Verapamil 2)
1) Dózis, amely a kollagén által kiváltott trombocita aggregációt 33%-kal gátolja.
2) 46,4 mg/kg dózis aggregáció gátló hatás nélkül
-4186058
V. táblázat
Allergiagátló hatás 21,5 mg/kg vizsgált anyag (PCA) szájon át történő beadása után, patkányon; a határidő vizsgálata % gátlás
Példa száma Latensidő órákban
2 6 12 24
3. 15 40 83 68
Verapamil 53 50 33 31
A találmány szerinti vegyületek következő hatásokkal tűnnek ki.
1. Magas vérnyomást csökkentő hatás
A magas vérnyomást csökkentő hatás a találmány tárgyát képező vegyületek esetén SH-patkányoknál (I. táblázat) általában erősebben nyilvánul meg, mint a Verapamilnál. Ehhez járul a hatásidő jelentős nvekedése. A Verapamillal ellentétben, amely a 100 mg/kg szubletális dózisában 24 óra után hatástalan volt, a találmány szerinti anyagok (különösen a 3. és 20.) még ebben az időpontban is aktív magas vérnyomásgátló hatásúak.
2. Aritmiagátló hatás
A II. táblázatban feltüntetett találmány szerinti vegyületek az akonitin infúziós idejét 50%-kal meghosszabbítják (19. számú példa) 188%-ig (13. példa).
Abban különböznek lényegesen a Verapamiltól, hogy a 46,4 mg/kg dózisban a patkányoknál fellépő akonitinnel indukált aritmiára szignifikáns befolyást nem gyakorolnak.
3. Szívvédő hatás
A III. táblázatban összefoglalt példák azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek 2—40 mg/kg p. o. dózisban jelentős szívvédő hatást mutatnak.
Különösen erősen hatnak a 3., 5. és 75. példák vegyületei. A Verapamil 40 mg/kg p. o.-ig a kiválasztott kísérleti feltételek mellett nem rendelkeznek szignifikáns védőhatással.
4. Trombocita aggregációt gátló hatás
Az új vegyületek között a 3., 70 és 75. példák vegyületei feltűnnek patkányok szájon át történő adagolásánál, a kollagén által indukált trombocita aggregáció esetén bizonyítható gátló hatásukkal (IV; táblázat). A Verapamil azonos elviselhető dózisig nem fejt ki hatást a trombocita aggregációra.
5. Allergiagátló hatás
A találmány szerinti vegyület (3. példa) a paszszív kután anafilaxia modellen szájon át történő adagolás után a patkányon hosszantartó allergiagátló hatást fejt ki (V. táblázat). A hatásidő vizsgálatából adódott, hogy a vegyület a 12 és 24 órás latensidők szerint lényegesen erősebben hatásos, mint a referencia anyag, a Verapamil és hosszabb határidejével tűnik ki.
Az új vegyületek a szokott módon peronálisan vagy parenterálisan adhatók.
Az adagolás éppen úgy függ a betegek korától, állapotától és súlyától, mint az alkalmazás módjától. A napi hatóanyag adagja rendszerint körülbelül 0,1 és 10 mg/kg testsúly, szájon át történő adagolásnál és 0,01 és 1,0 mg/kg testsúly parenterális adagolás esetén. Normális esetben alkalmazott napi adagok 1—5 mg/kg perorálisan és 0,05—0,25 mg/kg parenterálisan.
Az új vegyületeket a szokásos galenikus alkalmazási formákban szilárdan vagy folyékonyan alkalmazzuk, például mint tablettákat, filmtablettákat, kapszulákat, port, granulátumokat, drazsékat, kúpokat, oldatokat vagy aeroszolokat. Ezeket a szokott módon állítjuk elő. A hatóanyagokat eközben a használt galenikus segédanyagokkal, tabletta-kötőanyagokkal, tabletta szétesést elősegítő anyagokkal, elfolyósodást szabályozó anyagokkal, lágyítókkal, nedvesítő anyagokkal, diszpergálőszerekkel, emulgátorokkal, oldószerekkel, retardálószerekkel és/vagy antioxidánsokkal dolgozzuk fel (H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart). Az így kapott készítmények a hatóanyagot rendes körülmények között 0,1—99 s%-ban tartalmazzák.
A találmányt a következő példák szemléltetik. A vékony rétegkromatográfiás vizsgálatokat koncentrációzónás Kieselgel 60 F 254 E. Merck gyártmányú DC-kész lapokon végezzük.
1. példa
1,7-Bisz(3-Etoxi-fenil)-3-metil-aza-7-cián-nonadekán
Háromnyakú keverővei, csepegtetőtölcsérrel, visszafolyató hűtővel ellátott lombikban 20,4 g (0,06 mól) 1-ciano (3-etoxi-feniI)-tridekánt (amelyet fázistranszfer-katalizált alkilezéssel 3-etoxifenil-acetonitrilből l-bróm-dodekánnal állítottunk elő) és 16,9 g (0,06 mól) l-klór-4-metil-aza-6-(3etoxi-fenil)-hexánt [előállítva analóg Arzneim.-Forsch. 28, (II) 2048 (1978) N-metil-beta-(3-etoxifenil)-etil-aminból és l-bróm-3-klór-propánból)] 100 ml vízmentes toluolban oldunk. Ezt követően 100—110 °C-on keverés mellett 30 perc alatt 9,3 g (0,07 mól 30%-os toluolos nátrium-amid szuszpenziót csepegtetünk hozzá és további 90 percen keresztül forráshőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, a toluolos fázist elválasztjuk és vízzel kétszer mossuk. A toluolos oldatot a szükséges mennyiségű sósavval elegyítjük, a toluolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot acetonból átkrístályosítjuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk. Kitermelés 29,7 g (82%). Olvadáspontja 132— 134 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2. 1,7-bisz(2-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-nonadekán-hidroklorid, op. 60—69,5 °C;
3. 1,7-bisz(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7ciano-nonadekán-hidrogénoxalát, op.
97—98 °C;. A hidroklorid-monohidrát olvadáspontja 60—60,5 °C ;
-5186058
4. 1,7-bisz(4-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-cianononadekán-hidroklorid, op, 114—116 °C.
5. 1,7-difenil-3-metil-aza-7-ciano-nonadekánhidroklorid, op. 112—115 °C;
6. 1,7-bisz(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-cianodokozan-hidrogénoxalát, op. 100—102 °C;
7. l-fenil-3-metil-aza-7-ciano-(3-metoxi-feniI)-nonadekán-hidrogénoxalát, op. 91—93 °C;
8. l-(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-fenilnonadekán-hidrogénoxalát, op. 100—102 °C;
9. 1,7-bisz(2-etoxi-feniI)-3-metil-aza-7-ciano: , dokozan-hidro-klorid, op. 110—113 °C;
10. 1,7-difenil-3-metil-aza-7-ciano-hexadekán. hidroklorid, op. 109—111 °C;
11. l-2-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-fenilhexadekán, elemi összetétel:
számított: C 71,3 H 8,6 N 5,2% talált: C71.1 H 8,6 N5,2%;
12. l-fenil-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-metoxi-fenil)-hexadekán, elemi összetétel: számított: C 71,3 H 8,6 N 5,3% talált: C 71,0 H 8,6 N5,3%:
13. 1,7-bisz(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-cianohexadekán, elemi összetétel:
számított: C 69,7 H 8,5 N 4,9% talált: C 69,7 H 8,5 N5,0%;
14. 1 -(3-klór-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-metoxi-fenil)-nonadekán-hidroxiklorid-monohidrát, op. 68—71 °C;
15. l-(3-metoxi-fenil)-3-metilaza-7-cián-7-(4-klórfenil)-nonadekán elemi összetétel:
számított: C 75,5 H 9,4 N 5,3 Cl 6,8% talált: C 75,5 H 9,4 N 5,3 Cl 6,6%;
16. l-(3-metoxi-fenil)-3-metilaza-7-cián-7-(l,3benzodioxanil-6)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 76,6 H 9,6 N 5,1% talált: C 76,6 H9,6vN5,2%;
17. l-fenil-3-metil-aza-7-ciano-7-(l,3-benzodioxanil-6)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 78,7 H 9,7 N 5,1% talált: C 78,4 H 9,7 N 5,5%;
18. l-(3-metoxi-fenil)-3-metilaza-7-ciano-7-(3-trifluor-metil-fenil)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 73,0 H 8,8 N 5,0% talált: C 73,1 H 8,8 N5,0%;
19. l-(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3,4r dimetoxi-fenil)-nonadekán-hidroklorid, op. ς 96—98 °C;
20. l-(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7(3,4,5-trimetoxi-fenil) nonadekán-hidroklorid, op. 93—95 °C
21. 1,7-bisz-(3-klór-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-nonadekán,:
elemi összetétel:
számított: C 72,6 H 8,8 N 5,3 13,4%, talált: C 72,8 H 8,6 N 5,5 13,4%;
22. l-(3-metoxi-fenil)-3-metilaza-7-ciano-7-(l,3klór-fenil)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 75,5 H 9,4 N 5,3 Cl 6,8% talált: C 75,6 H 9,4 N 5,3 Cl 6,8%;
23. l-(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3,4etilén-dioxi-fenil)-nonadekán, elemi összetétel;
számított: C 76,6 H 9,6 N 5,1% talált: C 76,4 H 9,3 N5,l%;
24. l-(3-metoxi-fenil)-3-netil-aza-7-ciano-7-(3-tolil)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 80,9 H 10,4 N 5,5% talált: C 80,6 H 10,1 N 5,5%;
25. 1,7-bisz(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-cianooktadekán, elemi összetétel:
számított: C 78,2 H 9,9 N 5,5% talált: C 78,1 H 9,8 N 5,5%;
26. 1,7-bisz(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano8-(n-butil-dodekan, elemi összetétel:
számított: C 77,8 H 9,7 N 5,9% talált: C 77,8 H 9,7 N 5,9%;
27. 1,7-bisz(3-metoxi-feniI)-3-metil-aza-7-ciano8-(n-pentil)-tridekán, elemi összetétel:
számított: C 78,2 H 9,9 N 5,5% talált: C 78,2 H 10,0 N 5,4%;
28. 1,7-bisz(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano8-(n-hexil-tridekán, elemi összetétel:
számított: C 78,6 H 10,2 N 5,2% talált: C 78,7 H 9,8 N 5,2%;
29. l-(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-nbutoxi-fenil)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 78,9 H 10,4 N 5,0% talált: C 78,8 H 10,5 N 5,2%;
30. 1 -(3-n-butoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3metoxi- fenil)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 78,9 H 10,4 N 5,0% talált: C 78,8 H 10,3 N5,l%;
31. 1,7-bisz(3-n-buto.xi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-(3,4-nonadekán-hidroklorid, op. 127—129 °C;
32. 1,7-bisz(3-metoxi-fenii)-3-metil-aza-7-ciano17-oktadekán, elemi összetétel:
számított: C 78,5 H 9,6 N 5,1% talált: C 78,7 H 9,6 N5,4%;
33. l-(3-metoxi-fenil)-3 metil-aza-7-ciano-7-(3fluor-fenil)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 77,9 H 9,7 N 5,5% talált: C 78,0 H 9,7 N 5,5%;
34. l-(3-fluor-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-metoxi-fenil)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 77,9 H 9,7 N 5,5% talált: C 78,0 H 9,6 N5,4%;
35. 1,7-bisz(-3-fluor-feniI)-3-metil-aza-7-cianononadekán, elemi összetétel:
számított: C 77,4 H 9,3 N 5,6% talált: C 77,2 H 9,3 N5,6%;
-6186058
36. l-(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3terc-butoxi-fenil)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 79,0 H 10,4 N 5,0% talált: C 78,8 H 10,3 N 4,9%;
37. l-(3-terc-butoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-metoxi-fenil)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 79,0 H 10,4 N 5,0% talált: C 78,9 H 10,5 N 5,0%;
38. 1,7-bisz-3-terc-butoxi-feniI)-3-metil-aza-7-ciano-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 79,4 H 10,7 N 4,6% talált: C 79,5 H 10,6 N 4,7%;
39. 1 -(4-terc-butil-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3metoxi-fenil)-nonadekán,
40. 1 -(4-fluor-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-metoxi-fenil)-nonadekán,
41. l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(4-bróm-fenil)-eikozón,
42. l-(4 etilo-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-metoxi-fenil)-nonadekán,
43. 1,7-bisz(3-metiltio-fenil)-3-metil-aza-7-ciano7-cián-nonadekán,
44. l-(3,4-diklór-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3metoxi-fenil)-nonadekán,
45. l-(3-fluor-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-klórfenil)-béta-nonadekán,
46. példa
1,7-bisz(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-metil-aza-7-cianononadekán
Háromnyakú, keverővei, csepegtetőtölcsérrel és visszafolyató hűtővel ellátott lombikban 34,5 g (0,1 mól) alfa-dodecil-veratril-cianidot oldunk fel 15 ml toluolban 40 °C-on. Ehhez az oldathoz 26 g porított kálium-hidroxidot és 0,02 g tetrabutil-ammónium-jodidot adunk.Ezt követően keverés mellett 27 g (0,01 mól) N-metil-N-homoveratrilaminogamma-klórpropán 20 ml toluollal készült oldatát adjuk hozzá olyan gyorsan, hogy a reakcióhőmérséklet a 90 °C-t ne haladja meg. Az adagolás befejezése után további 2,5 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. A kihűlt reakcióelegyet 100 ml vízzel mossuk. Az oldószer ledesztillálása után 55 g végterméket kapunk sárga olajként. Ennek a hidrogénoxalátja 93—96 °C-on olvad meg.
Analóg módon állítjuk elő a követlező vegyületeket:
47. l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-klór-fenil)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 73,5 H 9,3 N 5,0 Cl 6,4% talált: C 73,6 H 9,5 N 5,0 Cl 6,4%;
48. l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(1,3-benzo-dioxanil-)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 74,7 H 9,4 N 4,8% talált: C 74,6 H 9,2 N4,9%;
49. 1 -(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-nonadekán-amidoszulfonát, op. 99—102 °C;
50. l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-etoxi-fenil)-doozan-hidroklorid, op. 109—112 °C
51. l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-etoxi-íenil)-nonadekán-hidroklorid, op. 111—113 °C;
52. l-(3-dimetoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3trimetoxi-fenil)-pentakozán-hidroklorid, op.98—101 °C;
53. l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3,4,5-t rímet oxi-fenil)-heptadekánamidoszulfonát, op. 97—100 °C.
54. példa
1,6-bisz(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-metil-aza-6-cianooktadekán
45,2 g (0,1 mól) alfa-(n-dodecil)-alfa-(2-brómetil)-3,4-dimetoxi-fenil-acetonitrilt (előállítva alfadodecil-3,4-dimetoxi-fenil-acetonitrilnek 1,2-dibróm-etánnal toluolos oldatban lítium-diizopropilamid jelenlétében végbemenő kondenzációjával) és
41,8 g béta-(N-etil)-3,4-dimetoxi-fenetil-amint két órán át olajfürdőn 150°C-on melegítünk. Még melegen 250 ml toluollal elegyítjük és a csapadékként kiváló béta-(N-etil)-3,4-dimetoxi-fenetilamin-hidrobromidot leszívatjuk.
A szüredéket 2 n nátrium-hidroxiddal mossuk, azután a bázist vizes metanolos amido-szulfonsavval kirázzuk és ezt éterrel többször mossuk. A bázist kálium-karbonát hozzáadásával felszabadítjuk, éterrel felvesszük és az oldatot vízmentes kálium-karbonáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 42 g (72%) sűrűn folyó sárga olaj marad vissza, amelyet oszlopkromatográfiával (kovasavgélen, etilacetáttal) tisztítunk.
elemi összetétel:
számított: C 74,4 H 9,7 N 4,8% talált: C 74,3 H 9,6 N4,8%;
Analóg módon kapjuk a következő vegyületeket.
55. l,7bisz[3,5-di(n-butoxi)-fenil!]-3-metil-aza-7-ciano-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 76,9 H 10,8 N 3,7% talált: C 76,9 H 10,9 N 4,0%;
56. l,7-bisz[3,5-di(izopropoxi)-fenil]-3-metil-aza-7-ciano-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 76,2 H 10,5 N 4,0% talált: C 76,3 H 10,4 N 4,0%;
57. l,7-bisz[3,5-di(n-propoxi)-fenil]-3-metil-aza-7-ciano-7-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 76,3 H 10,5 N 4,0% talált: C 76,4 H 10,4 N 4,0%;
58. l-(3-klór-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(l,3-benzodioxanil-6)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 73,8 H 8,9 N 5,1 Cl 6,4% talált: C 73,7 H 8,8 N 5,2 Cl 6,4%;
59. l-(3-trifluor-metil-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-metoxi-fenil)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 73,0 H 8,8 N 5,0% talált: C 73,2 H 8,8 N5,0%;
60. l-(3-klór-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3,4-dimetoxi-fenil)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 73,5 H 9,3 N 5,0 Cl 6,4% talált: C 73,7 H 9,2 N 4,9 Cl 6,5%;
-7186058
61. 1-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-trifluor-metil-feniI)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C71,4 H 8,7 N 4,8% talált: C71,6 H 9,0 N4,8%;
62. I-(3,4-metilén-dioxi-feniI)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3,4-dimetoxi- f enil)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 74,4 H 9,3 N 5,0% talált: C 74,6 H 9,2 N5,l%;
63. 1 -(3,4-etilén-dioxifenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-metoxi-fenil)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 76,6 H 9,6 N 5,1% talált: C 76,7 H 9,6 N5,l%;
64. 1-(1,3-benzodioxanil-6)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3,5-dietoxi-fenil)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 75,2 H 9,6 N 4,6% talált: C 75,1 H 9,5 N4,8%;
65. 1 -(3-nitro-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-metoxi-fenil)-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 74,0 H 9,2 N 7,8% talált: C 74,1 H 9,1 N7,9%;
66. 1,7-bisz(3,5-dietoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-nonadekán, elemi összetétel:
számított: C 75,1 H 10,IN 4,4% talált: C 75,5 H 10,0 N 4,4%;
67—73. példák
A z alfa-alkil-alfa-(gamma-oxopropil)-fenil-acetonitril reduktív aminálása N-metil-béta-fenetilaminnal
A megfelelő alfa-alkil-alfa-(gamma-oxopropil)fenil-acetonitrilt (előállítva alfa-alkil-fenil-acetonitrilből és béta-klór-propionaldehid-diacetátból lítium-diizopropil-amid jelenlétében és ezt követően az aldehidnek vizes oxálsav oldattal történő felszabadításával) és 0,5 mól N-alkil-béta-fenetil-amint 500 ml toluolban oldunk. Ehhez hidegen 0,55 mól hangyasavat (98—100%-os) adunk. A reakeióelegyet a gázfejlődés megszűnéséig forrásban tartjuk.
A lehűlt oldatot vizes kálium-karbonát oldattal elegyítjük, a felszabadított amint éter-hexán elegyével extraháljuk és abból vizes amido-szulfonsawal nyerjük ki. A semleges alkotórészek eltávolítására az amidoszulfonát oldatot többször extraháljuk éterrel, a bázist kálium-karbonáttal felszabadítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot a kálium-karbonáton történő szárítás után vákuumban ledesztilláljuk és az oszlopkromatografáiással (kovasavgélen, etil-acetáttal) tisztítjuk. A kitermelés körülbelül 85%.
Eszerint az eljárás szerint állítjuk elő a következő vegyületeket.
67. 1 -(4-klór-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-metoxi-fenil)-nonadekán-hidroklorid, op
89—90 °C;
68. l-(3,5-dietoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3etoxi-fenil)-dokozán-hidroklorid, op.
80—83 °C;
69. l-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-etoxi-fenil)-dokozán-hidroklorid, op. 83—86 °C;
70. l-(3,5-dimetoxi-fenii)-3-metiI-aza-7-ciano-7-(3-etoxi-fenil)-nonad.ekán-hidroklorid, op. 82—85 °C;
71. l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-etoxi-fenil)-dokozán-hidrokIorid, op. 119—120 °C;
72. l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-etoxi-fenil)-nonadekán-hidroklorid, op. 116—118 °C;
73. 1-(3,5 dietoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3-etoxi-fenil)-nonadekán-hidroklorid, op. 77_79 °c.
74. példa l,7-bisz(3-Metoxi-fenil)-3~aza-7-ciano-eikozán g alfa-tridecil-alfa-(gamma-oxopropil)-3-metoxi-fenil-acetonitrilt és 15 g ' béta-(3-metoxi-fenil)-etil-amint 500 ml toluolban oldunk és olyan hosszan forraljuk, míg a vízleválasztóban vízkiválást többé nem észlelünk. Ezután a toluolt ledesztilláljuk, az olajos maradékot 500 ml metanolban oldjuk és keverés közben szobahőmérsékleten 3,8 g nátrium-bórhibriddel elegyítjük. További 5 órás forralás után vizet adunk hozzá, éter keverékkel extraháljuk és vizes amidoszulfonsav oldattal kirázzuk. Az elválasztott amido-szulfonsavas fázist vizes kálium karbonát oldattal meglúgosítjuk és a kivált bázis éterrel extraháljuk. Káliumkarbonáton történő szárítás után az olajos maradékot oszlopkromatografáiással (kovasavgélen, etil-acetáttal) tisztítjuk.
elemi összetétel:
számított: C 78,4 H 10,IN 5,4% talált: C 78,5 H 10,0 N5,2%.
75. 1,7-bisz-(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7ciano-nonadekán-hidrogénoxalát, op.
121—123 °C.
76. példa l,8-Difenil-3-metil-aza-8-ciano-eikozán
0,05 mól alfa-dodecil-(alfa-delta-metil-aminofcutil)-fenilacetonitril (előállítva az alfa-dodecil-fenil-acetonitril és 4-metiI-formamido-l-klór-bután nátrium jelenlétében végbemenő reakciójával és ezt követően a formilcsoportnak sósavval történő lehasításával) 0,5 mól fenil-acetaldehid 2 g (5%-os) palládiumszén és 500 ml toluol keverékét katalikusan légköri nyomáson 25—30 °C-on 20 óra alatt redukáljuk. A katalizátor eltávolítása után a bázist, vizes amido-szulfonsav oldattal extraháljuk, a savas oldatot éterrel mossuk és ezt követően vizes kálium-karbonát oldattal a bázist újra felszabadítjuk. Ezt éterrel extraháljuk, az extraktumot kálium-karbonáton megszárítjuk és ezt követően az étert ledesztilláljuk. A kapott oszlopkromatográfiásan kovasavgélen, etil-acetáttal) tisztítjuk.
-8186058
Elemi összetétel:
számított: C 83,5 H 10,6 N 5,9% talált: C 83,4 H 10,3 N 5,7%.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet:
77. 1,8 Difenil-4-metil-aza-8-ciano-eikozán elemi összetétel:
számított: C 83,5 H 10,6 N 5,9% talált: C 83,7 H 10,4 N 5,7%;
78. példa (+)-l,7-bisz(3-Metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-cianononadekán
38,7 g (O.lmól) 4-ciano-4-(3-metoxi-fenil)-hexadekán-karbonsavat (op. 36—38 °C, előállítva akril-nitrilnek és alfa-dodecil-3-metoxi-benzilcianidnak a reakciójával és a termék ezt követő elszappanosításával) és 29,4 g (0,1 mól) kinkonint 200 ml metanolban oldunk. Rövid idő múlva a jobbraforgató savnak a sója kikristályosodik, amelyet leszivatunk és többször — állandó forgatási érték eléréséig — három rész metanolból átkristályosítunk. Kétszeri átkristályosítás után a kitermelés 12 g (35%). Olvadáspontja 125—127 °C, [«] $9nm=+98o (etanolban, c = 15 mg/ml
A sóból a szokott módon kapjuk meg a szabad, jobbraforgató savat. Olvadáspontja 41 °C. [aj 589nm = + 15° (etanolban, c = 15 mg/ml.
A savat klór-hangyasav-etil észterrel reagáltatva jutunk a vegyes anhidridhez, amelyet nátrium-borhidriddel jó kitermeléssel redukcióval a ( + )-4-(-3metoxi-fenil)-4-ciano-hexadekanoIlá alakítunk át. Ezt nyers állapotban tionil-kloriddal reagáltatva a (+ )-4-(3-metoxi-fenil)-)-ciano-l-klór-hexadekánt nyerünk. Mindkét reakciót a 20 59923 és a 20 59 985 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásokban leírtakkal analóg módon hajtjuk végre.
g (0,0128 mól) nyers (+ )-4-(3-metoxi-fenil)-4ciano-l-klór-hexadekánt azután 4,2 g (0,0254 mól) N-metil-3-metoxi-fenetil-aminnal 1 órán át 160 °C-on hevítünk, a lehűlt reakcióelegyet éterrel elegyítjük, a kivált hidrokloridot leszívatjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással (kovasavgélen, etilacetáttal tisztítjuk. Kitermelés: 4,8 g (69,5%), sárgás olaj; Rf-értéke: 0,8 (diklór-metán: metanol =9 : 1 arányú elegye) 0,2 (hexán :ecetsavas-etilészter = 6 :4 arányú elegye); [or] 589nm = 7° (benzolban, c = 30 mg/ml).
79. példa (-)-1,7-bisz-(3-metoxi-fenil)-3-metiI-aza-7-cianononadekán
A 78. példa első reakciólépésének az anyalúgjából a balraforgató (-)-4-ciano-4-(3-metoxi-feniI)hexadekán karbonsavat kis optikai tisztasággal kapjuk meg. Ezt 90%-os vizes metanolból brucinnal kristályosítjuk ki és a balraforgató savnak a brucin sóját nyerjük, amelyet hasonlóképpen, az állandó forgatású érték elérésig kristályosítjuk át. Olvadáspontja 61 °C; fór] «9 ™ = 15,59 (etanolban, c = 10 mg/ml).
Ebből a balraforgató savat tisztán izoláljuk. Olvadáspontja 41 °C. [a] 539 nm = 16° (etanolban, c= 10 mg/ml.
A további szintézislépéseket a 78. példa analógiájára valósítjuk meg. A kívánt vegyület tulajdonságai a specifikus forgatási értéket [cr] 539 nm = 7° tekintve (benzolban, c = 30 mg/ml) a 78. példában leírt enantiomerekével egyeznek meg.
80. példa l,7-bisz(-3-metil-aza-ciano-nonadekán
60,5 g (0,1 mól) l,7-bisz(-3-terc-butoxi-fenil)-3metil-aza-7-ciano-nonadekánt (38. példa) 200 ml vízmentes trifluor-ecetsavval öntünk le és 4 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a trifluor-ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 500 ml vizel elegyítjük és a bázist ammóniával felszabadítjuk. A bázist 200 ml éterben oldjuk, vízzel kimossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az éter ledesztillálása után az olajos maradékként kapott bázist kovasavgélen etil-acetát: metanol = 95 : 5 arányú elegyével kromatografáljuk.
elemi összetétel:
számított: C 78,0 H 9,8 N 5,7% talált: C 77,8 H 9,7 N 5,6%;
A következő vegyületeket analóg módon kapjuk:
81. 1 -(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-(3-hidroxi-fenil)-nonadekán;
elemi összetétel:
számított: C 78,2 H 9,9 N 5,5% talált: C 78,3 H 9,8 N5,4%;
82. 1 -(3-Hidroxi-fenií)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3metoxi-fenil)-nonadekán;
elemi összetétel:
számított: C 78,2 H 9,9 N 5,5% talált: C78.1 H 9,7 N5,5%;
83. példa l-(3-Nitro-4-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-eiano- 7-(3-metoxi-fen ilj-nonadekán g (0,054- mól) N-metil-4-ciano-4-(3-metoxifenil)-hexadecil-amint (hidroklorid olvadáspontja 112—114°C); 5,8 g (0,027 mól) 3-nitro-4-metoxifenetil-kloridot és 0,25 g nátrium-jodidot 50 ml acetonitrilt és 10 ml dimetil-szulfonid keverékében 60 órán át 50—55 °C-on melegítünk. 100 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet ammóniával meglúgositjuk és azután a bázist 350 ml éter elegyével extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után az olajos maradékként kapott bázist kovasavgélen etil-acet áttal kromatografálj uk.
elemi összetétel:
számított: C 72,2 H 9,1 N 7,4% talált: C 72,1 H 9,0 N 7,5%;
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet.
84. 1 -(2-klór-fenil)-3-metiI-aza-7-ciano-(3-metoxifenil)-nonadekán; elemi összetétel:
számított: C 75,5 H 9,4 N 5,3 Cl 6,8% talált: C 75,5 H 9,3 N 5,5 Cl 6,9%
-9186058
85. példa l-(3-Metoxi-fenil)-3-metd-aza-7-ciano-3,4,5trime-toxi-fenil)-eikozán
20,7 g (0,1 mól) 3,4,5-trimetoxi-fenil-acetonitrilt 40 °C-on 15 ml toluolban oldunk és 52 g (0,8 mól) 85%-os kálium-hidroxid porral és 0,2 g tetrabutilammónium-jodiddal keverjük össze. Azután keverés közben 26,3 g (0,1 mól) tridecil-bromid 20 ml toluollal készült oldatát úgy adjuk hozzá, hogy a reakció hőmérséklete a 90 °C-ot ne haladja meg. Az elegyet az adagolás befejezése után 2 óra hoszszat ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 90 °Con 24,2 g (0,1 mól) l-klór-4-metil-aza-6-(3-metoxifenil)-hexán 20 ml toluollal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 3 órán át keverjük, lehűlés után 100 ml vízzel elegyítjük és a toluolos fázist elválasztjuk. Az oldószer ledesztillálása után a nyers bázist sárga olajként kapjuk meg, amelyeket kovasavgélen etil-acetáttal kromatografálunk.
Rf = érték (metilén-klorid : metanol = 93:7 arányú elegyével) :0,44.
86. példa l-(3-Metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7-(3,4-dimetoxi-fenilfeikozán
38,3 g (0,1 mól) l-(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7ciano-7-(3,4-dimetoxi-fenil)-heptánt 200 ml toluolban oldunk és 4,7 g (0,12 mól) porított nátriumamiddal egy órán át keverés mellett forraljuk. Azután 60 perc alatt 26,3 g (0,1 mól) tridecil-bromid 50 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük hozzá és még 2 óra hosszat forraljuk. A lehűlt reakcióelegyet vízre öntjük, a toluolos fázist vízzel többször mossuk és azután a toluolt ledesztilláljuk. A kapott maradékot kovasavgélen etil-acetáttal kromatografáljuk. .
Rt: 0,44 (metilén-klorid és metanol 93:7 arányú elegyével).
elemi összetétel:
számított: C 76,6 H 10,0 N 5,0% talált: C 76,4 H 9,3 N5,0%;
87. példa
1,7-bisz(3-Metoxi-fenil)-3-metil-aza- 7-ciano-eikozán
A 74. példa szerint nyert vegyület 52,1 g-ját (0,1 mól) hidegen 23 g (0,5 mól) hangyasavban oldjuk és 11,9 ml 35%-os vizes formaiin oldat (0,15 mól formadelhid) hozzáadása után vízfürdőn melegítjük, a széndioxid fejlődés megszűnéséig. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, ammóniumhidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk és n hexánnal extraháljuk a kivált bázist. Az n hexános oldatot vízzel többször mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk és ezután az n-hexánt ledesztilláljuk.
A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (etilacetát és n-hexán 7:3 arányú elegyével) és főfrakciók bepárlása után a bázist, mint sűrűn folyó olajat kapjuk.
Rf-értéke: 0,53 (metilén-klorid és metanol 93:7 arányú elegyével).
elemi összetétel:
számított: C 78,6 H 10,2 N 5,2% talált: C 78,6 H 10,1 N5,l%
Az I általános képletü vegyületek UV—, ÍR— és Ή—NMRspektrumának jellemző adatai (bázisok) és néhány só olvadáspontja.
Példa UV (CHjOH) λ max [nm] (ε ÍR (CHjClj) ) [cm1] ’H-NMR (CDCb) <5
11. Oxalát: op: 94—97 °C
12. Oxalát: op: 87—90 HCI; op: 82—90° °C C
13. Oxalát: op: 64—68 HCI: op: 83—85 0 °c c
15. (272) 2100 (279) 1840 3,80 (OCHj) 2,20 (NCHj)
16. (272) 3265 (277) 3290 2230 (C = H) 3,80 (OCHj) 2,20 (N-CHj)
17. (274) 1610 (283) 1505 2230 (C=N) 2,20 (N-CHj)
18. (269) 2230 2230 (C=N) 3,80 (OCHj)
(278) 1785 1325(1165)1125 (O-CF3) 2,17 (N—CHj)
21. (260) 575 (266) 605 (274) 487 2,20 (N—CH3)
22. (272) 2705 (279) 1785 — 3,80 (OCHj) 2,20 (N—CHj)
23. (280) 4555 3,80 (OCHj) 2,20 (N—CHj) cA/ 4.25 r J C\A
24. (270) 2325 (278) 1920 2230 (C = N) 3,80 (OCHj) 2,37 (0—CHj) 2,22 (N—CHj)
25. (272) 3850 (278) 3550 2230 (C=N) 3,80/3,83 (OCHj) 2,20 (N-CHj)
26. (273) 3970 (280) 3640 — 3,80 (OCH3) 2,18 (N-CHj)
27. (273) 4030 (279) 3675 — 3,80 (OCHj) 2,20 (N—CHj)
28. (273) 3985 (279) 3635 (Anm) 3,80 (OCHj) 2,20 (N—CHj)
29. (272) 3885 (278) 3545 2230 (C=N) 3,80 (OCHj) 2,20 (N-CHj)
30. (272) 3940 (278) 3630 2230 (C=N) 3,82 (OCHj) 2,22 (N—CHj)
32. (271) 3885 (278) 3535 2230 (C = N) 3,80/3,82 (OCHj) 2,20 (N—CHj)
33. (260) 1960 (266) 2440 (277) 1730 2230 (C = N) 3,80 (OCHj) 2,20 (N—CHj)
34. (260) 1935 (267) 2440 (278) 1905 2230 (C = N) 3,82 (OCHj) 2,18 (N-CHj)
35. (256) 1270 (262) 1850 (268) 1790 2,20 (N-CHj)
36. (270) 2480 — 3,80 (OCHj) 1,30 (O—C(CHj)j)
37. (269) 2475 — 3,80 (OCH3) 2,20 (NCHj)
38. (265) 1245 (272) 1360 — 1,30 (O-C(CH3)j)
39. (278) 2920 3,80 (OCHj) 1,30 (C(CHj)j)
40. (266) 2440 — 3,80 (OCHj) 2,20 (N-CHj)
41. (276) 3006 — 3,85 (OCHj) 2,20 (N—CHj)
-10186058
Példa UV (CHjOH) λ max [nmj (e) IR (CH2C12) [cm1] Ή-NMR (CDC1.Ó δ
42. (258) 14100 — 3,90 (OCHj) 2,20 (N—CHj)
43. (256) 27900 — 2,50 (SCHj) 2,20 (N—CHj)
44. (272) 1100 — 3,85 (OCHj) 2,20 (N—CHj)
45. 47. (262) 1610 (275) (279) 2890 - 2,20 (N—CHj) 3,88 (OCHj) 2,22 (N—CHj)
48. (224) 12735 (276) 4460 2230 (C = N) (OCHj) 2,22 (N—CHj)
54. (278) 5860 — 3,80 (OCHj)
35. (275) 1350 (280) 1350 2230 (C = N) 2,18 (N—CHj)
56. 57 (275) 3255 (281) 3250 (274) 3740 2230 (C = N) 2,20 (NCHj)
58. (273) 1750 (283) 1490 2230 (C = N) 2,20 (NCHj)
59. (270) 2650 (279) 2010 2230 (C = N) 1330(1162)1120 (OCF3) 3,82 (OCHj) 2,20 (NCHj)
60. (27η 3220 — 3,88 (OCH3) 2,18 (NCHj)
61. (262) 1470 (268) 1940 2230 (C = N) 1328(1125 (OCFj) 3,77 (OCHj) 2,18 (NCHj)
62. (230) 11860 (268) 6830 2230 (C = N) 3,90 (OCHj) 2,20 (NCHj)
63. (280) 4665 2230 (C = H) 3,83 (OCHj) 2,18 (NCH3) >.25 |
64. (224) 15170 (276) 3730 (280) — 2,20 (NCHj)
65. (265) 8785 2230 (C = N) 3,83 (OCHj) 2,20 (NCHj)
66. (274) 3820 2230 (C = N) 2,20 (NCHj)
74. 75. (272) 3880 — Hidrogénoxalát op 121—123 °C 3,80 (OCHj)
76. (256) 350 — 2,25 (NCHj)
77. (256) 355 — _
80 (274) 3845 2230 (C = N) 2,28 (NCHj)
81. (270) 3850 — —
82. (271) 3870 — _
83. (272) 4415 (332) 2263 3,94 (OCHj) 3,83 (OCHj) 2,18 (NCHj)
84. (273) 2230 (280) 1890 — 3,82 (OCHj) 2,25 (NCHj)
85. (271) 2615 (278) 2290 2230 (C = N) 3,85 (OCHj) 3,78 (OCHj) 2,18 (NCHj)
86. (272) 4350 (278) 4405 2230 (C = N) 3,88 (OCHj) 3,78 (OCHj) 2,18 (NCHj)
87. (271) 3935 (278) 3595 2230 (C = H) 3,83 (OCHj) 2,22 (NCHj)
88. példa
A tablettákat a tablettaprésen a szokott módon a következő összetétellel préseljük:
mg 3. példa szerinti vegyület
120 mg kukoricakeményítő
13,5 mg zselatin mg tejcukor
2,25 mg AerosilR (kémiailag tiszta kovasavgél, szubmikroszkóposan finom eloszlású),
6,75 mg burgonyakeményítő (mint 6%-os ragasztóanyag).
89. példa
A drazsékat a szokott módon a következő összetétellel állítjuk elő:
mg 3. példa szerinti vegyület 60 mg magmassza 60 mg cukrosító massza
A magmassza 9 rész kukoricakeményítőből, 3 rész tejcukorból és 1 rész Luviskol RVA 64-ből (vinil-pirrolidon-vinil-acetát-keverék-polimerizátum 60:40 arányú keveréke áll. [Pharm. Ind. 1962, 586]. A cukrosító massza 5 rész nádcukorból, 2 rész kukoricakeményítőből, 2 rész kalcium-karbonátból és 1 rész talkumbóí áll. Az így előállított drazsékat ezután gyomorsaválló bevonattal látjuk el.
90. példa g 3 példa szerinti vegyületet 5000 ml vízben oldunk fel nátrium-klorid hozzáadása közben és 0,1 n nátrium-hidroxiddal 6,0-ás ph-értéket állítunk be, úgy hogy a vérrel izotóniás oldat képződjön. 5—5 ml oldatot ampullába töltünk és sterilizálunk.

Claims (2)

1. Eljárás az I általános képletü omega-ciano-1, omega-difenil-azaalkán-származékok és fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik előállítására — ebben a képletben.
Rí, R2, Rí, R«, R?, Re egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxilcsoportot, trifluor-metil-csoportot. 1—4 szénatomos alkilcsoportot, nitrocsoportot, 1—4 szénatomos alkiltiocsoportot jelent, és két szomszédos csoport együtt metiléndioxi-, etiIéndioxi- vagy 1,3-dioxa-tetrametilén-csoportot is alkothat,
R4 egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 9—20 szénatomos alkilcsoportot,
Rj hidrogénatomot vág 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, in és n értéke egymásól függetlenül 2,3 vagy 4 — azzal jellemezve, hogy
a) egy II általános képletü fenil-acetonitrilt — ebben a képletben Rí—R4 a fenti jelentésű — egy III általános képletü 1-feníl-azaalkánnal — Rj— Re, m és n a fenti jelentésű és X kilépő csoport — reagáltatunk; vagy
b) egy IV általános képletü omega-ciano-1, omega-difenil-azaalkán-származékot — Rí—R«, m és n a fenti jelentésű — egy V általános képletü vegyülettel — R4 a fenti jelentésű és Y kilépő csoport — reagáltatunk; vagy
c) egy VI általános képletü fenil-acetonitrilt — Rí—R3 a fenti jelentésű — III általános képletü 1fenil-azaalkánnal és V általános képletü vegyülettel reagáltatunk; vagy
-11186058
d) egy VII általános képletű fenil-acetonitrilt — R,—Rí és m a fenti jelentésű és Z kilépő csoport — egy VIII általános képletű fenil-alkil-aminnal — Rs—Rs és n a fenti jelentésű — reagáltatunk; vagy
e) egy IX általános képletű omega-amino-alkilfenil-acetonitrilt — Ri—Rj és n a fenti jelentésű — egy általános képletű fenil-alkil-származékkal — Rí—Rs, m és Z a fenti jelentésű — reagáltatunk; vagy
f) egy XI általános képletű omega-ciano-1, omega-difenil-azaalkán-származékot — ebben a képletben Rí—Rs, m és n a fenti jelentésű — alkilezünk; vagy
g) egy IX általános képletű omega-amino-alkilfenil-acetonitrilt — Rí—Rs és n a fenti jelentésű — egy XII általános képletű aldehiddel — Rí—Rs és n a fenti jelentésű — reduktív körülmények között reagáltatunk; vagy
h) egy XIII általános képletű aldehidet — Rí—R4 és m a fenti jelentésű — egy VIII általános képletű fentíl-alkil-aminnal reduktív körülmények között reagáltatunk; és egy így kapott vegyületet kívánt esetben és ha Rí, R2, R3, Rí, R7 vagy Rs legalább egyike alkoxicsoport, éterhasításnak vetünk alá és/vagy egy kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elfogadható savval sójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 04. 09.)
2. Eljárás az I általános képletű omega-ciano-1, omega-difenil-származékok és fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik előállítására — a képletben rí és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy Rí 1—4 szénatomos alkoxicsoportot,
Rt 9—16 szénatomos alkoxicsoportot,
R2, R3, R? és Rs hidrogénatomot,
Rj metilesoportot jelent, m értéke 3 és n értéke 2 - — azzal jellemezve, hogy
a) egy II általános képletű fenil-acetonitrilt — R1.R2.R3 és R* a fenti jelentésű — egy III általános képletű 1-fenil-aza-alkánnal — Rj, Rs, R7, Rs, m és n a fenti jelentésű, és X reakcióképes savmaradék — reagáltatunk; vagy
b) egy IV általános képletű omega-ciano-1, omega-difenil-aza-alkán-származékot — Rí, R2, R3, Rj, Rí, R?, Rs, m és n a fenti jelentésű — egy V általános képletű vegyülettei — R», a fenti jelentésű, és Y reakcióképes savmaradék — reagáltatunk; vagy
c) egy VI általános képletű fenil-acetonitrilt — Rí, R2, és R3, a fenti jeletésű — III általános képletű fenil-aza-alkánnal és V általános képletű vegyülettei reagáltatunk; vagy
d) egy VII általános képletű fenil-acetonitrilt — Rí, R2, R3i R4, és m a fenti jelentésű, és Z savmaradék — egy VIII általános képletű fenil-alkil-aminnal — Rj, Rí, R?, Rs, és n a fenti jelentésű — reagáltatunk; vagy
e) egy IX általános képletű omega-amino-alkilfenil-acetonitrilt — Rí, R2, Rs, Rt, Rjésma fenti jelentésű — egy X általános képletű fenil-alkilaminnal — R, R?, Rs, m és Z a fenti jelentésű — reagáltatunk; vagy
f) egy XI általános képletű omega-cián-1, omega-difenil-azaalkán-származékot — Rt, R2, Rí, R»,
R5, R<„ R?, Rs, m és n a fenti jelentésű — metilezünk; vagy
g) egy IX általános képletű omega-amino-alkilfenil-acetonitrilt — Rí, R2, R3, Rt, R5 és m a fenti jelentésű — egy XII általános képletű aldehiddel — Rs, R7, Rs és n a fenti jelentésű — reduktív körülmények között reagáltatunk; vagy
h) egy XIII általános képletű aldehidet — Rj, R2, Rj, Rí és ma a fenti jelentésű — egy VIII általános képletű fenil-alkil-aminnal reduktív körülmények között reagáltatunk; és egy így kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elfogadható savval sójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1981. 04. 10.)
3. Eljárás az I általános képletű omegaciano-1, omega-difenil-azaalkánszármazékok és fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik előállítására — a képletben
Rí, R2, R3, Re, R? és Rí egymástól függetlenül hidrogénatomokat, klóratomokat, hidroxilcsoportokat, trifluor-metil-csoportokat, metilcsoportokat, nitrocsoportokat vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportokat jelentenek, és kétszomszédos csoport együtt metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy 1,3-dioxa-tetrametilén-csoportot is alkothat;
Rí egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 9—15 szénatomos alkilcsoportot,
R5 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent;
m és n értéke egymástól függetlenül 2,3 vagy 4 — azzal jellemezve, hogy
a) egy II általános képletű fenil-acetonitrilt —
Rí, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű — egy III általános képletű 1-fenil-aza-alkánnal — Rj, Rí, R7, Rs, m és n a fenti jelentésű és X reakcióképes savmaradék — reagáltatunk, vagy
b) egy IV általános képletű omega-ciano-1,omega-difenil-aza-alkán-származékot — Rí, R2, R3, Rs, Rí, R7, Rs, a fenti jelentésű — egy V általános képletű vegyülettei —R a fenti jelentésű és Y reakcióképes savmaradék — reagáltatunk, vagy
c) egy VI általános képletű fenil-acetonitrilt — Rí, R2 és R3 a fenti jelentésű — III általános képletű 1-fenil-aza-alkánnal és V általános képletű vegyülettei reagáltatunk; vagy
d) egy VII általános képletű fenil-acetonitrilt — Rí—R4 és m a fenti jelentésű és Z reakcióképes savmaradék VIII általános képletű fenil-alkil-aminnal — R5—Rs és n a fenti jelentésű — reagáltatunk; vagy ej egy IX általános képletű omega-amino-alkilfenil-acetonitrilt — Rí—Rj és n a fenti jelentésű — egy X általános képletű fenil-alkil-származékkal — Rí, R7, Rs, m és Z a fenti jelentésű — reagáltatunk; vagy
f) egy XI általános képletű omega-ciano-1, omega-difenil-aza-alkán-származékot — Rí—Rí, Rí—Rs, m és n a fenti jelentésű — alkilezünk; vagy
g) egy IX általános képletű omega-amino-alkilfenil-acetonitrilt XII általános képletű aldehiddel — Rí, R?, Rs és n a fenti jelentésű — reduktív körülmények között reagáltatunk; vagy
h) egy XIII általános képletü aldehidet — Rí—Rt és m a fenti jelentésű — egy VIII általános képletű fenil-alkil-aminnal reduktív körülmények között reagáltatunk; és egy kapott vegyületet kí-12186058 vánt esetben — ha Rí, R2, R3, Rí, R? és Re legalább egyike alkoxicsoport, éterhasításnak vetünk alá és/vagy egy kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elfogadható savval sójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1981. 11. 06.)
4. Az 1. igénypont szerinti a) h) vagy d) eljárás l,7-bisz(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-nonadekán vagy sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubszituált kiindulási anyagokat reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981. 04. 10.) 1
5 A 2. igénypont szerinti a) eljárás foganatositási módja l-(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-7(3,4-dimetoxi-fenil)-nonadekán vagy sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubszituált kiindulási anyagokat reagáltatunk. (Elsőbbsé- 1 ge: 1981. 04. 10.)
6. A 3. igénypont szerinti bármely a) eljárás foganatosítást módja 1-(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza7-ciano-7-(3,4-dimetoxi-fenil)-nonadekán vagy sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően 2 szubszituált kiindulási anyagokat reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981. 11. 06.)
7. A 2. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítást módja l,7-difenil-3-metií-aza-7-ciano-nonadekán vagy sói előállítására azzal jellemezve, hogy 2 megfelelően szubszituált kiindulási anyagokat reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981. 04. 10.)
8. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypontban meghatározott omega-ciano-1, omega-difenil-azaalkán-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállí5 tására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1982. 04. 09.)
0
9. Eljárás hatóanyagként a 2. igénypontban meghatározott omega-ciano-1, omega-difenil-azaal kán-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerin5 ti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1981. 04. 10.)
10. Eljárás hatóanyagként a 3. igénypontban
0 meghatározott omega-ciano-1, omega-<iifenil-azaalkán-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a
5 gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1981. 11. 06.)
2 db ábra
HU821109A 1981-04-10 1982-04-09 Process for preparing moega-cyano-1, omega-diphenyl-azalkane derivatives HU186058B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3114497 1981-04-10
DE19813144150 DE3144150A1 (de) 1981-04-10 1981-11-06 (omega)-cyan-1,(omega)-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186058B true HU186058B (en) 1985-05-28

Family

ID=25792602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821109A HU186058B (en) 1981-04-10 1982-04-09 Process for preparing moega-cyano-1, omega-diphenyl-azalkane derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4438131A (hu)
EP (1) EP0064158B1 (hu)
AU (1) AU546383B2 (hu)
CA (1) CA1184186A (hu)
CS (4) CS238635B2 (hu)
DD (1) DD201778A5 (hu)
DE (2) DE3144150A1 (hu)
DK (1) DK156513C (hu)
ES (4) ES8307210A1 (hu)
FI (1) FI76550C (hu)
GB (1) GB2100252B (hu)
GR (1) GR75531B (hu)
HU (1) HU186058B (hu)
IE (1) IE54044B1 (hu)
MX (1) MX9203501A (hu)
NO (1) NO152129C (hu)
PH (1) PH19739A (hu)
SG (1) SG78584G (hu)
SU (1) SU1308195A3 (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3344755A1 (de) * 1983-12-10 1985-06-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 1,7-diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan zur verwendung bei der bekaempfung von krankheiten
DE3433383A1 (de) * 1984-09-12 1986-03-20 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue phenyl-acetonitril-derivate
US4612329A (en) * 1984-10-17 1986-09-16 Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical alpha-aminoalkyl-alpha-alkylphenylacetonitriles
US4760089A (en) * 1985-09-09 1988-07-26 Smithkline Beckman Corporation Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors
FR2588258B1 (fr) * 1985-10-04 1989-12-15 Adir Nouveaux derives d'amino-5 valeronitrile, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3535950A1 (de) * 1985-10-09 1987-04-09 Basf Ag Kombinationspraeparat
DE3535949A1 (de) * 1985-10-09 1987-04-09 Basf Ag Kombinationspraeparat
US4593042A (en) * 1985-10-18 1986-06-03 G. D. Searle & Co. Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
PT83561B (pt) * 1985-10-18 1988-10-14 Searle & Co Processo para a preparacao de derivados de fenil-acetonitrilo substituido com um grupo biciclico
DE3542994A1 (de) * 1985-12-05 1987-06-11 Basf Ag Basisch substituierte phenylacetaldehyde, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3603032A1 (de) * 1986-01-31 1987-08-06 Basf Ag Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CS258534B1 (en) * 1986-07-18 1988-08-16 Ludvik Blaha Derivatives of valeronitrile and method of their preparation
DE3634389A1 (de) * 1986-10-09 1988-04-21 Knoll Ag Verwendung von anipamil
DE3642331A1 (de) * 1986-12-11 1988-06-23 Basf Ag Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
ES2011011B3 (es) * 1986-12-13 1989-12-16 Basf Ag Preparado de combinacion
US5486539A (en) * 1989-12-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. Method of using phenylacetonitrilealkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives
US5247119A (en) * 1990-12-12 1993-09-21 G. D. Searle & Co. Phenylacetonitrilehydroxyalkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives
CS164891A3 (en) * 1991-05-31 1992-12-16 Vyzk Ustav Farm Biochem Sp N-arylalkyl derivatives of 2-aminomethyl-1,4-benzodioxan, and process forpreparing thereof
DE4124252A1 (de) * 1991-07-22 1993-01-28 Knoll Ag Verfahren zur herstellung einer sterilfiltrierbaren wirkstoffloesung
DE4234000A1 (de) * 1992-10-09 1994-04-14 Knoll Ag Verfahren zur Racemattrennung von Anipamil
AU2008266798B2 (en) * 2007-06-20 2014-07-17 Milestone Pharmaceuticals Inc. Short acting phenylalkylamine calcium channel blockers and uses thereof
CA2904184C (en) * 2013-03-08 2021-09-07 Novartis Ag Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
US9504747B2 (en) 2013-03-08 2016-11-29 Novartis Ag Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
EP4223285A3 (en) 2014-07-16 2023-11-22 Novartis AG Method of encapsulating a nucleic acid in a lipid nanoparticle host

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA916719A (en) 1972-12-12 Dengel Ferdinand Basically substituted phenylacetonitriles and method for their preparation
DE1154810B (de) 1961-04-01 1963-09-26 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
DE1643429A1 (de) * 1967-09-20 1971-01-28 Knoll Ag Basisch substituierte Phenylacetonitrile und Verfahren zu deren Herstellung
GB1202500A (en) 1967-12-08 1970-08-19 Knoll Ag Substituted phenylacetonitriles
GB1202750A (en) 1967-12-11 1970-08-19 Knoll Ag Substituted phenylacetonitriles
DE2059985C3 (de) 1970-12-05 1979-10-04 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen Rechtsdrehende, basisch substituierte Phenylacetonitrile, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2059923C3 (de) 1970-12-05 1979-01-25 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen l-a-Isopropyl-o-[(N-methyl-N-homoveratryl)v-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
DE2946545A1 (de) * 1979-11-17 1981-05-27 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur gewinnung der enantiomeren formen von 4-cyan-1-(n-methyl-n-(2'-((3'',4'',-dimethoxyphenyl))-aethyl)-amino)-5-methyl-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-hexan und dessen salzen

Also Published As

Publication number Publication date
AU546383B2 (en) 1985-08-29
EP0064158B1 (de) 1985-03-13
ES521545A0 (es) 1984-01-16
DE3144150A1 (de) 1982-12-09
CS238621B2 (en) 1985-12-16
SU1308195A3 (ru) 1987-04-30
DK156513B (da) 1989-09-04
ES8402560A1 (es) 1984-02-01
FI76550C (fi) 1988-11-10
AU8249082A (en) 1983-04-21
FI76550B (fi) 1988-07-29
CS238634B2 (en) 1985-12-16
NO152129C (no) 1985-08-07
PH19739A (en) 1986-06-23
GB2100252A (en) 1982-12-22
GR75531B (hu) 1984-07-26
NO152129B (no) 1985-04-29
ES8402262A1 (es) 1984-01-16
GB2100252B (en) 1984-06-27
ES8402261A1 (es) 1984-01-16
CS238636B2 (en) 1985-12-16
FI821252L (fi) 1982-10-11
IE820856L (en) 1982-10-10
DD201778A5 (de) 1983-08-10
MX9203501A (es) 1992-09-01
ES521543A0 (es) 1984-02-01
CA1184186A (en) 1985-03-19
ES521544A0 (es) 1984-01-16
DE3262516D1 (en) 1985-04-18
CS238635B2 (en) 1985-12-16
IE54044B1 (en) 1989-05-24
SG78584G (en) 1985-04-26
ES511260A0 (es) 1983-07-01
FI821252A0 (fi) 1982-04-07
NO821085L (no) 1982-10-11
DK159882A (da) 1982-10-11
EP0064158A1 (de) 1982-11-10
US4438131A (en) 1984-03-20
DK156513C (da) 1990-02-05
ES8307210A1 (es) 1983-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186058B (en) Process for preparing moega-cyano-1, omega-diphenyl-azalkane derivatives
FI79841C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat.
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
JPS6210988B2 (hu)
IE60028B1 (en) New diphenylpropylamine derivatives, processes for their preparation and their pharmaceutical use
IE49462B1 (en) New fluorine-containing 1,4-dihydropyridine compounds,their production and their medicinal use
GB2088873A (en) Chemical Compounds
US4968717A (en) Phenylacetonitriles which are substituted by basic groups, their preparation and drugs containing these substances
JPS6377842A (ja) 新規ナフタレンおよびインダン誘導体、これらの化合物を含有する薬理組成物およびこれらの製法
JP2005503392A (ja) 新規なテトラヒドロイソキノリン類
IL55115A (en) 3-indolyl-tert-butylamino-propanol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL42933A (en) 2- Alcalamino dihydropyridines, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
CA1242201A (en) Asymeticl 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters having moieties facilitating separation and useful as intermediates for preparing therapeutically active analogues
JPS58116434A (ja) 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類
EP0332064A2 (de) Neue Benzocycloheptenderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
US4269833A (en) Hexahydro-1,4-oxazepines, their preparation, and drugs containing these compounds
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
IL46593A (en) 2-amino-6-dialkylamino-dihydropyridines their production and pharmaceutical compositions containing them
US3898224A (en) 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds
FR2580648A1 (fr) Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPS60188352A (ja) 新規アルカノール誘導体、その製法、及びその化合物を含有する医薬品
JPH0419224B2 (hu)
FR2500823A1 (fr) 1-aminoalkyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroanphtalenes mono- ou disubstitues utiles notamment comme adrenergiques et medicaments les contenant
HU226377B1 (en) 8h-thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
JPS6311347B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee