CS238636B2 - Production method of derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalkane - Google Patents
Production method of derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalkane Download PDFInfo
- Publication number
- CS238636B2 CS238636B2 CS827839A CS783982A CS238636B2 CS 238636 B2 CS238636 B2 CS 238636B2 CS 827839 A CS827839 A CS 827839A CS 783982 A CS783982 A CS 783982A CS 238636 B2 CS238636 B2 CS 238636B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cyano
- methylaza
- analysis
- calculated
- found
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 119
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 109
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 107
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 68
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- LQERIDTXQFOHKA-UHFFFAOYSA-N nonadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC LQERIDTXQFOHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 7
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 3
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical class ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWHKKIXMPLQEM-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-1-ol Chemical compound CCC(O)Cl RZWHKKIXMPLQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWIPWBCWVSSKU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-2-[3-[2-(3-methoxyphenyl)ethylamino]propyl]pentadecanenitrile Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C(CCCCCCCCCCCCC)(C#N)CCCNCCC1=CC=CC(OC)=C1 QBWIPWBCWVSSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WTKWGWKBRCLEDE-UHFFFAOYSA-N 2-phenyltetradecanenitrile Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(C#N)C1=CC=CC=C1 WTKWGWKBRCLEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUERDLPJJJMIEU-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenethylamine Chemical compound CC1=CC=CC(CCN)=C1 GUERDLPJJJMIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- QAWSJICOFLRIEP-UHFFFAOYSA-N CNCCCCC(C1=CC=CC=C1)C#N Chemical compound CNCCCCC(C1=CC=CC=C1)C#N QAWSJICOFLRIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVNXWLBXKXUQQI-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC1)CCN(CCCC(CCC(CCC=C(C)C)C)(C#N)C1=CC(=CC=C1)OC)C Chemical compound COC=1C=C(C=CC1)CCN(CCCC(CCC(CCC=C(C)C)C)(C#N)C1=CC(=CC=C1)OC)C LVNXWLBXKXUQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N aconitin Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000007962 benzene acetonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000345 effect on arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000000001 effect on platelet aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- ZYKGFMGIBSMFRZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorobutyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCCCl ZYKGFMGIBSMFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SLZHLQUFNFXTHB-UHFFFAOYSA-M sodium;5-butan-2-yl-5-ethyl-2-sulfanylidenepyrimidin-3-ide-4,6-dione Chemical compound [Na+].CCC(C)C1(CC)C([O-])=NC(=S)NC1=O SLZHLQUFNFXTHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940026152 thiobutabarbital Drugs 0.000 description 1
- IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N thiobutabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075528 thiobutabarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových w-kyan-l,w-difenylazaalkanových derivátů, které mají cenné farrtlákologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiv.
Je již známa řada derivátů 7-kyan-l,7-difenyl-3-azaalkanu (srov. německý patentní spis 1 154 810). Jako nejúčinnější z těchto sloučenin se dosud ukázal Verapamil, tj.
1,7-bis (3,4-dimethoxyf enyl)-3-methyl-aza-7- cd-kyan-l.w-difenylazaaikanu
-kyan-8-methylnonan, a Gallopamil, tj. 1- (3,4-dimethoxyf enyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyf enyl) -8-methylnonan.
Nyní byly nalezeny nové sloučeniny, které vě svém účinku předstihují Verápamil a Gallopamil.
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů w-kyan-l,w-difenylazaalkanu obecného vzorce I
v němž
R1, R2, R3 *, R(i, R7 a R8 jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· alkylmerkaptoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou tvořit společně methylendio xyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo 1,3-dioxatetramethylenovou skupinu,
Rz* znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 20 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,
R5 * znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenajjí čísla od 2 do 4, jakož i jejich súlí s fyziologicky použitelnými kyselinami.
Jako fyziologicky použitelné kyseliny přicházejí v úvahu například následující kyseliny: chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, octová kyselina, malomová kyselina, jantarová kyselina, futnářová kyselina, maleinová kyselina, citrónová kyselina, vinná kyselina, mléčná kyselina, amidosulfonová kyselina á ŠťavelOvá kyselina.
Symboly R1 až R3, jakož i Rc až R8 představují výhodně atomy vodíku nebo alkoxyskuplny, zejména methoxyskupiny, R4 představuje výhodně přímou alkylovou skupinu s 9 až 14, zejména s 11 až 13 atomy uhlíku a R5 znamená výhodně methylovou skupinu.
Nové sloučeniny mají jeden asymetrický atom uhlíku. Tyto sloučeniny se mohou tudíž vyrábět ve formě svých antipodů (srov. německý patentní spis 2 059 923 a německý patentní spis 2 059 985).
Podle předloženého vynálezu se nové sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tím, že se na sloučeniny obecného vzorce II
íl/} v němž
R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedené významy, r3 .' . - л . I ·· <
A znamená skupinu — (СН2)1П—NH nebo skupinu —CHO, kde m a R5 mají shora uvedené významy, působí za redukčních podmínek sloučeninami obecného vzorce III kde n a R5 mají shora uvedené významy, přičemž jedna z výchozích látek obsahuje vždy aldehydickou skupinu a zbývající obsahuje: aminoskupinu, a takto získané sloučeniny se: popřípadě a když jeden, nebo několik zbytků Ri, R2, R3, R6, R7 nebo R8 představuje alkoxyskupinu, podrobí štěpení etheru nebo/a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli s fyziologicky použiteLnými kyselinami.
Při postupu podle vynálezu se obě reakční složky vzorce II а III kondenzují za redukčních podmínek.
Jako rozpouštědla jsou vhodné alifatické a aromatické uhlovodíky, halogenované u~ hlovodíky, ethery, alkoholy nebo nižší mastné kyseliny. Reakční teploty se pohybují mezi 0 a 150 °C, výhodně mezi 20 až 70 °C.
Jako redukční činidla přicházejí v úvahu vodík v přítomnosti katalyzátoru, například oxidu platičitého, paládia na uhlí, niklových nebo kobaltových katalyzátorů, dále nascentní vodík, který se získává z .kovu a kyseliny, komplexní hydridy kovů (napříkladnatriumborhydrid) nebo donory hýdiLdů (například kyselina mravenčí).
Provádí-И se redukce v přítomnosti katalyzátoru, pak s© pracuje výhodně při atmosférickém tlaku.
Analogické postupy jsou popsány v německých patentních spisech 1 154 810, 1158 083, 2 059 923, DAS 2 263 527, v německém patentním spisu 2 631'2.22 a v DOS 3 034 221.
Dosud nepopsané výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde A znamená skup,inu r5 kde m a R5 mají shora uvedené významy, se získávají z derivátů fenylacetonitrilu obecného vzorce IV
v němž
R6, R7 a R8 mají shora uvedené významy a
В znamená skupinu (CH2CHO nebo skupinu v němž
R1 až R4 a m mají shora uvedené významy a
Z znamená odštěpující se skupinu, reakcí s alkylaminy.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou rovněž nové a připravují se reakcí 1-kyan-l4епу1а1капй obecného vzorce V
v němž
R’· až R'1 mají shora uvedený význam s chlorpropanolem a následující reakcí takto získaného alkoholu například s thionylchloridem.
Sloučeniny obecného· vzorce II, v němž A znamená skupinu —(CH2)in_|—CHO, které jsou rovněž nové, se získávají reakcí 1-kyan-l-fenylalkanů obecného vzorce V s diethylacetalem ω-halogenaldehydu v přítomnosti amidu sodného v toluenu a následujícím působením kyseliny na takto· získaný reakční produkt.
Deriváty wkyan-l.wdifenylazaalkanu obecného vzorce I, které jsou substituovány hydroxylovými skupinami, se mohou získat z odpovídajících alkoxyderivátů tím, že se tyto deriváty podrobí štěpení etheru, které se může provádět působením koncentrované bromovodíkové kyseliny, trifluoroctové kyseliny, bortrihalogenidů [chloridu boritého nebo bromidu boritého·) nebo působením merkaptidů alkalických kovů v dipolárních aprotických rozpouštědlech.
Nové sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu jsou vhodné k léčení závažných funkčních onemocnění srdečního· a oběhového systému, jakož i kardiomyopatie a angiopatie. Tyto sloučeniny jsou kardioprotektivní při hypoxických, popřípadě ischemických onemocnění srdce a při poškození srdečního svalu, které je jiného původu než koronárního, jakož i při tachykardiích a poruchách srdečního rytmu. Na základě jejich antihypertensních a antiagregačních účinků mohou se používat také k léčení vysokého krevního tlaku a poruch prokrvení.
Tyto· sloučeniny působí relaxačně · na hladké svalstvo a mohou se tudíž používat například k uvolňování křečí cév, průdušek, močovodu a žaludečního a střevního· traktu, jakož i při tokolýze. Uvedené sloučeniny potlačují dále sekretorické procesy, které hrají důležitou roli například při původu vředu (uvolňování žaludeční kyseliny), jakož 1 alergické reakce. Nové sloučeniny se vyznačují dobrou účinností při orální aplikaci a dále se vyznačují dlouhým· trváním účinku.
K důkazu farmakologických· účinků bylo· použilo· následujících metod:
1. Antihypertensivní účinek spontánně hypertonních krys (kmenOkamoto) o hmotnosti 300 až 400 g. Systolický krevní · tlak · se zjišťuje před aplikací a 2, 6, 2.4 a popřípadě 30 hodin po aplikaci nekrvavým · způsobem na ocasu krysy piezoelektricky.
Jako ED 20 · % se určuje s přihlédnutím k hodnotám, které byly dosaženy u neošetřených kontrolních zvířat ta dávka, která snižuje systolický krevní tlak o· 20 °/o.
Jako srovnávací látky se používá Verapamilu.
2. Antiarytmický účinek
K určení antiarytmické účinnosti se látky orálně aplikují krysám· (kmen: Sprague-Dawley, hmotnost 200 až 205 g). O 5 hodin později se zvířata narkotizují pomocí sodné soli thiobutabarbitalu (100 mg/kg · i. pJ. Jako látka způsobující arytmie slouží akonitin, který se i. v. infuzí aplikuje 6 hodin po· podání testované látky (rychlost dávkování: 0,005 mg/kg . min).
U neošetřených zvířat dochází po· 2,74+ 0,07 min v EKG k výskytu arytmií. Výskyt arytmií je možno· v závislosti· na dávkách pomocí antiaryimik oddálit. Určuje se relativní prodloužení doby infúze akonitinu (Δ proč.) testovanými látkami v dávce vždy 46,4 mg/kg.
Jako srovnávací látky se používá Verapamilu.
3. Kardioprotektivní účinek proti hypoxickým poškozením metabolismu srdce
Na narkotizovaných krysách (kmen: Wistar, hmotnost 250 až 350 g, narkóza: thiobutabarbital · 100 mg/kg i. p.J se standardním dýcháním za použití směsi obsahující nedostatečné množství kyslíku (2% O2) vyvolá drastické ochuzení srdečního svalu o· fosfáty bohaté energií. Stanovení kreatinfosfátu se provádí za použití zmrazovací techniky (kapalný dusík) ve vzorcích srdečního svalu odebraných ze špičky srdečního· svalu podle metody, kterou popsali Lamprecht a další, 1974 [Lamprecht, ·W., P. Stem, F. · Heinz, H. Weissner: Creatin phosphat v: Bergmeyer, H. U., Methoden der enzymatischen Analyse, Verlag Chemie, Winheim, 2, 1825—1829, (197-4)].
Aplikace testovaných látek se provádí 6 hodin před dýcháním za použití směsi s nedostatkem kyslíku na ještě bdících zvířatech. Určuje se procentuální rozdíl koncentrace kreatinfosfátu v srdečním svalu u zvířat, která byla předem· ošetřena testovanou látkou ve srovnání s neošetřenými · hypoxickými kontrolními zvířaty.
Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.
4. Účinek projevující se potlačováním agregace trombocytů
Sloučeniny se orálně aplikují samcům
Testované látky se orálně aplikují samcům krys (kmen Sprague-Dawley, hmotnost 200 až 250 gj. 1 hodinu po aplikaci se zvířatům v etherové narkóze odebere krev a odstředěním (300 g, ·doba 10 minut při 4 °Cj se získá plazma bohatá na trombocyty. Fotom.etrické měření agregace trombocytů se provádí za přídavku chloridu hořečnatého (konečná koncentrace 10 mmol/litr) a kolagenu (konečná koncentrace 0,02 mg/ml) na Bornově agregometru Mk 3. Jako měřítka agregace se používá maximální změny extinkce/sec.
Jako ED 33 % se určuje ta dávka, která potlačí agregaci trombocytů vyvolanou kolagenem o 33 %.
Jako srovnávací látky sloužil Verapamil.
5. Antialergický účinek
K testování antialergického účinku se po užívá modelu pasivní kožní anafylaxe (PCA).
Narkotizovaní samci krys (hmotnost 100 až 140 g) se intradermální injekcí (v místě oholené kůže na hřbetě) sensibilizují 0,1 ml antiséra vaječného albuminu. Po· sensibilizační periodě · asi 48 hodin se zvířatům orálně podají testované sloučeniny. Po· různých dobách latence (2, 6, 12 a 24 hodin) se pokusným zvířatům intravenosní injekcí aplikuje roztok antigenu a Evansovy modři. Vždy po 30 minutách se pokusná zvířata usmrtí, stáhne se jim kůže na hřbetě a na vnitřní povrchové ploše se změří průměr kruhovitého modrého zbarvení.
Antialergický účinek se udává jako relativní snížení (Δ °/o) průměru barevné skvrny.
Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.
Tabulka 1
Antihypertensivní účinek (spontánně hypertonní krysa) aplikace: perorálně sloučenina z příkladu číslo h
pokles systolického krevního^ tlaku
ED 20 % (mg/kg)1'
R. W.2 6 h R. W.2' 24 h
| 3 | 24,9 | 0,93 | 14,1 | 1,46 | 18,7 |
| 19 | 7,5 | 3,09 | 19,8 | 1,04 | 46,4 |
| 20 | 3,7 | 6,27 | 6,6 | 3,12 | 12,5 |
| 25 | 6,8 | 3,41 | 10,2 | 2,02 | 46,4 |
| 49 | 10,3 | 2,25 | 58,3 | ||
| Verapamil | 23,2 | 1,00 | 20,6 | 1,00 | — |
υ dávka, která sníží systolický krevní tlak o, 20 i0/o
2) r. w. = relativní účinnost; Verapamil = 1,00.
| Tabulka 2 | z příkladu | prodloužení doby infuse | |
| číslo | akonitinu (Δ °/o) | ||
| Antiarytmický | účinek (krysa, dávka: 46,4 | ||
| mg/kg) | 24 | 68 | |
| aplikace: perorálně | 25 | 186 | |
| 46 | 54 | ||
| z příkladu | prodloužení doby infuse | 47 | 105 |
| číslo | akonitinu (Δ °/o) | 53 | 63 |
| 58 | 53 | ||
| 3 | 122 | 59 | 61 |
| 5 | 107 | 61 | 69 |
| 7 | 88 | : 62 | 86 |
| 8 | 88 | . 63 | . 70 |
| 12 | 128 | 67 | 65 |
| 13 | 188 | 70 | 59 |
| 14 | 98 | 72 | 96 |
| 15 | 88 | 75 | 71 |
| 16 | 61 | Verapamil | 291’ |
| 19 | 50 | ||
| 23 | 86 | 1' _ nevýznamné |
Tabulka 3
Kardioprotektivní účinek · 6 hodin po orálníaplikaci na krysách sloučenina z příkladu číslo’ · maximální účinná dávka koncentrace kreatinfosfátu mg/kg v srdečním svalu odchylka od kontroly v %
| 3 | 40 | +77 |
| 5 | 20 | +69 |
| 7 | 40 | +49 |
| 8 | 40 | +35 |
| 10 | 40 | +35 |
| 16 | 40 | +50 |
| 17 | 40 | +51 |
| 19 | 2 | +38 |
| 20 | 5 | +38 |
| 67 | 40 | +53 |
| 72 | 40 | +38 |
| 75 | 20 | +80 |
| Verapamil | 40 | +· 91» |
nevýznamná odchylka
Tabulka 4
Účinek projevující se potlačením · agregace trombocytů, 1 hodinu po orální aplikaci,
| krysa | sloučenina potlačení agregace ED 33 % z příkladu (mg/kg)n číslo |
| 3 6 70 75 Verapamil | 9,6 49,0 119 90,2 2) |
dávka, která potlačí agregaci trombocytů, vyvolanou kolagenem o 33 %;
2) dávka 46,4 mg/kg je bez antiagregačního účinku.
Tabulka 5
Antialergický účinek po orálním podání 21,5mg/kg testované ·sloučeniny (pasivní kožní anafylaxe — PCA; krysa; zkoumaní až· к době · účinku) sloučenina z příkladu číslo
Verapamil % potlačení doba · latence - v · hodinách
12 24
83 68
33 31
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se vyznačují následujícími účinky:
1. Antihypertensivní účinek
Antihypertensivní účinek na spontánně hypertensivních krysách je v případě sloučenin podle vynálezu · (srov. tabulku 1) obecně podstatně výraznější, než je tomu v případě Verapamilu. K tomu nutno přičíst výrazné prodloužení doby účinku. Na rozdíl od Verapamilu, který byl v subletální dáv ce 100 mg/kg · po 24 hodinách neúčinný, jsou ostatní sloučeniny (zejména sloučenina z příkladu 3 a z příkladu · 20) také ještě po této době · antihypertensivně účinné.
2. Antiarytmický účinek
Sloučeniny podle tohoto vynálezu uvedené v · tabulce 2 prodlužují dobu infuze akonitinu o 50 % (sloučenina z příkladu 19) až o · 188 % (sloučenina z příkladu 13). Tím se výrazně liší od Verapamilu, který v dávce
46,4 mg/kg nemá žádný významný?vliv na arytmie u krys, které byly vyvolány akonitinem.
3. Kardioprotektivní účinek
Příklady, které jsou shrnuty v. tabulce 3 ukazují, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají v dávkách 2 až 40 mg/kg p. o. výrazný kardioprotektivní účinek.
Zvlášť silně účinné jsou sloučeniny z příkladů 3, 5 a 75. Verapamil nemá až do 40 mg/kg za zvolených podmínek, při kterých se pokus prováděl, žádný významný chránící účinek.
4. Účinek projevující se potlačováním agregace trombocytů
Z nových ' sloučenin podle tohoto vynálezu jsou nápadné sloučeniny z příkladů 3, 70 a 75 prokazatelným· inhibičním účinkem na agregaci trombocytů, která byla vyvolána kolagenem (při orální aplikaci kryse) (srov. tabulku 4). Verapamil nemá za stejných pokusných podmínek až do· nejvýše tolerovatelné dávky 46,4 mg/kg žádný vliv na agregaci trombocytů.
5. Antialergický účinek .
Sloučenina podle tohoto vynálezu (z příkladu 3) je po orální aplikaci na modelu pasivní kožní anafylaxe u krysy dlouhodobě antialergický účinná (srov. tabulku ' 5). Přezkoušení doby účinku ukazuje, že sloučenina podle vynálezu je po dobách · latence 12 a 24 hodin podstatně silněji účinná než srovnávací sloučenina Verapamil a vyznačuje se tím srovnatelně delším ' trváním · účinku. .....
Nové sloučeniny se mohou aplikovat obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně.
Dávka účinné látky závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta, jakož i na způsobu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky asi 0,1 až , 10 mg/kg , tělesné hmotnosti při orální aplikaci a 0,01 · až 1,0 · ·mg/kg tělesné hmotnosti při parenterální aplikaci. V normálním případě se denní dávky pohybují při orální aplikaci mezi 1 až 5 mg/ /kg a v případě parenterální aplikace mezi 0,05 až 0,25 mg/kg.
Nové sloučeniny se mohou používat v běžných aplikačních galenických formách v pevném nebo kapalném stavu, například ve formě tablet, tablet opatřených vrstvou filmu, kapslí, prášků, granulátů, dražé, čípků, roztoků nebo dávkovatelných aerosolů. Tyto přípravky se vyrábějí obvyklým způsobem. Účinné látky se přitom mohou zpracovávat s běžným! galenickými pomocnými látkami, jako· jsou pojidla v případě tablet, plnidla, konzervační prostředky, prostředky umožňující rozpad tablet, prostředky k re gulaci tekutosti, změkčovadla, smáčedla, dispergátory, emulgátory, rozpouštědla, retardační činidla nebo/a antioxidační prostředky (srov. H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart). Takto· získané přípravky obsahují účinnou látku obvykle v množství od 0,1 do' 99 % hmotnostních.
Vynález je blíže objasněn následujícími příklady provedení.
Chromatografie na tenkých vrstvách se provádějí na hotových komerčních silikagelových deskách.
Příklad 1
1.8- difenyl-3-methylaza-8-kyaneikosan
Směs 0,5 mol a-dodecyl-a,Ó-methylaminobutylfenylacetonitrilu (vyrobeného reakcí α-dodecylfenylacetonitrilu a 4-methylform·amido-l-chlorbutanu v přítomnosti hydridu sodného a následujícím odštěpením formylové skupiny působením chlorovodíkové kyseliny), 0,5 mol fenylacetaldehydu, 2 g 5% paládia na uhlí a 500 ml toluenu se katalyticky redukuje za atmosférického tlaku při teplotě 25 až 30 °C po dobu 20 hodin. Po odstranění katalyzátoru se báze extrahuje vodným roztokem amidosulfonové kyseliny, roztok v amidosulfonové kyselině se promyje etherem a poté se působením vodného roztoku uhličitanu draselného opět uvolní báze. Tato báze se extrahuje etherem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a potom se ether oddestiluje. Získaná báze se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.
Analýza.:
vypočteno:
83,5 %0 C, 10,6 %0 H, 5,9 % N ; nalezeno:
83.4 ,% C, 10,3 % H, 5,7 % N.
Analogickým způsobem se získá následující sloučenina.
Příklad la
1.8- difenyl-4-methylaza-8-kyaneikosan
Analýza:
vypočteno:
83.5 % C, 10,6 O/o H, 5,9 % N; nalezeno:
83,7 % C, 10,4 % H, 5,7 % N.
Příklad 2 b,7-bis- (2-methoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 60 až 69,5 °C.
Příklad 3
1.7- bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyannonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 97 až 98 °C. Hydrochlorid-monohydrát taje při 60 až 60,5 °C.
Příklad 4
1.7- bis (4-methoxyfenyl)-3-methylaza-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 114 až 116 °C.
Příklad 5
1.7- difenyl-3-methylaza-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 112 až 115 stupňů Celsia.
Příklad 6
1.7- bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyandokosan-hydrogenoxalát, teplota tání 100 až 102 °C.
Příklad 7
1-f enyl-3-methylaza-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl Jnonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 91 až 93 °C.
Příklad 8
1- (3-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyan-7-fenylnonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 100 až 102 °C.
Příklad 9
1.7- bis- (3-ethoxyf enyl) -3-methylaza-7-kyandokosan-hydrochlorid, teplota tání 110 až 113 °C.
Příklad 10
1.7- difenyl-3-methylaza-7-kyanhexadekan-hydrochlorid, teplota tání 109' až 111 stupňů Celsia.
P ř í klad 11
1- (3-methoxyfenyl) -3-methy laza-7-kyan-7-fenylhexadekan.
Analýza:
vypočteno·:
71,3 % C, 8,6 °/o H, 5,2 % N; nalezeno:
71,1 % C, 8,6 θ/ο H, 5,2 % N.
Příklad 12
1-f enyl-3-methylaza-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl )hexadekan
Analýza:
vypočteno:
71.3 % C, 8,6 % H, 5,2 % N; nalezeno:
71,0 % C, 8,6 % H, 5,3 % N.
Příklad 13
1,7-bis- (3-methoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyanhexadekan
Analýza:
vypočteno:
69,7 % C, 8,5 % H, 4,9 % N; nalezeno:
69,7 % C, 8,5 % H, 5,0 % N.
Příklad 14
1- (3-chlorf enyl) -3~methylaza-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan-hydrochlorid-monohydrát, teplota tání 68 až 71 °C.
Příklad 15
1- (3-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (4-chlorf enyl) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
75,5 % C, 9,4 °/o H, 5,3 % N, 6,8 % Cl; nalezeno:
75.5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,6 °/o Cl.
' Příklad 16
1- (3-methoxyf enyl )-3-methylaza-7-kyan-7- (l,3-benzodioxan-6-yl) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
76.6 °/o C, 9,6 o/o H, 5,1 o/o N; nalezeno:
76.6 % C, 9,6 % H, 5,2 % N.
Příklad 17 l-fenyl-3-methylaza-7-kyan-7- (1,3-benzodioxan-6-yl) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
78.7 % C, 9,7 % H, 5,4 % N; nalezeno:
78.4 °/o C, 9,7 o/o h, 5,5 % N.
Příklad 18
1- (3-methoxyf enyl )-3-methylaza-7-kyan-7 - (3-trif luor methylf eny 1) nonadekan
1B
23B636
Analýza:
vypočteno:
73,0 % C, 8,8 % H, 5,0 % N; nalezeno:
73,1 % C, 8,8 % H, 5,0 % N.
Příklad 19
1- (3-methoxyfenyl ) -3-methylaza-7-kyan-7- (3,4-dimethoxyf enyl) nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 96 až 98 °C.
Příklad 20
1- (3-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyan-7-(3,4,5--rim ethoxyfenyl)nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 93 až 95 °C.
P říklad 21
1,7-bls- (3-chlorf enyl ) -3-methylaza-7-kyannonadekan
Analýza:
vypočteno:
72,6 !°/o C, 5,8 % H, 5,3 θ/ο N, 11,4 % Cl; nalezeno:
72,8 % C, 8,6 % H, 5,5 % N, 13,4 % Cl.
Příklad 2 2
1- (3-m^thoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyan-7- (3-chlorf enyl:) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
75.5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl; nalezeno;
75.6 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl.
Příklad 23
1- (3-me thox yí e nyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3,4-ethylendtoxyfenyl Jnonadekan
Analýza:
vypočteno:
76.6 % C, 9,6 % H, 5,1 % N; nalezeno:
76,4 % C, 9,3 % H, 5,1 % N.
Příklad 24 l-( 3-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3-tolyl) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
80,9 % C, Ю,4 % Η, 5,E> % N; nalezeno:
80.6 % C, 10,1 % H, 5,5 % N.
Příklad 25
1.7- bis- (3-methoxyfenyl )-3-methylaza-7· -kyanoktadekan
Analýza:
vypočteno:
78,2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N; nalezeno:
78.1 % C, 9,8 % H, 5,5 % N.
Příklad 26
1.7- bis- (3-methoxyfenyl )-3-methylaza-7· -kyan-7- (n-butyl) dodekan
Analýza:
vypočteno:
77.8 % C, 9,7 % H, 5,9 % N; nalezeno:
... . c 77,8 % C, 9,7 % H, 5,9 % N.
Příklad 27
1.7- bis- (3-methoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyan-8- (n-penty 1) tridekan
Analýza:
vypočteno:
78.2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N; nalezeno:
78.2 % C, 10,0 % H, 5,4 % N.
Příklad 28
1.7- bis-(3-methoxyfenyl )-3-methylaza-7· -kyan-8- (n-hexyl) tetradekan
Analýza:
vypočteno:
78.6 % C, 10,2 % H, 5,2 % N; nalezeno:
78.7 % C, 9,8 % H, 5,2 % N.
Příklad 29
1- (3-methoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyan· -7- (3-n-butoxyfenyl) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
78.9 o/o c, 10,4 % H, 5,0 % N; nalezeno:
78.8 % C, 10,5 °/o H, 5,2 % N.
Příklad 30 l-( 3-n-butoxyf enyl )-3-methylaza-7-kyan-7- (3-methoxyf enyl) nonadekan
238638
Analýza:
vypočteno:
78,9 % 1, 10,4 % H, 5,0 % N; nalezeno:
78.8 % C, 00,3 % H, 5,0 % N.
Příklad 30
0,7-bís-(3-n-butoxyf enyl ) -3-methylaza-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 027 až 029 °C.
Příklad 32 t,7- bis- (3-methoxyf enyl)-3-inethylaza-7-kyan-r7-oktadecen
Analýza:
vypočteno:
78,5 % 1, 1,6 % H, 1,0 % N; nalezeno:
78,7 % C, 9,6 % H, 5,4 % N.
Příklad 33
0- (3-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3-fhiorfeny 1 ) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
77.9 % C, 9,7 % H, 5,5 % N; nalezeno:
78,0 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.
Příklad 3 4 t- (3-fluorfenyl )-3-methylaza-7-kyan-7- ( 3-methoxyfenyl) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
77,9 % 1, 1,7 % H, 55, 1% C; nalezeno:
78,0 % C, 9,6 % H, 5,4 % N.
Příklad 3 5
0.7- bis-(3-fluorfenyl )-3-methylaza-'7-kyannonadekan
Analýza:
vypočteno:
77,4 % 1c 1,3 1% 1, d % N; nalezeno:
77,2 % C, 9,3 % H, 5,6 % N.
Příklad 36
0- (3-methoxyf enyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3-terc.-butoxyf enyl ) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
79,0 % C, 00,4 % H, 5,0 % N; nalezeno:
78.8 %> C, 00,3 % H, 4,9 % N.
Příklad 37 l-fS-terc.butoxyfeiiylJ-S-metliylaz:.-^-kyan-7- (3-methoxyfenyl (nonadekan
Analýza:
vypočteno:
79,0 % C, 00,4 % H, 5,0 % N; nalezeno:
78.9 % C, 00,5 % H, 5,0 % N.
P říklad 38 b,7-bis- (3-terc.butoxyf enyl)-3-methylaza-7-kyan-nonadekan
Analýza:
vypočteno:
79.4 % C, 00,7 % H, 4,6 % N; nalezeno:
79.5 % C, Ю,6 % H, 4,7 % N.
Analogickým způsobem je možno získat:
Příklad 39 l-(4-terc.1^7^1171)-3-111611^1323-7^80-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan.
Příklad 40 l· (4-f luorf enyl ) -3-met1lflaza)7)kyan-7) - ( 3-methoxyyenyl ) nonadekan.
Příklad 4 0 'J.-(3,4-dшle1hoxyfen.y1)-3-nlethylaza-7-kyan-7- (4-bromf enyl ) eikosan.
Příklad 4 2
1-(4-ethy1lnerkaptoteny1 )-3-methylaza-7-kyan-7-( 3-methoxyfenyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
76.3 % C, 9,9 % H, 5,0 % N, 5,8 % S; nalezeno:
76.4 % C, Ю,0 % H, 5,0 % N, 5,6 % S.
Příklad 43 !,7-bis- ( 3-metliylmerkaptof enyl ) -3-methylaza-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno:
73,9:O/o C, 9,5 o/o H, 9,1 % N, 11,9 % S; nalezeno:
73,7 % C, 9,4 % H, 5,2 % N, 11,8 % S.
Příklad 44
1-(3,4-dichlorfenyl )-3-methylaza-7-kyan-7- (3 o metho-xyf enyl) nonadekan.
Příklad 45
1- (3-f luorf enyl) -3-methy laza-7-kyan-7- [ 3-chlorf enyl) Pnonadekan.
Příklad 46
1,7-bis- (3,4-dimethoxyfenyl ] Pmethylaza-7-kyannonadekan. Teplota tání hydrogenoxalátu 93 až 96 CC.
Příklad 4 7 l-( 3,4-dimethoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyan-7-(3-chlorfenyl Jnonadekan.
Analýza:
vypočteno·:
73.5 % · C, 9,3 % H, 5,0 % N, 6,4 % Cl; nalezeno:
73.6 Ό/ο| C, 9,3 ,%o H, 5,0 % N, 6,4 % Cl.
Příklad 48 l-[3,4-dimethoxyfenyl ]-3-methylaza-7-kya n-7-(l,3-benoddioxan-6-yl Jnonadekan.
Analýza:
vypočteno:
74,7 % C, 9,4 % H, 4,ÍJ % N; nalezeno:
74,6 % C, 9,2 % H, 4,9 % N.
P iMklad 49
1- (3,4-climethoxyf enyl ] -3-metliylaza-7-kyam-7-(3,4,5-trimethoxyf enyl Jnonadekan -amidosulfonát, teplota tání 99· až 102 °C.
Příklad 50
1- (3,4-di me thoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyan-7- (3-ethoxyfenyl J dokosan-hydrochlorid, teplota tání 109 až 112 °C.
Příklad 51
1-(3,4-dimethoxyf enyl)-3-methy laza-7-ky an-7- (3-e th-oxyf e ny i ) nonadekan-hyd rochlorid, teplota tání 111 až· 113 °C.
Příklad 52
1- (3,4-dimethoxyfenyl ) -3-methylaza-7-kyan-7-( 3,4,5-trimethoxyf enyl) pentakosan-hydrochlorid, teplota tání 98 až · 101 °C.
Příklad 53
1- (3,4-dimethoxyfcnyi]-3 · methylaza-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyfenyl Jheptadekan-amidosulfonát, teplota tání 97 až 100 °C.
Příklad 54
1.6- bis- (3,4-dimethoxyfenyl )-3-ethylaza-6-kyanoktadekan.
Analýza:
vypočteno:
74,4 % C, 9,77 o/% H, 4,8 % 1N nalezeno:
74,3 % C, 9,6 % H, 4,8 % N.
Analogickým způsobem se získají násle dující sloučeniny:
Příklad 55
1.7- bis- (3,5-di-n-butoxyf enyl)-3-methylaza-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno:
76,9 % C, 90,8·9% H, 9,7 9% N; nalezeno:
76,9 % C, 10,9 % H, 4,0 % 9 N.
Příklad 56
1.7- bis- (3,5-di-isopropoxyf enyl)-3-methylaza-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno:
76.2 % C, 10,5 % H, 4,0 % N; nalezeno:
76.3 % C, 10,4 % H, 4,0 % N.
Příklad 57
1.7- bis-(3,5-di-n-propoxyf enyl)-3-methylaza-7-kyan-nonadekan
Analýza:
vypočteno:
76.3 % C, 10,5 % H, 4,0 % N; nalezeno:
76.4 % C, 10,4 % II, 4,0 % N.
Příklad 58
1- (3-chlorf enyl) -3-methylaza-7-kyan-7-
- (l,3-benzodioxan-6-yl) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
73,8 % C, 889 % H, 5,1 8% N, 6,4 % Cil na lezeno:
73,7 % C, 8,8 % H, 5,2 % N, 6,4 % Cl.
Příklad 59
1- (3-trif luormethylf enyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3-me thoxyf enyl) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
73,0 % C, 8,8 % H, 5,0 % N; nalezeno:
73,2 % C, 8,8 '% H, 5,0 % N.
Příklad 6 0
1- ( 3-chlorf enyy) -3-methylaza-7-kyan-7-
- () nonadekan
Analýza:
vypočteno:
73,5 % 8, 8,3 % C, 8,0 8% C, 8,4 C/b Ci; nalezeno:
73,7 % C, 9,2 8 %· H, 4,9 % N, 6,5 '% Cl.
Příklad 61 l-(3,5-dimethoxyfenyl)-3-methyIaza-7-kyan-7-( 3-trif luormethylf enyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
71.4 % C, 8,7 % H, 4,8 % N; nalezeno:
'71,6 % C, 9,0 % H, 4,8 % N.
Příklad 62
1- [ 3,4-methylendioxyf enyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3,4-dimethoxyf enyl )nonadekan
Analýza:
vypočteno:
74.4 % C, 9,3 % H, 5,0 «/o N; nalezeno:
74,6 % C, 9,2 O/o H, 5,1 % N.
Příklad 63
1- (3,4-^t^thylendi oxyf enyl) -3-methylaza-7-kyan-7- [ 3-í^en^l) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
76.6 % C, 9,6 % H, 5,1 % N; nalezeno:
76.7 O/o C, 9,6 % H, 5,1 % N.
Příklad 64
1- (l^,3-benzodioxan-6--^l) -3-methy laza-7-kyan-7- (3,5-diethoxyf enyl )nonadekan
Analýza:
vypočteno:
75,2 % C, 9,6 % H, 4,6 % N; nalezeno:
75.1 % C, 9,5 % H, 4,8 % N,
Příklad 65
1- (3-nitrofenyl )-3-im?thylaza-7-kyan-7- ( 3-me thoxyyenyl) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
74,0 % C, 9,2 % H, 7,8 % N; nalezeno:
74.1 % C, 9,1 % H, 7,9 % N,
Příklad 66
1,7-bis- (3,5-dietho-xyf eny 1) -3-methylaza-7-kyannonadekan
Analýza:
vypočteno:
75.1 % C, 10,1 % H, 4,4 % N; nalezeno:
75,5 % C, 10,0 % H, 4,4 % N,
Příklady 67 až 73
Reduktivní aminace a-alkyl-a-(y-oxopropyl)fenylacetonitrilů N-methyl-d-fenethylaminy
0,5 mol odpovídajícího a-al^h^yll-^c-^yxo^c^opropyljfenylacetonitrilu (který byl vyroben z a-alkylfenylacetonitrilů a d-chlorpropionaldehyddiethylacetalu v přítomnosti diisopropylamidu lithného a následujícím uvolněnm aldehydu vodným roztokem šťavelové kyseliny) a 0,5 mol N-alkylld’-enethyll aminu se rozpustí v 500 ml toluenu, K tomuto roztoku se za studená přidá 0,55 mol kyseliny mravenčí (98 až 100%), Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem až do odeznění vývinu plynů,
K ochlazenému reakčnímu roztoku se přidá vodný roztok uhličitanu draselného a uvolněný amin se extrahuje směsí etheru a hexanu a potom se vyjme vodným roztokem amidosulfonové kyseliny. K odstranění neutrálních podílů se roztok v amidosulfonové kyselině několikrát extrahuje etherem, báze se uvolní roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se etherem. Etherický roztok se po vysušení uhličitanem draselným oddestiluje ve vakuu a olejovitý zbytek se čistí tvorbou soli a krystalizací popřípadě sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Výtěžky se pohybují kolem 85 %.
Podle tohoto postupu se vyrobí také následující sloučeniny:
Příklad 67 l-(4-chlorf enyl)-3-methylaza-7-kyan-7- [ 3-methoxyfenyl jnonadekan-hydrochlorid, teplota tání 89 až 90 °C.
Příklad 68
1- (3,5-diethoxyf enyl l -3-methylaza-7-kyan-7- [ 3-ethoxyf enyl ] dokosan-hydrochlorid, teplota tání 80 až 83 °C.
Příklad 69
1- [ 3,5-dimeťhoxyfcnyl) -3-methylaza-7-kyan-7-( 3-ethoxyf enyl] dokosan-hydrochlorid, teplota tání 83 až 86 °C.
Příklad 70 l-(3,5-dimethiicyfenyl)-3-methylaza-7-kyan-7-(3-etho·xyf enyl Jnonadekan-hydrochlorid, teplota tání 82 až 85 °C.
Příklad 71
1- (3,4,5--rimethoxyf enyl ] -3-methylaza-7-kyan-7- ( 3-ethoxyfenyl Jdokosan-hydrochlorid, teplota tání 119 až 120 °C.
Příklad 72
1- [ 3,4,5--rimethoxyf enyl)-3-methylaza-7-kyan-7-( 3-ethoxyfenyl jnonadekan-hydrochlorid, teplota tání 116 až 118 °C.
Příklad 7 3
1- (3,5-diethocyfenyl j -3-methylaza-7-kyan-7-(3-ethocyfenyl Jnonadekan-hydrochlorid, teplota tání 77 až 79 °C.
Příklad 7 4
1,7-bis- (3-methoxyfenyl) -3-aza-7-kyan-eikosan g о-п(1ш:у1----у-ОлС)Ргору1 J-3-metho·xyf enylacetonitrilu a 15 g β-(3-methOιχyfenyljethylaminu se rozpustí v 500 ml toluenu a reakční směs se vaří tak dlouho pod zpětným chladičem, až již nelze v odlučovači vody zjistit žádné další odlučování vo dy. Potom se toluen oddestiluje, olejovitý zbytek se rozpustí v 500 ml methanolu a za míchání se při teplotě místnosti přidá 3,8 gramu natriumborhydridu. Po dalších 5 hodinách míchání se přidá voda, směs se extrahuje etherem a vodným roztokem amidosulfonové kyseliny. Od dělená fáze v kyselině amidosulfonové se zalkalizuje · roztokem uhličitanu draselného a vyloučená báze se extrahuje etherem.
Po vysušení uhličitanem draselným a po oddestilování etheru se olejovitý zbytek čistí sloupcovou chromatografií na ' silikagelu za použití ethylacetátu jako· elučního· činidla.
Analýza:
vypočteno:
78.4 % C, 10,1 % H, 5,4 % N; nalezeno:
78.5 % C, 10,0 % H, 5,2 °/o N.
Analogickým způsobem se získá následující sloučenina:
P ř í k 1 a d 7 5
1.7- bis-( 3-methoxyfenyl )-3-aza-7-kyannonadekan-hydrogenocalát, teplota tání 121 až 123 °C.
Příklad 76
1.7- bis-(3-ethoxyf erifl) -3-inethylaza-7-kyannonadekan. Teplota tání hydrochloridu 132 až 134 °C.
Příklad 77 (+ ] -1,7-bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyannonadekan.
Nažloutlý olej, hodnoty Rf = 0,8 (směs methylenchloridu a methanolu 9 : 1); Rf = — 0,2 (směs hexanu a ethylacetátu 6:4), [adr^nm = +7° (benzen, у = 30 mg/ml).
Příklad 78 (— l - 1,7-bis- (3-ηιο№οχγ-ceny 1)-3-methylaza-7-kyannonadekan.
Specifická rotace [^892^. = —7° (benzen, у = 30 mg/ml) souhlasí se specifickou rotací enantiomeru, který je popsán v příkladu 77.
Příklad 79
1.7- bis- (3-hydroxyf enyl)-3-methylaza-7-kyannonadekan
Analýza:
vypočteno:
78,0 i %· C, 9,8 % H, 5,7 % N;
238638 nalezeno:
77,8 % C, 9,7 % H, 5,6 % N.
Příklad 80
1- ( 3-methO'xyfenyl ] -3-methylaza-7-kyan-7- ( 3-hydroxyfenylj nonadekan
Analýza:
vypočteno:
78.2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N; nalezeno:
78.3 % C, 9,8 % H, 5,4 % N.
Příklad 81
1- (3-hydroxyfenyl )-3-methylaza-7-kyan-7- (3-methoxyf enyl j nonadekan
Analýza:
vypočteno:
78,2 % C, 9,9 % H, 9,5 % N; nalezeno:
78.1 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.
Příklad 82
1- (3-nitro-4-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyan-7 - (3-methoxyf enyl) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
72.2 % C, 9,1 % H, 7,4 % N; nalezeno:
72,1 % C, 9,0 % H, 7,5 % N.
Příklad 83
1- (2-chlorf enyl) -3~methylaza-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
75,5 % C, 9,9 % 19 , 5,5 % NN, 0 89 %9 1; nalezeno:
75,5 % C, 9,3 % II, 5,5 % N, 6,9 % Cl.
Příklad 84
1- (3-methoxyfenyl]-3-methylaza-7-kyan-7-(3,4,5--rimethoxyfenyl]eikosan
Hodnota Rf = 0,44 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a mehanolu 93 : 7).
Analýza:
vypočteno:
74,7 % 9, 9,8 % 9, 9,7 % 9; nalezeno:
74,7 % C, 9,4 % H, 4,8 θ/ο N.
Příklad 8 5
1-(3-methoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyan-7- (3,4-dimethoxyf enyl) eikosan
Hodnoty Rf = 0,44 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93 : 7].
Analýza:
vypočteno:
76.6 % C, 10,0 % H, 5,0 % N; nalezeno:
76,4 % C, 9,3 % H, 5,0 % N.
Příklad 86
1,7-bis- (3-i^^^1tho:^^^ir(^iv^]l)-3-methylaza-7 -kyaneikosan
Hodnota Rf = 0,53 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93 : 7].
Analýza:
vypočteno:
78.6 % C, 10,2 % H, 5,2 % N; nalezeno:
78.6 % C, 10,1 % H, 5,1 % N.
Příklad 8 7
Na tabletovacím lisu se obvyklým způsobem lisují tablety následujícího složení:
mg látky z příkladu 3
120 mg kukuřičného škrobu
13,5 mg želatiny mg laktózy
2,25 mg aerosilu ' (chemicky čistá kyselina křemičitá v submikroskopické jemné formě]
6,75 mg bramborového škrobu (ve formě 6% škrobového mazu).
P ř í k 1 a d 8 8
Obvyklým způsobem se vyrobí dražé následujícího složení:
mg sloučeniny z příkladu 3 mg hmoty pro přípravu dražé (jader dražé) mg zcukernatělé hmoty
Základní hmota pro přípravu jader dražé sestává z 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů laktézy a 1 dílu Luviskolu ® VA 64 (kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylacetátu 60 : 40, srov. Pharm. Ind. 1962, 586].
Zcukernatělé hmota sestává z 5 dílů třtinového cukru, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu mastku. Takto vyrobená jádra dražé se poté opatřují povlakem rezistentním vůči účinkům žaludeční šťávy.
Příklad 89 g sloučeniny z příkladu 3 se rozpustí v 5000 ml vody za přídavku chloridu sodného а к roztoku se přidá O,1N hydroxidu sodného až к úpravě hodnoty pH 6,0, čímž se získá iso-tonický roztok (vzhledem ke krvi). Vždy 5 ml tohoto roztoku se plní do ampulí a ty se sterilizují.
Příklad 90
1,7-bis-(3-methoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyan-16-heptadecen
Analýza:
vypočteno:
78.3 % C, 9,4 % H, 5,7 % N; nalezeno:
78.4 % C, 9,5 % H, 5,8 % N.
Příklad 91
1.7- bis-(3-methoxyfenyl ]-3-methaza-7-kyan-9-nonadecen
Analýza:
vypočteno:
78,7 '% C, 9,7 % H, 5,4 % N; nalezeno:
78,6 % C, 9,9 % H, 5,6 % N.
Příklad 92
1.7- difenyl-3-aza-7-kyan-3,10,14-trimethyl-9(E)-13-pentadekadien-hydrochlorid
Teplota tání: 162 až 165 °C.
Příklad 93 ‘j -fen у l-3-aza-7-kya n-7- (3-me thoxyf eny 1) -3.10,14-trimel:liyl-9 (E) ,13-pentadekadien-hydrochlorid
Teplota tání: 118 až 121 °C.
P ř í к 1 a d 9 4
1- (3-methoxyfenyl) -3-aza-7-kyan-7(3,4,5-trimethoxyfenyl )-3,10,14-trimethyl-9 (E) ,13-pentadekadien
Analýza:
vypočteno:
74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 '% N; nalezeno:
74,3 % C, 8,8 % H, 5,2 % N.
Příklad 95
1.7- bls- (3-methoxyfenyl )-3-aza-7-kyan-3,10,14-trimethyl-9 (E) ,13-pentadekadien
Analýza:
vypočteno:
78,7 % C, 9,1 % H, 5,7 % N;
78.6 % C, 9,1 % H, 5,9 % N.
Příklad 96
1- (3-methoxyfenyl) -3-aza-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyfenyl ] -3,10,14-trimethyl -13-pentadecen
Analýza:
vypočteno:
74,1 % C, 9,2 % H, 5,1 % N; nalezeno:
74,0 %/ C, 9,1 % H, 5,1 % N.
Příklad 97
1.7- bis- (3-methOixyf enyl) -3-aza-7-kyan-3,10,14-trimethyl-13-pentadecen
Analýza:
vypočteno:
78,3 % C, 9,5 % H, 5,7 % N; nalezeno:
78.3 % C, 9,5 % H, 5,7 % N.
Příklad 98 l-( 3-methoxyfenyl )-3-aza-7-kyan-7(3,4.5-trimethO'xyfenyl )-3,10,14-trimethyl· -9 (Z) ,13-pentadekadien
Analýza:
vypočteno:
74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 % N; nalezeno:
74,4 % C, 8,8 % H, 5,2 % N.
Příklad 99
1,7-bis- (3-niethoxyfenyl)-3-aza-7-kyan-3,10,14-trimethyl-9(Z),13-pentadekadien
Analýza:
vypočteno:
78.7 % C, 9,1 % H, 5,7 % N; nalezeno:
78.8 % C, 9,0 % H, 5,8 % N.
Příklad 100
1- (4-methylmerkaptof enyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3-methoxyf enyl ) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
76,1 % C, 9,8 % H, 5,2 % N, 6,0 % S; nalezeno:
76,6 % C, 9,7 % H, 5,1 % N, 6,2 % S.
Příklad 101
1- (3-methoxyf enyl) -3-methylaza:7-kyan-7- (4-methylmerkaptoí enyl) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
76,1 % C, 9,8 % H, 5,2 % N, 6,0 % S. nalezeno:
76,3 % C, 9,9 % H, 5,3 % N, 6,1 % S.
Příklad 102
1-f enyl-3-methylaza-7-kyan-7- (3-methoxyf enyl)-10-hexadecin
Analýza:
vypočteno:
81,0 % C, 9,1 % H, 6,3 % N; nalezeno:
80,9 % C, 9,0 9 H, 6,4 % N.
Příklad 103
1,7-bis- (3-methoxyfenyl ] -3-methylaza-7-kyan-10-hexadecin
Analýza:
vypočteno:
78.4 % C, 8,9 ·% H, 5,9 % N; nalezeno:
78.5 % C, 8,8 · % H, 5,9 % N.
Příklad 104
1,7-bis- (3-methoxyf enyl )-3-methylaza-7 -kyan-8-ethinyl-tridekan
Analýza:
vypočteno:
78,2 % C, 8,/7 9% H, 6,:1 9% N; nalezeno:
78.2 % C, 8,7 % H, 6,1 % N.
Příklad 105
1- (3,4-dimethoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3,4,5--rimethoxyf enyl )-11-( n-1utyl )-9-pentadecin
Analýza:
vypočteno:
73.2 % C, 9,0 ·% H, 4,6 % N; nalezeno:
73.1 % C, 9,1 % H, 4,6 % N.
Příklad 106
1,7-bis- (3,4-dimethoxyfenyl J -3-rnethylaza-7-kyan-ll-(n-propyl) -9-tetradecin
Analýza:
vypočteno:
74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 '% N; nalezeno:
74.5 % C, 8,9 % H, 5,2 % N,
Příklad 107
1,7-bis- (3-inethoxyf enyl J-3-methylaza-7-kyan-9-no.nadecin
Analýza:
vypočteno:
79,0 % C, 9,4 % H, 5,4 % N; nalezeno:
79.1 % C, 9,6 % H, 5,3 % N,
Claims (3)
1, Způsob výroby derivátů ω-kyan-l,ω-difenylazaalkanu obecného vzorce í v němž
R1, R2, R3, rg, r7 a R8 jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo- alkylmerkaptoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou tvořit společně methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny nebo 1,3-dioixatetramethylenové skupiny,
R4 znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 20 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich solí s fyziologicky použitelnými kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeniny obecného vzorce II n a R5 mají shora uvedené významy, přičemž jedna z výchozích látek obsahuje vždy aldehydickou skupinu a zbývající obsahuje aminoskupinu, a · takto získané sloučeniny se za předpokladu, že jeden nebo několik zbytků Rl, R2, R3, Rfi, R7 nebo· R8 představuje alkoayskupinu, popřípadě podrobí štěpení etheru nebo/a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli s fyziologicky použitelnými kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III, za vzniku derivátů l-kyan-l-fenyl-5-aza-5-im^itliyl-7-^í^(^]^n^l]^h^]^ltanu obecného vzorce I (ll) v němž v němž
R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedené významy,
A znamená skupinu — (CH^Jn—NH ~ I
R5 nebo skupinu — (CHoJm-j — CHO kde ' m a R5 mají shora uvedené významy, působí za redukčních podmínek sloučeninami obecného vzorce III v němž
R6, R7 a R8 mají shora uvedené významy a
B znamená skupinu
-(CHajn-i-CHO nebo skupinu
R5 — (CH2L—NH,
R1 znamená atom vodíku nebo· alkoayskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R6 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená čísla od 8 do 15, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III, za vzniku derivátů <-kkan-l,w-difenylazaalkanu obecného vzorce I
R1, R2, R3, R°, r7 a R8 jsou stejné nebo různé a znamenají atomy vodíku, atomy chloru, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, nitroskupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou společně tvořit methylendioxyskupinu^, methylendioxyskupinu nebo 1,3-dioxatetramethytenovou skupinu,
R4· znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 15 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3114497 | 1981-04-10 | ||
| DE19813144150 DE3144150A1 (de) | 1981-04-10 | 1981-11-06 | (omega)-cyan-1,(omega)-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS238636B2 true CS238636B2 (en) | 1985-12-16 |
Family
ID=25792602
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827837A CS238634B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of new derivatives of omega-cyan-1-omega-diphenylazaalkane |
| CS827838A CS238635B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of new derivatives of omega-cyan-1-omega-diphenylazaalkane |
| CS822458A CS238621B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of new derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalcane |
| CS827839A CS238636B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalkane |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827837A CS238634B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of new derivatives of omega-cyan-1-omega-diphenylazaalkane |
| CS827838A CS238635B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of new derivatives of omega-cyan-1-omega-diphenylazaalkane |
| CS822458A CS238621B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of new derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalcane |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4438131A (cs) |
| EP (1) | EP0064158B1 (cs) |
| AU (1) | AU546383B2 (cs) |
| CA (1) | CA1184186A (cs) |
| CS (4) | CS238634B2 (cs) |
| DD (1) | DD201778A5 (cs) |
| DE (2) | DE3144150A1 (cs) |
| DK (1) | DK156513C (cs) |
| ES (4) | ES8307210A1 (cs) |
| FI (1) | FI76550C (cs) |
| GB (1) | GB2100252B (cs) |
| GR (1) | GR75531B (cs) |
| HU (1) | HU186058B (cs) |
| IE (1) | IE54044B1 (cs) |
| MX (1) | MX9203501A (cs) |
| NO (1) | NO152129C (cs) |
| PH (1) | PH19739A (cs) |
| SG (1) | SG78584G (cs) |
| SU (1) | SU1308195A3 (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3344755A1 (de) * | 1983-12-10 | 1985-06-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 1,7-diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan zur verwendung bei der bekaempfung von krankheiten |
| DE3433383A1 (de) * | 1984-09-12 | 1986-03-20 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue phenyl-acetonitril-derivate |
| US4612329A (en) * | 1984-10-17 | 1986-09-16 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical alpha-aminoalkyl-alpha-alkylphenylacetonitriles |
| US4760089A (en) * | 1985-09-09 | 1988-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
| FR2588258B1 (fr) * | 1985-10-04 | 1989-12-15 | Adir | Nouveaux derives d'amino-5 valeronitrile, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE3535949A1 (de) * | 1985-10-09 | 1987-04-09 | Basf Ag | Kombinationspraeparat |
| DE3535950A1 (de) * | 1985-10-09 | 1987-04-09 | Basf Ag | Kombinationspraeparat |
| EP0271591B1 (de) * | 1986-12-13 | 1989-09-20 | BASF Aktiengesellschaft | Kombinationspräparat |
| NZ217960A (en) * | 1985-10-18 | 1990-01-29 | Searle & Co | Bicyclo-substituted phenylacetonitriles and pharmaceutical compositions |
| US4593042A (en) * | 1985-10-18 | 1986-06-03 | G. D. Searle & Co. | Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives |
| DE3542994A1 (de) * | 1985-12-05 | 1987-06-11 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetaldehyde, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3603032A1 (de) * | 1986-01-31 | 1987-08-06 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| CS258534B1 (en) * | 1986-07-18 | 1988-08-16 | Ludvik Blaha | Derivatives of valeronitrile and method of their preparation |
| DE3634389A1 (de) * | 1986-10-09 | 1988-04-21 | Knoll Ag | Verwendung von anipamil |
| DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US5486539A (en) * | 1989-12-21 | 1996-01-23 | G. D. Searle & Co. | Method of using phenylacetonitrilealkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives |
| US5247119A (en) * | 1990-12-12 | 1993-09-21 | G. D. Searle & Co. | Phenylacetonitrilehydroxyalkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives |
| CS164891A3 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-16 | Vyzk Ustav Farm Biochem Sp | N-arylalkyl derivatives of 2-aminomethyl-1,4-benzodioxan, and process forpreparing thereof |
| DE4124252A1 (de) * | 1991-07-22 | 1993-01-28 | Knoll Ag | Verfahren zur herstellung einer sterilfiltrierbaren wirkstoffloesung |
| DE4234000A1 (de) * | 1992-10-09 | 1994-04-14 | Knoll Ag | Verfahren zur Racemattrennung von Anipamil |
| CA2693627C (en) * | 2007-06-20 | 2016-01-12 | Milestone Pharmaceuticals Inc. | Short acting phenylalkylamine calcium channel blockers and uses thereof |
| US9504747B2 (en) | 2013-03-08 | 2016-11-29 | Novartis Ag | Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents |
| CN105164102B (zh) * | 2013-03-08 | 2017-12-15 | 诺华股份有限公司 | 用于传递活性成分的脂质和脂质组合物 |
| JP6778175B2 (ja) | 2014-07-16 | 2020-10-28 | ノバルティス アーゲー | 脂質ナノ粒子ホスト中に核酸を封入する方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA916719A (en) | 1972-12-12 | Dengel Ferdinand | Basically substituted phenylacetonitriles and method for their preparation | |
| DE1154810B (de) | 1961-04-01 | 1963-09-26 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile |
| DE1643429A1 (de) * | 1967-09-20 | 1971-01-28 | Knoll Ag | Basisch substituierte Phenylacetonitrile und Verfahren zu deren Herstellung |
| GB1202500A (en) | 1967-12-08 | 1970-08-19 | Knoll Ag | Substituted phenylacetonitriles |
| GB1202750A (en) | 1967-12-11 | 1970-08-19 | Knoll Ag | Substituted phenylacetonitriles |
| DE2059985C3 (de) | 1970-12-05 | 1979-10-04 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | Rechtsdrehende, basisch substituierte Phenylacetonitrile, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2059923C3 (de) | 1970-12-05 | 1979-01-25 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | l-a-Isopropyl-o-[(N-methyl-N-homoveratryl)v-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel |
| DE2946545A1 (de) | 1979-11-17 | 1981-05-27 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur gewinnung der enantiomeren formen von 4-cyan-1-(n-methyl-n-(2'-((3'',4'',-dimethoxyphenyl))-aethyl)-amino)-5-methyl-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-hexan und dessen salzen |
-
1981
- 1981-11-06 DE DE19813144150 patent/DE3144150A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-03-17 GR GR67618A patent/GR75531B/el unknown
- 1982-03-23 CA CA000399115A patent/CA1184186A/en not_active Expired
- 1982-03-30 US US06/363,501 patent/US4438131A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-31 NO NO821085A patent/NO152129C/no unknown
- 1982-03-31 EP EP82102699A patent/EP0064158B1/de not_active Expired
- 1982-03-31 DE DE8282102699T patent/DE3262516D1/de not_active Expired
- 1982-04-06 CS CS827837A patent/CS238634B2/cs unknown
- 1982-04-06 CS CS827838A patent/CS238635B2/cs unknown
- 1982-04-06 PH PH27104A patent/PH19739A/en unknown
- 1982-04-06 CS CS822458A patent/CS238621B2/cs unknown
- 1982-04-06 CS CS827839A patent/CS238636B2/cs unknown
- 1982-04-07 ES ES511260A patent/ES8307210A1/es not_active Expired
- 1982-04-07 DD DD82238830A patent/DD201778A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-07 DK DK159882A patent/DK156513C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-04-07 FI FI821252A patent/FI76550C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 GB GB8210449A patent/GB2100252B/en not_active Expired
- 1982-04-08 IE IE856/82A patent/IE54044B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 AU AU82490/82A patent/AU546383B2/en not_active Ceased
- 1982-04-09 SU SU823419898A patent/SU1308195A3/ru active
- 1982-04-09 HU HU821109A patent/HU186058B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-04-15 ES ES521545A patent/ES521545A0/es active Granted
- 1983-04-15 ES ES521544A patent/ES521544A0/es active Granted
- 1983-04-15 ES ES521543A patent/ES521543A0/es active Granted
-
1984
- 1984-11-05 SG SG785/84A patent/SG78584G/en unknown
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203501A patent/MX9203501A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS238636B2 (en) | Production method of derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalkane | |
| DK169331B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive R(+)-carbazolderivater, nye R(+)-carbazolderivater, samt lægemidler, der indeholder disse forbindelser | |
| KR910000864B1 (ko) | 신규의 의약품 | |
| WO1996039133A1 (en) | Novel n-substituted-2-amino-3',4'-methylene-dioxypropiophenones | |
| IE49462B1 (en) | New fluorine-containing 1,4-dihydropyridine compounds,their production and their medicinal use | |
| JPS6340191B2 (cs) | ||
| US4490392A (en) | Benzylalcohol derivative and process for preparing | |
| JPS6334865B2 (cs) | ||
| KR20010022147A (ko) | 아미노시클로알칸 화합물 | |
| FI91398B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonanilidien valmistamiseksi | |
| CA1268471A (en) | Phenylacetaldehydes substituted by basic groups, their preparation and drugs containing these compounds | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1150296A (en) | Derivative of 1-phenyl-2-(1,1-dimethyl- 3-phenylpropylamino)-ethanol | |
| EP0180810A1 (en) | Novel alpha-aminoalkyl-alpha-alkylphenylacetonitriles | |
| US3976694A (en) | α-Aminoalkyl-4-hydroxy-3-alkylsulfonylmethylphenyl ketones | |
| EP0082266B1 (de) | Substituierte 1,5-Diaminopentane, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| JPS597714B2 (ja) | 新規な２−アミノ−４ｈ−ピラン化合物の製造法 | |
| CA1037481A (en) | 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-(methylamino)-2-imidazoline | |
| EP0244318A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la N-[(triméthoxy-2,4,6-benzoyl)-3 propyl] pipéridine, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPH0819061B2 (ja) | アミノアルコ−ル類 | |
| KR890000620B1 (ko) | 1-아릴옥시-3-알킬아미노-프로판-2-올의 제조방법 | |
| JPH0419224B2 (cs) | ||
| US3961076A (en) | α-Aminoalkyl-4-hydroxy-3-alkylsulfonylmethylbenzyl alcohols having β-adrenergic stimulant activity | |
| SU1213984A3 (ru) | Способ получени производных @ -циано-1, @ -дифенилазаалканов (его варианты) | |
| KR790001575B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 디에스테르 유도체의 제조방법 |