CS238636B2

CS238636B2 - Production method of derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalkane

Info

Publication number: CS238636B2
Application number: CS827839A
Authority: CS
Inventors: Oskar Ehrmann; Manfred Raschack; Josef Gries; Rolf Kretzschmar; Hans Lehmann; Ludwig Friedrich; Dirk Wuppermann; Frank Zimmermann; Werner Seitz; Hans J Treiber; Ferdinand Dengel; Wolfram Frank; Hans-Georg Kurbjuweit; Claus D Mueller
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1981-04-10
Filing date: 1982-04-06
Publication date: 1985-12-16
Also published as: ES8402261A1; CS238635B2; ES8307210A1; ES8402560A1; ES8402262A1; FI821252L; FI821252A0; MX9203501A; ES521543A0; FI76550B; DK156513C; GB2100252B; DD201778A5; GR75531B; EP0064158A1; FI76550C; CS238634B2; AU546383B2; HU186058B; DE3144150A1

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových w-kyan-l,w-difenylazaalkanových derivátů, které mají cenné farrtlákologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiv.

Je již známa řada derivátů 7-kyan-l,7-difenyl-3-azaalkanu (srov. německý patentní spis 1 154 810). Jako nejúčinnější z těchto sloučenin se dosud ukázal Verapamil, tj.

1,7-bis (3,4-dimethoxyf enyl)-3-methyl-aza-7- cd-kyan-l.w-difenylazaaikanu

-kyan-8-methylnonan, a Gallopamil, tj. 1- (3,4-dimethoxyf enyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyf enyl) -8-methylnonan.

Nyní byly nalezeny nové sloučeniny, které vě svém účinku předstihují Verápamil a Gallopamil.

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů w-kyan-l,w-difenylazaalkanu obecného vzorce I

v němž

R¹, R², R^{3 *}, R⁽ⁱ, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· alkylmerkaptoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou tvořit společně methylendio xyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo 1,3-dioxatetramethylenovou skupinu,

R^z* znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 20 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,

R^{5 *} znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenajjí čísla od 2 do 4, jakož i jejich súlí s fyziologicky použitelnými kyselinami.

Jako fyziologicky použitelné kyseliny přicházejí v úvahu například následující kyseliny: chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, octová kyselina, malomová kyselina, jantarová kyselina, futnářová kyselina, maleinová kyselina, citrónová kyselina, vinná kyselina, mléčná kyselina, amidosulfonová kyselina á ŠťavelOvá kyselina.

Symboly R¹ až R³, jakož i R^c až R⁸ představují výhodně atomy vodíku nebo alkoxyskuplny, zejména methoxyskupiny, R⁴ představuje výhodně přímou alkylovou skupinu s 9 až 14, zejména s 11 až 13 atomy uhlíku a R⁵ znamená výhodně methylovou skupinu.

Nové sloučeniny mají jeden asymetrický atom uhlíku. Tyto sloučeniny se mohou tudíž vyrábět ve formě svých antipodů (srov. německý patentní spis 2 059 923 a německý patentní spis 2 059 985).

Podle předloženého vynálezu se nové sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tím, že se na sloučeniny obecného vzorce II

íl/} v němž

R¹, R², R³ a R⁴ mají shora uvedené významy, r³ .' . - л . I ·· <

A znamená skupinu — (СН₂)_1П—NH nebo skupinu —CHO, kde m a R⁵ mají shora uvedené významy, působí za redukčních podmínek sloučeninami obecného vzorce III kde n a R⁵ mají shora uvedené významy, přičemž jedna z výchozích látek obsahuje vždy aldehydickou skupinu a zbývající obsahuje: aminoskupinu, a takto získané sloučeniny se: popřípadě a když jeden, nebo několik zbytků Ri, R², R³, R⁶, R⁷ nebo R⁸ představuje alkoxyskupinu, podrobí štěpení etheru nebo/a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli s fyziologicky použiteLnými kyselinami.

Při postupu podle vynálezu se obě reakční složky vzorce II а III kondenzují za redukčních podmínek.

Jako rozpouštědla jsou vhodné alifatické a aromatické uhlovodíky, halogenované u~ hlovodíky, ethery, alkoholy nebo nižší mastné kyseliny. Reakční teploty se pohybují mezi 0 a 150 °C, výhodně mezi 20 až 70 °C.

Jako redukční činidla přicházejí v úvahu vodík v přítomnosti katalyzátoru, například oxidu platičitého, paládia na uhlí, niklových nebo kobaltových katalyzátorů, dále nascentní vodík, který se získává z .kovu a kyseliny, komplexní hydridy kovů (napříkladnatriumborhydrid) nebo donory hýdiLdů (například kyselina mravenčí).

Provádí-И se redukce v přítomnosti katalyzátoru, pak s© pracuje výhodně při atmosférickém tlaku.

Analogické postupy jsou popsány v německých patentních spisech 1 154 810, 1158 083, 2 059 923, DAS 2 263 527, v německém patentním spisu 2 631'2.22 a v DOS 3 034 221.

Dosud nepopsané výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde A znamená skup,inu r5 kde m a R⁵ mají shora uvedené významy, se získávají z derivátů fenylacetonitrilu obecného vzorce IV

v němž

R⁶, R⁷ a R⁸ mají shora uvedené významy a

В znamená skupinu (CH₂CHO nebo skupinu v němž

R¹ až R⁴ a m mají shora uvedené významy a

Z znamená odštěpující se skupinu, reakcí s alkylaminy.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou rovněž nové a připravují se reakcí 1-kyan-l4епу1а1капй obecného vzorce V

v němž

R’· až R'¹ mají shora uvedený význam s chlorpropanolem a následující reakcí takto získaného alkoholu například s thionylchloridem.

Sloučeniny obecného· vzorce II, v němž A znamená skupinu —(CH₂)_in_|—CHO, které jsou rovněž nové, se získávají reakcí 1-kyan-l-fenylalkanů obecného vzorce V s diethylacetalem ω-halogenaldehydu v přítomnosti amidu sodného v toluenu a následujícím působením kyseliny na takto· získaný reakční produkt.

Deriváty wkyan-l.wdifenylazaalkanu obecného vzorce I, které jsou substituovány hydroxylovými skupinami, se mohou získat z odpovídajících alkoxyderivátů tím, že se tyto deriváty podrobí štěpení etheru, které se může provádět působením koncentrované bromovodíkové kyseliny, trifluoroctové kyseliny, bortrihalogenidů [chloridu boritého nebo bromidu boritého·) nebo působením merkaptidů alkalických kovů v dipolárních aprotických rozpouštědlech.

Nové sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu jsou vhodné k léčení závažných funkčních onemocnění srdečního· a oběhového systému, jakož i kardiomyopatie a angiopatie. Tyto sloučeniny jsou kardioprotektivní při hypoxických, popřípadě ischemických onemocnění srdce a při poškození srdečního svalu, které je jiného původu než koronárního, jakož i při tachykardiích a poruchách srdečního rytmu. Na základě jejich antihypertensních a antiagregačních účinků mohou se používat také k léčení vysokého krevního tlaku a poruch prokrvení.

Tyto· sloučeniny působí relaxačně · na hladké svalstvo a mohou se tudíž používat například k uvolňování křečí cév, průdušek, močovodu a žaludečního a střevního· traktu, jakož i při tokolýze. Uvedené sloučeniny potlačují dále sekretorické procesy, které hrají důležitou roli například při původu vředu (uvolňování žaludeční kyseliny), jakož 1 alergické reakce. Nové sloučeniny se vyznačují dobrou účinností při orální aplikaci a dále se vyznačují dlouhým· trváním účinku.

K důkazu farmakologických· účinků bylo· použilo· následujících metod:

1. Antihypertensivní účinek spontánně hypertonních krys (kmenOkamoto) o hmotnosti 300 až 400 g. Systolický krevní · tlak · se zjišťuje před aplikací a 2, 6, 2.4 a popřípadě 30 hodin po aplikaci nekrvavým · způsobem na ocasu krysy piezoelektricky.

Jako ED 20 · % se určuje s přihlédnutím k hodnotám, které byly dosaženy u neošetřených kontrolních zvířat ta dávka, která snižuje systolický krevní tlak o· 20 °/o.

Jako srovnávací látky se používá Verapamilu.

2. Antiarytmický účinek

K určení antiarytmické účinnosti se látky orálně aplikují krysám· (kmen: Sprague-Dawley, hmotnost 200 až 205 g). O 5 hodin později se zvířata narkotizují pomocí sodné soli thiobutabarbitalu (100 mg/kg · i. pJ. Jako látka způsobující arytmie slouží akonitin, který se i. v. infuzí aplikuje 6 hodin po· podání testované látky (rychlost dávkování: 0,005 mg/kg . min).

U neošetřených zvířat dochází po· 2,74+ 0,07 min v EKG k výskytu arytmií. Výskyt arytmií je možno· v závislosti· na dávkách pomocí antiaryimik oddálit. Určuje se relativní prodloužení doby infúze akonitinu (Δ proč.) testovanými látkami v dávce vždy 46,4 mg/kg.

Jako srovnávací látky se používá Verapamilu.

3. Kardioprotektivní účinek proti hypoxickým poškozením metabolismu srdce

Na narkotizovaných krysách (kmen: Wistar, hmotnost 250 až 350 g, narkóza: thiobutabarbital · 100 mg/kg i. p.J se standardním dýcháním za použití směsi obsahující nedostatečné množství kyslíku (2% O₂) vyvolá drastické ochuzení srdečního svalu o· fosfáty bohaté energií. Stanovení kreatinfosfátu se provádí za použití zmrazovací techniky (kapalný dusík) ve vzorcích srdečního svalu odebraných ze špičky srdečního· svalu podle metody, kterou popsali Lamprecht a další, 1974 [Lamprecht, ·W., P. Stem, F. · Heinz, H. Weissner: Creatin phosphat v: Bergmeyer, H. U., Methoden der enzymatischen Analyse, Verlag Chemie, Winheim, 2, 1825—1829, (197-4)].

Aplikace testovaných látek se provádí 6 hodin před dýcháním za použití směsi s nedostatkem kyslíku na ještě bdících zvířatech. Určuje se procentuální rozdíl koncentrace kreatinfosfátu v srdečním svalu u zvířat, která byla předem· ošetřena testovanou látkou ve srovnání s neošetřenými · hypoxickými kontrolními zvířaty.

Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.

4. Účinek projevující se potlačováním agregace trombocytů

Sloučeniny se orálně aplikují samcům

Testované látky se orálně aplikují samcům krys (kmen Sprague-Dawley, hmotnost 200 až 250 gj. 1 hodinu po aplikaci se zvířatům v etherové narkóze odebere krev a odstředěním (300 g, ·doba 10 minut při 4 °Cj se získá plazma bohatá na trombocyty. Fotom.etrické měření agregace trombocytů se provádí za přídavku chloridu hořečnatého (konečná koncentrace 10 mmol/litr) a kolagenu (konečná koncentrace 0,02 mg/ml) na Bornově agregometru Mk 3. Jako měřítka agregace se používá maximální změny extinkce/sec.

Jako ED 33 % se určuje ta dávka, která potlačí agregaci trombocytů vyvolanou kolagenem o 33 %.

Jako srovnávací látky sloužil Verapamil.

5. Antialergický účinek

K testování antialergického účinku se po užívá modelu pasivní kožní anafylaxe (PCA).

Narkotizovaní samci krys (hmotnost 100 až 140 g) se intradermální injekcí (v místě oholené kůže na hřbetě) sensibilizují 0,1 ml antiséra vaječného albuminu. Po· sensibilizační periodě · asi 48 hodin se zvířatům orálně podají testované sloučeniny. Po· různých dobách latence (2, 6, 12 a 24 hodin) se pokusným zvířatům intravenosní injekcí aplikuje roztok antigenu a Evansovy modři. Vždy po 30 minutách se pokusná zvířata usmrtí, stáhne se jim kůže na hřbetě a na vnitřní povrchové ploše se změří průměr kruhovitého modrého zbarvení.

Antialergický účinek se udává jako relativní snížení (Δ °/o) průměru barevné skvrny.

Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.

Tabulka 1

Antihypertensivní účinek (spontánně hypertonní krysa) aplikace: perorálně sloučenina z příkladu číslo h

pokles systolického krevního^ tlaku

ED 20 % (mg/kg)¹'

R. W.2 6 h R. W.2' 24 h

3	24,9	0,93	14,1	1,46	18,7
19	7,5	3,09	19,8	1,04	46,4
20	3,7	6,27	6,6	3,12	12,5
25	6,8	3,41	10,2	2,02	46,4
49	10,3	2,25			58,3
Verapamil	23,2	1,00	20,6	1,00	—

υ dávka, která sníží systolický krevní tlak o, 20 ⁱ⁰/o

2) r. w. = relativní účinnost; Verapamil = 1,00.

Tabulka 2		z příkladu	prodloužení doby infuse
		číslo	akonitinu (Δ °/o)
Antiarytmický	účinek (krysa, dávka: 46,4
mg/kg)		24	68
aplikace: perorálně	25	186
		46	54
z příkladu	prodloužení doby infuse	47	105
číslo	akonitinu (Δ °/o)	53	63
		58	53
3	122	59	61
5	107	61	69
7	88	: 62	86
8	88	. 63	. 70
12	128	67	65
13	188	70	59
14	98	72	96
15	88	75	71
16	61	Verapamil	29¹’
19	50
23	86	1' _ nevýznamné

Tabulka 3

Kardioprotektivní účinek · 6 hodin po orálníaplikaci na krysách sloučenina z příkladu číslo’ · maximální účinná dávka koncentrace kreatinfosfátu mg/kg v srdečním svalu odchylka od kontroly v %

3	40	+77
5	20	+69
7	40	+49
8	40	+35
10	40	+35
16	40	+50
17	40	+51
19	2	+38
20	5	+38
67	40	+53
72	40	+38
75	20	+80
Verapamil	40	+· 91»

nevýznamná odchylka

Tabulka 4

Účinek projevující se potlačením · agregace trombocytů, 1 hodinu po orální aplikaci,

krysa

sloučenina potlačení agregace ED 33 % z příkladu (mg/kg)ⁿ číslo

3 6 70 75 Verapamil

9,6 49,0 119 90,2 2)

dávka, která potlačí agregaci trombocytů, vyvolanou kolagenem o 33 %;

²⁾ dávka 46,4 mg/kg je bez antiagregačního účinku.

Tabulka 5

Antialergický účinek po orálním podání 21,5mg/kg testované ·sloučeniny (pasivní kožní anafylaxe — PCA; krysa; zkoumaní až· к době · účinku) sloučenina z příkladu číslo

Verapamil % potlačení doba · latence - v · hodinách

12 24

83 68

33 31

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se vyznačují následujícími účinky:

1. Antihypertensivní účinek

Antihypertensivní účinek na spontánně hypertensivních krysách je v případě sloučenin podle vynálezu · (srov. tabulku 1) obecně podstatně výraznější, než je tomu v případě Verapamilu. K tomu nutno přičíst výrazné prodloužení doby účinku. Na rozdíl od Verapamilu, který byl v subletální dáv ce 100 mg/kg · po 24 hodinách neúčinný, jsou ostatní sloučeniny (zejména sloučenina z příkladu 3 a z příkladu · 20) také ještě po této době · antihypertensivně účinné.

2. Antiarytmický účinek

Sloučeniny podle tohoto vynálezu uvedené v · tabulce 2 prodlužují dobu infuze akonitinu o 50 % (sloučenina z příkladu 19) až o · 188 % (sloučenina z příkladu 13). Tím se výrazně liší od Verapamilu, který v dávce

46,4 mg/kg nemá žádný významný^?vliv na arytmie u krys, které byly vyvolány akonitinem.

3. Kardioprotektivní účinek

Příklady, které jsou shrnuty v. tabulce 3 ukazují, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají v dávkách 2 až 40 mg/kg p. o. výrazný kardioprotektivní účinek.

Zvlášť silně účinné jsou sloučeniny z příkladů 3, 5 a 75. Verapamil nemá až do 40 mg/kg za zvolených podmínek, při kterých se pokus prováděl, žádný významný chránící účinek.

4. Účinek projevující se potlačováním agregace trombocytů

Z nových ' sloučenin podle tohoto vynálezu jsou nápadné sloučeniny z příkladů 3, 70 a 75 prokazatelným· inhibičním účinkem na agregaci trombocytů, která byla vyvolána kolagenem (při orální aplikaci kryse) (srov. tabulku 4). Verapamil nemá za stejných pokusných podmínek až do· nejvýše tolerovatelné dávky 46,4 mg/kg žádný vliv na agregaci trombocytů.

5. Antialergický účinek .

Sloučenina podle tohoto vynálezu (z příkladu 3) je po orální aplikaci na modelu pasivní kožní anafylaxe u krysy dlouhodobě antialergický účinná (srov. tabulku ' 5). Přezkoušení doby účinku ukazuje, že sloučenina podle vynálezu je po dobách · latence 12 a 24 hodin podstatně silněji účinná než srovnávací sloučenina Verapamil a vyznačuje se tím srovnatelně delším ' trváním · účinku. .....

Nové sloučeniny se mohou aplikovat obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně.

Dávka účinné látky závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta, jakož i na způsobu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky asi 0,1 až , 10 mg/kg , tělesné hmotnosti při orální aplikaci a 0,01 · až 1,0 · ·mg/kg tělesné hmotnosti při parenterální aplikaci. V normálním případě se denní dávky pohybují při orální aplikaci mezi 1 až 5 mg/ /kg a v případě parenterální aplikace mezi 0,05 až 0,25 mg/kg.

Nové sloučeniny se mohou používat v běžných aplikačních galenických formách v pevném nebo kapalném stavu, například ve formě tablet, tablet opatřených vrstvou filmu, kapslí, prášků, granulátů, dražé, čípků, roztoků nebo dávkovatelných aerosolů. Tyto přípravky se vyrábějí obvyklým způsobem. Účinné látky se přitom mohou zpracovávat s běžným! galenickými pomocnými látkami, jako· jsou pojidla v případě tablet, plnidla, konzervační prostředky, prostředky umožňující rozpad tablet, prostředky k re gulaci tekutosti, změkčovadla, smáčedla, dispergátory, emulgátory, rozpouštědla, retardační činidla nebo/a antioxidační prostředky (srov. H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart). Takto· získané přípravky obsahují účinnou látku obvykle v množství od 0,1 do' 99 % hmotnostních.

Vynález je blíže objasněn následujícími příklady provedení.

Chromatografie na tenkých vrstvách se provádějí na hotových komerčních silikagelových deskách.

Příklad 1

1.8- difenyl-3-methylaza-8-kyaneikosan

Směs 0,5 mol a-dodecyl-a,Ó-methylaminobutylfenylacetonitrilu (vyrobeného reakcí α-dodecylfenylacetonitrilu a 4-methylform·amido-l-chlorbutanu v přítomnosti hydridu sodného a následujícím odštěpením formylové skupiny působením chlorovodíkové kyseliny), 0,5 mol fenylacetaldehydu, 2 g 5% paládia na uhlí a 500 ml toluenu se katalyticky redukuje za atmosférického tlaku při teplotě 25 až 30 °C po dobu 20 hodin. Po odstranění katalyzátoru se báze extrahuje vodným roztokem amidosulfonové kyseliny, roztok v amidosulfonové kyselině se promyje etherem a poté se působením vodného roztoku uhličitanu draselného opět uvolní báze. Tato báze se extrahuje etherem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a potom se ether oddestiluje. Získaná báze se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Analýza.:

vypočteno:

83,5 %0 C, 10,6 %0 H, 5,9 % N ; nalezeno:

83.4 ,% C, 10,3 % H, 5,7 % N.

Analogickým způsobem se získá následující sloučenina.

Příklad la

1.8- difenyl-4-methylaza-8-kyaneikosan

Analýza:

vypočteno:

83.5 % C, 10,6 O/o H, 5,9 % N; nalezeno:

83,7 % C, 10,4 % H, 5,7 % N.

Příklad 2 b,7-bis- (2-methoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 60 až 69,5 °C.

Příklad 3

1.7- bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyannonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 97 až 98 °C. Hydrochlorid-monohydrát taje při 60 až 60,5 °C.

Příklad 4

1.7- bis (4-methoxyfenyl)-3-methylaza-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 114 až 116 °C.

Příklad 5

1.7- difenyl-3-methylaza-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 112 až 115 stupňů Celsia.

Příklad 6

1.7- bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyandokosan-hydrogenoxalát, teplota tání 100 až 102 °C.

Příklad 7

1-f enyl-3-methylaza-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl Jnonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 91 až 93 °C.

Příklad 8

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyan-7-fenylnonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 100 až 102 °C.

Příklad 9

1.7- bis- (3-ethoxyf enyl) -3-methylaza-7-kyandokosan-hydrochlorid, teplota tání 110 až 113 °C.

Příklad 10

1.7- difenyl-3-methylaza-7-kyanhexadekan-hydrochlorid, teplota tání 109' až 111 stupňů Celsia.

P ř í klad 11

1- (3-methoxyfenyl) -3-methy laza-7-kyan-7-fenylhexadekan.

Analýza:

vypočteno·:

71,3 % C, 8,6 °/o H, 5,2 % N; nalezeno:

71,1 % C, 8,6 θ/ο H, 5,2 % N.

Příklad 12

1-f enyl-3-methylaza-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl )hexadekan

Analýza:

vypočteno:

71.3 % C, 8,6 % H, 5,2 % N; nalezeno:

71,0 % C, 8,6 % H, 5,3 % N.

Příklad 13

1,7-bis- (3-methoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyanhexadekan

Analýza:

vypočteno:

69,7 % C, 8,5 % H, 4,9 % N; nalezeno:

69,7 % C, 8,5 % H, 5,0 % N.

Příklad 14

1- (3-chlorf enyl) -3~methylaza-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan-hydrochlorid-monohydrát, teplota tání 68 až 71 °C.

Příklad 15

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (4-chlorf enyl) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

75,5 % C, 9,4 °/o H, 5,3 % N, 6,8 % Cl; nalezeno:

75.5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,6 °/o Cl.

' Příklad 16

1- (3-methoxyf enyl )-3-methylaza-7-kyan-7- (l,3-benzodioxan-6-yl) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

76.6 °/o C, 9,6 o/o H, 5,1 o/o N; nalezeno:

76.6 % C, 9,6 % H, 5,2 % N.

Příklad 17 l-fenyl-3-methylaza-7-kyan-7- (1,3-benzodioxan-6-yl) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

78.7 % C, 9,7 % H, 5,4 % N; nalezeno:

78.4 °/o C, 9,7 o/_o h, 5,5 % N.

Příklad 18

1- (3-methoxyf enyl )-3-methylaza-7-kyan-7 - (3-trif luor methylf eny 1) nonadekan

1B

23B636

Analýza:

vypočteno:

73,0 % C, 8,8 % H, 5,0 % N; nalezeno:

73,1 % C, 8,8 % H, 5,0 % N.

Příklad 19

1- (3-methoxyfenyl ) -3-methylaza-7-kyan-7- (3,4-dimethoxyf enyl) nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 96 až 98 °C.

Příklad 20

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyan-7-(3,4,5--rim ethoxyfenyl)nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 93 až 95 °C.

P říklad 21

1,7-bls- (3-chlorf enyl ) -3-methylaza-7-kyannonadekan

Analýza:

vypočteno:

72,6 ^!°/o C, 5,8 % H, 5,3 θ/ο N, 11,4 % Cl; nalezeno:

72,8 % C, 8,6 % H, 5,5 % N, 13,4 % Cl.

Příklad 2 2

1- (3-m^thoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyan-7- (3-chlorf enyl:) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

75.5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl; nalezeno;

75.6 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl.

Příklad 23

1- (3-me thox yí e nyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3,4-ethylendtoxyfenyl Jnonadekan

Analýza:

vypočteno:

76.6 % C, 9,6 % H, 5,1 % N; nalezeno:

76,4 % C, 9,3 % H, 5,1 % N.

Příklad 24 l-( 3-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3-tolyl) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

80,9 % C, Ю,4 % Η, 5,E> % N; nalezeno:

80.6 % C, 10,1 % H, 5,5 % N.

Příklad 25

1.7- bis- (3-methoxyfenyl )-3-methylaza-7· -kyanoktadekan

Analýza:

vypočteno:

78,2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N; nalezeno:

78.1 % C, 9,8 % H, 5,5 % N.

Příklad 26

1.7- bis- (3-methoxyfenyl )-3-methylaza-7· -kyan-7- (n-butyl) dodekan

Analýza:

vypočteno:

77.8 % C, 9,7 % H, 5,9 % N; nalezeno:

... . c 77,8 % C, 9,7 % H, 5,9 % N.

Příklad 27

1.7- bis- (3-methoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyan-8- (n-penty 1) tridekan

Analýza:

vypočteno:

78.2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N; nalezeno:

78.2 % C, 10,0 % H, 5,4 % N.

Příklad 28

1.7- bis-(3-methoxyfenyl )-3-methylaza-7· -kyan-8- (n-hexyl) tetradekan

Analýza:

vypočteno:

78.6 % C, 10,2 % H, 5,2 % N; nalezeno:

78.7 % C, 9,8 % H, 5,2 % N.

Příklad 29

1- (3-methoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyan· -7- (3-n-butoxyfenyl) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

78.9 o/_o c, 10,4 % H, 5,0 % N; nalezeno:

78.8 % C, 10,5 °/o H, 5,2 % N.

Příklad 30 l-( 3-n-butoxyf enyl )-3-methylaza-7-kyan-7- (3-methoxyf enyl) nonadekan

238638

Analýza:

vypočteno:

78,9 % 1, 10,4 % H, 5,0 % N; nalezeno:

78.8 % C, 00,3 % H, 5,0 % N.

Příklad 30

0,7-bís-(3-n-butoxyf enyl ) -3-methylaza-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 027 až 029 °C.

Příklad 32 t,7- bis- (3-methoxyf enyl)-3-inethylaza-7-kyan-r7-oktadecen

Analýza:

vypočteno:

78,5 % 1, 1,6 % H, 1,0 % N; nalezeno:

78,7 % C, 9,6 % H, 5,4 % N.

Příklad 33

0- (3-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3-fhiorfeny 1 ) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

77.9 % C, 9,7 % H, 5,5 % N; nalezeno:

78,0 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.

Příklad 3 4 t- (3-fluorfenyl )-3-methylaza-7-kyan-7- ( 3-methoxyfenyl) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

77,9 % 1, 1,7 % H, 55, 1% C; nalezeno:

78,0 % C, 9,6 % H, 5,4 % N.

Příklad 3 5

0.7- bis-(3-fluorfenyl )-3-methylaza-'7-kyannonadekan

Analýza:

vypočteno:

77,4 % 1c 1,3 1% 1, d % N; nalezeno:

77,2 % C, 9,3 % H, 5,6 % N.

Příklad 36

0- (3-methoxyf enyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3-terc.-butoxyf enyl ) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

79,0 % C, 00,4 % H, 5,0 % N; nalezeno:

78.8 %> C, 00,3 % H, 4,9 % N.

Příklad 37 l-fS-terc.butoxyfeiiylJ-S-metliylaz:.-^-kyan-7- (3-methoxyfenyl (nonadekan

Analýza:

vypočteno:

79,0 % C, 00,4 % H, 5,0 % N; nalezeno:

78.9 % C, 00,5 % H, 5,0 % N.

P říklad 38 b,7-bis- (3-terc.butoxyf enyl)-3-methylaza-7-kyan-nonadekan

Analýza:

vypočteno:

79.4 % C, 00,7 % H, 4,6 % N; nalezeno:

79.5 % C, Ю,6 % H, 4,7 % N.

Analogickým způsobem je možno získat:

Příklad 39 l-(4-terc.1^7^1171)-3-111611^1323-7^80-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan.

Příklad 40 l· (4-f luorf enyl ) -3-met1lflaza)7)kyan-7) - ( 3-methoxyyenyl ) nonadekan.

Příklad 4 0 'J.-(3,4-dшle1hoxyfen.y1)-3-nlethylaza-7-kyan-7- (4-bromf enyl ) eikosan.

Příklad 4 2

1-(4-ethy1lnerkaptoteny1 )-3-methylaza-7-kyan-7-( 3-methoxyfenyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

76.3 % C, 9,9 % H, 5,0 % N, 5,8 % S; nalezeno:

76.4 % C, Ю,0 % H, 5,0 % N, 5,6 % S.

Příklad 43 !,7-bis- ( 3-metliylmerkaptof enyl ) -3-methylaza-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno:

73,9^:O/o C, 9,5 o/o H, 9,1 % N, 11,9 % S; nalezeno:

73,7 % C, 9,4 % H, 5,2 % N, 11,8 % S.

Příklad 44

1-(3,4-dichlorfenyl )-3-methylaza-7-kyan-7- (3 o metho-xyf enyl) nonadekan.

Příklad 45

1- (3-f luorf enyl) -3-methy laza-7-kyan-7- [ 3-chlorf enyl) Pnonadekan.

Příklad 46

1,7-bis- (3,4-dimethoxyfenyl ] Pmethylaza-7-kyannonadekan. Teplota tání hydrogenoxalátu 93 až 96 CC.

Příklad 4 7 l-( 3,4-dimethoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyan-7-(3-chlorfenyl Jnonadekan.

Analýza:

vypočteno·:

73.5 % · C, 9,3 % H, 5,0 % N, 6,4 % Cl; nalezeno:

73.6 Ό/ο| C, 9,3 ,%o H, 5,0 % N, 6,4 % Cl.

Příklad 48 l-[3,4-dimethoxyfenyl ]-3-methylaza-7-kya n-7-(l,3-benoddioxan-6-yl Jnonadekan.

Analýza:

vypočteno:

74,7 % C, 9,4 % H, 4,ÍJ % N; nalezeno:

74,6 % C, 9,2 % H, 4,9 % N.

P iMklad 49

1- (3,4-climethoxyf enyl ] -3-metliylaza-7-kyam-7-(3,4,5-trimethoxyf enyl Jnonadekan -amidosulfonát, teplota tání 99· až 102 °C.

Příklad 50

1- (3,4-di me thoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyan-7- (3-ethoxyfenyl J dokosan-hydrochlorid, teplota tání 109 až 112 °C.

Příklad 51

1-(3,4-dimethoxyf enyl)-3-methy laza-7-ky an-7- (3-e th-oxyf e ny i ) nonadekan-hyd rochlorid, teplota tání 111 až· 113 °C.

Příklad 52

1- (3,4-dimethoxyfenyl ) -3-methylaza-7-kyan-7-( 3,4,5-trimethoxyf enyl) pentakosan-hydrochlorid, teplota tání 98 až · 101 °C.

Příklad 53

1- (3,4-dimethoxyfcnyi]-3 · methylaza-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyfenyl Jheptadekan-amidosulfonát, teplota tání 97 až 100 °C.

Příklad 54

1.6- bis- (3,4-dimethoxyfenyl )-3-ethylaza-6-kyanoktadekan.

Analýza:

vypočteno:

74,4 % C, 9,77 o/% H, 4,8 % 1N nalezeno:

74,3 % C, 9,6 % H, 4,8 % N.

Analogickým způsobem se získají násle dující sloučeniny:

Příklad 55

1.7- bis- (3,5-di-n-butoxyf enyl)-3-methylaza-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno:

76,9 % C, 90,8·9% H, 9,7 9% N; nalezeno:

76,9 % C, 10,9 % H, 4,0 % 9 N.

Příklad 56

1.7- bis- (3,5-di-isopropoxyf enyl)-3-methylaza-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno:

76.2 % C, 10,5 % H, 4,0 % N; nalezeno:

76.3 % C, 10,4 % H, 4,0 % N.

Příklad 57

1.7- bis-(3,5-di-n-propoxyf enyl)-3-methylaza-7-kyan-nonadekan

Analýza:

vypočteno:

76.3 % C, 10,5 % H, 4,0 % N; nalezeno:

76.4 % C, 10,4 % II, 4,0 % N.

Příklad 58

1- (3-chlorf enyl) -3-methylaza-7-kyan-7-

- (l,3-benzodioxan-6-yl) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

73,8 % C, 889 % H, 5,1 8% N, 6,4 % Cil na lezeno:

73,7 % C, 8,8 % H, 5,2 % N, 6,4 % Cl.

Příklad 59

1- (3-trif luormethylf enyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3-me thoxyf enyl) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

73,0 % C, 8,8 % H, 5,0 % N; nalezeno:

73,2 % C, 8,8 '% H, 5,0 % N.

Příklad 6 0

1- ( 3-chlorf enyy) -3-methylaza-7-kyan-7-

- () nonadekan

Analýza:

vypočteno:

73,5 % 8, 8,3 % C, 8,0 8% C, 8,4 C/b Ci; nalezeno:

73,7 % C, 9,2 8 %· H, 4,9 % N, 6,5 '% Cl.

Příklad 61 l-(3,5-dimethoxyfenyl)-3-methyIaza-7-kyan-7-( 3-trif luormethylf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

71.4 % C, 8,7 % H, 4,8 % N; nalezeno:

'71,6 % C, 9,0 % H, 4,8 % N.

Příklad 62

1- [ 3,4-methylendioxyf enyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3,4-dimethoxyf enyl )nonadekan

Analýza:

vypočteno:

74.4 % C, 9,3 % H, 5,0 «/o N; nalezeno:

74,6 % C, 9,2 O/o H, 5,1 % N.

Příklad 63

1- (3,4-^t^thylendi oxyf enyl) -3-methylaza-7-kyan-7- [ 3-í^en^l) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

76.6 % C, 9,6 % H, 5,1 % N; nalezeno:

76.7 O/o C, 9,6 % H, 5,1 % N.

Příklad 64

1- (l^,3-benzodioxan-6--^l) -3-methy laza-7-kyan-7- (3,5-diethoxyf enyl )nonadekan

Analýza:

vypočteno:

75,2 % C, 9,6 % H, 4,6 % N; nalezeno:

75.1 % C, 9,5 % H, 4,8 % N,

Příklad 65

1- (3-nitrofenyl )-3-im?thylaza-7-kyan-7- ( 3-me thoxyyenyl) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

74,0 % C, 9,2 % H, 7,8 % N; nalezeno:

74.1 % C, 9,1 % H, 7,9 % N,

Příklad 66

1,7-bis- (3,5-dietho-xyf eny 1) -3-methylaza-7-kyannonadekan

Analýza:

vypočteno:

75.1 % C, 10,1 % H, 4,4 % N; nalezeno:

75,5 % C, 10,0 % H, 4,4 % N,

Příklady 67 až 73

Reduktivní aminace a-alkyl-a-(y-oxopropyl)fenylacetonitrilů N-methyl-d-fenethylaminy

0,5 mol odpovídajícího a-al^h^yll-^c-^yxo^c^opropyljfenylacetonitrilu (který byl vyroben z a-alkylfenylacetonitrilů a d-chlorpropionaldehyddiethylacetalu v přítomnosti diisopropylamidu lithného a následujícím uvolněnm aldehydu vodným roztokem šťavelové kyseliny) a 0,5 mol N-alkylld’-enethyll aminu se rozpustí v 500 ml toluenu, K tomuto roztoku se za studená přidá 0,55 mol kyseliny mravenčí (98 až 100%), Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem až do odeznění vývinu plynů,

K ochlazenému reakčnímu roztoku se přidá vodný roztok uhličitanu draselného a uvolněný amin se extrahuje směsí etheru a hexanu a potom se vyjme vodným roztokem amidosulfonové kyseliny. K odstranění neutrálních podílů se roztok v amidosulfonové kyselině několikrát extrahuje etherem, báze se uvolní roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se etherem. Etherický roztok se po vysušení uhličitanem draselným oddestiluje ve vakuu a olejovitý zbytek se čistí tvorbou soli a krystalizací popřípadě sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Výtěžky se pohybují kolem 85 %.

Podle tohoto postupu se vyrobí také následující sloučeniny:

Příklad 67 l-(4-chlorf enyl)-3-methylaza-7-kyan-7- [ 3-methoxyfenyl jnonadekan-hydrochlorid, teplota tání 89 až 90 °C.

Příklad 68

1- (3,5-diethoxyf enyl l -3-methylaza-7-kyan-7- [ 3-ethoxyf enyl ] dokosan-hydrochlorid, teplota tání 80 až 83 °C.

Příklad 69

1- [ 3,5-dimeťhoxyfcnyl) -3-methylaza-7-kyan-7-( 3-ethoxyf enyl] dokosan-hydrochlorid, teplota tání 83 až 86 °C.

Příklad 70 l-(3,5-dimethiicyfenyl)-3-methylaza-7-kyan-7-(3-etho·xyf enyl Jnonadekan-hydrochlorid, teplota tání 82 až 85 °C.

Příklad 71

1- (3,4,5--rimethoxyf enyl ] -3-methylaza-7-kyan-7- ( 3-ethoxyfenyl Jdokosan-hydrochlorid, teplota tání 119 až 120 °C.

Příklad 72

1- [ 3,4,5--rimethoxyf enyl)-3-methylaza-7-kyan-7-( 3-ethoxyfenyl jnonadekan-hydrochlorid, teplota tání 116 až 118 °C.

Příklad 7 3

1- (3,5-diethocyfenyl j -3-methylaza-7-kyan-7-(3-ethocyfenyl Jnonadekan-hydrochlorid, teplota tání 77 až 79 °C.

Příklad 7 4

1,7-bis- (3-methoxyfenyl) -3-aza-7-kyan-eikosan g о-п(1ш:у1----у-ОлС)Ргору1 J-3-metho·xyf enylacetonitrilu a 15 g β-(3-methOιχyfenyljethylaminu se rozpustí v 500 ml toluenu a reakční směs se vaří tak dlouho pod zpětným chladičem, až již nelze v odlučovači vody zjistit žádné další odlučování vo dy. Potom se toluen oddestiluje, olejovitý zbytek se rozpustí v 500 ml methanolu a za míchání se při teplotě místnosti přidá 3,8 gramu natriumborhydridu. Po dalších 5 hodinách míchání se přidá voda, směs se extrahuje etherem a vodným roztokem amidosulfonové kyseliny. Od dělená fáze v kyselině amidosulfonové se zalkalizuje · roztokem uhličitanu draselného a vyloučená báze se extrahuje etherem.

Po vysušení uhličitanem draselným a po oddestilování etheru se olejovitý zbytek čistí sloupcovou chromatografií na ' silikagelu za použití ethylacetátu jako· elučního· činidla.

Analýza:

vypočteno:

78.4 % C, 10,1 % H, 5,4 % N; nalezeno:

78.5 % C, 10,0 % H, 5,2 °/o N.

Analogickým způsobem se získá následující sloučenina:

P ř í k 1 a d 7 5

1.7- bis-( 3-methoxyfenyl )-3-aza-7-kyannonadekan-hydrogenocalát, teplota tání 121 až 123 °C.

Příklad 76

1.7- bis-(3-ethoxyf erifl) -3-inethylaza-7-kyannonadekan. Teplota tání hydrochloridu 132 až 134 °C.

Příklad 77 (+ ] -1,7-bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyannonadekan.

Nažloutlý olej, hodnoty R_f = 0,8 (směs methylenchloridu a methanolu 9 : 1); R_f = — 0,2 (směs hexanu a ethylacetátu 6:4), [adr^nm = +7° (benzen, у = 30 mg/ml).

Příklad 78 (— l - 1,7-bis- (3-ηιο№οχγ-ceny 1)-3-methylaza-7-kyannonadekan.

Specifická rotace [^89²^. = —7° (benzen, у = 30 mg/ml) souhlasí se specifickou rotací enantiomeru, který je popsán v příkladu 77.

Příklad 79

1.7- bis- (3-hydroxyf enyl)-3-methylaza-7-kyannonadekan

Analýza:

vypočteno:

78,0 i %· C, 9,8 % H, 5,7 % N;

238638 nalezeno:

77,8 % C, 9,7 % H, 5,6 % N.

Příklad 80

1- ( 3-methO'xyfenyl ] -3-methylaza-7-kyan-7- ( 3-hydroxyfenylj nonadekan

Analýza:

vypočteno:

78.2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N; nalezeno:

78.3 % C, 9,8 % H, 5,4 % N.

Příklad 81

1- (3-hydroxyfenyl )-3-methylaza-7-kyan-7- (3-methoxyf enyl j nonadekan

Analýza:

vypočteno:

78,2 % C, 9,9 % H, 9,5 % N; nalezeno:

78.1 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.

Příklad 82

1- (3-nitro-4-methoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyan-7 - (3-methoxyf enyl) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

72.2 % C, 9,1 % H, 7,4 % N; nalezeno:

72,1 % C, 9,0 % H, 7,5 % N.

Příklad 83

1- (2-chlorf enyl) -3~methylaza-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

75,5 % C, 9,9 % 19 , 5,5 % NN, 0 89 %9 1; nalezeno:

75,5 % C, 9,3 % II, 5,5 % N, 6,9 % Cl.

Příklad 84

1- (3-methoxyfenyl]-3-methylaza-7-kyan-7-(3,4,5--rimethoxyfenyl]eikosan

Hodnota R_f = 0,44 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a mehanolu 93 : 7).

Analýza:

vypočteno:

74,7 % 9, 9,8 % 9, 9,7 % 9; nalezeno:

74,7 % C, 9,4 % H, 4,8 θ/ο N.

Příklad 8 5

1-(3-methoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyan-7- (3,4-dimethoxyf enyl) eikosan

Hodnoty Rf = 0,44 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93 : 7].

Analýza:

vypočteno:

76.6 % C, 10,0 % H, 5,0 % N; nalezeno:

76,4 % C, 9,3 % H, 5,0 % N.

Příklad 86

1,7-bis- (3-i^^^1tho:^^^ir(^iv^]l)-3-methylaza-7 -kyaneikosan

Hodnota Rf = 0,53 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93 : 7].

Analýza:

vypočteno:

78.6 % C, 10,2 % H, 5,2 % N; nalezeno:

78.6 % C, 10,1 % H, 5,1 % N.

Příklad 8 7

Na tabletovacím lisu se obvyklým způsobem lisují tablety následujícího složení:

mg látky z příkladu 3

120 mg kukuřičného škrobu

13,5 mg želatiny mg laktózy

2,25 mg aerosilu ' (chemicky čistá kyselina křemičitá v submikroskopické jemné formě]

6,75 mg bramborového škrobu (ve formě 6% škrobového mazu).

P ř í k 1 a d 8 8

Obvyklým způsobem se vyrobí dražé následujícího složení:

mg sloučeniny z příkladu 3 mg hmoty pro přípravu dražé (jader dražé) mg zcukernatělé hmoty

Základní hmota pro přípravu jader dražé sestává z 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 ^{dílů l}a^ktéz^y a 1 dílu Luviskolu ® VA 64 (kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylacetátu 60 : 40, srov. Pharm. Ind. 1962, 586].

Zcukernatělé hmota sestává z 5 dílů třtinového cukru, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu mastku. Takto vyrobená jádra dražé se poté opatřují povlakem rezistentním vůči účinkům žaludeční šťávy.

Příklad 89 g sloučeniny z příkladu 3 se rozpustí v 5000 ml vody za přídavku chloridu sodného а к roztoku se přidá O,1N hydroxidu sodného až к úpravě hodnoty pH 6,0, čímž se získá iso-tonický roztok (vzhledem ke krvi). Vždy 5 ml tohoto roztoku se plní do ampulí a ty se sterilizují.

Příklad 90

1,7-bis-(3-methoxyfenyl )-3-methylaza-7-kyan-16-heptadecen

Analýza:

vypočteno:

78.3 % C, 9,4 % H, 5,7 % N; nalezeno:

78.4 % C, 9,5 % H, 5,8 % N.

Příklad 91

1.7- bis-(3-methoxyfenyl ]-3-methaza-7-kyan-9-nonadecen

Analýza:

vypočteno:

78,7 '% C, 9,7 % H, 5,4 % N; nalezeno:

78,6 % C, 9,9 % H, 5,6 % N.

Příklad 92

1.7- difenyl-3-aza-7-kyan-3,10,14-trimethyl-9(E)-13-pentadekadien-hydrochlorid

Teplota tání: 162 až 165 °C.

Příklad 93 ‘j -fen у l-3-aza-7-kya n-7- (3-me thoxyf eny 1) -3.10,14-trimel:liyl-9 (E) ,13-pentadekadien-hydrochlorid

Teplota tání: 118 až 121 °C.

P ř í к 1 a d 9 4

1- (3-methoxyfenyl) -3-aza-7-kyan-7(3,4,5-trimethoxyfenyl )-3,10,14-trimethyl-9 (E) ,13-pentadekadien

Analýza:

vypočteno:

74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 '% N; nalezeno:

74,3 % C, 8,8 % H, 5,2 % N.

Příklad 95

1.7- bls- (3-methoxyfenyl )-3-aza-7-kyan-3,10,14-trimethyl-9 (E) ,13-pentadekadien

Analýza:

vypočteno:

78,7 % C, 9,1 % H, 5,7 % N;

78.6 % C, 9,1 % H, 5,9 % N.

Příklad 96

1- (3-methoxyfenyl) -3-aza-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyfenyl ] -3,10,14-trimethyl -13-pentadecen

Analýza:

vypočteno:

74,1 % C, 9,2 % H, 5,1 % N; nalezeno:

74,0 %/ C, 9,1 % H, 5,1 % N.

Příklad 97

1.7- bis- (3-methOixyf enyl) -3-aza-7-kyan-3,10,14-trimethyl-13-pentadecen

Analýza:

vypočteno:

78,3 % C, 9,5 % H, 5,7 % N; nalezeno:

78.3 % C, 9,5 % H, 5,7 % N.

Příklad 98 l-( 3-methoxyfenyl )-3-aza-7-kyan-7(3,4.5-trimethO'xyfenyl )-3,10,14-trimethyl· -9 (Z) ,13-pentadekadien

Analýza:

vypočteno:

74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 % N; nalezeno:

74,4 % C, 8,8 % H, 5,2 % N.

Příklad 99

1,7-bis- (3-niethoxyfenyl)-3-aza-7-kyan-3,10,14-trimethyl-9(Z),13-pentadekadien

Analýza:

vypočteno:

78.7 % C, 9,1 % H, 5,7 % N; nalezeno:

78.8 % C, 9,0 % H, 5,8 % N.

Příklad 100

1- (4-methylmerkaptof enyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3-methoxyf enyl ) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

76,1 % C, 9,8 % H, 5,2 % N, 6,0 % S; nalezeno:

76,6 % C, 9,7 % H, 5,1 % N, 6,2 % S.

Příklad 101

1- (3-methoxyf enyl) -3-methylaza^:7-kyan-7- (4-methylmerkaptoí enyl) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

76,1 % C, 9,8 % H, 5,2 % N, 6,0 % S. nalezeno:

76,3 % C, 9,9 % H, 5,3 % N, 6,1 % S.

Příklad 102

1-f enyl-3-methylaza-7-kyan-7- (3-methoxyf enyl)-10-hexadecin

Analýza:

vypočteno:

81,0 % C, 9,1 % H, 6,3 % N; nalezeno:

80,9 % C, 9,0 9 H, 6,4 % N.

Příklad 103

1,7-bis- (3-methoxyfenyl ] -3-methylaza-7-kyan-10-hexadecin

Analýza:

vypočteno:

78.4 % C, 8,9 ·% H, 5,9 % N; nalezeno:

78.5 % C, 8,8 · % H, 5,9 % N.

Příklad 104

1,7-bis- (3-methoxyf enyl )-3-methylaza-7 -kyan-8-ethinyl-tridekan

Analýza:

vypočteno:

78,2 % C, 8,/7 9% H, 6,:1 9% N; nalezeno:

78.2 % C, 8,7 % H, 6,1 % N.

Příklad 105

1- (3,4-dimethoxyfenyl) -3-methylaza-7-kyan-7- (3,4,5--rimethoxyf enyl )-11-( n-1utyl )-9-pentadecin

Analýza:

vypočteno:

73.2 % C, 9,0 ·% H, 4,6 % N; nalezeno:

73.1 % C, 9,1 % H, 4,6 % N.

Příklad 106

1,7-bis- (3,4-dimethoxyfenyl J -3-rnethylaza-7-kyan-ll-(n-propyl) -9-tetradecin

Analýza:

vypočteno:

74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 '% N; nalezeno:

74.5 % C, 8,9 % H, 5,2 % N,

Příklad 107

1,7-bis- (3-inethoxyf enyl J-3-methylaza-7-kyan-9-no.nadecin

Analýza:

vypočteno:

79,0 % C, 9,4 % H, 5,4 % N; nalezeno:

79.1 % C, 9,6 % H, 5,3 % N,

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1, Způsob výroby derivátů ω-kyan-l,ω-difenylazaalkanu obecného vzorce í v němž

R1, R2, R3, rg, r7 a R8 jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo- alkylmerkaptoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou tvořit společně methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny nebo 1,3-dioixatetramethylenové skupiny,

R⁴ znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 20 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich solí s fyziologicky použitelnými kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeniny obecného vzorce II n a R5 mají shora uvedené významy, přičemž jedna z výchozích látek obsahuje vždy aldehydickou skupinu a zbývající obsahuje aminoskupinu, a · takto získané sloučeniny se za předpokladu, že jeden nebo několik zbytků Rl, R2, R3, Rfi, R7 nebo· R⁸ představuje alkoayskupinu, popřípadě podrobí štěpení etheru nebo/a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli s fyziologicky použitelnými kyselinami.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III, za vzniku derivátů l-kyan-l-fenyl-5-aza-5-im^itliyl-7-^í^(^]^n^l]^h^]^ltanu obecného vzorce I (ll) v němž v němž

R¹, R², R3 a R4 mají shora uvedené významy,

A znamená skupinu — (CH^Jn—NH ~ I

R5 nebo skupinu — (CHoJm-j — CHO kde ' m a R5 mají shora uvedené významy, působí za redukčních podmínek sloučeninami obecného vzorce III v němž

R⁶, R⁷ a R8 mají shora uvedené významy a

B znamená skupinu

-(CHajn-i-CHO nebo skupinu

R5 — (CH2L—NH,

R¹ znamená atom vodíku nebo· alkoayskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R6 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená čísla od 8 do 15, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III, za vzniku derivátů <-kkan-l,w-difenylazaalkanu obecného vzorce I

R¹, R2, R3, R°, r7 a R8 jsou stejné nebo různé a znamenají atomy vodíku, atomy chloru, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, nitroskupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou společně tvořit methylendioxyskupinu^, methylendioxyskupinu nebo 1,3-dioxatetramethytenovou skupinu,

R4· znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 15 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,

R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.