CS238634B2

CS238634B2 - Production method of new derivatives of omega-cyan-1-omega-diphenylazaalkane

Info

Publication number: CS238634B2
Application number: CS827837A
Authority: CS
Inventors: Oskar Ehrmann; Manfred Raschack; Josef Gries; Rolf Kretzschmar; Hans D Lehmann; Ludwig Friedrich; Frank Zimmermann; Werner Seitz; Hans J Treiber; Ferdinand Dengel; Wolfram Frank; Hans-Georg Kurbjuweit; Claus D Mueller
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1981-04-10
Filing date: 1982-04-06
Publication date: 1985-12-16
Also published as: DK156513C; FI76550B; DK156513B; ES521545A0; SU1308195A3; ES8402261A1; IE820856L; MX9203501A; IE54044B1; ES8307210A1; GR75531B; GB2100252A; FI821252A0; PH19739A; ES511260A0; NO152129B; DE3262516D1; NO821085L; CS238635B2; EP0064158A1

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových úT-kyan-l.w-difenylazaalkanových derivátů, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiv.

Je již známa řada derivátů 7-kyan-l,7-difeuyl-3-azalakanu (srovnávací německý patentní spis číslo 1 154 810). Jako nejúčinnější z těchto sloučenin se dosud ukázal Verapamil, tj. 1,7-bis-(3,4-dimethoxyfenyl)-

v němž

R¹, R², R³, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylmerkaptoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou tvořit společně methylendioxysku vátů o)-kyan-l,ct>-difenylazaalkanu

-3-methylaza-7-kyan-8-methylnonan, a Gallopamil, tj. l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-7-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-8-methylnonan.

Nyní byly nalezeny nové sloučeniny, které ve svém účinku předstihují Verapamil a Gallopamil.

Předložený vynálezu se tedy týká způsobu výroby nových derivátů á>-kyan-l,w-difenylazaalkanu obecného vzorce I

(I) pinu, ethylendioxyskupinu nebo 1,3-dioxatetramethylenovou skupinu,

R⁴ znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 20 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich solí s fyziologicky použitelnými kyselinami.

Jako· fyziologicky použitelné ikyseliny - přicházejí v úvahu například následující kyseliny:

chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, octová kyselina, malonová kyselina, jantarová kyselina, fumarová kyselina, maleinová kyselina, citrónová kyselina, vinná kyselina, mléčná kyselina, amidosulfonová kyselina a šťavelová kyselina.

Symboly R¹ až R3, jakož i R⁶ až R⁸ · představují výhodně atomy vodíku nebo alkoxy skupiny, zejména methoxyskupiny, R4 představuje výhodně přímou alkylovou skupinu s 9 až 14, zejména s 11 až 13 atomy uhlíku a R³ znamená výhodně methylovou skupinu.

Nové sloučeniny mají jeden asymetrický atom uhlíku. Tyto sloučeniny se mohou tudíž vyrábět' ve formě svých antipodů (srov. německý patentní spis 2 059 923 a německý paténtní spis 2 059 985).

Podle předloženého vynálezu se nové sloučeniny obecného - vzorce I vyrábějí tím, že se na · deriváty ' w-kyan-l,,a-difenylazaalkanu obecného vzorce IV

(IV) v němž

R1· až R8, m a n mají shora -uvedený význam, působí · sloučeninami obecného vzorce V

R4—- Y (V) v němž

R4 má - shora uvedený - význam a

Y · znamená odštěpující se skupinu, a takto získané sloučeniny se - popřípadě . - a když jeden nebo několik zbytků R¹, R², R³, R5, R⁷ nebo R8 představuje alkoxyskupinu, podrobí štěpení etheru nebo/a - takto - získané sloučeniny se popřípadě’ - převedou ' na své soli s fyziologicky použitelnými kyselinami.

Reakce podle vynálezu ' se může provádět například tím, že se derivát w-kyan-lw-difenylazaalkanu obecného vzorce IV s kyselou skupinou CH metaluje v inertním roz^ pouštědle působením báze a poté se uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce V. Popřípadě lze postupovat také tak, že se - báze přidá k roztoku sloučenin vzorce IV a V.

Jako báze přicházejí v úvahu - hydridy alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů, amidy alkalických kovů a organokovové sloučeniny. Výhodně se používá práškového amidu - sodného nebo amidu sodného- ve formě suspenze, práškového hydroxidu draselného, butyllithia nebo lithiumdiisopropylamidu.

Jako rozpouštědla - pro tuto ' reakci jsou vhodné aromatické a ' alifatické uhlovodíky, avšak vhodné jsou také výše.vroucí alifatické ' ethery a dipolární aprotická - rozpouštědla. Výhodně se používá toluenu.

Reakce podle vynálezu se - může provádět také jako reakce za .- použití katalyzátoru - fázového přenosu. Jako katalyzátoru fázového přenosu se používají kvartérní. amoniqva. - ' a fosfoniové soli nebo crown ethery.

Reakční- teploty jsou - závislé na použité bázi. Tak například za použití butyllithiase pracuje při teplotách mezi 0° a —100°C a při použití - amidu sodného se pracuje výhodně při teplotách od - 50 °C až —150 °C.

Jako reakční sloužky vzorce IV přicházejí v úvahu například:

deriváty alkanů a odštěpující se skupinou, jako halogenidy, estery s kyselinou sírovou, tosyláty, mesyláty nebo- triftaláty.

Dosud nepopsané sloučeniny obecnéhoi vzorce IV se - dají vyrábět reakcí - fenylace-tonitrilů obecného vzorce VI

CN i

C-H i ^H (vi) v němž

R1 až R³ mají shora uvedené významy s fenylw-halogenazaalkany obecného vzorce III .

l (III) v němž

R5 - až - R8 a m a n mají - shora uvedené - vý.₇známy, ^a

X ' znamená - odštěprjjjcí - se skupinu,..

v přítomnosti amidu sodného - . v toluenu..

Deriváty w-kyan-l,w-difenyiazaalkanu . - - obecného- vzorce I, které jsou substituovány hydrpxyloyými. skupinami, - se, - mohou, ,získat-, z odpovídajících alkoxyderivátů tím, že se tyto deriváty podrobí štěpení etheru, které se může provádět působením koncentrované bromovodíkové kyseliny, trifluoroctové kyseliny, brotrihalogenidů (chloridu boritého nebo bromidu boritéhoj nebo působením merkaptidů alkalických kovů v dipolárních aprotických rozpouštědlech.

Nové sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu jsou vhodné k léčení závažných funkčních onemocnění srdečního a oběhového systému, jakož i kardiomyopatie a angiopatie. Tyto sloučeniny jsou kardioprotektivní při hypoxických, popřípadě ischemických onemocněních srdce a při poškození srdečního svalu, které je jiného původu než koronárního, jakož i při tachykardiích a poruchách srdečního rytmu. Na základě jejich antihypertensních a antiagregačních účinků mohou se používat také k léčení vysokého krevního tlaku a poruch prokrvení. Tyto sloučeniny působí relaxačně na hladké svalstvo a mohou se tudíž používat například k uvolňování křečí cév, průdušek, močovodu a žaludečního a střevního traktu, jakož i při tokolýze. Uvedené sloučeniny potlačují dále sekretorické procesy, které hrají důležitou roli například při původu vředu (uvolňování žaludeční kyseliny], jakož i alergické reakce. Nové sloučeniny se vyznačují dobrou účinností při orální aplikaci a dále se vyznačují dlouhým trváním účinku.

K důkazu farmakologických účinků bylo použito následujících metod:

1. Antihypertensivní účinek

Sloučeniny se orálně aplikují samcům spontánně hypertonních krys (kmen Okamoto) o hmotnosti 300 až 400 g. Systolický krevní tlak se zjišťuje před aplikací a 2, 6, 24 a popřípadě 30 hodin po aplikaci nekrvavým způsobem na ocasu krysy piezoelektricky.

Jako ED 20 % se určuje s přihlédnutím k hodnotám, které byly dosaženy u neošetřených kontrolních zvířat ta dávka, která snižuje systolický krevní tlak o 20 %.

Jako srovnávací látky se používá Verapamilu.

2. Antiarytmický účinek

K určení antiarytmické účinnosti se látky orálně aplikují krysám (kmen: SpragueDawley, hmotnost: 200 až 250 g] 0,5 hodiny později se zvířata narkotizují pomocí sodné soli thiobutabarbitalu (100 mg/kg i. p). Jako látka způsobující arytmie slouží akonitin, který se i. v. infúzí aplikuje 6 hodin po podání testované látky (rychlost dávkování: 0,005 mg/kg. min). U neošetřených zvířat dochází po 2,74 + 0,07 min v EKG k výskytu arytmií. Výskyt arytmií je možno v závislosti na dávkách pomocí antiarytmik oddálit. Určuje se relativní prodloužení doby infúze akonitinu (A %) testovanými látkami v dávce vždy 46,4 mg/kg.

Jako srovnávací látky se používá Verapamilu.

3. Kardioprotektivní účinek proti hypoxickým poškozením metabolismu srdce

Na narkotizovaných krysách (kmen: Wistar, hmotnost 250 až 350 g, narkóza: thiobutabarbital 100 mg/kg i. p.) se standardním dýcháním za použití směsi obsahující nedostatečné množství kyslíku (2 % Oz ] vyvolá drastické ochuzení srdečního svalu o fosfáty bohaté energií. Stanovení kreatinfosfátu se provádí za použití zmrazovací techniky (kapalný dusík) ve vzorcích srdečního svalu odebraných ze špičky srdečního svalu podle metody, kterou popsali Lamprecht a další, 1974 (Lamprecht, W., P. Stein, F. Heinz, H. Weissner: Croatinphosphat v: Bergmeyer, H. U. Methoden der enzymatischen Analyse, Verlag Chemie, Weinheim, 2, 1825 až 1829, /1974/].

Aplikace testovaných látek se provádí 6 hodin před dýcháním za použití směsi s nedostatkem kyslíku na ještě bdících zvířatech. Určuje se procentuální rozdíl koncentrace kreatinofosfátu v srdečním svalu u zvířat, která byla předem ošetřena testovanou látkou ve srovnání s neošetřenými hypoxickými kontrolními zvířaty.

Jako srovnávací látka sloužit Verapamil.

4. Účinek projevující se potlačováním agregace trombocytů

Testované látky se orálně aplikují samcům krys (kmen: Sprague-Dawley, hmotnost: 200 až 250 g). 1 hodinu po< aplikaci se zvířatům v etherové narkóze odebere krev a odstředěním (300 g, doba 10 minut při 4°C) se získá plasma bohatá na trombocyty. Fotometrické měření agregace trombocytů se provádí za přídavku chloridu hořečnatého (konečná koncentrace 10 mmol/ /litr) a kolagenu (konečná koncentrace 0,02 miligramu/kg) na Bornově agregometru Mk3. Jako měřítka agregace se používá maximální změny extinkce/sec.

Jako ED 33 % se určuje ta dávka, která potlačí agregaci trombocytů vyvolanou kolagenem o 33 %.

Jako srovnávací látka sloužit Verapamil.

5. Antialergický účinek

K testování antialergického účinku se používá modelu pasivní kožní anafylaxe (PCA).

Narkotizovaní samci krys (hmotnost: 100 až 140 g] se intradermální injekcí (v místě oholené kůže na hřbetě) sensibilizují 0,1 mi antiséra vaječného albuminu. Po sensibilizační periodě asi 48 hodin se zvířatům orálně podají testované sloučeniny. Po různých dobách latence (2, 6, 12 a 24 hodin) se po kusným zvířatům intravenózní injekcí aplikuje roztok antigenu a Evansovy modři. Vždy po 30 minutách se pokusná zvířata usmrtí, stáhne se jim kůže na hřbetě a na vnitřní povrchové ploše se změří průměr kruhovitého modrého zbarvení.

Antialergický účinek se udává jako relativní snížení (Δ %) průměru barevné skvrny.

Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.

Tabulka 1

Antihypertensivní účinek (spontánně hypertonní krysa] aplikace: perorálně ......

sloučenina z pokles systolického krevního tlaku ED 20 % (mg/kg)¹’

příkladu číslo	2 h	R. W.²¹	6 h	R. W.²’	24 h
3	24,9	0,93	14,1	1,46	18,7
19	7,5	3,09	19,8	1,04	46,4
20	3,7	6,27	6,6	3,12	12,5
25	6,8	3,41	10,2	2,02	46,4
49	10,3	2,25			58,3
Verapamil	23,2	1,00	20,6	1,00	—
Udávka, která sníží	systolický	krevní tlak	o 20 %
²»R. W. = relativní	účinnost, Verapamil =	= 1,00.
Tabulka 2			sloučenina z		prodloužení doby
			příkladu		infúze akonitinu
Antiarytmický účinek (krysa,	dávka: 46,4	číslo		(Δ %)

miligramů/kg)

aplikace: perorálně		24	68
		25	186
sloučenina z	prodloužení doby	46	54
příkladu	infúze . akonitinu	47	104
číslo	(Δ %)	53	63
		58	53
3	122	59	61
5	107	61	69
7	88	62	86
8	88	63	70
12	128	67	65
13	188	70	59
14	98	72	96
15	88	75	71
16	61	Varapamil	29’’
19	50
23	86	''nevýznamné

Tabulka 3

Kardioprotektivní účinek 6 hodin po orální aplikaci na krysách sloučenina z příkladu číslo maximální účinná dávka mg/kg koncentrace kreatinfosfátu v· srdečním svalu odchylka od kontroly v %

3	40	+ 77
5	20	+ 69
7	40	+ 49
8	40	+ 35
10	40	+ 35
16	40	+50
17	40	+ 51
19	2	+ 38
20	5	+ 38
67	40	+ 53
72	40	+ 38
75	20	+ 80
Verapamil	40	+ 9’J

^υ ne významná odchylka

Tabulka 4

Účinek projevující se potlačením agregace trombocytů, 1 hodinu po orální aplikaci, krysa sloučenina z příkladu číslo potlačení agregace ED 33% (mg/kg)¹’

Verapamil

9,6

49,0 119

90,2

2) ¹'dávka, která potlačí agregaci trombocytů vyvolanou kolegenem o 33 % ²*dávka 46,4 mg/kg je bez antiagregačního účinku.

Tabulka 5

Antialergický účinek po orálním (pasivní kožní anafylaxe — PC A;

sloučenina z příkladu číslo podání 21,5 mg/kg testované sloučeniny krysa; zkoumání až к době účinku) % potlačení doba doba latence v hodinách

6 12

Verapamil

50·

68

31

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se vyznačují následujícími účinky:

1. Antihypertensivní účinek

Antihypertensivní účinek na spontánně hypertensivních krysách je v případě sloučenin podle vynálezu (srov. tabulku 1) obecně podstatně výraznější než je tomu v případě Verapamilu. К tomu nutno přičíst výrazné prodloužení doby účinku. Na rozdíl od Verapamilu, který byl v subletální dávce 100 mg/kg po 24 hodinách neúčinný, jsou ostatní sloučeniny (zejména sloučenina z příkladu 3 a z příkladu 20) také ještě po této době antihypertensivně účinné.

2. Antiarytmický účinek

Sloučeniny podle tohoto vynálezu uvedené v tabulce 2 prodlužují dobu infúze akonitinu o 50 % (sloučenina z příkladu 19) až o 188 % (sloučenina z příkladu 13). Tím se výrazně liší od Verapamilu, který v dávce 46,4 mg/kg nemá žádný významný vliv na arytmie u krys, které byly vyvolány akonitinem.

3. Kardioprotektivní účinek

Příklady, které jsou shrnuty v tabulce 3 ukazují, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají v· dávkách 2 až 40 mg/kg p. o. vý razný kardioprotektivní účinek.

Zvlášť silně účinné jsou sloučeniny z příkladů 3, 5 a 75. Verapamil nemá až do 40 mg/kg za zvolených podmínek, při kterých se pokus prováděl, žádný významný chránící účinek.

4. Účinek projevující se potlačováním agregace trombocytů

Z nových sloučenin podle tohoto vynálezu jsou nápadné sloučeniny z příkladů 3, 70 a 75 prokazatelným inhibičním účinkem na agregaci trombocytů, která byla vyvolána kolagenem (při orální aplikaci kryse (srov. tabulku 4). Verapamil nemá za stejných pokusných podmínek až do nejvýše tolerované dávky 46,4 mg/kg žádný vliv na agregaci trombocytů.

5. Antialergický účinek

Sloučenina podle tohoto vynálezu (z příkladu 3) je po orální aplikaci na modelu pasivní kožní anafylaxe u krysy dlouhodobě antialergický účinná (srov. tabulku 5). Přezkoušení doby účinku ukazuje, že sloučenina podle vynálezu je po dobách latence 12 a 24 hodin podstatně silněji účinná než srovnávací sloučenina Verapamil a vyznačuje se tím srovnatelně delším trváním účinku.

Nové sloučeniny se mohou aplikovat orálně nebo parenterálně.

Dávka účinné látky závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta jakož i na způsobu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky asi 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti při orální aplikaci a 0,01 až 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterální aplikaci. V normálním případě se denní dávky pohybují při orální aplikaci mezi 1 až 5 mg/kg a v případě parenterální aplikace mezi 0,05 až 0,25 mg/kg.

Nové sloučeniny se mohou používat v běžných aplikačních galenických formách v pevném nebo kapalném stavu, například ve formě tablet, tablet opatřených vrstvou filmu, kapslí, prášků, granulátů, dražé, čípků, roztoků nebo dávkovatelných aerosolů. Tyto přípravky se vyrábějí obvyklým způsobem. Účinné látky se přitom mohou zpracovávat s běžnými galenickými pomocnými látkami, jako jsou pojidla v případě tablet, plnidla, konzervační prostředky, prostředky umožňující rozpad tablet, prostředky k regulaci tekutosti, změkčovadla, smáčedla, dispergátory, emulgátory, rozpouštědla, retardační činidla nebo/a antioxidační prostředky (srov. H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser: Pharmazemtische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart). Takto· získané přípravky obsahují účinnou látku obvykle v množství od 0,1 do 99 % hmotnostních.

Vynález je blíže objasněn následujícími příklady provedení.

Chromatografie na tenkých vrstvách se provádějí na hotových komerčních silikagelových deskách.

Příklad 1 l-( 3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3,4-dimethoxyf enyl) eikosan

38,3 g (0,1 mol) 1(3-methoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-7- (3,4_;dimthoxyf enyl) heptanu se rozpustí ve 200 ml toluenu a k roztoku se přidá 4,7 · g (0,12 mol) rozpráškovaného amidu sodného a směs se míchá 1 hodinu za varu pod zpětným chladičem. Potom se přikape během 60 minut roztok

26,3 g (0,1 mol] trďdecylbromidu v 50 ml toluenu a směs se zahřívá ještě 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se vylije do vody, toluenová · fáze se několikrát promyje vodou a potom se toluen oddestiluje. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Hodnota Rf = 0,44 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93 : 7).

Analýza: vypočteno nalezeno

76,4 % C, 9,3 % H, 5,0 % N.

Analogickým způsobem se získají sloučeniny uvedené v následujících příkladech:

Příklad 2

1,7-bis- (2-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 60 až 69,5 °C.

Příklad 3 b,7-bls- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 97 až 98 °C.

Hydrochlorid-monohydrát taje při 60 až

60,5 ⁰C.

Příklad 4

1.7- bis- (4-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 114 až 116 °C.

Příklad 5

1.7- difenyl-3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 112 až 115 °C.

Příklad 6

1.7- bis- (3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyandokosan-hydrogenoxalát, teplota tání 100 až 102 °C.

Příklad 7 l-fenyl-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 91 až 93 °C.

Příklad 8

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-fenylnonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 100 až 102 °C.

Příklad 9

1.7- bis (3-ethoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyandokosan-hydrochlo-rid, teplota tání 110 až 113 -°C.

Přikladlo

1.7- difenyl-3-methylasa-7-kyanhexyadekanhydrochlorid, teplota tání 109 až 111 °C.

76,6 % C, 10,0 % H, 5,0 % NI;

Příklad 11

1- (3-methoxyfe nyl )-3-methylasaa7-kyan-7-fenylhexadekan.

Ana-ýzs:

vypočteno

71,3 «/o C, 8,6 % H, 5,2 % N;

nalezeno

71,1 % C, 8,6 % H, 5,2 % N.

Příklad 12 e-fen7--3-mothalas7-k-Уyan-7- (3-metOoyyeenyl) Oeyadekan.

Analýza:

vypočteno

71,3 % C, 8,6 % H, 5,2 % N;

nalezeno

71,0 % C, 8,6 % H, 5,3 % C.

P ř í k 1 a d 1 3

1,7-bis- (3-metOoyyf enyl) -3~methylaaa-77ky<^]^y0eyadekan.

Analýza:

vypočteno

69,7 % C, 8,5 % H, 4,9 % N;

nalezeno

69,7 % C, 8,5 % H, 5,0 % N.

Příklad 14

1- (3--iiloloeny]y-3-37ethylysa-7-kyan-7- (3-methoyyf enyí) nanodekan-hydrochlorid-monohydrát, teplota tání 68 až 71 °C.

Příklad 15

1- (3-imethoyyf enyl )-3-^(etyylaaa-7-kyan-7- (4-chlorfenyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

75,5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl;

nalezeno

75,5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,6 % Cl.

Příklad 16

1- (3-methoyyf enyl) -3-methylaaa-7-kyan-7- [ l,3-benzodioyan-6-yl Jnonadekan.

Analýza:

vypočteno

76, 6 % C, 9,6 % H, 5,1 % N;

nalezeno

76.6 % C, 9,6 % H, 5,2 % N.

Příklad 17 l-fenyl-3-methylaaa-7-kyan-7- (l,3-benzodioyan-6-yi) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

78.7 % C, 9,7 % H, 5,4 % N;

nalezeno

78,4 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.

Příklad 18

1- (3-methoyyf enyl) -3-methylaaa-7-kyan-7- (3-trifluormetOylfenyl J nonadekan.

Analýza:

vypočteno

73,0 % C, 8, 8 % H, 5,0 % NJ nalezeno

73,1 % C, 8,8 % H, 5,0 %N.

Příklad 19

1- [ 3-methoyyf eny 1) -3-methy laaa-7-kyan-7- (3,4-dlmethoxy 1 eny 1) nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 96 až 98 °C.

Příklad 20

1- [ 3-methoyyf enyl) -3-methylaaa-7-kyan-7- [ 3,4,í^-^-:rimethoyyf enyl ] nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 93 až 95 °C.

Příklad 21 b,7-bis- (3-chlorf enyl) -3-methylaaa-7-kyannonadekan..

Analýza:

vypočteno

72,6 % C, 8,8 % H, 5,3 % N, 13,4 θ/o Cl;

nalezeno

72.8 % C, 8,6 % H, 5,5 % N, 13,4 % Cl.

Příklad 22

1- (3^^^thoyyf enyl) -3-methylaaa-7-kyan^- (3-chlorf епу!) nonadekan,

238834

Analýza:

vypočteno

75.5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl;

nalezeno

75.6 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl.

Příklad 23

1- (3-methoxyfenyl ] -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4-ethylendioxyf enyl ] nonadekan.

Analýza:

vypočteno

76.6 θ/o C, 9,6 % H, 5,1 % N;

nnlpypnn

76,4 % C, 9,3 % H, 5,1 % N.

Příklad 24

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-ťolyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

80,9 % C, 10,4 % H, 5,5 % N;

n alpypnri

80.6 % C, 10,1 % H, 5,5 % N.

Příklad 25

1,7-bis- (3-n-butoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyanoktadekan.

Analýza:

vypočteno

78,2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N;

Г)й1Р7ОГ)П

78,1 % C, 9,8 % H, 5,5 % N.

Příklad 26

1,7-bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-7-kyan-8- (n-butyl) dodekan.

Analýza:

vypočteno

77,8 % C, 9,7 % H, 5,9 % N;

Г)Я1Р7РПП

77,8 % C, 9,7 % H, 5,9 % N.

Příklad 27

1,7-bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-7-kyan-8- (n-pentyl) tridekan.

Analýza:

vypočteno

78,2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N;

ид 1 Ρ*7ΡΤΊ Π

78,2 % C, 10,0 % H, 5,4 % N.

Příklad 28

1.7- bis- (3-f luorfenyl) -3-methylasa-7-7-kyan-8- [ n-hexyl) tetradekan.

Analýza:

vypočteno

78.6 % C, 10,2 % H, 5,2 % N;

П Q I Ρ7ΡΠ n.

78.7 % C, 9,8 % H, 5,2 % N.

Příklad 29

1- (3-methoxyfenyl ] -3-methylasa-7-kyan-7- (3-n-butoxyf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

78,9 % C, 10,4 % H, 5,0 % N;

пд1р7рлГ1

78.8 % C, 10,5 % H, 5,2 % N.

Příklad 30

1- (3-n-butoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

78.9 % C, 10,4 % H, 5,0 % N;

ΠЙ1Ρ7ΡΓΙ Π

78,8 % C, 10,3 % H, 5,1 % N.

Příklad 31

1.7- bls- (3-terc.butoxyf enyl) -3-methylasa· -7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 127 až 129 °C.

Příklad 32

1.7- bis- (3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-17-oktadecen.

Analýza:

vypočteno

78,5 % C, 9,6 % H, 5,5 % N;

nalezeno

78.7 % С, 9,6 % Η, 5,4 % Ν.

Příklad 33

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-( 3-fluorf enyl} nonadekan.

Analýza:

vypočteno

77,9 % C, 9,7 % H, 5,5 % N;

nalezeno

78,0 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.

Příklad 34

1- (3-fluorf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

77,9 % C, 9,7 % H, 5,5 θ/ο N;

nalezeno

78,0 % C, 9,6 % H, 5,4 % N.

Příklad 35

1,7-bis- (3-f luorfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno

77,4 % C, 9,3 θ/ο H, 5,6 % N;

nalezeno

77,2 % C, 9,3 % H, 5,6 % N.

Příklad 36 l-(3-methoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-7-(3-terc.butoxyf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

79,0 % C, 10,4 % H, 5,0 % N;

no I Ρ'ΤΡΤΊ О

78.8 % С, 10,3 % Η, 4,9 % Ν.

Příklad 37 l-(3-terc.buto.xyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-7- [ 3-methoxyfenyl )nonadekan.

Analýza:

vypočteno

79,0 % C, 10,4 % H, 5,0 θ/ο N;

пя1Р7Рпп

78.9 % C, 10,5 % H, 5,0 % N.

Příklad 38

1,7-bis-(3-terc.butoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-nonadekan.

Analýza: vypočteno

79.4 % C, 10,7 % H, 4,6 % N;

η nlР7РПП

79.5 % C, 10,6 % H, 4,7 % N.

Analogickým způsobem je možno získat: Příklad 39 l-(4-terc.butylfenyl)-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl Jnonadekan. Analýza:

vypočteno

81.3 % C, 10,7 % H, 5,1 % N;

nalezeno

81.1 % C, 10,6 % H, 5,2 % N.

P ř í к 1 a d 4 0

1- (4-fluorf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl ] nonadekan. Analýza:

vypočteno

77,9 % C, 9,7 % H, 3,7 % F, 5,5 % N;

n я 1 Ρ7Ριί π

78.1 % С, 9, 6 % Η, 5,4 % Ν.

Příklad 41

1- (3,4-dimethoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (4-bromfenyl Jeikosan.

Analýza:

vypočteno

68.5 % C, 8,7 % H, 13,0 % Br, 4,6 % N; nalezeno

68.4 % C, 8,5 % H, 13,2 % Br, 4,7 % N. Příklad 42 l-( 4-ethylmerkaptof enyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl Jnonadekan. Analýza:

vypočteno

76.3 % C, 9,9 % H, 5,1 % N, 5,8 % S; nalezeno

76.4 °/o C, 10,0 % H, 5,0 % N, 5,6 % S.

Příklad 43

1,7-bis- (3-methylmerkaptofenyl ] -3-methylasa-7-kyannoadekan.

Analýza:

vypočteno

73,9 % C, 9,5 % H, 5,1 % N, 11,6 '% S;

nalezeno

73.7 % C, 9,4 % H, 5,2 % N, 11,8 % S.

Příklad 44

1- (3,4-dichlorf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

70.8 % C, 8,7 % H, 12,7 % Cl, 5,0 % N;

ndlezeno

70,6 % C, 8,6 % H, 12,8 % Cl, 5,1 % N.

Příklad 4 5

1- (3-f luorf enyl ] -3-methylasa-7-kyan-7- (3-chlorf enyl) -/-nonadekan,

Analýza:

vypočteno

74.9 «/o C, 9,0 % H, 6,9 % Cl, 3,7 % F,

5.5 o/o N;

nalezeno

74,8 O/o C, 9,1 % H, 7,0 0/0 Cl,

5.6 % N,

Příklad 46

1,7-bis- [ 3,4-dimethoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyannionadekan.

Teplota tání hydrogenoxalátu 93 až 96 °C.

Příklad 47

1- (3,4-dimethoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-chlorf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

73.5 % C, 9,3 o/o h, 5,0 % N, 6,4 °/o Cl;

nalezeno

73.6 o/o c, 9,3 % H, 5,0 °/o N, 6,4 % Cl.

Příklad 48

1- (3,4-dim ethoxyfenyl) -3-methylasa-7-7-kyan-7- (l,3-1enzodioxan-6-yl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

74,7 o/o c, 9,4 % H, 4,8 % N;

74,6 «/o C, 9,2 o/o H, 4,9 % N.

P říklad 4 9

1- (3,4-d imetliox yfeny 1) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4,5--r imethoxyf enyl) nonadekan-amidosulfonát, teplota tání 99 až 102 °C.

Příklad 50

1- (3,4-dimethoxyf enyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyf enyl) dokosan-hydrochlorid, teplota tání 109 až 112 C.

Příklad 51

1- [ 3,4-dim ethoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyf enyl ] nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 111 až 113 °C.

Příklad 52

1- (3,4-dimethoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyfenyl j pentakosan-hydrochlorid, teplota tání 98 až 101 °C,

Příklad 53

1- ( 3,4^11^1110X7161171 ) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4,5--rimethoxyfenyl j heptadekan-amidosulfonát, teplota tání 97 až 100 °C.

Příklad 54

1.6- 1is-(3,4-dimethoxyf enyl )-3-ethylasa · -6-kyanoktadekan.

Analýza:

vypočteno

74,4 o/o C, 9,7 o/o H, 4,8 »/o N;

nolР7РПπ

74,3 ’θ/o C, 9,6 % H, 4,8 % N.

Příklad 55

1.7- 1is- (3,5-di-n-butoxyf eny 1)-3-methylasaV-kyannonadekan,

Analýza:

vypočteno

76,9 o/o C, 10,8 o/o H, 3,7 % N;

nalezeno

76,9 0/oC, 10,9 % H, 4,0 % N.

Příklad 56

1,7-bis- (3,5-di-isopropoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno

76.2 % C, 10,5 o/_o h, 4,0 % N;

ПЙ I P7P ΤΊ O

76.3 % C, 10,4 % H, 4,0 % N.

Příklad 57

1,7-bis- (3,5-di-n-propoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno

76.3 θ/ο C, 10,5 % H, 4,0 % N;

nalezeno

76.4 % C, 10,4 o/o H, 4,0 % N.

Příklad 58 l-(3-chlorfenyl)-3-methylasa-7-kyan-7-

- (l,3-benzodloxan-6-yl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

73,8 o/o C, 8,9 o/o H, 5,1 % N, 6,4 % Cl;

nalezeno

73,7 % C, 8,8 o/_o h, 5,2 % N, 6,4 % Cl.

Příklad 59

1- (3-trifluormethy lf enyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl Jnonadekan.

Analýza:

vypočteno

73,0 % C, 8,8 % H, 5,0 o/o N;

nalezeno

73,2 % C, 8,8 o/o H, 5,0 % N.

Příklad 60

1- (3-chlorfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7-

- (3,4-dlmethoxyf eny 1) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

73.5 O/o C, 9,3 °/o H, 5,0 θ/ο N, 6,4 % Cl;

nalezeno

73,7 % C, 9,2 % H, 4,9 % N, 6,5 % Cl.

Příklad 61 l-(3,5-dimethoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan -7- (3-trif luormethylfenyl )nonadekan.

Analýza:

vypočteno

71.4 % C, 8,7 θ/ο H, 4,8 θ/ο N;

nalezeno

71.6 θ/ο C, 9,0 o/o H, 4,8 % N.

Příklad 62

1-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-7- (3,4-dimethoxyf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

74.4 o/o C, 9,3 θ/ο H, 5,0 θ/ο N;

nalezeno

74.6 C, 9,2 o/o H, 5,1 % N.

Příklad 63

1- (3,4-ethylendioxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl Jnonadekan.

Analýza:

vypočteno

76.6 o/o C, 9,6 % H, 5,1 θ/ο N;

nalezeno

76.7 % c, 9,6 % H, 5,1 % N.

Příklad 64

1- (l,3-benzodioxan-6-yl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,5-diethoxyf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

75,2 % C, 9,6 % H, 4,6 % N;

nalezeno

75.1 θ/ο C, 9,5 θ/ο H, 4,9 % N.

Příklad 65

1- (3-nitrof enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

74,0 % C, 9,2 θ/ο H, 7,8 θ/ο N;

nalezeno

74.1 θ/ο C, 9,1 % H, 7,9 % N.

Příklad 66

1,7-bis- (3,5-díethoxyf enyl)-3-methylasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno

75,1 % C, 10,1 % H, 4,4 % N;

nalezeno

75,5 % C, 10,0 % H, 4,4 % N.

Příklad 67

1- (4-chlorfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl )nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 89 až 90 °C.

Příklad 68

1- (3,5-diethoxyf eny 1) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyf enyl) dokosan-hydrochlorid, teplota tání 80 až 83 °C.

Příklad 69

1- (3,5-dimethoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyfenyl) dokosan-hydrochlorid, teplota tání 83 až 86 °C.

Příklad 70

1- (3,5-dimethoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- {3-ethoxyfenyl) nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 82 až 85 °C.

Příklad 71

1- (3,4,5-trimethoxyf enyl)-3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyf enyl )dokosan-hydro chlorid, teplota tání 119 až 120 °C.

Příklad 72

1- (3,4,5-trimethoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyfenyl) nonadekon-hydrochlorid, teplota tání 116 až 118 °C.

Příklad 73

1- (3,5-diethoxyf eny 1) -3-methylasa-7 -kyan-7- (3-ethoxyfenyl) nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 77 až 79 °C.

Příklad 74

1,7-bis- (3-methoxyfenyl) -3-aza-7-kyan-eikosan.

Analýza:

vypočteno

78.4 % C, 10,1 % H, 5,4 % N;

ΓΊ Я I Ρ7Ρ1Ί Л

78.5 O/o C, 10,0 % H, 5,2 % N.

Příklad 75

1.7- bis- (3-methoxyfenyl )-3-aza-7-kyannonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 121 až 123 °C.

Příklad 76

1.8- difenyl-3-methylasa-8-kyaneikosan.

Analýza:

vypočteno

83,5 % C, 10,6 % H, 5,9 % N;

nalezeno

83.4 % C, 10,3 % H, 5,7 % N.

P ř í к 1 a d 77

1.8- difenyl-4-methylasa-8-kyaneikosan.

Analýza:

vypočteno

83.5 % C, 10,6 % H, 5,9 % N;

П Л1P7P n П

83.7 % C, 10,4 % H, 5,7 % N.

Příklad 78 ( + )-1,7-bis- (3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyannonadekan.

R_f = o,8 (směs methylenchloridu a methanolu 9:1),

R_f = 0,2 (směs hexanu a ethylacetátu 6 : 4), [|a!]58S²⁰ nm — +7° (benzen, c — 30 mg/ml).

Příklad 79 (— )-l,7-bis-( 3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyannonadekan.

Vlastnosti žádané sloučeniny souhlasí se specifickou rotací [tefjsea⁰² nm =,—7° (benzen, c — 30 mg/ml) s enantiomeřem popsa ným v příkladu 78.

Příklad 80

1,7-bis- (3-hydroxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno

78,0 °/o C, 9,8 % H, 5,7 % N;

nalezeno

77.8 Ό/o C, 9,7 % H, 5,6 % N.

Příklad 81

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(3-hydroxyf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

78.2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N;

ΤΊ Й 1θ7ΩΠ

78.3 % C, 9,8 % H, 5,4 % N.

Příklad 82

1-(3-hydroxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

78,2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N.

nalezeno

78.1 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.

Příklad 83

1- (3-nitro-4-methoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

72.2 % C, 9,1 % H, 7,4 % N;

nalezeno

72,1 % C, 9,0 % H, 7,5 % N.

Příklad 84

1- (2-chlorfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

75,5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl;

nalezeno

75,5 % C, 9,3 % H, 5,5 % N, 6,9 % Cl.

Příklad 85

1-(3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyfenyl )eikosan.

Hodnota R_f = 0,44 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93 : :7).

Analýza:

vypočteno

74,7 % C, 9,8 % H, 4,7 % N;

Analýza:

74,7 % C, 9,4 % H, 4,8 % N.

Příklad 86

1,7-bis- (3-ethoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan.

Teplota tání: 132 až 134 °C.

Příklad 87

1,7-bis- (3-methoxyfenyl) -3-methyIasa-7-kyaneikosan.

Hodnota R_f = 0,53 [rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93 : :7).

Analýza:

vypočteno

78,6 % C, 10,2 % H, 5,2 % N;

1Ί ÍJ 1 О Г7 О 11 O

78,6 % C, 10,1 % H, 5,1 % N.

Příklad 88

Na tabletovacím lisu se obvyklým způsobem lisují tablety následujícího složení:

mg látky z příkladu 3

120 mg kukuřičného škrobu

13,5 mg želatiny mg laktózy

2,25 mg aerosilu (g) (chemicky čistá ky- kyselina křemičitá v submikroskopické jemné formě).

6,75 mg bramborového škrobu [ve formě 6% škrobového mazu).

Příklad 89

Obvyklým způsobem se vyrobí dražé následujícího složení:

mg sloučeniny z příkladu 3 mg hmoty pro přípravu dražé (jader dražé) mg zcukernatělé hmoty

Základní hmota pro přípravu jader dražé sestává z 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů laktózy a 1 dílu Luviskolu (g) V A 64 [kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylacetátu 60 : : 40, srov. Pharm. Ind. 1962, 586). Zcuker natělá hmota sestává z 5 dílů třtinového cukru, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu mastku. Takto vyrobená jádra dražé se poté opatřují povlakem rezistentním vůči účinkům žaludeční šťávy.

238B34

Příklad 90 g sloučeniny z příkladu 3 se rozpustí v 5 000 ml vody za přídavku chloridu sodného a k roztoku se přidá 0,1N hydroxidu sodného až k úpravě hodnoty pH 6,0, čímž se získá isotonický roztok (vzhledem ke krvi). Vždy 5 ml tohoto roztoku se plní do ampulí a ty se sterilizují.

Příklad 91

1.7- bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-kyan-16-heptadecen,

Analýza:

vypočteno

78.3 % C, 9,4 · % H, 5,7 % N;

nalezeno

78.4 % C, 9,5 % II, 5,8 % N.

Příklad 92

1.7- bis- (3-methoxyf enyl) -3-methyl.asa-7-kyan-9-nonadecen.

Analýza:

vypočteno

78,7 % C, 9,7 % H, 5,4 °/o N;

nalezeno

78,6 % C, 9,9 % H, 5,6 % N,

Příklad 93

1,7- difenyl-3-aza-7-kyan-3,10,14-trimethyl-9 (E) -13-pentadekadien-hydrochlorid.

Teplota tání 162 až 165 °C.

P říklad 94 l-fenyl-3-aza-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl )-3,10,14--rimethyl-9 (E) ,13-pentadekadien-hydrochlorid.

Teplota tání 118 až 121 °C.

P říklad 95

1- (3-methoxyf enyl) -3-aza-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyfenyl )-3,10,14-trimethyl-9 (E ),13-pentadekadien,

Analýza:

vypočteno

74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 % N;

1Ί Λ 1 Ρ7Ρ1ΊΗ

74,3 % C, 8,8 % H, 5,2 % N.

Příklad 96

1.7- bis- (3-methoxyí: enyl) -3-aza-7-kyan-3,10,14--rimethyl-9 (E ),13-pentadekadien,

Analýza:

vypočteno

78,7 % C, 9,1 % H, 5,7 % N;

nalezeno

78.6 % C, 9,1 % H, 5,9 % N.

Příklad 97

1- (3-methoxyfenyl )-3-aza-7-kyan-7-

- (3,4,5--r imethoxyfenyl)-3,10,14--rimethyl · -13-pentadecen,

Analýza:

vypočteno

74,1 % C, 9,2 % H, 5,1 % N;

nalezeno

74,0 % C, 9,1 % H, 5,1 % N,

Příklad 98

1.7- bis-(3-methoxyfenyl )-3-aza-7-kyan-3,10,14--timethyl-13-pentadecen,

Analýza:

vypočteno

78.3 % C, 9,5 % H, 5,7 % N;

nalezeno

78, 3 % C, 9,5 % H, 5,7 % N,

Příklad 99

1- (3-methoxyienyl) -3-aza-7-kyan-7-

- (3,4,5-trimethoixyfenyl) -3,10,14--rimethyl · -9 ( Z), 13-pentadekadien,

Analýza:

vypočteno

74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 % N;

nalezeno

74,4 % C, 8,8 % H, 5,2 % N,

Příklad 100

1.7- bis- (3-methoxyf enyl )-3-aza-7-kyan-3,10,14-trimethyl-9 (Z),13-pentadekadien.

Analýza:

vypočteno

78.7 % C, 9,1 % H, 5,7 % N;

nalezeno

78.8 % C, 9,0 % H, 5,8 % N.

Příklad 101

1- (4-methylmerkaptof enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl ] nonadekan.

Analýza:

vypočteno

76,1 % C, 9,8 % H, 5,2 % N, 6,0 °/o S;

nalezeno

76,6 % C, 9,7 % H, 5,1 '% N, 6,2 % S,

Příklad 102

1- (3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (4-methylmerkaptofenyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno

76,1 % C, 9,8 % H, 5,2 % N, 6,0 % S;

nalezeno

76.3 % C, 9,9 % H, 5,3 % H, 6,1 % S.

Příklad 103 l-fenyl-3-methylasa-7-kyan-7-(3-methoxyfenyl ) -10-hexadecin.

Analýza:

vypočteno

81,0 % C, 9,1 % H, 6,3 % N;

nalezeno

80.9 % C, . 9,0 % H, 6,4 % N.

P ř í k 1. a d 104

1,7-bis- [ 3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-10-hexadecin.

Analýza:

vypočteno·

78.4 °/o C, 8,9 % H, 5,9 % N;

πλΙο'/ργίγί í

78.5 % C, 8,8 % H, 5,9 % N.

Příklad 105

1.7- bis- (3-methoxyf enyl)-3-methylasa-7-kyan-8-ethinyl-tridekan.

Analýza:

vypočteno

78.2 % C, 8,7 % H, 6,1 % N; ¹ nalezeno

78.2 % C, 8,7 % H, 6,1 % N.

Příklad 106

1- (3,4-dimeth'Ox yf e ny 1) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4,5-trimetho.xyf enyl) -11- (n-1u · tyl)-9-pentadecin.

Analýza:

vypočteno'

73.2 % C, 9,0 % H, 4,6 % N;

nalezeno

73.1 % C, 9,1 % H, 4,6 % N.

Příklad 107

1.7- 1is- (3,4-dime thoxyfe ny 1) -3-methylaza-7-kkya--l-(n-propyl )-9-tetradecin.

Analýza:

vypočteno

74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 % N;

nalezeno

74.5 % C, 8,9 % H, 5,2 % N.

Příklad 108

1,7t1is-(3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-8-nonadecin.

Analýza:

vypočteno!

79,0 % C, 9,4 % H, 5,4 % N;

nalezeno

79.1 % C, 9,6 % H, 5,3 % N.

Claims

PREDMET vynalezu

1. Způsob výroby nových derivátů «-kyan-l,w-difenylazaalkanu obecného vzorce I v němž

R¹, R², R³, R⁶, R⁷ a R³ jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylmerkaptoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou tvořit společně methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny nebo 1,3-dioxatet v němž

R¹ až R⁸, m a n mají shora uvedený význam, působí sloučeninami obecného vzorce V

R⁴—Y (V) v němž

R⁴ má shora uvedený význam a

Y znamená odštěpující se skupinu,

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich solí s fyziologicky použitelnými kyselinami, vyznačující se tím, že se na deriváty w-kyan-l,w-difenylazaalkanu obecného vzorce IV a takto získané sloučeniny se za předpokladu, že jeden nebo několik zbytků R¹, R², R³, R⁶, R⁷ nebo R⁸ představuje alkoxyskupinu, popřípadě podrobí štěpení etheru nebo/a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli s fyziologicky použitelnými kyselinami.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců IV а V, za vzniku derivátů l-kyan-l-fenyl-5-aza-5-methyl-7-fenylheptanu obecného vzorce I __ CN CH_{3 R}6 (i) v němž

R¹ znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená čísla od 8 do 15, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců IV а V za vzniku derivátů w-kyan-l,w-difenylazaalkanu obecného vzorce I

238634 33

cn I ^C-ích₂^ⁿ’

R4 (l) v němž

R1, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸ jsou stejné nebo různé a znamenají atomy vodíku, atomy chloru, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, nitroskupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou společně tvořit methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo 1,3-(^j^(^:^<atetramethylenovou skupinu,

R4 znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 15 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,

R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo· rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.