CS238621B2

CS238621B2 - Production method of new derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalcane

Info

Publication number: CS238621B2
Application number: CS822458A
Authority: CS
Inventors: Oskar Ehrmann; Manfred Raschack; Josef Gries; Rolf Kretzschmar; Hans D Lehman; Ludwig Friedrich; Dirk Wuppermann; Frank Zimmermann; Werner Seitz; Hans J Treiber; Ferdinand Dengel; Wolfram Frank; Hans-Georg Kurbjuweit; Claus D Mueller
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1981-04-10
Filing date: 1982-04-06
Publication date: 1985-12-16
Also published as: DK156513C; FI76550B; DK156513B; ES521545A0; SU1308195A3; ES8402261A1; IE820856L; MX9203501A; IE54044B1; ES8307210A1; GR75531B; GB2100252A; FI821252A0; PH19739A; ES511260A0; NO152129B; DE3262516D1; NO821085L; CS238635B2; EP0064158A1

Description

Vynález se tedy týká způsobu výroby nových derivátů ω-kyan-l,ω-difenylazaalkanu obecného vzorce I

v němž

R¹, R², R³, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, hydroxylcvé skupiny, trlfluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, alkoxyskup ny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylmerkaptoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou tvoř^:t společně methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo 1,3-dioxatetramethylenovou skupinu,

Rí znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 20 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,

R⁵ znamená atom vodíku nebo· alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do- 4, jakož i jejich solí s fyziologicky použitelnými kyselinami.

Jako fyziologicky použitelné kyseliny přicházejí v úvahu například následující.? kyseliny: chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, octová kyselina, malonová kyselina, jantarová kyselina, fumarová kyselina, maleinová kyselina, citrónová kyselina, vinná kyselina, mléčná kyselina, amidosulfonová kyselina a šťavelová kyse- . lina.

Symboly R¹ až R3, - jakož i R6 až R8 představují výhodně atomy vodíku nebo alkoxyskupiny, zejména methoxyskupiny, R4 představuje výhodně přímou alkylovou skupinu s 9 až 14, zejména s 11 až 13 atomy uhlíku a R5 znamená výhodně methylovou skupinu.

Nové sloučeniny mají jeden asymetrický atom uhlíku. Tyto sloučeniny se mohou tudíž vyrábět ve formě svých antipodů (srov. německý patentní spis 2 059 923 a- německý patentní spis 2 059 985).

Podle předloženého vynálezu se nové sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tak, že se fenylacetonitrily -obecného vzorce ΙΪ

(II) v němž .

R1 až R⁴ mají shora uvedený význam, uvádějí v reakci s 1-fenylazaalkanyl obecné ho vzorce III .

v němž

R⁵ až R⁸, jakož i m a n mají shora uvedený význam a

X znamená odštěpující se skupinu, a takto- získané sloučeniny se popřípadě - a když jeden nebo několik zbytků R1, R², R³, R⁶, R⁷ nebo R⁸ představuje alkoxyskupinu, podrobí štěpení etheru nebo/a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli s fyziologicky použitelnými kyselinami.

Reakce podle vynálezu se může provádět například tím, že se fenylacetonitril obecného vzorce II s kyselou skupinou CH metaluje v inertním rozpouštědle působením ' báze - a poté se uvádí· v reakci se sloučeninami obecného vzorce III. Popřípadě lze postupovat také tak, že se báze přidá k roztoku sloučenin vzorce II a III. '

- Jako..· báze přicházejí v úvahu hydridy alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů, amidy - alkalických kovů a organokovové sloučeniny. Výhodně se používá práškového amidu sodného nebo amidu sodného ve formě - - - suspenze, práškového hydroxidu draselného, butyllithia - nebo lithiumdiisopropylamidu. ·

Jako rozpouštědla pro tuto reakci jsou vhodné aromatické -a alifatické uhlovodíky, avšak vhodné jsou také výševroucí alifatic.. ké ethery a dipolární -aprotická rozpouštědla. Výhodně se používá toluenu.

Reakce podle vynálezu - se může - provádět také jako reakce za použití katalyzátoru fázového přenosu. Jako katalyzátory fázového přenosu se- používají - kvartérní amoniové a fosfoniové soli nebo- crown ethery.

Reakční teploty jsou závislé na použité bázi. Tak například za použití butyllithia se pracuje při teplotách mezi 0 a —100 °C a při použití amidu sodného se pracuje výhodně při teplotách od 50 až 150 °C.

Deriváty w-kyan-l^-difenylazaalkanu obecného vzorce I, které jsou substituovány hydroxylovými skupinami, se - mohou získat z -odpovídajících alkoxyderivátů tím, že se tyto deriváty podrobí štěpení - etheru, které se může provádět působením koncentrované bromovodíkové kyseliny, trifluoroctové kyseliny, bortrihalogenidů (chloridu borítého nebo bromidu boritého) nebo působením merkaptidů alkalických kovů v dipolárních aprotických rozpouštědlech.

Nové sloučeniny vyráběné - postupem podlé . vynálezu jsou vhodné k léčení závažných funkčích -onemocnění srdečního a oběhového systému, jakož i kardiomyopatie a angiopatie. Tyto - sloučeniny jsou kardioprotektívní- při hypoxických,·· popřípadě ischemických onemocnění srdce - -a při poškození srdečního svalu, které - je -jiného původu - než koronárního, jakož i při tachykardiích a poruchách srdečního rytmu. Na základě jejich antihypertenzních a antiagregačních účinků mohou se používat -také k léčení vysokého krevního tlaku a poruch prokrvení. Tyto sloučeniny - působí relaxačně na hladké svalstvo a mohou se tudíž používat například k uvolňování křečí cév, průdušek, močovodu a žaludečního a střevního- traktu, jakož i při tokolýze. Uvedené sloučeniny potlačují dále sekretorické procesy, které hrají důležitou roli například při původu vředu (uvolňování žaludeční kyseliny), jakož i alergické reakce. Nové sloučeniny se vyznačují dobrou účinností při orální aplikaci a dále se vyznačují dlouhým trváním účinku.

K důkazům farmakologických účinků bylo použito následujících metod:

1. Antihypertenzívní účinek

Sloučeniny se orálně aplikují samcům spontánně hyypertonních krys (kmen Okamoto) o hmotnosti 300 až 400 g. Systolický krevní tlak se zjišťuje před aplikací a 2, 6, 24 a popřípadě 30 hodin po aplikaci nekrvavým způsobem na ocasu krysy piezoelektricky.

Jako ED 20 % se určuje s přihlédnutím к hodnotám, které byly dosaženy u neošetřených kontrolních zvířat ta dávka, která snižuje systolický krevní tlak o 20 °/o.

Jako srovnávací látky se používá Verapamilu.

2. Antiarytmický účinek

К určení antiarytmické účinnosti se látky orálně aplikují krysám (kmen: SpragueDawley, hmotnost: 200 až 250 g). O 5 hodin později se zvířata narkotizují pomocí sodné soli thiobutabarbitalu (100 mg/kg i. p.). Jako látka způsobující arytmle slouží akonitin, který i. v. infúzí aplikuje 0 hodin po podání testované látky (rychlost dávkování: 0,005 mg/kg.min). U neošetřených zvířat dochází po 2,74 + 0,07 min. v EKG к výskytu arytmií. Výskyt arytmlí je možno v závislosti na dávkách pomocí antiarytmik oddálit. Určuje se relativní prodloužení doby infúze akonitinu (Δ°/ο) testovanými látkami v dávce vždy 46,4 mg/kg.

Jako srovnávací látky se používá Verapamilu.

3. Kardioprotektivní účinek proti hypoxickým poškozením metabolismu srdce

Na narkotizovaných krysách: (kmen: Wistar, hmotnost: 250 až 350 g, narkóza: thiobutabarbital 100 mg/kg i. p.) se standardním dýcháním za použití směsi obsahující nedostatečné množství kyslíku (2 % O2) vyvolá drastické ochuzení srdečního svalu o fosfáty bohaté energií. Stanovení kreatinfosfátu se provádí za použití zmrazovací techniky [kapalný dusík) ve vzorcích srdečního svalu odebraných ze špičky srdečního svalu podle metody, kterou popsali Lamprecht a další, 1974 [Lamprecht, W., P. Stein,

F. Heinz, H. Weissner: Creatmfosphat in: Bergmeyer, H. U., Methoden der enzymatischen Analyse, Verlag Chemie, Winheim, 2, 1825—1829, (1974)].

Aplikace testovaných látek se provádí 6 hodin před dýcháním za použití směsi s nedostatkem kyslíku na ještě bdících zvířatech. Určuje se procentuální rozdíl koncentrace kreatinfosfátu v srdečním svalu a zvířat, která byla předem ošetřena testovanou látkou ve srovnání s neošetřenými hypoxickými kontrolními zvířaty.

Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.

4. Účinek projevující se potlačováním agregace trombocytů

Testované látky se orálně aplikují samcům krys (kmen Sprague-Dawley, hmotnost: 200 až 250 g). 1 hodinu po aplikaci se zvířatům v etherové narkóze odebere krev a odstředěním (300 g, doba 10 minut při 4 °C) se získá plasma bohatá na trombocyty. Fotometrické měření agregace trombocytů se provádí za přídavku chloridu hořečnatého (konečná koncentrace 10 mmol/litr) a kolagenu (konečná koncentrace 0,02 mg/ml) na Bornově agregometru Mk 3. Jako měřítka agregace se používá maximální změny extinkce/sec.

Jako ED 33 % se určuje ta dávka, která potlačí agregaci trombocytů vyvolanou kolagenem o 33 %.

Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.

5. Antialergický účinek

К testování antialergického účinku se používá modelu pasivní kožní anafylaxe (PCA)

Narkotizovaní samci krys (hmotnost: 100 až 140 g) se intradermální injekcí (v místě oholené kůže na hřbetě) sensibilizují 0,1 ml antiséra vaječného· albuminu. Po sensibilizační periodě asi 48 hodin se zvířatům orálně podávají testované sloučeniny. Po různých dobách latence (2, 6, 12 a 24 hodin) se pokusným zvířatům intravenózní injekcí aplikuje roztok antigenu a Evansovy modři. Vždy po 30 minutách se pokusná zvířata usmrtí, stáhne se jim kůže na hřbetě a na vnitřní povrchové ploše se změří průměr kruhovitého modrého zbarvení.

Antialergický účinek se udává jako relativní snížení (Δ °/o) průměru barevné skvrny.

Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.

Tabulka 1

Antihypertenzívní účinek [spontánně hypertonní krysa) aplikace: perorálně sloučenina z příkladu číslo 2 h pokles systolického krevního tlaku ED 20 % (mg/kg) i>

R. W. 2) 6 h R. W. 2>

h

3	24,9	0,93	14,1	1,46	18,7
19	7,5	3,09	19,8	1,04	46,41
20	3,7	6,27	6,6	3,12	12,5
25	6,8	3,41	10,2	2,02	46,4
49	10,3	2,25			58,3
Verapamil	23,2	1,00	20,6	1,00	—

1’ dávka, která sníží systolický krevní tlak o 20 °/o

2) R. W. = relativní účinnost; Verapamil = 1,00.

Tabulka 2

Antiarytmický účinek (krysa, dávka: 46,4 mg/kg) aplikace: ' perorálně

sloučenina z příkladu číslo	prodloužení doby infúze akonitinu (Δ °/o)
3	122
5	107
7	88
8	88
12	128
13	188
14	98
15	88
16	61
19	50
23	86

sloučenina z příkladu číslo	prodloužení doby infúze akonitinu (Δ %)
24	68
25	186
46	54
47	104
53	63
58	53
59	61
61	69
62	86
63	70
67	65
70	59
72	96
75	71
Verapamil	29 1>

υ nevýznamné

Tabulka 3

Kardtoprotektivní účinek 6 hodin po orální . aplikaci na krysách sloučenina z příkladu maximální účinná dávka koncentrace kreatinfosfátu číslo mg/kg v srdečním svalu odchylka od kontroly v '%

3	40	+ 77
5	20	+ 69
. 7	40	+ 49
8	40	+ 35
10	40	+ 35
16	40	+ 50
17	40	+ 51
19	2	+ 38
20	5	+ 38
67	40	+ 53
72	40	+ 38
75	20	+ 80
Verapamil	40	+ 9

1’ nevýznamná odchylka

Tabulka 4

Účinek projevující sé potlačením agregace trombocytů,' 1 hód. po órální aplikaci, krysa sloučenina z příkladu číslo potlačení agregace

ED 33 % (mg/gg j

1)

Verapamil o,6

49,0 119

90,2

2) dávka, která potlačí agregaci trombocytů vyvolanou kolagenem o ' 33 %;

²⁾ dávka 46,4 mg/kg je bez antiagregačního účinku.

' ........ Tabulka 5

Antialergický účinek po orálním podání 21,5 ' mg/kg testované sloučeniny (pasivní kožní anafylaxe — PCA; krysa; zkoumání až k době účinku) sloučenina z příkl. % potlačení číslo doba latence v hodinách

12

Verapamil

15t

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se vyznačují následujícími účinky:

1. Antihypertenzívní účinek

Antihypertenzívní účinek na spontánně hypertenzívních krysách je v případě sloučenin pcdle vynálezu (srov. tabulku 1) obecně podstatně výraznější, než je tomu v případě Verapanrlu. K tomu nutno přičíst výrazné prodloužení doby účinku. Na rozdíl od VerapSmilu, který byl v subletální dávcě 100 mg/kg po 24 ' hodinách neúčinný, jsou ostatní sloučeniny (zejména sloučenina z příkladu 3 a z příkladu 20] také ještě po této ' době antihypertenzívně účinné.

2. Antiarytm‘cký účinek

Sloučeniny podle tohoto vynálezu uvedené v tabulce 2 prodlužují dobu infúze akonitinu o 50 % (sloučenina z příkladu 19) až o 188 procent ' (sloučenina z příkladu 13).

Tím se výrazně liší od Verapamilu, který v dávce 46.4 mg/kg nemá žádný významný vliv na arytmie u krys, které byly vyvolány akonitinem.

3. Kardtoprotektivní účinek

Příklady, které jsou shrnuty v tabulce 3 ukazují, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají v dávkách 2 až 40 mg/kg p. o. výrazný kardioprotektivní účinek.

Zvlášť silně účúiné jsou sloučeniny z příkladů 3, 5 a 75. Verapamil nemá až do 40 mg/ /kg za zvolitelných podmínek, při kterých se pokus prováděl, žádný významný chránící účinek.

4. Účinek projevující se potlačováním agregace trombocytů

Z nových sloučenin podle tohoto vynálezu jsóu nápadné sloučeniny z příkladů 3, 70 a ' 75 prokazatelným , inhibičhím účinkem na agregaci trombocytů, která byla vyvolána kolagenem '(při orální aplikaci kryse) (srov. tabulku 4). ' Verapamil nemá za stejných pokusných podmínek až do nejvýše tolerovatelné dávky 46,4 mg/kg žádný vliv na agregaci trombocytů.

5. Antialergický účinek

Sloučenina ' podle tohoto vynálezu (z příkladu 3) je po orální aplikaci na modelu pasivní kožní anafylaxe u krysy dlouhodobě antialergický účmná (srov. tabulku 5). Přezkoušení doby účinku ukazuje, že sloučenina podle vynálezu je po dobách latence 12 a 24 hodin ' podstatně silněji účinná než srovnávací sloučenina Verapamil a vyznačuje se tím srovnatelně delším trváním účinku.

Nové sloučeniny se mohou aplikovat obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně.

Dávka účinné látky závisí na stáří, stavu a hmotnosti ' pacienta, jakož i na způsobu

2-388 21 aplikace. Zpravidla činní denní dávka účinné látky asi 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti při orální aplikaci a 0,01 až 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterální aplikaci. V normálním případě se denní dávky pohybují při orální aplikaci mezi 1 až - 5 mg/kg a v případě parenterální aplikace mezi - 0,05 až0,25 mg/kg. _;

Nové sloučeniny se mohou používat v běž-. ných aplikačních galeníckých - formách v pevném nebo kapalném stavu, například ve - formě tablet, tablet opatřených vrstvou filmu, kapslí, prášků, granulátů, dražé, čípků, . -roztoků nebo dávkovatelných aerosolů. Tyto přípravky se vyrábějí obvyklým způsobem, ϋčinné látky se přitom mohou zpracovávat sběžnými galenickými pomocnými látkami, jako jsou pojidla v případě tablet, plnidla, konzervační prostředky, prostředky umožňující rozpad tablet, prostředky k - regulaci tekutosti, změkčovadla, smáčedla, dispergátory, emulgátory, rozpouštědla, retardační činidla nebo/a -antioxidační prostředky (srov.

H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser: Pharmazeu- . tische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart). Takto získané přípravky obsahují účinnou látku ¹ obvykle v nmnožství od 0,1 do 99 % hmotnostních.

Vynález je blíže objasněn následujícími . příklady provedení.

Chromatografie na tenkých vrstvách se provádějí na hotových komerčních silikagelových deskách.

P říkla al .

I, 7-bis-- 3-ethoxyfenyll-3-methylasa-7-kyannonadekan

V tříhrdlé ' baňce, která- je ' -opatřena - míchadlem, kapací nálevkou, zpětným chladičem a teploměrem, - se. rozpustí 20,4 - g - (0,06 molu) - : - -l-kyan-l-(3-ethoxyfenyl)tridekánu (vyrobeného - - alky lácí - ' 3-cthoxyfen.y-lacetoňitrilu s - í-bromdekanem za katalýzy katalyzátorem fázového přenosu) - a 16,9- g -(0,06 ' -mol) l-chlor-4-methylasa-6- (3-ethoxyfenýí-hexarí.u [vyrobeného analogicky - ' podle- - Arzneim,-Forsch. 28 (11), - 2048 (1978) - z N-methy-/-.-(3-ethoxyfenyl jethylaminu a - -brom-B-chlorpropanu] ve 100 ml absolutního - toluenu. Potom se při teplotě 100 až 110 °C za- míchání během 30 minut přikape 9,3 - g (0,07 mol) 30% suspenze amidu sodného - v toluenu a reakční směs se míchá dalších - 90 minut za varu pod zpětným chladičem. Získaný reakční roztok se potom vylije do 200 ml - ledově vody, toluenová fáze se oddělí a dvakrát se promyje vodou. Toluenový roztok se - smísí s přídavkem potřebného množství chlorovodíkové kyseliny, toluen se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z acetonu. Získá se 29,7 g (82 %) hydrochloridu. Teplota tání 132 až 134 °C.

Analogickým způsobem se získají- sloučeniny uvedené v následujících -příkladech:

Příklad 2 ·,1,7-Μβ- (2-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 60 až 69,5 °C.

P ř í k 1 a d - 3

1.7- bls- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 97 až 98 °C. Hydrochlorid-monohydrát taje při 60 až 60,5 °C.

Příklad- 4

1.7- bis-· (4-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 114 až 116 °C.

Příklad 5

1.7- difenyl-3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 112 až 115 °C.

Příklad 6

1.7- bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyandokosan-hydrogenoxalát, teplota tání 100 až 102 °C.

Příklad 7 l-fenyl-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfeny-ljnondekan-hydrogenoxalát, teplota tání - 91 až 93 °C.

Příklad 8 . l-(3-methoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-7Tnnlňonqdékkn-hydrogenoMalát, teplota - tání iOÓ až.102' °C. . . : . . . .

P ř.í klá- d - -9- ...·..' ...... . ...... .

• - , - 1,7- bís( 3-etfioxyfenyl)-3-methylasa-7-k·yándokosan-hyérochlorSé, teplota tání 110 až -' 113 - °c. Příklad 10

1.7- éifenyl-3-methylasa-7-kyanhexadekan-hydrochlorid, teplota tání 109 až 11 °C.

Příklad' - 11

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-fenylhe-xadekan.

Analýza:

vypočteno:

71,3 % C, 8,6 % H, 5,2 % N;

nalezeno:

71,1 % C, 8,6 % H, 5,2 % N.

Příklad 12 l-fenyl-3-methylasa-7-kyan-7-(3-methoxy fenyljhexadekan nalezeno:

78.4 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.

Příklad 18

Analýza:

vypočteno:

71,3 % C, 8,6 % H, 5,2 % N; nalezeno:

71,0 % C, 8,6 % H, 5,3 % N.

Příklad 13

1,7-bis- [ 3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyanhexadekan.

Analýza:

vypočteno:

69,7 % C, 8,5 % H, 4,9 % N;

nalezeno:

69,7 % C, 8,5 % H, 5,0 % N.

Příklad 14

1- (3-chlorfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl jnonadekan-hydrochlorid-monohydrát, teplota tání 68 až 71 °C.

Příklad 15

1- (3-methoxyfeny!) -3-methylasa-7-kyan-7- (4-chlorfenyl ] nonadekan.

Analýza:

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-trif 1 uormethylf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

73,0 % C, 8,8 % H, 5,0 % N, nalezeno:

73,1 % C, 8,8 % II, 5,0 % N,

Příklad 19

1- (3-methoxyfenyl ] -3-methylasa-'7-kyan-7- (3,4-dimethoxyfenyl Jnonadekan-hydrochloríd, teplota tání 96 až 98 °C.

Příklad 20

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyfenyl Jnonadekan-hydrochlorid, teplota tání 93 až 95 °C.

Příklad 21

1,7-bis- (3-chlorfenyl ] -3-methylasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno:

72,6 % C, 8,8 % H, 5,3 % N, 13,4 % Cl, vypočteno:

75,5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl, nalezeno:

75,5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,6 % Cl.

Příklad 16 nalezeno:

72,8 % C, 8,6 % H, 5,5 % N, 13,4 % Cl.

l-( 3-methoxyfenyl )-3-methy lasa-7-kyan-7- (3-chlorfenyl) nonadekan.

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (l,3-1enzodioxan-6-yy) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

76.6 % C, 9,6 % H, 5,1 % N, nalezeno:

76.6 % C, 9,6 % H, 5,2 % N.

Příklad 17 l-fenyl-3-methylasa-7-kyan-7- (1,3-1enzodioxan-6-yl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

78.7 0/q C, 9,7 % H, 5,4 % N,

Analýza:

vypočteno:

75.5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl, nalezeno:

75.6 % C, 9,4 % H, 5,3 °/o N, 6,8 % Cl.

Příklad 23

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4-ethylendioxyfenyl Jnonadekan.

Analýza:

vypočteno:

76.6 % C, 9,6 % H, 5,1 % N,

238-62Д γη О 1 р τγ ργη Γγ·

76,4 % C, 9,3 %. Η, 5,1 % N.

Příklad 24

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(3-tolyl) nonadekan. .

Analýza:

vypočteno:

80,9 % C, 10,4 % H, 5,5 % N,

Příklad 29 l-( 3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(3-n-butoxyfenyl) nonadekan.

Analýza:

78,9 % C, 10,4 % H, 5,0 % N, nalezeno:

78.8 °/o C, 10,5 % H, 5,2 % N.

Příklad 30 nalezeno:

80.6 % C, 10,1 % H, 5,5 % N.

Příklad 25

1,7-bis- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyanoktadekan.

Analýza: ,·· vypočteno:

78,2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N, nalezeno:

78.1 % C, 9,8 % H, 5,5 % N.·<

Příklad2 6·

1,7-bis- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(n-butyl) dodekan.

Analýza:

vypočteno:

77,8 % C, 9,7 % H, 5,9 % N, nalezeno:

77,8 % C, 9,7 % H, 5,9 % N.

P ř í k 1 a d 2 7

1,7-bis- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-8- [ n-pentyl) tridekan.

Analýza:

vypočteno:

78.2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N, nalezeno:

78.2 % C, 10,0 % H, 5,4 % N.

Příklad 28

1,7-bis- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-8- [ n-hexyl) tetradekan.

Analýza:

vypočteno:

78.6 % C, 10,2 % H, 5,2 % N, .

nalezeno:

78.7 0/o C, 9,8 % H, 5,2 'θ/ρ N,

1- (3-n-butoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

78.9 °/o C, 10,4 % H, 5,0 % N, nalezeno:

78.8 % C, 10,3 °/o H, 5,1 % N.

Příklad 31

1.7- bis- (3-n-butoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 127 ' až '129. °C.

Příklad ' 3 2

1.7- bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-17-oktadecen.

Analýza:

vypočteno:

78,5 % C, 9,6 % H, 5,5 % N, nalezeno:

78,7 % C, 9,6 % H, 5,4 % N.

Příklad 3 3

1- (3-methoxyf enyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3-fluorf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

77.9 % C, 9,7 % H, 5,5 % N, nalezeno:

78,0 % C, 9,7 °/o H, 5,5 % N.

Příklad 34

1- (3-fluorf eny 1) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

77.9 % C, 9,7 % H, 5,5 % N, nalezeno:

78,0 % C, 9,6 % H, · 5,4 % N.

Příklad 35

1.7- bis- (3-f luorf enyl) -3-methy lasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno:

77.4 % C, 9,3 % H, 5,6 % N, nalezeno:

77,2 % C, 9,3 % H, 5,6 % N.

Příklad 36

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-terc.-butoxyfenyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

79,0 °/o C, 10,4 % H, 5,0 % N, nalezeno:

78.8 % C, 10,3 % H, 4,9 % N.

Příklad 37

1- (3-terc.butoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- [ 3-methoxyfenyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

79,0 % C, 10,4 % H, 5,0 % N, nalezeno:

78.9 % C, 10,5 °/o H, 5,0 % N.

Příklad 38

1.7- bis-(3-terc.butoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno:

79.4 % C, 10,7 % H, 4,6 % N, nalezeno:

79.5 % C, 10,6 % H, 4,7 % N.

Analogickým způsobem je možno získat:

Příklad 39

1- (4-terc.butylf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(3-methoxyfenyl) nonadekan.

Příklad40

1- (4-f luorfenyl )-3-niethylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan.

Příklad 41

1- (3,4 - d imethoxyfenyl ) -3-methylasa-7-kyan-7- (4-bromfenyl ] eikosan.

Příklad 42

1- (4-ethylmer kaptofeny 1) -3-methy lasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl ] nonadekan

Analýza:

vypočteno:

76.3 % C, 9,9 % H, 5,1 % N, 5,8 % S, nalezeno:

76.4 % C, 10,0 % H, 5,0 % N, 5,6 % S.

Příklad 4 3

1.7- bis-(3-methy linerkaptofenyl )-3-inethylasa-7-kyannonadekan

Analýza:

vypočteno:

73,9 % C, 9,5 % H, 5,1 % N, 11,6 % S, nalézeno:

73,7 % C, 9,4 % H, 5,2 ·% N, 11,8 % S.

Příklad 44

1- (3,4-dichlorf enyl) -3-methy lasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl j nonadekan.

Příklad 45

1- (3-f luorfenyl} -3-methylasa-7-kyan-7- (3-chlorfenyl ) -^-nonadekan.

Příklad 46

1.7- bis- (3,4-dimethoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan

Ve tríhrdlé baňce, která je opatřena míchadlem, kapací nálevkou a zpětným chladičem se rozpustí 34,5 g (0,1 mol) a-dodecylveratrylkyanidu v 15 ml toluenu při teplotě 40 °C. K tomuto roztoku se přidá 26 g práškového hydroxidu draselného a 0,2 g tetrabutylamoniumjodidu. Potom se za míchání přidá roztok 27 g (0,1 mol) N-methyl-N-homov(^ratrylamino-y^-^thl^i'propann ve 20 ml toluenu tak, aby reakční teplota nepřesáhla 90 °C. Po dokončení tohoto· přídavku se reakční směs dále míchá 2,5 hodiny při této teplotě. Ochlazená reakční směs se promyje 100 ml vody. Po oddestilování rozpouštědla 55 g konečného produktu ve formě žlutého oleje. Hydrogenoxalát této sloučeniny taje při 93 až 96 °C.

Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:

1·

Ρ ř ί k 1 a d 4 7

1- [ 3,4-dimethoxyf enyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3-c h 1 orfeny 1) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

73.5 % C, 9,3 % H, 5,0 «/o N, 6,4 % Cl, nalezeno:

73.6 °/o C, 9,3 % H, 5,0 % N, 6,4 % Cl.

Příklad 48 l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-7-(l,3-benzodioxan-6-yl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

74.7 % C, 9,4 % H, 4,8 % N, nalezeno:

74,6 % C, 9,2 % H, 4,9 % N.

Příklad 49

1- (3,4-dimethoxyf enyl ) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4,5--rimethoxyf enyl) nonadekan-amidosulfonát, teplota tání 99 až 102 °C,

P ř í k 1 a d 5 0

1- (3,4-dimethoxyf enyl) -3-methy lasa-7kyan-7- (3-ethoxyfenyl) dokosan-hydrochlorid, teplota tání 109 až 112 °C.

Příklad 51

1- (fen yl) -3-methy lasa-7-kyan-7- [ 3-ethoxyfenyl) nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 111 až 113 °C,

Příklad 52

1- (3,4-dimethoxy 1йпу1 ) -3-methylasa-7-kyan-7-( 3,4,5-trimethoxyfenyl) pentakosan-hydrochlorid, teplota tání 98 až 101 °C,

Příklad 53

1- (3,4-й1те№оху1епу1) -3-methylasa-7an-7- (3,4,5--rimethoxyfenyl )heptadekan-amidosulfonát, teplota tání 97 až 100 °C.

Příklad 54

1,6-bis- (3,4-dimethoxyf enyl^-methylasa-6-kyanoktade.kan

Analýza:

vypočteno:

74,4 % C, 9,7 % H, 4,8 '% N, nalezeno:

74^,3 % C, 9^,6 % H, 4,8 % N.

Příklad 55

1.7- bis- (3,5-di-n-butoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno:

76,9 % C, 10,8 % H, 3,7 % N, nalezeno:

76,9 % C, 10,0 % H, 4,,)'% N.

Příklad 56

1.7- bls-[ 3,5-di-isopropoxyf enyl)-3-methylasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno: . .

76.2 % C, 10,5 % H, 4,0 % N, nalezeno;

76.3 % C, 10,4 % H, 4,0 % N.

Příklad 57

1.7- bis- (3,5-di-n-propoxyf enyl) -3-methyl · -asa-7-kyan-nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

76.3 % C, 10,5 °/o H, 4,0 % N, nalezeno:

76.4 % C, 10,4 % H, 4,0 % N.

Příklad 58

1- (3-chlorf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (l,3-benzodioxan-6-yl )nonadekan.

Analýza:

vypočteno: ,

73,8 % C, 8,9 % H, 5,1 % N, 6,4 % Cl, nalezeno:

73,7 % C, 8,8 % H, 5,2 % N, 6,4 °/o Cl.

Příklad 59

1- (3-trif luormethylf enyl )-3-methy lasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

73,0 % C, 8,8 % H, 5,0 ·% N, nalezeno:

73.2 % C, 8,8 % H, 5,0 % N.

Příklad 60

1- (3-chlorfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4-dimethoxyf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

73.5 % C, 9,3 % H, 5,0 % N, 6,4 % Cl, nalezeno:

73,7 % C, 9,2 % H, 4,9 % N, 6,5 % Cl.

Příklad 61

1- (3,5-dimethoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(3-trifluormethylfenyl)nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

71.4 % C, 8,7 % H, 4,8 % N, nalezeno:

71.6 % C, 9,0 % H, 4,8 % N.

Příklad 62

1- (3,4-methylendioxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-7-(3,4-dimeíhoxyfenyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

74.4 % C, 9,3 % H, 5,0 % N, nalezeno:

74.6 % C, 9,2 % H, 5,1 % N.

P ř ' ' í k lad 63. ' . .. '

1- (3,4-ethylendioxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan- (3-methoxyfenyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

76.6 % . C, 9,6 % H, 5,1 % N, nalezeno:

76.7 % C, 9,6 % H, 5,1 '% N.

Příklad 64

1- (l,3-benzodioxan-6-yl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,5-diethoxyf enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

75.2 % C, 9,6 % H, 4,6 % N, nalezeno:

75,1 % C, 9,5 % H, 4,8 % N.

Příklad 65

1- (3-nitrof eny 1) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyf eny 1 ] nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

74,0 % C, 9,2 % H, 7,8 % N, nalezeno:

74.1 % C, 9,1 % H, 7,9 % N.

Příklad 66 b,7-bis-( 3,5-diethoxyf enyl)-3-methylasa^-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno:

75.1 % C, 10,1 % H, 4,4 % N, nalezeno:

75,5 % C, 10,0 % H, 4,4 % N.

Příklad 67

1- (4-chlorfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) -nonadekan-hydr ochlorid, teplota tání 89 až 90 °C.

Příklad 68

1- (3,5-diethoxyf eny 1) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyfenyl) dokosan-hydr ochlorid, teplota tání 80 až 83 °C.

Příklad 69

1- (3,5-dimethoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyfenyl) dokosan-hydrocliloríd, teplota tání 83 až 86 °C.

Příklad 70

1- (3,5-dimethoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan -7-(3-ethoxyfenyl) nonadekan-hydr ochlorid, teplota tání 82 až 85 °C.

Příklad 71

1-[3,4,5-trimethoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7- ^-etho^xyfenyl) dokosan-hydr ochlorid, teplota tání 119 až 120 °C.

Příklad 72 l-( 3,4,5-trimethoxyfenyl ^-methylasaP -kyan-7- f 3-e.thoxyfenyl) nonadekan-hydr ochlorid, teplota tání 116 až 118 °C.

Příklad 73

1- [3,4,5-trimethoxyfenyl )3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyfenyl) nonadekan-hydíOchlorid, teplota tání 77 až 79 °C.

Příklad 74

1,7-bis- (3-methoxyfenyl) -3-aza-7-kyaneikosan.

Analýza:

vypočteno:

78.4 % C, 10,1 % H, 5,4 % N;

7.ГД i# . .A? I

Пя1Р7Р11П*

78.5 % C, 10,0 °/o H, 5,2 % N.

P ř í к 1 a d 7 5

1.7- bis- (3-methoxyfenyl )-3-aza-7-kyannonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 121 až 123 °C.

Příklad 76

1.8- dlfenyl-3-methylasa-8-kyaneikosan.

Analýza:

vypočteno:

83.5 % C, 10,6 °/o H, 5,9 % N;

Пл1р7РПП*

83.4 °/o C, 10,3 % H, 5,7 % N.

P ř í к 1 a d 7 7

1.8- difenyl-4-methylasa-8-kyaneikosan.

Analýza:

vypočteno:

83.5 % C, 10,6 % H, 5,9 % N;

nalezeno:

83,7 % C, 10,4 % H, 5,7 % N.

Příklad 78 ( + )-1,7-bis- (3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyannonadekan.

R_f = 0,8 (směs methylenchloridu a methanolu 9:1),

R_f = 0,2 (směs hexanu a ethylacetátu 6:4), [>a]²⁰58«nm = +7° (benzen, c = 30 mg/ml).

Příklad 79 (—) -1,7-bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan.

Vlastnosti žádané sloučeniny souhlasí se specifickou rotací [a²⁰ ₅₈onm = +7° (benzen, c = 30 mg/ml) s enantiomerem popsaným v příkladu 78.

P ř í к 1 a d 8 0

1,7-bis- (3-hydroxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan.

Analýza:

vypočteno:

78,0 θ/o C, 9,8 % H, 5,7 % N;

nalezeno:

77,8 % C, 9,7 % H, 5,6 % N.

Příklad 81

1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-hydroxyfenyl) nonadekan.

Analýza: _ ............ .......

vypočteno:

78.2 % C, 9,9 °/o H, 5,5 % N;

ПД1О7РПГг

78.3 % C, 9,8 % H, 5,4 % N.

Příklad 82

1- (3-hydroxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(3-methoxyfenyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

78,2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N; nalezeno:

78.1 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.

Příklad 83

1- (3-nitro-4-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl Jnonadekan. Analýza:

vypočteno:

72.2 o/o C, 9,1 % H, 7,4 % N; nalezeno:

72,1 % C, 9,0 % H, 7,5 % N.

Příklad 84

1- (2-chlorfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl Jnonadekan.

Analýza:

vypočteno:

75,5 % C, 9,4 o/o H, 5,3 % N, 6,8 % Cl; nalezeno:

75,5 o/o C, 9,3 % H, 5,5 °/o N, 6,9 % Cl.

Příklad 85

1- (3-methoxyf eny 1) -3-methy lasa-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyf enyl) eikosan.

20,7 g (0,1 mol] S,4,5-trimethoxyfenylacet tonitrilu se při teplotě 40 °C rozpustí v 15 ml toluenu a k roztoku se přidá 52 g (0,8 mol) 85% práškového hydroxidu draselného a 0,2 gramu tetrabutylamoniumjodidu. Potom se za míchání přřidá roztok 26,3 g (0,1 mol) tridecylbromidu ve 20 ml toluenu tak, aby reakční teplota nepřesáhla 90 °C. Po ukončení přídavku se reakční směs dále míchá 2 hodiny při této teplotě a potom se přidá roztok

24,2 g (0,1 .mol) l-chlor-á-methyaaat-G-íS-methyloxyfenyl)hexanu ve 20 ml toluenu při teplotě 90 °C. Reakční směs se míchá další 3 hodiny při teplotě 90 °C, po ochlazení se přidá 100 ml vody a toluenová fáze se oddělí. Po oddestilování rozpouštědla se získá surová báze ve formě žlutého oleje, která se chromatografuje ' na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Hodnota Rf = 0,44 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93 : 7).

Analýza:

vypočteno:

74,7 % C, 9,8 % H, 4,7 % N;

nalezeno:

74,7 % C, 9,4 % H, 4,8 % N.

Příklad 86

1- (3-methoxyfenyl) -3-methy lasa-7-kyan- . -7- (3,4-di.m e t hoxy f eny 1) eikosan

Hodnota Rf = 0,44 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93:7)

Analýza:

vypočteno:

76.6 % C, 10,0 % H, 5,0 % N;

nalezeno:

76,4 % C, 9,3 · % H, 5,0 % N.

Příklad 87

1,7-bis- (3-methoxyf eny 1 )-3-inethy lasa-7-kyaneikosan.

Hodnota Rf = 0,53 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93 : 7)

Analýza:

vypočteno:

78.6 % C, 10,2 % H, 5,2 % N;

nalezeno:

78,6 % C, 10,1 % H, 5,1 % N.

Příklad 88

Na tabletovacím lisu se obvyklým způsobem lisují tablety následujícího· složení:

mg látky z příkladu 3

120 mg kukuřičného škrobu

13,5 mg želatiny mg laktózy ^2,25 m^g aeroshu ® (c^hemick^y čistá kyselina křemičitá v submikroskopické jemné formě)

6,75 mg bramborového škrobu (ve formě 6% škrobového mazu).

Příklad 89

Obvyklým způsobem se vyrobí dražé následujícího složení:

mg sloučeniny z příkladu 3 mg hmoty pro přípravu dražé (jader dražé) mg zcukernatělé hmoty

Základní hmota pro přípravu jader draže sestává z 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů ^la^kt^óz^y a 1 ^dílu Luviskolu ® VA 64 (kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylace.tátu 60 : : 40, srov. Pharm. Ind. 1962, 586). Zcukernatělá hmota sestává z 5 dílů třtinového cukru, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu mastku. Takto vyrobená jádra draže se poté opatřují povlakem rezistentním vůči účinkům žaludeční šťávy.

Příklad 90 g sloučeniny z příkladu 3 se rozpustí v 5 000 ml vody za přídavku chloridu sodného a k roztoku se přidá 0,1 N hydroxidu sodného až k úpravě hodnoty pH 6,0, čímž se získá isotonický roztok (vzhledem ke krvi). Vždy 5 ml tohoto roztoku se plní do ampulí, a ty se sterilizují.

Příklad 91 lJ-bis-Í.S-methoxyf enyl)tStmethylasat t7-kyant16-heptadecen.

Analýza:

vypočteno:

78.3 % C, 9,4 % H, 5,7 % N;

nalezeno:

78.4 % C, 9,5 % H, 5,8 % N.

Příklad 92 b,7-bis- (S-metmoxyf enyl) tS-methylasat

-7-kyan-9-nonadecen

Analýza:

vypočteno:

78,7 % C, 9,7 % H, 5,4 % N;

nalezeno:

78.6 % C, 9,9 % H, 5,6 % N.

Příklad 93

1.7- difenyl-3-aza-7-kyan-3,10,14--rimethyl-9 (E ] ,13-pentadekadien-hydrochlorid

Teplota tání: 162 až 165 °C.

Příklad 94 ,

1-f enyl-3-aza-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) -3,10,11--třmethyl-9 (E),13-pentadekadien-hydrochlorid

Teplota tání: 118 až 121 °C.

Příklad 95

1- (3-rnothoxyf enyl )-3-aza-7-kyan-7-3,4,5-trimethoxyfenyl) -3,10,14-trimethyl-9 (E) ,13-pentadekadien.

Analýza:

vypočteno:

74,4 % C, 8,8 % H, 5,1 % N;

nalezeno:

74,3 % C, 8,8 ’% H, 5,2 % N.

Příklad 96

1.7- bis- (3-methoxyfenyl)-3-aza-7-kyan-3,10,14--γ™ο^ι1-9 (E) ,13-pentadekadien.

Analýza:

vypočteno:

78.7 °/o C, 9,1 % H, 5,7 % N;

nalezeno:

78,6 % C, 9,1 % H, 5,9 % N.

Příklad 97

1- (3-methioxyf enyl) -3-aza-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyfenyl )-3,10,14-trimethyl-13-pentadecen.

Analýza:

vypočteno:

74,1 % C„ 9,2 % H, 5,1 % N;

nalezeno:

74,0 % C, 9,1 % H, 5,1 % N.

Příklad 98

1,7-bis- (3-methoxyfenyl)-3-aza-7-kyan-3,10,1 <^--t^i^i^(^1t'hyl-13-^-^(^J^'tadecen^.

Analýza:

vypočteno:

78.3 °/o C, 9,5 % H, 5,7 °/o N;

nalezeno:

78.3 % C, 9,5 % H, 5,7 % N.

Příklad 99

1- (3-metlioxyfenyl)-3-aza-7-kyan-7-. -(3,4,5-trimethoxyfenyl)-3,10,14-trimethyl-9 (z) ,13-pentadekadien.

Analýza:

vypočteno:

74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 % N;

nalezeno:

74.4 % C, 8,8 % H, 5,2 % N.

Příklad 100

1,7-bis- (3-methoxy Ιθπ у 1) -3-^z^-7-kyan3,10,14--γ^θ№ι--9(Ζ), 3-pentadekadien.

Analýza:

vypočteno:

78.7 % C, 9,1 % H, 5,7 % N;

nalezeno:

78.8 °/o C, 9,0 % H, 5,8 % N.

Příklad 101

1- (4-methylmerkaptoftnyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfeny1) nonadekan

Analýza:

vypočteno:

76,1 % C, 9,8 % H, 5,2 % N, 6,0 % S;

nalezeno;

76,6 % C, 9,7 % H, 5,1 % N, 6,2 % S.

Příklad 102

1- (3-me thoxyfe ny 1) -3-methylasa-7-kyan-7- (4-methylmerkaptof enyl) nonadekan.

Analýza:

vypočteno:

76,1 % C, 9,8 % H, 5,2 % N, 6,0 % S;

nalezeno:

76,3 % C, 9,9 % H, 5,3 % N, 6,1 % S.

Příklad 103	Příklad 106
l-fenyl-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl)-10-hexadecin.	1- (3,4 - dimet hoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyf enyl )-11-( n-butyl) -9-pentadecin.
Analýza:	Analýza:
vypočteno: 81,0 ·°/o. C, 9,1 %;H, 6,3 °/o N;	vypočteno: 73,2 % C, 9,0 % H, 4,6 °/o N;

nalezeno:

80,9 % C, · 9,0 % H, 6,4 % N.	nalezeno: 73.1 % C, 9,1 % H, 4,6 % N.
Příklad 10 4	Příklad 107
1,7-bís- (3-methoxyfe.nyl) -3-methylasa-7-kyan-lO-hexadecin.	1,7-bis- (3,4-dim ethoxyfenyl )-3-methylasa-7-kytan-ll- (n-propy 1) -9-tetradecin.
Analýza:	Analýza:
vypočteno: 78.4 % C, 8,9 % H, 5,9 % N;	vypočteno: 74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 % N;

nalezeno:

78,5 % C, 8,8 % H, 5,9 % N.	nalezeno: 74.5 % C, 8,9 % H, 5,2 % N.
Příklad 105	Příklad 108
1,7-bis- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-8-ethinyl-tridekan.	1,7-bis- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-9-nonadecin.
Analýza:	Analýza:
vypočteno: 78,2 % C, 8,7 % H, 6,1 % N;	vypočteno: 79,0 % C, 9,4 % H, 5,4 % N;

nalezeno:

78,2 % C, 8,7 % H, 6,1 % N.

nalezeno: 79.1 % C, 9,6 % II, 5,3 % N.

Claims

1. Způsob výroby nových derivátů w-kyan-l.wdifenylazaalkanu obecného vzorce I v němž

R1, R², R3, R⁶, R⁷ a R⁸ ' jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylmerkaptoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou tvořit společně methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny nebo· 1,3-dioxatetramethylenové skupiny,

R4 znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 20 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,

R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich solí s fyziologicky použitelnými kyselinami, vyznačující se tím, že se fenylacetonitrily obecného vzorce II v němž

R¹ až R⁴ mají shora uvedený význam, uvádějí v reakci s 1-fenylazaalkany obecného vzorce III v němž rs až R⁸, jakož i m a n mají shora uvedený význam a

X znamená odštěpující se skupinu, a takto získané sloučeniny se popří{>adě a když jeden nebo několik zbytků R¹, R², R³, R⁶, R⁷ nebo R⁸ představují alkoxyskupinu, podrobí štěpení etheru nebo/a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli reakcí s fyziologicky použitelnými kyselinami.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II а III, za vzniku derivátů l-kyan-l-fenyl-5-aza-5-methyl-7-fenylheptanu obecného vzorce I

X-ÍCH _R1 CN CH₃ (СН_г)_а-СН₃ v němž

R¹ znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená čísla od 8 do 15, (I) jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II а III, za vzniku derivátů &-kyan-l,w-difenylazaalkanu obecného vzorce I (I ) v němž

R¹, R², R³, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a znamenají atomy vodíku, atomy chloru, ihydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, nitroskupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou společně tvořit methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo 1,3-dioxatetramethylenovou skupinu,

R⁴ znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 15 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.