CS238621B2 - Production method of new derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalcane - Google Patents
Production method of new derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalcane Download PDFInfo
- Publication number
- CS238621B2 CS238621B2 CS822458A CS245882A CS238621B2 CS 238621 B2 CS238621 B2 CS 238621B2 CS 822458 A CS822458 A CS 822458A CS 245882 A CS245882 A CS 245882A CS 238621 B2 CS238621 B2 CS 238621B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cyano
- methylase
- analysis
- calculated
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 125
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- -1 methylenedioxy, ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007962 benzene acetonitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- XNUZQWNRGCCQTQ-UHFFFAOYSA-N 5-[methyl(2-phenylethyl)amino]-2-phenylpentanenitrile Chemical class CN(CCCC(C#N)C1=CC=CC=C1)CCC1=CC=CC=C1 XNUZQWNRGCCQTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150108015 STR6 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 112
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 109
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 67
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 6
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 5
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 5
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LQERIDTXQFOHKA-UHFFFAOYSA-N nonadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC LQERIDTXQFOHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFDNZQUBFCYTIC-UHFFFAOYSA-N 1-bromotridecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCBr BFDNZQUBFCYTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWIPWBCWVSSKU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-2-[3-[2-(3-methoxyphenyl)ethylamino]propyl]pentadecanenitrile Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C(CCCCCCCCCCCCC)(C#N)CCCNCCC1=CC=CC(OC)=C1 QBWIPWBCWVSSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-phenylmethoxypyrazol-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CCOCC1 HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PERUGIXDQKVIKY-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-n-ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC(OCC)=C1 PERUGIXDQKVIKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- UFWVQTSVNTURGB-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCC.Cl Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC.Cl UFWVQTSVNTURGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N aconitin Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 208000015606 cardiovascular system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000345 effect on arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000000001 effect on platelet aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDWDRKVPQQKKJM-UHFFFAOYSA-N nonadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O NDWDRKVPQQKKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SLZHLQUFNFXTHB-UHFFFAOYSA-M sodium;5-butan-2-yl-5-ethyl-2-sulfanylidenepyrimidin-3-ide-4,6-dione Chemical compound [Na+].CCC(C)C1(CC)C([O-])=NC(=S)NC1=O SLZHLQUFNFXTHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N thiobutabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940026152 thiobutabarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940075528 thiobutabarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vynález se tedy týká způsobu výroby nových derivátů ω-kyan-l,ω-difenylazaalkanu obecného vzorce I
v němž
R1, R2, R3, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, hydroxylcvé skupiny, trlfluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, alkoxyskup ny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylmerkaptoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou tvoř:t společně methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo 1,3-dioxatetramethylenovou skupinu,
Rí znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 20 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,
R5 znamená atom vodíku nebo· alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do- 4, jakož i jejich solí s fyziologicky použitelnými kyselinami.
Jako fyziologicky použitelné kyseliny přicházejí v úvahu například následující.? kyseliny: chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, octová kyselina, malonová kyselina, jantarová kyselina, fumarová kyselina, maleinová kyselina, citrónová kyselina, vinná kyselina, mléčná kyselina, amidosulfonová kyselina a šťavelová kyse- . lina.
Symboly R1 až R3, - jakož i R6 až R8 představují výhodně atomy vodíku nebo alkoxyskupiny, zejména methoxyskupiny, R4 představuje výhodně přímou alkylovou skupinu s 9 až 14, zejména s 11 až 13 atomy uhlíku a R5 znamená výhodně methylovou skupinu.
Nové sloučeniny mají jeden asymetrický atom uhlíku. Tyto sloučeniny se mohou tudíž vyrábět ve formě svých antipodů (srov. německý patentní spis 2 059 923 a- německý patentní spis 2 059 985).
Podle předloženého vynálezu se nové sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tak, že se fenylacetonitrily -obecného vzorce ΙΪ
(II) v němž .
R1 až R4 mají shora uvedený význam, uvádějí v reakci s 1-fenylazaalkanyl obecné ho vzorce III .
v němž
R5 až R8, jakož i m a n mají shora uvedený význam a
X znamená odštěpující se skupinu, a takto- získané sloučeniny se popřípadě - a když jeden nebo několik zbytků R1, R2, R3, R6, R7 nebo R8 představuje alkoxyskupinu, podrobí štěpení etheru nebo/a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli s fyziologicky použitelnými kyselinami.
Reakce podle vynálezu se může provádět například tím, že se fenylacetonitril obecného vzorce II s kyselou skupinou CH metaluje v inertním rozpouštědle působením ' báze - a poté se uvádí· v reakci se sloučeninami obecného vzorce III. Popřípadě lze postupovat také tak, že se báze přidá k roztoku sloučenin vzorce II a III. '
- Jako..· báze přicházejí v úvahu hydridy alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů, amidy - alkalických kovů a organokovové sloučeniny. Výhodně se používá práškového amidu sodného nebo amidu sodného ve formě - - - suspenze, práškového hydroxidu draselného, butyllithia - nebo lithiumdiisopropylamidu. ·
Jako rozpouštědla pro tuto reakci jsou vhodné aromatické -a alifatické uhlovodíky, avšak vhodné jsou také výševroucí alifatic.. ké ethery a dipolární -aprotická rozpouštědla. Výhodně se používá toluenu.
Reakce podle vynálezu - se může - provádět také jako reakce za použití katalyzátoru fázového přenosu. Jako katalyzátory fázového přenosu se- používají - kvartérní amoniové a fosfoniové soli nebo- crown ethery.
Reakční teploty jsou závislé na použité bázi. Tak například za použití butyllithia se pracuje při teplotách mezi 0 a —100 °C a při použití amidu sodného se pracuje výhodně při teplotách od 50 až 150 °C.
Deriváty w-kyan-l^-difenylazaalkanu obecného vzorce I, které jsou substituovány hydroxylovými skupinami, se - mohou získat z -odpovídajících alkoxyderivátů tím, že se tyto deriváty podrobí štěpení - etheru, které se může provádět působením koncentrované bromovodíkové kyseliny, trifluoroctové kyseliny, bortrihalogenidů (chloridu borítého nebo bromidu boritého) nebo působením merkaptidů alkalických kovů v dipolárních aprotických rozpouštědlech.
Nové sloučeniny vyráběné - postupem podlé . vynálezu jsou vhodné k léčení závažných funkčích -onemocnění srdečního a oběhového systému, jakož i kardiomyopatie a angiopatie. Tyto - sloučeniny jsou kardioprotektívní- při hypoxických,·· popřípadě ischemických onemocnění srdce - -a při poškození srdečního svalu, které - je -jiného původu - než koronárního, jakož i při tachykardiích a poruchách srdečního rytmu. Na základě jejich antihypertenzních a antiagregačních účinků mohou se používat -také k léčení vysokého krevního tlaku a poruch prokrvení. Tyto sloučeniny - působí relaxačně na hladké svalstvo a mohou se tudíž používat například k uvolňování křečí cév, průdušek, močovodu a žaludečního a střevního- traktu, jakož i při tokolýze. Uvedené sloučeniny potlačují dále sekretorické procesy, které hrají důležitou roli například při původu vředu (uvolňování žaludeční kyseliny), jakož i alergické reakce. Nové sloučeniny se vyznačují dobrou účinností při orální aplikaci a dále se vyznačují dlouhým trváním účinku.
K důkazům farmakologických účinků bylo použito následujících metod:
1. Antihypertenzívní účinek
Sloučeniny se orálně aplikují samcům spontánně hyypertonních krys (kmen Okamoto) o hmotnosti 300 až 400 g. Systolický krevní tlak se zjišťuje před aplikací a 2, 6, 24 a popřípadě 30 hodin po aplikaci nekrvavým způsobem na ocasu krysy piezoelektricky.
Jako ED 20 % se určuje s přihlédnutím к hodnotám, které byly dosaženy u neošetřených kontrolních zvířat ta dávka, která snižuje systolický krevní tlak o 20 °/o.
Jako srovnávací látky se používá Verapamilu.
2. Antiarytmický účinek
К určení antiarytmické účinnosti se látky orálně aplikují krysám (kmen: SpragueDawley, hmotnost: 200 až 250 g). O 5 hodin později se zvířata narkotizují pomocí sodné soli thiobutabarbitalu (100 mg/kg i. p.). Jako látka způsobující arytmle slouží akonitin, který i. v. infúzí aplikuje 0 hodin po podání testované látky (rychlost dávkování: 0,005 mg/kg.min). U neošetřených zvířat dochází po 2,74 + 0,07 min. v EKG к výskytu arytmií. Výskyt arytmlí je možno v závislosti na dávkách pomocí antiarytmik oddálit. Určuje se relativní prodloužení doby infúze akonitinu (Δ°/ο) testovanými látkami v dávce vždy 46,4 mg/kg.
Jako srovnávací látky se používá Verapamilu.
3. Kardioprotektivní účinek proti hypoxickým poškozením metabolismu srdce
Na narkotizovaných krysách: (kmen: Wistar, hmotnost: 250 až 350 g, narkóza: thiobutabarbital 100 mg/kg i. p.) se standardním dýcháním za použití směsi obsahující nedostatečné množství kyslíku (2 % O2) vyvolá drastické ochuzení srdečního svalu o fosfáty bohaté energií. Stanovení kreatinfosfátu se provádí za použití zmrazovací techniky [kapalný dusík) ve vzorcích srdečního svalu odebraných ze špičky srdečního svalu podle metody, kterou popsali Lamprecht a další, 1974 [Lamprecht, W., P. Stein,
F. Heinz, H. Weissner: Creatmfosphat in: Bergmeyer, H. U., Methoden der enzymatischen Analyse, Verlag Chemie, Winheim, 2, 1825—1829, (1974)].
Aplikace testovaných látek se provádí 6 hodin před dýcháním za použití směsi s nedostatkem kyslíku na ještě bdících zvířatech. Určuje se procentuální rozdíl koncentrace kreatinfosfátu v srdečním svalu a zvířat, která byla předem ošetřena testovanou látkou ve srovnání s neošetřenými hypoxickými kontrolními zvířaty.
Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.
4. Účinek projevující se potlačováním agregace trombocytů
Testované látky se orálně aplikují samcům krys (kmen Sprague-Dawley, hmotnost: 200 až 250 g). 1 hodinu po aplikaci se zvířatům v etherové narkóze odebere krev a odstředěním (300 g, doba 10 minut při 4 °C) se získá plasma bohatá na trombocyty. Fotometrické měření agregace trombocytů se provádí za přídavku chloridu hořečnatého (konečná koncentrace 10 mmol/litr) a kolagenu (konečná koncentrace 0,02 mg/ml) na Bornově agregometru Mk 3. Jako měřítka agregace se používá maximální změny extinkce/sec.
Jako ED 33 % se určuje ta dávka, která potlačí agregaci trombocytů vyvolanou kolagenem o 33 %.
Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.
5. Antialergický účinek
К testování antialergického účinku se používá modelu pasivní kožní anafylaxe (PCA)
Narkotizovaní samci krys (hmotnost: 100 až 140 g) se intradermální injekcí (v místě oholené kůže na hřbetě) sensibilizují 0,1 ml antiséra vaječného· albuminu. Po sensibilizační periodě asi 48 hodin se zvířatům orálně podávají testované sloučeniny. Po různých dobách latence (2, 6, 12 a 24 hodin) se pokusným zvířatům intravenózní injekcí aplikuje roztok antigenu a Evansovy modři. Vždy po 30 minutách se pokusná zvířata usmrtí, stáhne se jim kůže na hřbetě a na vnitřní povrchové ploše se změří průměr kruhovitého modrého zbarvení.
Antialergický účinek se udává jako relativní snížení (Δ °/o) průměru barevné skvrny.
Jako srovnávací látka sloužil Verapamil.
Tabulka 1
Antihypertenzívní účinek [spontánně hypertonní krysa) aplikace: perorálně sloučenina z příkladu číslo 2 h pokles systolického krevního tlaku ED 20 % (mg/kg) i>
R. W. 2) 6 h R. W. 2>
h
| 3 | 24,9 | 0,93 | 14,1 | 1,46 | 18,7 |
| 19 | 7,5 | 3,09 | 19,8 | 1,04 | 46,41 |
| 20 | 3,7 | 6,27 | 6,6 | 3,12 | 12,5 |
| 25 | 6,8 | 3,41 | 10,2 | 2,02 | 46,4 |
| 49 | 10,3 | 2,25 | 58,3 | ||
| Verapamil | 23,2 | 1,00 | 20,6 | 1,00 | — |
1’ dávka, která sníží systolický krevní tlak o 20 °/o
2) R. W. = relativní účinnost; Verapamil = 1,00.
Tabulka 2
Antiarytmický účinek (krysa, dávka: 46,4 mg/kg) aplikace: ' perorálně
| sloučenina z příkladu číslo | prodloužení doby infúze akonitinu (Δ °/o) |
| 3 | 122 |
| 5 | 107 |
| 7 | 88 |
| 8 | 88 |
| 12 | 128 |
| 13 | 188 |
| 14 | 98 |
| 15 | 88 |
| 16 | 61 |
| 19 | 50 |
| 23 | 86 |
| sloučenina z příkladu číslo | prodloužení doby infúze akonitinu (Δ %) |
| 24 | 68 |
| 25 | 186 |
| 46 | 54 |
| 47 | 104 |
| 53 | 63 |
| 58 | 53 |
| 59 | 61 |
| 61 | 69 |
| 62 | 86 |
| 63 | 70 |
| 67 | 65 |
| 70 | 59 |
| 72 | 96 |
| 75 | 71 |
| Verapamil | 29 1> |
υ nevýznamné
Tabulka 3
Kardtoprotektivní účinek 6 hodin po orální . aplikaci na krysách sloučenina z příkladu maximální účinná dávka koncentrace kreatinfosfátu číslo mg/kg v srdečním svalu odchylka od kontroly v '%
| 3 | 40 | + 77 |
| 5 | 20 | + 69 |
| . 7 | 40 | + 49 |
| 8 | 40 | + 35 |
| 10 | 40 | + 35 |
| 16 | 40 | + 50 |
| 17 | 40 | + 51 |
| 19 | 2 | + 38 |
| 20 | 5 | + 38 |
| 67 | 40 | + 53 |
| 72 | 40 | + 38 |
| 75 | 20 | + 80 |
| Verapamil | 40 | + 9 |
1’ nevýznamná odchylka
Tabulka 4
Účinek projevující sé potlačením agregace trombocytů,' 1 hód. po órální aplikaci, krysa sloučenina z příkladu číslo potlačení agregace
ED 33 % (mg/gg j
1)
Verapamil o,6
49,0 119
90,2
2) dávka, která potlačí agregaci trombocytů vyvolanou kolagenem o ' 33 %;
2) dávka 46,4 mg/kg je bez antiagregačního účinku.
' ........ Tabulka 5
Antialergický účinek po orálním podání 21,5 ' mg/kg testované sloučeniny (pasivní kožní anafylaxe — PCA; krysa; zkoumání až k době účinku) sloučenina z příkl. % potlačení číslo doba latence v hodinách
12
Verapamil
15t
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se vyznačují následujícími účinky:
1. Antihypertenzívní účinek
Antihypertenzívní účinek na spontánně hypertenzívních krysách je v případě sloučenin pcdle vynálezu (srov. tabulku 1) obecně podstatně výraznější, než je tomu v případě Verapanrlu. K tomu nutno přičíst výrazné prodloužení doby účinku. Na rozdíl od VerapSmilu, který byl v subletální dávcě 100 mg/kg po 24 ' hodinách neúčinný, jsou ostatní sloučeniny (zejména sloučenina z příkladu 3 a z příkladu 20] také ještě po této ' době antihypertenzívně účinné.
2. Antiarytm‘cký účinek
Sloučeniny podle tohoto vynálezu uvedené v tabulce 2 prodlužují dobu infúze akonitinu o 50 % (sloučenina z příkladu 19) až o 188 procent ' (sloučenina z příkladu 13).
Tím se výrazně liší od Verapamilu, který v dávce 46.4 mg/kg nemá žádný významný vliv na arytmie u krys, které byly vyvolány akonitinem.
3. Kardtoprotektivní účinek
Příklady, které jsou shrnuty v tabulce 3 ukazují, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají v dávkách 2 až 40 mg/kg p. o. výrazný kardioprotektivní účinek.
Zvlášť silně účúiné jsou sloučeniny z příkladů 3, 5 a 75. Verapamil nemá až do 40 mg/ /kg za zvolitelných podmínek, při kterých se pokus prováděl, žádný významný chránící účinek.
4. Účinek projevující se potlačováním agregace trombocytů
Z nových sloučenin podle tohoto vynálezu jsóu nápadné sloučeniny z příkladů 3, 70 a ' 75 prokazatelným , inhibičhím účinkem na agregaci trombocytů, která byla vyvolána kolagenem '(při orální aplikaci kryse) (srov. tabulku 4). ' Verapamil nemá za stejných pokusných podmínek až do nejvýše tolerovatelné dávky 46,4 mg/kg žádný vliv na agregaci trombocytů.
5. Antialergický účinek
Sloučenina ' podle tohoto vynálezu (z příkladu 3) je po orální aplikaci na modelu pasivní kožní anafylaxe u krysy dlouhodobě antialergický účmná (srov. tabulku 5). Přezkoušení doby účinku ukazuje, že sloučenina podle vynálezu je po dobách latence 12 a 24 hodin ' podstatně silněji účinná než srovnávací sloučenina Verapamil a vyznačuje se tím srovnatelně delším trváním účinku.
Nové sloučeniny se mohou aplikovat obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně.
Dávka účinné látky závisí na stáří, stavu a hmotnosti ' pacienta, jakož i na způsobu
2-388 21 aplikace. Zpravidla činní denní dávka účinné látky asi 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti při orální aplikaci a 0,01 až 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterální aplikaci. V normálním případě se denní dávky pohybují při orální aplikaci mezi 1 až - 5 mg/kg a v případě parenterální aplikace mezi - 0,05 až0,25 mg/kg. ;
Nové sloučeniny se mohou používat v běž-. ných aplikačních galeníckých - formách v pevném nebo kapalném stavu, například ve - formě tablet, tablet opatřených vrstvou filmu, kapslí, prášků, granulátů, dražé, čípků, . -roztoků nebo dávkovatelných aerosolů. Tyto přípravky se vyrábějí obvyklým způsobem, ϋčinné látky se přitom mohou zpracovávat sběžnými galenickými pomocnými látkami, jako jsou pojidla v případě tablet, plnidla, konzervační prostředky, prostředky umožňující rozpad tablet, prostředky k - regulaci tekutosti, změkčovadla, smáčedla, dispergátory, emulgátory, rozpouštědla, retardační činidla nebo/a -antioxidační prostředky (srov.
H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser: Pharmazeu- . tische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart). Takto získané přípravky obsahují účinnou látku 1 obvykle v nmnožství od 0,1 do 99 % hmotnostních.
Vynález je blíže objasněn následujícími . příklady provedení.
Chromatografie na tenkých vrstvách se provádějí na hotových komerčních silikagelových deskách.
P říkla al .
I, 7-bis-- 3-ethoxyfenyll-3-methylasa-7-kyannonadekan
V tříhrdlé ' baňce, která- je ' -opatřena - míchadlem, kapací nálevkou, zpětným chladičem a teploměrem, - se. rozpustí 20,4 - g - (0,06 molu) - : - -l-kyan-l-(3-ethoxyfenyl)tridekánu (vyrobeného - - alky lácí - ' 3-cthoxyfen.y-lacetoňitrilu s - í-bromdekanem za katalýzy katalyzátorem fázového přenosu) - a 16,9- g -(0,06 ' -mol) l-chlor-4-methylasa-6- (3-ethoxyfenýí-hexarí.u [vyrobeného analogicky - ' podle- - Arzneim,-Forsch. 28 (11), - 2048 (1978) - z N-methy-/-.-(3-ethoxyfenyl jethylaminu a - -brom-B-chlorpropanu] ve 100 ml absolutního - toluenu. Potom se při teplotě 100 až 110 °C za- míchání během 30 minut přikape 9,3 - g (0,07 mol) 30% suspenze amidu sodného - v toluenu a reakční směs se míchá dalších - 90 minut za varu pod zpětným chladičem. Získaný reakční roztok se potom vylije do 200 ml - ledově vody, toluenová fáze se oddělí a dvakrát se promyje vodou. Toluenový roztok se - smísí s přídavkem potřebného množství chlorovodíkové kyseliny, toluen se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z acetonu. Získá se 29,7 g (82 %) hydrochloridu. Teplota tání 132 až 134 °C.
Analogickým způsobem se získají- sloučeniny uvedené v následujících -příkladech:
Příklad 2 ·,1,7-Μβ- (2-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 60 až 69,5 °C.
P ř í k 1 a d - 3
1.7- bls- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 97 až 98 °C. Hydrochlorid-monohydrát taje při 60 až 60,5 °C.
Příklad- 4
1.7- bis-· (4-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 114 až 116 °C.
Příklad 5
1.7- difenyl-3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 112 až 115 °C.
Příklad 6
1.7- bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyandokosan-hydrogenoxalát, teplota tání 100 až 102 °C.
Příklad 7 l-fenyl-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfeny-ljnondekan-hydrogenoxalát, teplota tání - 91 až 93 °C.
Příklad 8 . l-(3-methoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-7Tnnlňonqdékkn-hydrogenoMalát, teplota - tání iOÓ až.102' °C. . . : . . . .
P ř.í klá- d - -9- ...·..' ...... . ...... .
• - , - 1,7- bís( 3-etfioxyfenyl)-3-methylasa-7-k·yándokosan-hyérochlorSé, teplota tání 110 až -' 113 - °c. Příklad 10
1.7- éifenyl-3-methylasa-7-kyanhexadekan-hydrochlorid, teplota tání 109 až 11 °C.
Příklad' - 11
1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-fenylhe-xadekan.
Analýza:
vypočteno:
71,3 % C, 8,6 % H, 5,2 % N;
nalezeno:
71,1 % C, 8,6 % H, 5,2 % N.
Příklad 12 l-fenyl-3-methylasa-7-kyan-7-(3-methoxy fenyljhexadekan nalezeno:
78.4 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.
Příklad 18
Analýza:
vypočteno:
71,3 % C, 8,6 % H, 5,2 % N; nalezeno:
71,0 % C, 8,6 % H, 5,3 % N.
Příklad 13
1,7-bis- [ 3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyanhexadekan.
Analýza:
vypočteno:
69,7 % C, 8,5 % H, 4,9 % N;
nalezeno:
69,7 % C, 8,5 % H, 5,0 % N.
Příklad 14
1- (3-chlorfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl jnonadekan-hydrochlorid-monohydrát, teplota tání 68 až 71 °C.
Příklad 15
1- (3-methoxyfeny!) -3-methylasa-7-kyan-7- (4-chlorfenyl ] nonadekan.
Analýza:
1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-trif 1 uormethylf enyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
73,0 % C, 8,8 % H, 5,0 % N, nalezeno:
73,1 % C, 8,8 % II, 5,0 % N,
Příklad 19
1- (3-methoxyfenyl ] -3-methylasa-'7-kyan-7- (3,4-dimethoxyfenyl Jnonadekan-hydrochloríd, teplota tání 96 až 98 °C.
Příklad 20
1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyfenyl Jnonadekan-hydrochlorid, teplota tání 93 až 95 °C.
Příklad 21
1,7-bis- (3-chlorfenyl ] -3-methylasa-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno:
72,6 % C, 8,8 % H, 5,3 % N, 13,4 % Cl, vypočteno:
75,5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl, nalezeno:
75,5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,6 % Cl.
Příklad 16 nalezeno:
72,8 % C, 8,6 % H, 5,5 % N, 13,4 % Cl.
l-( 3-methoxyfenyl )-3-methy lasa-7-kyan-7- (3-chlorfenyl) nonadekan.
1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (l,3-1enzodioxan-6-yy) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
76.6 % C, 9,6 % H, 5,1 % N, nalezeno:
76.6 % C, 9,6 % H, 5,2 % N.
Příklad 17 l-fenyl-3-methylasa-7-kyan-7- (1,3-1enzodioxan-6-yl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
78.7 0/q C, 9,7 % H, 5,4 % N,
Analýza:
vypočteno:
75.5 % C, 9,4 % H, 5,3 % N, 6,8 % Cl, nalezeno:
75.6 % C, 9,4 % H, 5,3 °/o N, 6,8 % Cl.
Příklad 23
1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4-ethylendioxyfenyl Jnonadekan.
Analýza:
vypočteno:
76.6 % C, 9,6 % H, 5,1 % N,
238-62Д γη О 1 р τγ ργη Γγ·
76,4 % C, 9,3 %. Η, 5,1 % N.
Příklad 24
1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(3-tolyl) nonadekan. .
Analýza:
vypočteno:
80,9 % C, 10,4 % H, 5,5 % N,
Příklad 29 l-( 3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(3-n-butoxyfenyl) nonadekan.
Analýza:
78,9 % C, 10,4 % H, 5,0 % N, nalezeno:
78.8 °/o C, 10,5 % H, 5,2 % N.
Příklad 30 nalezeno:
80.6 % C, 10,1 % H, 5,5 % N.
Příklad 25
1,7-bis- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyanoktadekan.
Analýza: ,·· vypočteno:
78,2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N, nalezeno:
78.1 % C, 9,8 % H, 5,5 % N.·<
Příklad2 6·
1,7-bis- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(n-butyl) dodekan.
Analýza:
vypočteno:
77,8 % C, 9,7 % H, 5,9 % N, nalezeno:
77,8 % C, 9,7 % H, 5,9 % N.
P ř í k 1 a d 2 7
1,7-bis- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-8- [ n-pentyl) tridekan.
Analýza:
vypočteno:
78.2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N, nalezeno:
78.2 % C, 10,0 % H, 5,4 % N.
Příklad 28
1,7-bis- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-8- [ n-hexyl) tetradekan.
Analýza:
vypočteno:
78.6 % C, 10,2 % H, 5,2 % N, .
nalezeno:
78.7 0/o C, 9,8 % H, 5,2 'θ/ρ N,
1- (3-n-butoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyf enyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
78.9 °/o C, 10,4 % H, 5,0 % N, nalezeno:
78.8 % C, 10,3 °/o H, 5,1 % N.
Příklad 31
1.7- bis- (3-n-butoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan-hydrochlorid, teplota tání 127 ' až '129. °C.
Příklad ' 3 2
1.7- bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-17-oktadecen.
Analýza:
vypočteno:
78,5 % C, 9,6 % H, 5,5 % N, nalezeno:
78,7 % C, 9,6 % H, 5,4 % N.
Příklad 3 3
1- (3-methoxyf enyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3-fluorf enyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
77.9 % C, 9,7 % H, 5,5 % N, nalezeno:
78,0 % C, 9,7 °/o H, 5,5 % N.
Příklad 34
1- (3-fluorf eny 1) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
77.9 % C, 9,7 % H, 5,5 % N, nalezeno:
78,0 % C, 9,6 % H, · 5,4 % N.
Příklad 35
1.7- bis- (3-f luorf enyl) -3-methy lasa-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno:
77.4 % C, 9,3 % H, 5,6 % N, nalezeno:
77,2 % C, 9,3 % H, 5,6 % N.
Příklad 36
1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-terc.-butoxyfenyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
79,0 °/o C, 10,4 % H, 5,0 % N, nalezeno:
78.8 % C, 10,3 % H, 4,9 % N.
Příklad 37
1- (3-terc.butoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- [ 3-methoxyfenyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
79,0 % C, 10,4 % H, 5,0 % N, nalezeno:
78.9 % C, 10,5 °/o H, 5,0 % N.
Příklad 38
1.7- bis-(3-terc.butoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno:
79.4 % C, 10,7 % H, 4,6 % N, nalezeno:
79.5 % C, 10,6 % H, 4,7 % N.
Analogickým způsobem je možno získat:
Příklad 39
1- (4-terc.butylf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(3-methoxyfenyl) nonadekan.
Příklad40
1- (4-f luorfenyl )-3-niethylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan.
Příklad 41
1- (3,4 - d imethoxyfenyl ) -3-methylasa-7-kyan-7- (4-bromfenyl ] eikosan.
Příklad 42
1- (4-ethylmer kaptofeny 1) -3-methy lasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl ] nonadekan
Analýza:
vypočteno:
76.3 % C, 9,9 % H, 5,1 % N, 5,8 % S, nalezeno:
76.4 % C, 10,0 % H, 5,0 % N, 5,6 % S.
Příklad 4 3
1.7- bis-(3-methy linerkaptofenyl )-3-inethylasa-7-kyannonadekan
Analýza:
vypočteno:
73,9 % C, 9,5 % H, 5,1 % N, 11,6 % S, nalézeno:
73,7 % C, 9,4 % H, 5,2 ·% N, 11,8 % S.
Příklad 44
1- (3,4-dichlorf enyl) -3-methy lasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl j nonadekan.
Příklad 45
1- (3-f luorfenyl} -3-methylasa-7-kyan-7- (3-chlorfenyl ) -^-nonadekan.
Příklad 46
1.7- bis- (3,4-dimethoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan
Ve tríhrdlé baňce, která je opatřena míchadlem, kapací nálevkou a zpětným chladičem se rozpustí 34,5 g (0,1 mol) a-dodecylveratrylkyanidu v 15 ml toluenu při teplotě 40 °C. K tomuto roztoku se přidá 26 g práškového hydroxidu draselného a 0,2 g tetrabutylamoniumjodidu. Potom se za míchání přidá roztok 27 g (0,1 mol) N-methyl-N-homov(^ratrylamino-y^-^thl^i'propann ve 20 ml toluenu tak, aby reakční teplota nepřesáhla 90 °C. Po dokončení tohoto· přídavku se reakční směs dále míchá 2,5 hodiny při této teplotě. Ochlazená reakční směs se promyje 100 ml vody. Po oddestilování rozpouštědla 55 g konečného produktu ve formě žlutého oleje. Hydrogenoxalát této sloučeniny taje při 93 až 96 °C.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
1·
Ρ ř ί k 1 a d 4 7
1- [ 3,4-dimethoxyf enyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3-c h 1 orfeny 1) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
73.5 % C, 9,3 % H, 5,0 «/o N, 6,4 % Cl, nalezeno:
73.6 °/o C, 9,3 % H, 5,0 % N, 6,4 % Cl.
Příklad 48 l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-7-(l,3-benzodioxan-6-yl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
74.7 % C, 9,4 % H, 4,8 % N, nalezeno:
74,6 % C, 9,2 % H, 4,9 % N.
Příklad 49
1- (3,4-dimethoxyf enyl ) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4,5--rimethoxyf enyl) nonadekan-amidosulfonát, teplota tání 99 až 102 °C,
P ř í k 1 a d 5 0
1- (3,4-dimethoxyf enyl) -3-methy lasa-7kyan-7- (3-ethoxyfenyl) dokosan-hydrochlorid, teplota tání 109 až 112 °C.
Příklad 51
1- (fen yl) -3-methy lasa-7-kyan-7- [ 3-ethoxyfenyl) nonadekan-hydrochlorid, teplota tání 111 až 113 °C,
Příklad 52
1- (3,4-dimethoxy 1йпу1 ) -3-methylasa-7-kyan-7-( 3,4,5-trimethoxyfenyl) pentakosan-hydrochlorid, teplota tání 98 až 101 °C,
Příklad 53
1- (3,4-й1те№оху1епу1) -3-methylasa-7an-7- (3,4,5--rimethoxyfenyl )heptadekan-amidosulfonát, teplota tání 97 až 100 °C.
Příklad 54
1,6-bis- (3,4-dimethoxyf enyl^-methylasa-6-kyanoktade.kan
Analýza:
vypočteno:
74,4 % C, 9,7 % H, 4,8 '% N, nalezeno:
74,3 % C, 9,6 % H, 4,8 % N.
Příklad 55
1.7- bis- (3,5-di-n-butoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno:
76,9 % C, 10,8 % H, 3,7 % N, nalezeno:
76,9 % C, 10,0 % H, 4,,)'% N.
Příklad 56
1.7- bls-[ 3,5-di-isopropoxyf enyl)-3-methylasa-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno: . .
76.2 % C, 10,5 % H, 4,0 % N, nalezeno;
76.3 % C, 10,4 % H, 4,0 % N.
Příklad 57
1.7- bis- (3,5-di-n-propoxyf enyl) -3-methyl · -asa-7-kyan-nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
76.3 % C, 10,5 °/o H, 4,0 % N, nalezeno:
76.4 % C, 10,4 % H, 4,0 % N.
Příklad 58
1- (3-chlorf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (l,3-benzodioxan-6-yl )nonadekan.
Analýza:
vypočteno: ,
73,8 % C, 8,9 % H, 5,1 % N, 6,4 % Cl, nalezeno:
73,7 % C, 8,8 % H, 5,2 % N, 6,4 °/o Cl.
Příklad 59
1- (3-trif luormethylf enyl )-3-methy lasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
73,0 % C, 8,8 % H, 5,0 ·% N, nalezeno:
73.2 % C, 8,8 % H, 5,0 % N.
Příklad 60
1- (3-chlorfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4-dimethoxyf enyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
73.5 % C, 9,3 % H, 5,0 % N, 6,4 % Cl, nalezeno:
73,7 % C, 9,2 % H, 4,9 % N, 6,5 % Cl.
Příklad 61
1- (3,5-dimethoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(3-trifluormethylfenyl)nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
71.4 % C, 8,7 % H, 4,8 % N, nalezeno:
71.6 % C, 9,0 % H, 4,8 % N.
Příklad 62
1- (3,4-methylendioxyfenyl)-3-methylasa-7-kyan-7-(3,4-dimeíhoxyfenyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
74.4 % C, 9,3 % H, 5,0 % N, nalezeno:
74.6 % C, 9,2 % H, 5,1 % N.
P ř ' ' í k lad 63. ' . .. '
1- (3,4-ethylendioxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan- (3-methoxyfenyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
76.6 % . C, 9,6 % H, 5,1 % N, nalezeno:
76.7 % C, 9,6 % H, 5,1 '% N.
Příklad 64
1- (l,3-benzodioxan-6-yl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,5-diethoxyf enyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
75.2 % C, 9,6 % H, 4,6 % N, nalezeno:
75,1 % C, 9,5 % H, 4,8 % N.
Příklad 65
1- (3-nitrof eny 1) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyf eny 1 ] nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
74,0 % C, 9,2 % H, 7,8 % N, nalezeno:
74.1 % C, 9,1 % H, 7,9 % N.
Příklad 66 b,7-bis-( 3,5-diethoxyf enyl)-3-methylasa^-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno:
75.1 % C, 10,1 % H, 4,4 % N, nalezeno:
75,5 % C, 10,0 % H, 4,4 % N.
Příklad 67
1- (4-chlorfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) -nonadekan-hydr ochlorid, teplota tání 89 až 90 °C.
Příklad 68
1- (3,5-diethoxyf eny 1) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyfenyl) dokosan-hydr ochlorid, teplota tání 80 až 83 °C.
Příklad 69
1- (3,5-dimethoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyfenyl) dokosan-hydrocliloríd, teplota tání 83 až 86 °C.
Příklad 70
1- (3,5-dimethoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan -7-(3-ethoxyfenyl) nonadekan-hydr ochlorid, teplota tání 82 až 85 °C.
Příklad 71
1-[3,4,5-trimethoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7- ^-etho^xyfenyl) dokosan-hydr ochlorid, teplota tání 119 až 120 °C.
Příklad 72 l-( 3,4,5-trimethoxyfenyl ^-methylasaP -kyan-7- f 3-e.thoxyfenyl) nonadekan-hydr ochlorid, teplota tání 116 až 118 °C.
Příklad 73
1- [3,4,5-trimethoxyfenyl )3-methylasa-7-kyan-7- (3-ethoxyfenyl) nonadekan-hydíOchlorid, teplota tání 77 až 79 °C.
Příklad 74
1,7-bis- (3-methoxyfenyl) -3-aza-7-kyaneikosan.
Analýza:
vypočteno:
78.4 % C, 10,1 % H, 5,4 % N;
7.ГД i# . .A? I
Пя1Р7Р11П*
78.5 % C, 10,0 °/o H, 5,2 % N.
P ř í к 1 a d 7 5
1.7- bis- (3-methoxyfenyl )-3-aza-7-kyannonadekan-hydrogenoxalát, teplota tání 121 až 123 °C.
Příklad 76
1.8- dlfenyl-3-methylasa-8-kyaneikosan.
Analýza:
vypočteno:
83.5 % C, 10,6 °/o H, 5,9 % N;
Пл1р7РПП*
83.4 °/o C, 10,3 % H, 5,7 % N.
P ř í к 1 a d 7 7
1.8- difenyl-4-methylasa-8-kyaneikosan.
Analýza:
vypočteno:
83.5 % C, 10,6 % H, 5,9 % N;
nalezeno:
83,7 % C, 10,4 % H, 5,7 % N.
Příklad 78 ( + )-1,7-bis- (3-methoxyfenyl )-3-methylasa-7-kyannonadekan.
Rf = 0,8 (směs methylenchloridu a methanolu 9:1),
Rf = 0,2 (směs hexanu a ethylacetátu 6:4), [>a]2058«nm = +7° (benzen, c = 30 mg/ml).
Příklad 79 (—) -1,7-bis- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan.
Vlastnosti žádané sloučeniny souhlasí se specifickou rotací [a20 58onm = +7° (benzen, c = 30 mg/ml) s enantiomerem popsaným v příkladu 78.
P ř í к 1 a d 8 0
1,7-bis- (3-hydroxyfenyl) -3-methylasa-7-kyannonadekan.
Analýza:
vypočteno:
78,0 θ/o C, 9,8 % H, 5,7 % N;
nalezeno:
77,8 % C, 9,7 % H, 5,6 % N.
Příklad 81
1- (3-methoxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-hydroxyfenyl) nonadekan.
Analýza: _ ............ .......
vypočteno:
78.2 % C, 9,9 °/o H, 5,5 % N;
ПД1О7РПГг
78.3 % C, 9,8 % H, 5,4 % N.
Příklad 82
1- (3-hydroxyfenyl) -3-methylasa-7-kyan-7-(3-methoxyfenyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
78,2 % C, 9,9 % H, 5,5 % N; nalezeno:
78.1 % C, 9,7 % H, 5,5 % N.
Příklad 83
1- (3-nitro-4-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl Jnonadekan. Analýza:
vypočteno:
72.2 o/o C, 9,1 % H, 7,4 % N; nalezeno:
72,1 % C, 9,0 % H, 7,5 % N.
Příklad 84
1- (2-chlorfenyl )-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl Jnonadekan.
Analýza:
vypočteno:
75,5 % C, 9,4 o/o H, 5,3 % N, 6,8 % Cl; nalezeno:
75,5 o/o C, 9,3 % H, 5,5 °/o N, 6,9 % Cl.
Příklad 85
1- (3-methoxyf eny 1) -3-methy lasa-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyf enyl) eikosan.
20,7 g (0,1 mol] S,4,5-trimethoxyfenylacet tonitrilu se při teplotě 40 °C rozpustí v 15 ml toluenu a k roztoku se přidá 52 g (0,8 mol) 85% práškového hydroxidu draselného a 0,2 gramu tetrabutylamoniumjodidu. Potom se za míchání přřidá roztok 26,3 g (0,1 mol) tridecylbromidu ve 20 ml toluenu tak, aby reakční teplota nepřesáhla 90 °C. Po ukončení přídavku se reakční směs dále míchá 2 hodiny při této teplotě a potom se přidá roztok
24,2 g (0,1 .mol) l-chlor-á-methyaaat-G-íS-methyloxyfenyl)hexanu ve 20 ml toluenu při teplotě 90 °C. Reakční směs se míchá další 3 hodiny při teplotě 90 °C, po ochlazení se přidá 100 ml vody a toluenová fáze se oddělí. Po oddestilování rozpouštědla se získá surová báze ve formě žlutého oleje, která se chromatografuje ' na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.
Hodnota Rf = 0,44 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93 : 7).
Analýza:
vypočteno:
74,7 % C, 9,8 % H, 4,7 % N;
nalezeno:
74,7 % C, 9,4 % H, 4,8 % N.
Příklad 86
1- (3-methoxyfenyl) -3-methy lasa-7-kyan- . -7- (3,4-di.m e t hoxy f eny 1) eikosan
Hodnota Rf = 0,44 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93:7)
Analýza:
vypočteno:
76.6 % C, 10,0 % H, 5,0 % N;
nalezeno:
76,4 % C, 9,3 · % H, 5,0 % N.
Příklad 87
1,7-bis- (3-methoxyf eny 1 )-3-inethy lasa-7-kyaneikosan.
Hodnota Rf = 0,53 (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methanolu 93 : 7)
Analýza:
vypočteno:
78.6 % C, 10,2 % H, 5,2 % N;
nalezeno:
78,6 % C, 10,1 % H, 5,1 % N.
Příklad 88
Na tabletovacím lisu se obvyklým způsobem lisují tablety následujícího· složení:
mg látky z příkladu 3
120 mg kukuřičného škrobu
13,5 mg želatiny mg laktózy 2,25 mg aeroshu ® (chemicky čistá kyselina křemičitá v submikroskopické jemné formě)
6,75 mg bramborového škrobu (ve formě 6% škrobového mazu).
Příklad 89
Obvyklým způsobem se vyrobí dražé následujícího složení:
mg sloučeniny z příkladu 3 mg hmoty pro přípravu dražé (jader dražé) mg zcukernatělé hmoty
Základní hmota pro přípravu jader draže sestává z 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů laktózy a 1 dílu Luviskolu ® VA 64 (kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylace.tátu 60 : : 40, srov. Pharm. Ind. 1962, 586). Zcukernatělá hmota sestává z 5 dílů třtinového cukru, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu mastku. Takto vyrobená jádra draže se poté opatřují povlakem rezistentním vůči účinkům žaludeční šťávy.
Příklad 90 g sloučeniny z příkladu 3 se rozpustí v 5 000 ml vody za přídavku chloridu sodného a k roztoku se přidá 0,1 N hydroxidu sodného až k úpravě hodnoty pH 6,0, čímž se získá isotonický roztok (vzhledem ke krvi). Vždy 5 ml tohoto roztoku se plní do ampulí, a ty se sterilizují.
Příklad 91 lJ-bis-Í.S-methoxyf enyl)tStmethylasat t7-kyant16-heptadecen.
Analýza:
vypočteno:
78.3 % C, 9,4 % H, 5,7 % N;
nalezeno:
78.4 % C, 9,5 % H, 5,8 % N.
Příklad 92 b,7-bis- (S-metmoxyf enyl) tS-methylasat
-7-kyan-9-nonadecen
Analýza:
vypočteno:
78,7 % C, 9,7 % H, 5,4 % N;
nalezeno:
78.6 % C, 9,9 % H, 5,6 % N.
Příklad 93
1.7- difenyl-3-aza-7-kyan-3,10,14--rimethyl-9 (E ] ,13-pentadekadien-hydrochlorid
Teplota tání: 162 až 165 °C.
Příklad 94 ,
1-f enyl-3-aza-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl) -3,10,11--třmethyl-9 (E),13-pentadekadien-hydrochlorid
Teplota tání: 118 až 121 °C.
Příklad 95
1- (3-rnothoxyf enyl )-3-aza-7-kyan-7-3,4,5-trimethoxyfenyl) -3,10,14-trimethyl-9 (E) ,13-pentadekadien.
Analýza:
vypočteno:
74,4 % C, 8,8 % H, 5,1 % N;
nalezeno:
74,3 % C, 8,8 ’% H, 5,2 % N.
Příklad 96
1.7- bis- (3-methoxyfenyl)-3-aza-7-kyan-3,10,14--γ™ο^ι1-9 (E) ,13-pentadekadien.
Analýza:
vypočteno:
78.7 °/o C, 9,1 % H, 5,7 % N;
nalezeno:
78,6 % C, 9,1 % H, 5,9 % N.
Příklad 97
1- (3-methioxyf enyl) -3-aza-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyfenyl )-3,10,14-trimethyl-13-pentadecen.
Analýza:
vypočteno:
74,1 % C„ 9,2 % H, 5,1 % N;
nalezeno:
74,0 % C, 9,1 % H, 5,1 % N.
Příklad 98
1,7-bis- (3-methoxyfenyl)-3-aza-7-kyan-3,10,1 <^--t^i^i^(^1t'hyl-13-^-^(^J^'tadecen^.
Analýza:
vypočteno:
78.3 °/o C, 9,5 % H, 5,7 °/o N;
nalezeno:
78.3 % C, 9,5 % H, 5,7 % N.
Příklad 99
1- (3-metlioxyfenyl)-3-aza-7-kyan-7-. -(3,4,5-trimethoxyfenyl)-3,10,14-trimethyl-9 (z) ,13-pentadekadien.
Analýza:
vypočteno:
74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 % N;
nalezeno:
74.4 % C, 8,8 % H, 5,2 % N.
Příklad 100
1,7-bis- (3-methoxy Ιθπ у 1) -3-^z^-7-kyan3,10,14--γ^θ№ι--9(Ζ), 3-pentadekadien.
Analýza:
vypočteno:
78.7 % C, 9,1 % H, 5,7 % N;
nalezeno:
78.8 °/o C, 9,0 % H, 5,8 % N.
Příklad 101
1- (4-methylmerkaptoftnyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfeny1) nonadekan
Analýza:
vypočteno:
76,1 % C, 9,8 % H, 5,2 % N, 6,0 % S;
nalezeno;
76,6 % C, 9,7 % H, 5,1 % N, 6,2 % S.
Příklad 102
1- (3-me thoxyfe ny 1) -3-methylasa-7-kyan-7- (4-methylmerkaptof enyl) nonadekan.
Analýza:
vypočteno:
76,1 % C, 9,8 % H, 5,2 % N, 6,0 % S;
nalezeno:
76,3 % C, 9,9 % H, 5,3 % N, 6,1 % S.
| Příklad 103 | Příklad 106 |
| l-fenyl-3-methylasa-7-kyan-7- (3-methoxyfenyl)-10-hexadecin. | 1- (3,4 - dimet hoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-7- (3,4,5-trimethoxyf enyl )-11-( n-butyl) -9-pentadecin. |
| Analýza: | Analýza: |
| vypočteno: 81,0 ·°/o. C, 9,1 %;H, 6,3 °/o N; | vypočteno: 73,2 % C, 9,0 % H, 4,6 °/o N; |
nalezeno:
| 80,9 % C, · 9,0 % H, 6,4 % N. | nalezeno: 73.1 % C, 9,1 % H, 4,6 % N. |
| Příklad 10 4 | Příklad 107 |
| 1,7-bís- (3-methoxyfe.nyl) -3-methylasa-7-kyan-lO-hexadecin. | 1,7-bis- (3,4-dim ethoxyfenyl )-3-methylasa-7-kytan-ll- (n-propy 1) -9-tetradecin. |
| Analýza: | Analýza: |
| vypočteno: 78.4 % C, 8,9 % H, 5,9 % N; | vypočteno: 74.4 % C, 8,8 % H, 5,1 % N; |
nalezeno:
| 78,5 % C, 8,8 % H, 5,9 % N. | nalezeno: 74.5 % C, 8,9 % H, 5,2 % N. |
| Příklad 105 | Příklad 108 |
| 1,7-bis- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-8-ethinyl-tridekan. | 1,7-bis- (3-methoxyf enyl) -3-methylasa-7-kyan-9-nonadecin. |
| Analýza: | Analýza: |
| vypočteno: 78,2 % C, 8,7 % H, 6,1 % N; | vypočteno: 79,0 % C, 9,4 % H, 5,4 % N; |
nalezeno:
| 78,2 % C, 8,7 % H, 6,1 % N. | nalezeno: 79.1 % C, 9,6 % II, 5,3 % N. |
Claims (3)
1. Způsob výroby nových derivátů w-kyan-l.wdifenylazaalkanu obecného vzorce I v němž
R1, R2, R3, R6, R7 a R8 ' jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, hydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylmerkaptoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou tvořit společně methylendioxyskupiny, ethylendioxyskupiny nebo· 1,3-dioxatetramethylenové skupiny,
R4 znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 20 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich solí s fyziologicky použitelnými kyselinami, vyznačující se tím, že se fenylacetonitrily obecného vzorce II v němž
R1 až R4 mají shora uvedený význam, uvádějí v reakci s 1-fenylazaalkany obecného vzorce III v němž rs až R8, jakož i m a n mají shora uvedený význam a
X znamená odštěpující se skupinu, a takto získané sloučeniny se popří{>adě a když jeden nebo několik zbytků R1, R2, R3, R6, R7 nebo R8 představují alkoxyskupinu, podrobí štěpení etheru nebo/a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli reakcí s fyziologicky použitelnými kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II а III, za vzniku derivátů l-kyan-l-fenyl-5-aza-5-methyl-7-fenylheptanu obecného vzorce I
X-ÍCH R1 CN CH3 (СНг)а-СН3 v němž
R1 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R6 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená čísla od 8 do 15, (I) jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II а III, za vzniku derivátů &-kyan-l,w-difenylazaalkanu obecného vzorce I (I ) v němž
R1, R2, R3, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo různé a znamenají atomy vodíku, atomy chloru, ihydroxylové skupiny, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, nitroskupiny nebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž také vždy dva zbytky v sousední poloze mohou společně tvořit methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo 1,3-dioxatetramethylenovou skupinu,
R4 znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 9 až 15 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu,
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají čísla od 2 do 4, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3114497 | 1981-04-10 | ||
| DE19813144150 DE3144150A1 (de) | 1981-04-10 | 1981-11-06 | (omega)-cyan-1,(omega)-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS238621B2 true CS238621B2 (en) | 1985-12-16 |
Family
ID=25792602
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827837A CS238634B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of new derivatives of omega-cyan-1-omega-diphenylazaalkane |
| CS827838A CS238635B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of new derivatives of omega-cyan-1-omega-diphenylazaalkane |
| CS822458A CS238621B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of new derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalcane |
| CS827839A CS238636B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalkane |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827837A CS238634B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of new derivatives of omega-cyan-1-omega-diphenylazaalkane |
| CS827838A CS238635B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of new derivatives of omega-cyan-1-omega-diphenylazaalkane |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827839A CS238636B2 (en) | 1981-04-10 | 1982-04-06 | Production method of derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalkane |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4438131A (cs) |
| EP (1) | EP0064158B1 (cs) |
| AU (1) | AU546383B2 (cs) |
| CA (1) | CA1184186A (cs) |
| CS (4) | CS238634B2 (cs) |
| DD (1) | DD201778A5 (cs) |
| DE (2) | DE3144150A1 (cs) |
| DK (1) | DK156513C (cs) |
| ES (4) | ES8307210A1 (cs) |
| FI (1) | FI76550C (cs) |
| GB (1) | GB2100252B (cs) |
| GR (1) | GR75531B (cs) |
| HU (1) | HU186058B (cs) |
| IE (1) | IE54044B1 (cs) |
| MX (1) | MX9203501A (cs) |
| NO (1) | NO152129C (cs) |
| PH (1) | PH19739A (cs) |
| SG (1) | SG78584G (cs) |
| SU (1) | SU1308195A3 (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3344755A1 (de) * | 1983-12-10 | 1985-06-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 1,7-diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan zur verwendung bei der bekaempfung von krankheiten |
| DE3433383A1 (de) * | 1984-09-12 | 1986-03-20 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue phenyl-acetonitril-derivate |
| US4612329A (en) * | 1984-10-17 | 1986-09-16 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical alpha-aminoalkyl-alpha-alkylphenylacetonitriles |
| US4760089A (en) * | 1985-09-09 | 1988-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
| FR2588258B1 (fr) * | 1985-10-04 | 1989-12-15 | Adir | Nouveaux derives d'amino-5 valeronitrile, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE3535949A1 (de) * | 1985-10-09 | 1987-04-09 | Basf Ag | Kombinationspraeparat |
| DE3535950A1 (de) * | 1985-10-09 | 1987-04-09 | Basf Ag | Kombinationspraeparat |
| EP0271591B1 (de) * | 1986-12-13 | 1989-09-20 | BASF Aktiengesellschaft | Kombinationspräparat |
| NZ217960A (en) * | 1985-10-18 | 1990-01-29 | Searle & Co | Bicyclo-substituted phenylacetonitriles and pharmaceutical compositions |
| US4593042A (en) * | 1985-10-18 | 1986-06-03 | G. D. Searle & Co. | Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives |
| DE3542994A1 (de) * | 1985-12-05 | 1987-06-11 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetaldehyde, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3603032A1 (de) * | 1986-01-31 | 1987-08-06 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| CS258534B1 (en) * | 1986-07-18 | 1988-08-16 | Ludvik Blaha | Derivatives of valeronitrile and method of their preparation |
| DE3634389A1 (de) * | 1986-10-09 | 1988-04-21 | Knoll Ag | Verwendung von anipamil |
| DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US5486539A (en) * | 1989-12-21 | 1996-01-23 | G. D. Searle & Co. | Method of using phenylacetonitrilealkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives |
| US5247119A (en) * | 1990-12-12 | 1993-09-21 | G. D. Searle & Co. | Phenylacetonitrilehydroxyalkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives |
| CS164891A3 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-16 | Vyzk Ustav Farm Biochem Sp | N-arylalkyl derivatives of 2-aminomethyl-1,4-benzodioxan, and process forpreparing thereof |
| DE4124252A1 (de) * | 1991-07-22 | 1993-01-28 | Knoll Ag | Verfahren zur herstellung einer sterilfiltrierbaren wirkstoffloesung |
| DE4234000A1 (de) * | 1992-10-09 | 1994-04-14 | Knoll Ag | Verfahren zur Racemattrennung von Anipamil |
| CA2693627C (en) * | 2007-06-20 | 2016-01-12 | Milestone Pharmaceuticals Inc. | Short acting phenylalkylamine calcium channel blockers and uses thereof |
| US9504747B2 (en) | 2013-03-08 | 2016-11-29 | Novartis Ag | Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents |
| CN105164102B (zh) * | 2013-03-08 | 2017-12-15 | 诺华股份有限公司 | 用于传递活性成分的脂质和脂质组合物 |
| JP6778175B2 (ja) | 2014-07-16 | 2020-10-28 | ノバルティス アーゲー | 脂質ナノ粒子ホスト中に核酸を封入する方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA916719A (en) | 1972-12-12 | Dengel Ferdinand | Basically substituted phenylacetonitriles and method for their preparation | |
| DE1154810B (de) | 1961-04-01 | 1963-09-26 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile |
| DE1643429A1 (de) * | 1967-09-20 | 1971-01-28 | Knoll Ag | Basisch substituierte Phenylacetonitrile und Verfahren zu deren Herstellung |
| GB1202500A (en) | 1967-12-08 | 1970-08-19 | Knoll Ag | Substituted phenylacetonitriles |
| GB1202750A (en) | 1967-12-11 | 1970-08-19 | Knoll Ag | Substituted phenylacetonitriles |
| DE2059985C3 (de) | 1970-12-05 | 1979-10-04 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | Rechtsdrehende, basisch substituierte Phenylacetonitrile, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2059923C3 (de) | 1970-12-05 | 1979-01-25 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | l-a-Isopropyl-o-[(N-methyl-N-homoveratryl)v-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel |
| DE2946545A1 (de) | 1979-11-17 | 1981-05-27 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur gewinnung der enantiomeren formen von 4-cyan-1-(n-methyl-n-(2'-((3'',4'',-dimethoxyphenyl))-aethyl)-amino)-5-methyl-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-hexan und dessen salzen |
-
1981
- 1981-11-06 DE DE19813144150 patent/DE3144150A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-03-17 GR GR67618A patent/GR75531B/el unknown
- 1982-03-23 CA CA000399115A patent/CA1184186A/en not_active Expired
- 1982-03-30 US US06/363,501 patent/US4438131A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-31 NO NO821085A patent/NO152129C/no unknown
- 1982-03-31 EP EP82102699A patent/EP0064158B1/de not_active Expired
- 1982-03-31 DE DE8282102699T patent/DE3262516D1/de not_active Expired
- 1982-04-06 CS CS827837A patent/CS238634B2/cs unknown
- 1982-04-06 CS CS827838A patent/CS238635B2/cs unknown
- 1982-04-06 PH PH27104A patent/PH19739A/en unknown
- 1982-04-06 CS CS822458A patent/CS238621B2/cs unknown
- 1982-04-06 CS CS827839A patent/CS238636B2/cs unknown
- 1982-04-07 ES ES511260A patent/ES8307210A1/es not_active Expired
- 1982-04-07 DD DD82238830A patent/DD201778A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-07 DK DK159882A patent/DK156513C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-04-07 FI FI821252A patent/FI76550C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 GB GB8210449A patent/GB2100252B/en not_active Expired
- 1982-04-08 IE IE856/82A patent/IE54044B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 AU AU82490/82A patent/AU546383B2/en not_active Ceased
- 1982-04-09 SU SU823419898A patent/SU1308195A3/ru active
- 1982-04-09 HU HU821109A patent/HU186058B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-04-15 ES ES521545A patent/ES521545A0/es active Granted
- 1983-04-15 ES ES521544A patent/ES521544A0/es active Granted
- 1983-04-15 ES ES521543A patent/ES521543A0/es active Granted
-
1984
- 1984-11-05 SG SG785/84A patent/SG78584G/en unknown
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203501A patent/MX9203501A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS238621B2 (en) | Production method of new derivatives of omega-cyan-1,omega-diphenylazaalcane | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| GB2132609A (en) | Intermediates for hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| JPH07316113A (ja) | 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物 | |
| EP0543713B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoate d'éthanolamine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CY1274A (en) | 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| US4880841A (en) | Process of producing phenethylamine derivatives | |
| US5198587A (en) | Phenethylamine derivatives | |
| CA1332615C (en) | Anti-hypertensive sulfonanilides | |
| US4269833A (en) | Hexahydro-1,4-oxazepines, their preparation, and drugs containing these compounds | |
| GB2120251A (en) | Dihydropyridines | |
| JPS5943460B2 (ja) | ２−アミノ−６−ジアルキルアミノジヒドロピリジンの製造方法 | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JP3660395B2 (ja) | フェニルスルホン誘導体及びその製造方法 | |
| MXPA05001919A (es) | Sales de pamoato de piperidin-2,6-diona y su uso para tratamiento de trastornos afectivos relacionados con estres. | |
| JP4009062B2 (ja) | 異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療または予防するために有用な、置換ジフェニルインダノン、インダン、およびインドール化合物およびそれらの類縁体 | |
| Franke et al. | 2-(Isoxazolylethenyl) phenoxypropanolamines: a new class of. beta.-receptor antagonists with antihypertensive activity | |
| JPH0419224B2 (cs) | ||
| US5194450A (en) | Anti-hypertensive sulfonanilides | |
| SU1470178A3 (ru) | Способ получени производных @ -циано-1, @ -дифенилазаалканов или их кислотно-аддитивных солей | |
| SU1213984A3 (ru) | Способ получени производных @ -циано-1, @ -дифенилазаалканов (его варианты) | |
| US3961076A (en) | α-Aminoalkyl-4-hydroxy-3-alkylsulfonylmethylbenzyl alcohols having β-adrenergic stimulant activity | |
| JPH01275591A (ja) | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸誘導体 | |
| EP0418655A2 (en) | Conjugated gamma-hydroxybutenolide compounds and antiulcer agents containing the same as an effective ingredient | |
| JPS61140581A (ja) | １，４‐ジヒドロピリジン誘導体 |