FI76550C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara omega-cyan-1, omega-difenyl-azaalkanderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara omega-cyan-1, omega-difenyl-azaalkanderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76550C FI76550C FI821252A FI821252A FI76550C FI 76550 C FI76550 C FI 76550C FI 821252 A FI821252 A FI 821252A FI 821252 A FI821252 A FI 821252A FI 76550 C FI76550 C FI 76550C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- omega
- cyano
- methylaza
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 76550
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten omega-syaani-1, omega-difenyyli-atsa-alkaanijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee uusien omega-syaani-1, 5 omega-difenyyliatsa-alkaani-johdannaisten valmistusta, jot ka ovat käyttökelpoisia lääkeaineina.
Nykyään tunnetaan jo useita 7-syaani-l,7-difenyyli- 3-atsa-alkaanijohdannaisia (vrt. DE-patenttijulkaisu 11 54 810). Näistä yhdisteistä tehokkaimmiksi ovat tähän 10 mennessä osoittautuneet verapamiili (1,7-bis-(3,4-dimetok-sifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-8-metyylinonaani) ja gallo-pamiili {1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-8-metyylinonaani).
Nyt löydettiin uusia yhdisteitä, jotka ovat parem-15 pia kuin verapamiili ja gallopamiili.
Keksinnön kohteena ovat omega-syaani-1, omega-dife-nyyli-atsa-alkaanijohdannaiset, joilla on kaava I, jossa 1 2 3 6 7 8 25 R , R , R , R , R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyatomeja, halogeeniatomeja, hydroksyyli-ryhmiä, trifluorimetyyliryhmiä, C^-C4-alkyyliryhmiä, nitro-ryhmiä, C^-C^-alkoksiryhmiä tai C^-C^-alkyylimerkaptoryh-miä, jolloin kulloinkin kaksi vierekkäistä ryhmää voi muo-30 dostaa yhdessä metyleenidioksi-, etyleenidioksi- tai 1,3-dioksatetrametyleeniryhmiä, 4 R on suora tai haarautunut, tyydytetty tai tyydyttämätön alkyyliryhmä, jossa on 9-20 hiiliatomia, 5 R on vetyatomi tai C^_4~alkyyliryhmä ja 35 m ja n ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät lukuja 2-4, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostetut suolat.
2 76550
Fysiologisesti hyväksyttävinä happoina tulevat kyseeseen esim. suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, etikka-happo, malonihappo, meripihkahappo, fumaarihappo, maleiini-happo, sitruunahappo, viinihappo, maitohappo, amidosulfoni- 5 happo ja oksaalihappo.
13 6 8 R -R sekä R -R merkitsevät edullisesti vetyatome- 4 ja tai alkoksiryhmiä, erityisesti metoksiryhmiä, R on edullisesti suoraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 9-14, erityi- 5 sesti 11-13 hiiliatomia ja R on edullisesti metyyliryhmä. 10 Uusissa yhdisteissä on asymmetrinen C-atomi. Niitä voidaan tämän johdosta valmistaa niiden antipodeina, vrt. DE-patenttijulkaisu 20 59 923 ja DE-patenttijulkaisu 20 59 985.
Uusia yhdisteitä valmistetaan siten, että 15 a) omega-syaani-l,omega-difenyyli-atsa-alkaanijohdannaisten, joilla on kaava IV g 1 ^
Rx 1 8
jossa R -R , m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on kaava 25 R4 - Y V
4 jossa R merkitsee samaa kuin edellä 3a Y on poistuva ryhmä, tai b) fenyyliasetonitriilien, joilla on kaava - 1 3 jossa R -R merkitsevät samaa kuin edellä,
35 annetaan reagoida 1-fenyyliatsa-alkaanien kanssa, joiden kaava on III
3 76550 R6 X-(CH2)m4-,CH2)n_^^^' in 5 8 jossa R -R sekä m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja X on poistuva ryhmä, ja kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa, tai 10 c) fenyyliasetonitriilien, joilla on kaava VII, R1 2
R \/~r\ CN
-i-tCH-) -Z VII
r3L 2m
15 R
1 4 jossa R -R ja m merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä, annetaan reagoida fenyylialkyyliamiinin kanssa, jolla on kaava VIII, 20 f6 5
^^^_(Μ2)η-ΝΗ VIII
5 8 25 jossa R -R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, tai d) omega-amino-alkyyli-fenyyliasetonitriilien, joilla on kaava IX, R1 - 1 5 .
jossa R -R ja m merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan 35 reagoida fenyylialkyylijohdannaisten kanssa, joilla on kaava X, 4 76550 R6
^^^j)-(CH2>„-Z X
5 6 8 jossa R -R , n ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai e) alkyloidaan omega-syaani-l,omega-difenyyli-atsa-alkaanijohdannaiset, joilla on kaava XI, R1 P6 10 r2 /4a r f 7 1 8 15 jossa R -R , m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, tai f) kaavan IX mukaisten omega-aminoalkyyli-fenyyli-asetonitriilien annetaan reagoida aldehydien kanssa, joilla on kaava XII,
rV/—V
20 R8 ,..\O/MCH2)n-1~CH0 XI1 6 8 jossa R -R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistävissä olosuhteissa, tai 25 g) aldehydien, joilla on kaava XIII, ‘O, xi11 30 x 1 4 jossa R -R ja m merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan VIII mukaisten fenyylialkyyliamiinien kanssa pelkistävissä olosuhteissa, ja näin saaduille yhdisteil- 1 2 3 6 7 le, joissa yksi tai useampi ryhmistä R , R , R , R , R tai g 35 R merkitsee alkoksiryhmää, haluttaessa suoritetaan eetteri-lohkaisu, ja/tai näin saadut yhdisteet haluttaessa muutetaan suoloiksi fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
5 76550
Reaktiossa a) käytettäviksi liuottimiksi soveltuvat aromaattiset ja alifaattiset hiilivedyt, mutta korkealla kiehuvat alifaattiset eetterit ja dipolaarisesti aprootti-set liuottimet ovat myös tarkoitukseen soveltuvia. Edulli-5 sesti työskennellään tolueenia käyttäen.
Reaktio b) voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että CH-happoinen kaavan VI mukainen fenyyliasetonitriili metalloidaan inertissä liuottimessa emäksellä ja sitten annetaan reagoida kaavan III ja kaavan V mukaisten yhdis-10 teiden kanssa. Mahdollisesti voidaan myös menetellä siten, että emäs lisätään kaavan VI ja III mukaisten yhdisteiden liuokseen.
Emäksinä tulevat kyseeseen: alkalimetallihydridit, -hydroksidit, -alkoholit-, -amidit ja metalliorgaaniset 15 yhdisteet. Edullisesti käytetään natriumamidijauhetta ja -suspensiota, kaliumhydroksidijauhetta, butyylilitiumia, litiumdi-isopropyyliamidia. Liuottimiksi soveltuvat samat liuottimet kuin reaktiossa a).
Kaavan IV mukaisina reaktiokomponentteina tulevat 20 kyseeseen esim.: aikaanijohdannaiset, jotka sisältävät poistuvan ryhmän, kuten halogenidit, rikkihappoesterit, tosylaatit, mesylaatit tai triflaatit.
Reaktio b) voidaan myös suorittaa käyttäen faasin-siirtokatalysoitua menetelmää. Katalysaattoreina käyte-25 tään kvartäärisiä ammonium- ja fosfoniumsuoloja tai kruu-nueettereitä.
Reaktiolämpötilat ovat riippuvaisia käytetyistä emäksistä, esimerkiksi butyylilitiumia käytettäessä työskennellään 0°C:n ja -100°C:n välisessä lämpötilassa ja 30 natrimamidia käytettäessä edullisesti 50-150°C:ssa.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden reaktio keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi (menetelmä a) tapahtuu vastaavalla tavalla kuin menetelmä b).
Menetelmässä b) voidaan yhdisteiden III, V ja VI 35 lisäysjärjestys valita halutulla tavalla ja välituotteiden eristämisestä voidaan luopua.
Reaktio c) tapahtuu yksinkertaisesti kuumentamalla reaktiokomponentteja edullisesti 120-180ο£:ssa. Reaktio voi 6 76550 myös tapahtua liuottimessa, mutta tämä ei ole kuitenkaan välttämätöntä. Sama pätee reaktioon d). Z:ksi soveltuu molemmissa tapauksissa halogeeni, edullisesti kloori ja bromi.
5 Alkylointi e) onnistuu dialkyylisulfaateilla tai alkyylihalogenideilla happoa vastaanottavan aineen, kuten trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Tarkoituksenmukaisesti työskennellään liuottimessa, kuten to-lueenissa tai dipolaarisesti aproottisessa liuottimessa, 10 kuten dimetyyliformamidissa. Metylointi voidaan myös suorittaa Leuckart-Wallach'in mukaan käyttäen formaldehydi/ muurahaishappoa.
Menetelmässä f) ja g) kondensoidaan kaavojen IX ja XII mukaiset vastaavasti kaavojen XIII ja VII mukaiset 15 reaktiokomponentit pelkistävissä olosuhteissa.
Liuottimiksi soveltuvat alifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt, halogenoidut hiilivedyt, eetterit, alkoholit tai alemmat rasvahapot. Reaktiolämpötilat ovat 0°C:n ja 150°C:n välisellä lämpötila-alueella, edullisesti 20 20-70°C.
Pelkistiminä tulevat kyseeseen: vety katalysaattorin, esim. PtC^in, Pd/C:n, nikkeli- tai koboltti-katalysaattorien läsnäollessa, vety in statu nascendi, jota saadaan metallista ja haposta, kompleksiset metallihydridit (esim.
25 NaBH^) tai hydrididonaattorit (esim. muurahaishappo).
Jos pelkistys suoritetaan katalysaattorin läsnäollessa, niin silloin työskennellään edullisesti atmosfääri-paineessa .
Reaktiot b) - g) on kuvattu DE-patenttijulkaisussa 30 11 54 810, DE-patenttijulkaisussa 11 58 083, DE-patentti- julkaisussa 20 59 923, DE-patenttijulkaisussa 22 63 527, DE-patenttijulkaisussa 26 31 222 ja DE-patenttijulkaisussa 30 34 221.
Kaavojen IV, VII, IX, X, XI ja XIII mukaisia lähtö-35 aineita, joita ei vielä tähän mennessä ole kuvattu, voidaan valmistaa seuraavasti: 7 76550
Yhdisteitä IV voidaan valmistaa saattamalla fe-nyyliasetonitriili VI reagoimaan 1-fenyyli-omega-halo-geeni-atsa-alkaanin kanssa, jonka kaava on III
R6
Hal-(CH9) -N-(CH„) TTT
R8 10 5 8 jossa R -R sekä m ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai halogeeniatomi.
Yhdisteitä VII voidaan valmistaa saattamalla 1-syaani-l-fenyylialkaani, jonka kaava on II 15 R1
R2 P
, Mr, 20 1 4 jossa R -R merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan klooripropanolin kanssa ja lopuksi saattamalla näin saatu alkoholi reagoimaan esimerkiksi tionyylikloridin kanssa.
25 Yhdisteitä IX valmistetaan saattamalla fenyyli- asetonitriilijohdannainen VII reagoimaan alkyyliamiinin kanssa.
Kaavan X mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että esim. fenyyliatonitriili VI hydrolysoidaan fenyy-30 lietikkahapoksi, joka pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi ja tämä kloorataan esimerkiksi tionyylikloridil-la.
1-syaani-l-fenyyli-alkaanien II reaktio 1-fenyy-li-omega-halogeeni-atsa-alkaanin III kanssa, kun läsnä 35 on natriumamidia tolueenissä, johtaa yhdisteisiin XI.
8 76550 1-syaani-l-fenyyli-alkaanin II reaktio omega-halogeeni-aldehydietyyliasetaalin kanssa, kun läsnä on natriumamidia tolueenissä, ja näin saadun reaktio-tuotteen käsittely hapolla johtaa yhdisteisiin 5 XIII.
Kaavan I mukaisia omega-syaani-1jomega-difenyyli-atsa-alkaani johdannaisia, jotka on substituoitu hydrok-syyliryhmillä, voidaan saada vastaavista alkoksijohdannaisista siten, että niille suoritetaan eetterinlohkai-10 su, joka voidaan suorittaa käyttäen väkevää bromi- vetyhappoa, trifluorietikkahappoa, booritrihalogenideja (-kloridia tai -bromidia) tai alkalimetallimerkaptideja dipolaarisesti aproottisissa liuottimissa.
Uudet yhdisteet soveltuvat vaikeiden toiminnallis-15 ten sydän-verenkiertojärjestelmän sairauksien sekä sy dänlihas- ja verisuonitautien hoitoon. Ne vaikuttavat sydäntä suojaavasti hypoksisissa tai iskeemisissa sydänsairauksissa ja sepelvaltimotautia aiheuttamattomissa sydänlihasvaurioissa sekä takykardiassa (nopea 20 pulssi) ja rytmihäiriöissä. Antihypertensiivisten ja aggregaatiota estävien vaikutuskomponenttien johdosta niitä voidaan käyttää myös korkean verenpaineen ja lä-pivirtaushäiriöiden hoidossa. Ne laukaisevat sileän lihaksiston jännitystä ja niitä voidaan tämän johdosta 25 käyttää verisuonien, keuhkoputkien, virtsanjohtimen ja mahan-suoliston-seudun spasmien laukaisemiseen sekä to-kolyysissä. Edelleen ne ehkäisevät eritysprosesseja, joilla on suuri merkitys esimerkiksi mahahaavan muodostumisessa (mahahapon vapautuminen), sekä estävät allergi-30 siä reaktioita. Uusilla yhdisteillä on hyvä vaikutus annosteltaessa niitä suun kautta ja niiden vaikutuksen kestoaika on pitkä.
Farmakologisten vaikutusten osoittamiseksi käytettiin seuraavia menetelmiä: 35 9 76550 1. Antihypertensiivinen vaikutus.
Aineet annettiin suun kautta Okamoto-kantaa oleville urosrotille (SHR) (paino 300-400 g), joilla oli spontaanisti kohonnut verenpaine. Systolinen verenpaine 5 mitattiin ennen aineiden antoa ja 2, 6, 24 ja mahdollisesti 30 tunnin kuluttua aineiden annosta verettömästi rotan hännästä pietsokideanturia käyttäen.
ED 20 %:tiksi määritettiin - ottaen huomioon käsittelemättömien kontrollieläinten arvot - se annos, 10 joka alentaa systolista painetta 20 %:tilla.
Vertailuaineena käytettiin verapamiilia.
2. Antiarytminen vaikutus
Antiarytmisen vaikutuksen määrittämiseksi annettiin aineita suun kautta rotille (kanta: Sprague-Dawley, 15 paino: 200-250 g). 5 tuntia myöhemmin eläimet nukutettiin käyttäen tiobutabarbitaali-natriumia (100 mg/kg intraperitoneaalisesti annosteltuna). Rytmihäiriöitä aiheuttavana aineena käytettiin akonitiiniä, joka annettiin intravenöösinä infuusiona 6 tunnin kuluttua ainei-20 dem ammpsta (annostusnopeus: 0,005 mg/kg/min.). Käsittelemättömillä eläimillä esiintyi 2,74 + 0,07 minuutin kuluttua elektrokardiogrammissa (EKG:ssä) rytmihäiriöitä, joiden esiintymistä voidaan hidastaa annostuksesta riippuen rytmihäiriölääkkeillä. Akonitiini-infuusion 25 keston suhteellinen pidentyminen (Δ%) testiaineiden vaikutuksesta määritettiin annostuksen ollessa kulloinkin 46,4 mg/kg.
Vertailuaineena toimi verapamiili.
3. Sydäntäsuojaava vaikutus hypoksisia sydän- 30 aineenvaihduntavaurioita vastaan
Narkoosissa oleville rotille (kanta: Wistar, paino: 250-350 g, narkoosi: tiobutabarbitaalia 100 mg/kg intraperitoneaalisesti annosteltuna) aiheutettiin run-sasenergisten fosfaattien voimakas väheneminen sydän-35 lihaksesta hengittämällä standardisoidusti niukkahappis ta ilmasekoitusta (2 % 02:ta). Kreatiinifosfaatin mää- 10 76550 ritys tapahtui käyttäen shokkijäädytystekniikkaa (nestemäinen typpi) sydämen kärjen lihasnäytteissä seuraa-vassa julkaisussa kuvatun menetelmän mukaisesti (Lamprecht, W., P.Stein, F.Heinz, H. Weissner: 5 Creatinphosphat in: Bergmeyer, H.U., Methoden der enzymatischen Analyse, Verlag Chemie, Weinheim, 2, 1825 - 1829, (1974).
Testiaineiden annostelu vielä hereillä oleville eläimille tapahtui 6 tunnin kuluttua niukkahappisen 10 ilmasekoituksen hengittämisestä. Nyt määritettiin kreatiinifosfaatti-konsentraation prosentuaalinen ero sydänlihaksessa testiaineella esikäsiteltyjen eläinten kohdalla verrattuna käsittelemättömiin hypoksia -kontrollieläimiin.
15 Vertailuaineena toimi verapamiili.
4. Trombosyyttien aggregaation estävä vaikutus
Aineet annosteltiin suun kautta Sprague-Dawley- kantaa oleville uros-rotille (paino 200-250 g). 1 tunnin kuluttua annostelusta otettiin eetteri-narkoosissa 20 verinäyte ja sentrifugoimalla (300 g, kesto 10 min. 4°C:ssa) saatiin runsaasti trombosyyttejä sisältävä plasma. Trombosyyttien aggregaation fotometrinen mittaus tapahtui lisäten MgC^Jta (loppukonsentraatio 10 m mol/1) ja kollageenia ("Stago") (loppukonsentraatio 0,02 mg/ml) 25 Born-aggregometri Mk 3:a käyttäen.
Aggregaation mittana käytettiin maksimi-ekstink-tiomuutosta/sek.
ED 33 %:tiksi määritettiin se annos, joka estää kollageenin aiheuttaman trombosyyttien aggregaation 33 %: 30 sesti.
Vertailuaineena toimi verapamiili.
5. Antiallerginen vaikutus.
Tutkimiseen käytettiin passiivisen ihon herkistymisen (PCA) mallia.
35 Narkoosissa olevat uros-rotat (paino: 100 - 140 g) 11 7 6550 herkistettiin ruiskuttamalla ihonsisäisesti (selän iholta karvat ajettu) 0,1 ml ovalbumiiniantiseerumia. Noin 48 tuntia kestäneen herkistymisvaiheen jälkeen seurasi käsittely testiaineilla (oraalinen annostelu).
5 Eri pituisten latenssivaiheiden (2, 6, 12 ja 24 tuntia) jälkeen ruiskutettiin koe-eläimiin intravenöösisti anti-geeni/Evans'in sini-liuosta. Eläimet tapettiin kulloinkin 30 min. myöhemmin, selän iho poistettiin ja mitattiin sen sisäpinnalla oleva ympyränmuotoinen siniseksi 10 värjäytynyt kohta.
Antiallerginen vaikutus ilmoitettiin värikohdan läpimitan suhteellisena estymisenä (Δ%). Vertailuaineena toimi verapamiili.
Taulukko 1.
15 Antihypertensiivinen vaikutus rotalla (SHR), jolla on spontaanisti kohonnut verenpaine annostelu: suun kautta
Aine esimerkistä Systolisen verenpaineen aleneminen nro ED 20 % (mgAg) 1) 2Q _2 t s.v. 2) 6 t._s.v. 2) 24 t.
15 24,9 0,93 14,1 1,46 18,7 31 7,5 3,09 19,8 1,04 46,4 32 3,7 6,27 6,6 3,12 12,5 37 6,8 3,41 10,2 2,02 46,4 25 verapamiili 23,2 1,00 20,6 1,00 100 1) annos, joka alentaa systolista verenpainetta 20 %:lla.
2) S.V. = suhteellinen vaikutus; verapamiili = 1,00.
30 12 76550
Taulukko 2
Antiarytminen vaikutus rotalla, annostus 46,4 mg/kg annostelutapa: oraalinen
Aine esimer- I Akanitiini-infuusicn keston kistä nro pidentyminen (Δ%) '15 122 .17 107 19 88 20 88 24 128 25 188 26 98 27 88 28 61 31 50 35 86 36 68 37 186
46 5H
47 104 53 63 5 53 6 6l 8 69 9 86 10 70 58 65 61 59 63 96 66 71 verapamiili 29 1) 1) ei merkittävä 13 76550
Tiaulukko 3
Sydäntä suojaava vaikutus 6 tunnin kuluttua siitä kun aineita on annosteltu suun kautta rotille
Esimerkistä suurin vaikuttava Kreatiinifosfaatti-kon- no. annos sentraatio sydänlihakses sa, poikkeama kontrollista -----&J£Sä_ 15 AO + 77 17 20 + 69 19 AO + A9 20 AO + 35 22 AO + 35 28 AO + 50 29 AO + 5i 31 2 +38 32 5 +38 58 AO + 53 63 AO + 38 66 20 + 80 verapamiili AO +9 1) 1) ei merkittävä.
14 76550
Taulukko 4
Trombosyyttien aggregaation estävä vaikutus, 1 tunnin kuluttua siitä, kun aineita on annosteltu suun kautta rotille 5 Aine esimerkistä Aggregaation estyminen _no._ED 33 % (mg/kg)_1)_ 9,6 18 49,0 61 119 10 66 90'2 verapamiili 2) 1) Se annos, joka estää kollageenin aiheuttaman trombosyyttien aggregaation 33 %:isesti.
2) 46,4 mg/kg suuruinen annos ei vaikuta aggregaatiota 15 estävästi.
Taulukko 5
Antiallerginen vaikutus, sen jälkeen kun on annosteltu suun kautta 21,5 mg/kg testiainetta PCA rotalle; vaikutuksen keston tutkiminen.
20 Aine esimerkistä %:nen estyminen no. latenssivaihe tunneissa __2_6__12_24 15 15 40 83 68 verapamiili 53 50 33 31
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on seuraavat 25 vaikutukset: 1. Antihypertensiivinen vaikutus SH-rotilla esiintyvä antihypertensiivinen vaikutus on keksinnön mukaisten yhdisteiden kohdalla (taulukko 1) yleensä selvempi kuin verapamiilin kohdalla.
30 Samoin niiden vaikutuksenkestoaika on selvästi pidempi.
Päinvastoin kuin verapamiilin kohdalla, joka oli 24 tunnin kuluttua vaikutukseton käytettäessä melkein tappavaa 100 mg/kg suuruista annosta, ovat muut aineet (erityisesti esimerkki 15 ja 32 ) myös vielä tänä ajan-35 15 76550 kohtana antihypertensiivisesti aktiivisia.
2. Antiarytrainen vaikutus.
Taulukossa 2. esitetyt keksinnön mukaiset yhdisteet pidentävät akonitiini-infuusionkestoa 50 %:lla 5 (esimerkki no. 31) -188 %:lla) esimerkki 25).
Ne eroavat tällöin selvästi verapamiilista, jolla ei ole mitään merkittävää vaikutusta akonitiinilla aiheutettuihin, rotilla esiintyviin rytmihäiriöihin käytettäessä annosta: 46,4 mg/kg.
10 3. Sydäntä suojaava vaikutus.
Taulukkoon 3. kootut esimerkit osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on annoksien ollessa 2-40 mg/kg suun kautta annosteltuina selvä sydäntä suojaava vaikutus.
15 Esimerkitl5, 17 ja 66vaikuttavat erityisen voi makkaasti. Verapamiili on aina annokseen 40 mg/kg saakka suun kautta annosteltuna valituissa koelosuh-teissa ilman merkittävää suojavaikutusta.
4. Trombosyyttien aggregaation estävä vaikutus.
20 Uusista yhdisteistä havaitaan esimerkeillä 15, 61 ja 66 selvästi osoitettava estovaikutus kollageenin aiheuttamassa rotalla esiintyvässä trombosyyttien aggregaatiossa oraalista annostelua käytettäessä (taulukko 4). Verapamiililla ei ole samoissa kokeellisissa 25 olosuhteissa aina suurimpaan siedettävään annokseen 46,4 mg/kg saakka minkäänlaista vaikutusta trombo-syyttien aggregaatioon.
5. Antiallerginen vaikutus
Keksinnön mukainen yhdiste (esimerkki 15) vaikut-30 taa oraalisen annostelun jälkeen mallina passiivinen ihon herkistyminen rotalla pitkään antiallergisesti (taulukko 5.). Tutkittaessa vaikutuksen kestoa kävi ilmi, että yhdiste tehosi 12 ja 24 tuntia kestävän latenssi-vaiheen jälkeen oleellisesti paremmin kuin vertailuyh-35 diste verapamiili ja sen vaikutuksenkesto on tällöin verrattaessa pidempi.
16 7 65 5 0
Uusia yhdisteitä voidaan annostella tavanomaisella tavalla suun kautta tai parenteraalisesti.
Annostus on riippuvainen potilaan iästä, tilasta ja painosta sekä annostelutavasta. Yleensä on päivit-5 täinen annos vaikuttavaa ainetta noin 0,1-10 mg/kg käytettäessä oraalista annostelua ja 0,01-1,0 mg/kg käytettäessä parenteraalista annostelua. Normaalisti käytetään päivittäisiä annoksia, jotka ovat 1-5 mg/kg oraalisesti annosteltuna ja 0,05-0,25 mg/kg parenteraali-10 sesti annosteltuna.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää tavanomaisissa galeenisissa annostelumuodoissa kiinteinä tai nestemäisinä, esim. tabletteina, kalvotabletteina, kapseleina, jauheina, granulaatteina, lääkerakeina, peräpuikkoina, 15 liuoksina tai annossumuttimina. Niitä valmistetaan tavanomaisella tavalla. Vaikuttaviin aineisiin voidaan tällöin sekoittaa tavanomaisia galeenisia apuaineita, kuten tablettien sideaineita, täyteaineita, säilöntäaineita, tablettien hajotusaineita, tablettien kulkua 20 sääteleviä aineita, pehmittimiä, kostutusaineita, dis- pergointiaineita, emulgaattoreita, liuottimia, hidas-tusaineita ja/tai antioksidantteja (vrt. H. Sucker, P Fuchs, P. Speiser: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart). Näin saadut valmisteet sisältävät 25 vaikuttavaa ainetta normaalisti 0,1 - 99 paino-%.
Keksintöä selvennetään lähemmin esimerkkien avulla. Ohutkerroskromatografioinnit suoritettiin DC-valmislevyillä, jotka oli varustettu konsentraatio-vyöhykkeillä (E.Merck), käyttäen silikageeliä 60 F 254.
17 76550
Esimerkki 1 1,6-bis-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-etyyliatsa-6-syan-oktadekaani 45,2 g (0,1 moolia) alfa-(n-dodekyyli)-alfa-(2-bro-5 mietyyli)-3,4-dimetoksifenyyli-asetonitriiliä (saatu kon- densoimalla alfa-dodekyyli-3,4-dimetoksi-fenyyliasetonit-riili 1,2-dibromietaanilla tolueenipitoisessa liuoksessa litiumdi-isopropyyliamidin läsnäollessa) ja 41,8 g beta-(N-etyyli)-3,4-dimetoksifenetyyliamiinia kuumennettiin 2 10 tunnin ajan öljyhauteessa 150°C:ssa. Sitten lisättiin vielä kuumana 250 ml tolueeniä imusuodatettiin beta-(N-etyyli)-3,4-dimetoksi-fenetyyliamiinihydrobromidin erottuva sakka.
Suodos pestiin 2N-natronlipeällä, sitten emästä ra-15 visteltiin metanolipitoisen vesipitoisen amidosulfoniha- pon kanssa ja tämä pestiin useita kertoja eetterillä. Emäs vapautettiin lisäämällä kaliumkarbonaattiliuosta, liuotettiin eetteriin ja liuos kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Liuottimen tislauksen jälkeen jäi jäljelle 20 42 g (72 %) sitkeän nestemäistä keltaista öljyä, joka puh distettiin pylväskromatograafisesti, (silikageeli, etikka-happoetyyliesteri).
Analyysi: laskettu: C 74,4 H 9,7 N 4,8 löydetty: C 74,3 H 9,6 N 4,8 25 Vastaavalla tavalla saatiin: 2. 1,7-bis-(3,5-din-butoksifenyyli)-3-metyyli-atsa- 7-syan-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 76,9 H 10,8 N 3,7 löydetty: C 76,9 H 10,9 N 4,0 30 3. 1,7-bis-(3,5-di-isopropoksifenyyli)-3-metyyliat- sa-7-syan-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 76,2 H 10,5 N 4,0 löydetty: C 76,3 H 10,4 N 4,0 4. 1,7-bis-(3,5-di-n-propoksifenyyli)-3-metyyliat-35 sa-7-syan-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 76,3 H 10,5 N 4,0 löydetty: C 76,4 H 10,4 N 4,0 18 76550 5. 1-(3-kloorifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(1,3-bent sodioksanyyli-6)-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 73,8 H 8,9 N 5,1 Cl 6,4 löydetty: C 73,7 H 8,8 N 5,2 Cl 6,4 5 6. 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-3-metyyliatsa-7- syan-7-(3-metoksifenyyli)-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 73,0 H 8,8 N 5,0 löydetty: C 73,2 H 8,8 N 5,0 7. 1-(3-kloorifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3,4— 10 dimetoksifenyyli)-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 73,5 H 9,3 N 5,0 Cl 6,4 löydetty: C 73,7 H 9,2 N 4,9 Cl 6,5 8. 1-(3,5-dimetoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan- 7-(3-trifluorimetyylifenyyli)-nonadekaani 15 Analyysi: laskettu: C 71,4 H 8,7 N 4,8 löydetty: C 71,6 H 9,0 N 4,8 9. 1-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3,4-dimetoksifenyyli)-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 74,4 H 9,3 N 5,0 20 löydetty: C 74,6 H 9,2 N 5,1 10. 1-(3,4-etyleenidioksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-metoksifenyyli)-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 76,6 H 9,6 N 5,1 löydetty: C 76,7 H 9,6 N 5,1 25 11. 1-(1,3-bentsodioksanyyli-6)-3-metyyliatsa-7- syan-7-(3,5-dietoksifenyyli)-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 75,2 H 9,6 N 4,6 löydetty: C 75,1 H 9,5 N 4,8 12. 1-(3-nitrofenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-30 metoksifenyyli)-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 74,0 H 9,2 N 7,8 löydetty: C 74,1 H 9,1 N 7,9 13. 1,7-bis-(3,5-dietoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-nonadekaani 35 Analyysi: laskettu: C 75,1 H 10,1 N 4,4 löydetty: C 75,5 H 10,0 N 4,4 19 76550 14. 1,7-bis-(2-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-nonadekaani-hydrokloridi, jp. = 60-69,5°C.
15. 1,7-bis-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-nonadekaani-vetyoksalaatti, jp. = 97-98°C.
5 Hydrokloridi-monohydraatti sulaa 60-60,5°C:ssa.
16. 1,7-bis-(4-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-nonadekaani-hydrokloridi, jp. = 114-116°C.
17. 1,7-difenyyli-3-metyyliatsa-7-syan-nonadekaani-hydrokloridi, jp. = 112-115°C.
10 18. 1,7-bis-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan- dokosaani-vetyoksalaatti, jp. = 100-102°C.
19. l-fenyyli-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-metoksifenyyli) -nonadekaani-vetyoksalaatti, jp. 91-93°C.
20. 1-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7- 15 fenyyli-nonadekaani-vetyoksalaatti, jp. = 100-102°C.
21. 1,7-bis-(3-etoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-dokosaani-hydrokloridi, jp. = 110-113°C.
22. 1,7-difenyyli-3-metyyliatsa-7-syan-heksadekaa-ni-hydrokloridi, jp. = 109-111°C.
20 23. 1-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7- fenyyli-heksadekaani
Analyysi: laskettu: C 71,3 H 8,6 N 5,2 löydetty: C 71,1 H 8,6 N 5,2 24. l-fenyyli-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-metoksife- 25 nyyli)-heksadekaani
Analyysi: laskettu: C 71,3 H 8,6 N 5,2 löydetty: C 71,0 H 8,6 N 5,3 25. 1,7-bis-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-heksadekaani 30 Analyysi: laskettu: C 69,7 H 8,5 N 4,9 löydetty: C 60,7 H 8,5 N 5,0 26. 1-(3-kloorifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-metoksifenyyli)-nonadekaani-hydrokloridi-monohydraatti, jp. = 68-71°C.
20 76550 27. 1-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(4-kloorifenyyli)-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 75,5 H 9,4 N 5,3 Cl 6,8 löydetty: C 75,5 H 9,4 N 5,3 Cl 6,6 5 28. 1-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7- (1,3-bentsodioksanyyli-6)-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 76,6 H 9,6 N 5,1 löydetty: C 76,6 H 9,6 N 5,2 29. l-fenyyli-3-metyyliatsa-7-syan-7-(1,3-bentsodi- 10 oksanyyli-6)-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 78,7 H 9,7 N 5,4 löydetty: C 78,4 H 9,7 N 5,5 30. 1-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-nonadekaani 15 Analyysi: laskettu: C 73,0 H 8,8 N 5,0 löydetty: C 73,1 H 8,8 N 5,0 31. 1-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3,4-dimetoksifenyyli)-nonadekaani-hydrokloridi, jp. = 96-98°C.
20 32. 1-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7- (3,4,5-trimetoksifenyyli)-nonadekaani-hydrokloridi, jp. = 93-95°C.
33. 1,7-bis-(3-kloorifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-nonadekaani 25 Analyysi: laskettu: C 72,6 H 8,8 N 5,3 Cl 13,4 löydetty: C 72,8 H 8,6 N 5,5 Cl 13,4 34. 1-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-kloorifenyyli)-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 75,5 H 9,4 N 5,3 Cl 6,8 30 löydetty: C 75,6 H 9,4 N 5,3 Cl 6,8 35. 1-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3,4-etyleenidioksifenyyli)-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 76,6 H 9,6 N 5,1 löydetty: C 76,4 H 9,3 N 5,1 35 36. 1-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7- (3-tolyyli)-nonadekaani 21 76550
Analyysi: laskettu: C 80,9 H 10,4 N 5,5 löydetty: C 80,6 H 10,1 N 5,5 37. 1,7-bis-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-oktadekaani 5 Analyysi: laskettu: C 78,2 H 9,9 N 5,5 löydetty: C 78,1 H 9,8 N 5,5 38. 1,7-bis-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan- 8-(n-butyyli)-dodekaani
Analyysi: laskettu: C 77,8 H 9,7 N 5,9 10 löydetty: C 77,8 H 9,7 N 5,9 39. 1,7-bis-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan- 8-(n-pentyyli)-tridekaani
Analyysi: laskettu: C 78,2 H 9,9 N 5,5 löydetty: C 78,2 H 10,0 N 5,4 15 40. 1,7-bis-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7- syan-8-(n-heksyyli)-tetradekaani
Analyysi: laskettu: C 78,6 H 10,2 N 5,2 löydetty: C 78,7 H 9,9 N 5,2 41. 1-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7- 20 (3-n-butoksifenyyli)-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 78,9 H 10,4 N 5,0 löydetty: C 78,8 H 10,5 N 5,2 42. 1-(3-n-butoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-metoksifenyyli)-nonadekaani 25 Analyysi: laskettu: C 78,9 H 10,4 N 5,0 löydetty: C 78,8 H 10,3 N 5,1
43. 1,7-bis-(3-n-butoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-nonadekaani-hydrokloridi = 127-129°C
44. 1,7-bis-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7- 30 syan-17-oktadekeeni
Analyysi: laskettu: C 78,5 H 9,6 N 5,5 löydetty: C 78,7 H 9,6 N 5,4 45. 1-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-fluorifenyyli)-nonadekaani 35 Analyysi: laskettu: C 77,9 H 9,7 N 5,5 löydetty: C 78,0 H 9,7 N 5,5 22 76550 46. 1-(3-fluorifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-metoksifenyyli)-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 77,9 H 9,7 N 5,5 löydetty: C 78,0 H 9,6 N 5,4 5 47. 1,7-bis-(3-fluorifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan- nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 77,4 H 9,3 N 5,6 löydetty: C 77,2 H 9,3 N 5,6 48. 1-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-10 (3-tert.-butoksifenyyli)-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 79,0 H 10,4 N 5,0 löydetty: C 78,8 H 10,3 N 4,9 49. 1-(3-tert.-butoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-metoksifenyyli)-nonadekaani 15 Analyysi: laskettu: C 79,0 H 10,4 N 5,0 löydetty: C 78,9 H 10,5 N 5,0 50. 1,7-bis-(3-tert.-butoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-nonadekaani
Analyysi: laskettu: C 79,4 H 10,7 N 4,6 20 löydetty: C 79,5 H 10,6 N 4,7
Vastaavalla tavalla voidaan saada: 51. 1-(4-tert.-butyylifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-metoksifenyyli)-nonadekaani 52. 1-(4-fluorifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7- 25 (3-metoksifenyyli)-nonadekaani 53. 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(4-bromifenyyli)-eikosaani 54. 1-(4-etyylimerkaptofenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-metoksifenyyli)-nonadekaani 30 55. 1,7-bis-(3-metyylimerkaptofenyyli)-3-metyyli- atsa-7-syan-nonadekaani 56. 1-(3,4-dikloorifenyyli)-3-metyylioksa-7-syan-7-(3-metoksifenyyli)-nonadekaani 57. 1-(3-fluorifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7- 35 (3-kloorifenyyli)-yQ-nonadekaani 23 7 6 5 5 0
Esimerkit 58-64
Alfa-alkyyli-alfa-(gamma-oksopropyyli)-fenyyli-asetonitriilien pelkistävä aminointi N-metyyli-beta-fenetyyliamiineilla.
5 0,5 moolia vastaavaa alfa-alkyyli-alfa-(gamma- oksopropyyli ) -f enyyliasetonitriiliä (valmistettu alfa-alkyyli-fenyyliasetonitriileistä ja beta-klooripropioni-aldehydi-dietyyliasetaalista litium-di-isopropyyliamidin läsnäollessa ja lopuksi vapauttamalla aldehydi vesipi-10 toisella oksaalihappoliuoksella) ja 0,5 moolia N-alkyyli-beta-fenetyyliamiinia liuotetaan 500 ml:aan tolueeniä. Tähän lisätään kylmässä 0,55 moolia muurahaishappoa (98 - 100 %:sta). Reaktioseosta kuumennetaan paluujääh-dyttäen kaasunkehittymisen päättymiseen saakka.
15 Jäähtyneeseen reaktioliuokseen lisätään vesipitois ta kaliumkarbonaattiliuosta, vapautettu amiini uutetaan eetteri/heksaani-seoksella ja tästä uutetaan lopuksi vesipitoisella amidosulfonihapolla. Neutraalien aineosien poistamiseksi uutetaan amidosulfonaattiliuos useita ker-20 toja eetterillä, emäs vapautetaan kaliumkarbonaatti- liuoksella ja uutetaan eetterillä. Eetteripitoinen liuos tislataan vakuumissa kaliumkarbonaatilla kuivauksen jälkeen ja öljyinen jäännös puhdistetaan muodostamalla suola ja kiteyttämällä tai pylväskromatograafisesti 25 (silikageeli, etikkahappoetyyliesteri). Saannot ovat noin 85 %.
24 7 6 5 5 0 Tämän menetelmän mukaisesti valmistettiin seuraa-via yhdisteitä: 58. 1-(4-kloorifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-metoksifenyyli)-nonadekaani-hydrokloridi, jp = 89 - 5 90°C.
59. 1-(3,5-dietoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-{3-etoksifenyyli)-dokosaani-hydrokloridi, jp = 80 -83°C.
60. 1-(3,5-dimetoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7- 10 syan-7-(3-etoksifenyyli)-dokosaani-hydrokloridi, jp = 83 - 86°C.
61.. 1- (3,5-dimetoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-etoksifenyyli)-nonadekaani-hydrokloridi, jp = 82-85°C.
15 62.. 1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7- syan-7-(3-etoksifenyyli)-dokosaani-hydrokloridi, jp = 119 - 120°C.
63. 1- (3,4,5-trimetoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-etoksifenyyli)-nonadekaani-hydrokloridi, 20 jp = 116 - 118°C.
64. 1-(3,5-dietoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3-etoksifenyyli)-nonadekaani-hydrokloridi, jp = 77 - 79°C.
Esimerkki 65 25 1,7-bis-(3-metoksifenyyli)-3-atsa-7-syan-eikosaani 37 g alfa-tridekyyli-alfa-(gamma-oksopropyyli)-3-metoksi-fenyyli-asetonitriiliä ja 15 g beta-(3-metoksifenyyli) -etyyli-amiinia liuotettiin 500 ml:aan tolueeniä 25 7 6 5 5 0 ja keitettiin paluujäähdyttäen niin kauan kunnes veden-erottimessa ei voitu enää todeta veden erottumista. Lopuksi tolueeni tislattiin, öljyinen jäännös liuotettiin 500 ml:aan metanolia ja huoneen lämpötilassa lisättiin se-5 koittaen 3,8 g natriumboorihydridiä. Sen jälkeen kun oli sekoitettu edelleen 5 tunnin ajan, lisättiin vettä, uutettiin eetteri-seoksella ja ravisteltiin vesipitoisen amidosulfonihappoliuoksen kanssa. Erottunut amidosulfo-nihappofaasi tehtiin vesipitoisella kaliumkarbonaatti-10 liuoksella emäksiseksi ja erottunut emäs uutettiin eetterillä. Sen jälkeen kun oli kuivattu kaliumkarbonaatilla ja tislattu eetteri, puhdistettiin öljyinen jäännös pylväskromatograafisesti (silikageeli, etikkahappoetyy-liesteri).
15 Analyysi: laskettu: C 78,4 H 10,1 N 5,4 löydetty: C 78,5 H 10,0 N 5,2 Vastaavalla tavalla saatiin: 66. 1,7-bis-(3-metoksifenyyli)-3-atsa-7-syan-nonadekaani-vetyoksalaatti, jp = 121-123°C.
20 Esimerkki 67 1,8-difenyyli-3-metyyliatsa-8-syan-eikosaani Seosta, jossa oli 0,5 moolia alfa-dodekyyli-alfa, delta-metyyli-aminobutyyli)-fenyyli-asetonitriiliä (valmistettu antamalla alfa-dodekyyli-fenyyliasetonitrii-25 Iin ja 4-metyyli-formamido-l-klooributaanin reagoida natriumhydridin läsnäollessa ja lopuksi lohkaisemalla for-myyliryhmä suolahapon avulla), 0,5 moolia fenyyliasetal-dehydiä, 2 g 5 %:sta palladiumia hiilen pinnalla ja 500 ml tolueeniä pelkistettiin katalyyttisesti atmosfääripai-30 neessa 25-30°C:ssa 20 tunnin ajan. Katalysaattorin poistamisen jälkeen emäs uutettiin vesipitoisella amidosul-fonihappoliuoksella, happoliuos pestiin eetterillä ja lopuksi emäs vapautettiin jälleen vesipitoisella kalium-karbonaattiliuoksella. Sitten uutettiin eetterillä, 35 uute kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja lopuksi eetteri tislattiin. Saatu emäs puhdistettiin pylväskromatograa- 26 76550 fisesti (silikageeli, etikkahappoetyyliesteri).
Analyysi: laskettu: C 83,5 H 10,6 N 5,9 löydetty: C 83,4 H 10,3 N 5,7 Vastaavasti saadaan: 5 68. 1,8-difenyyli-4-metyyliatsa-8-syan-eikosaani
Analyysi: laskettu:C 83,5 H 10,6 N 5,9 löydetty:C 83,7 H 10,4 N 5,7.
Esimerkki 69 (+)-1,7-bis-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-10 syan-nonadekaani 38,7 g (0,1 moolia) 4-syan-4-(3-metoksifenyyli) -heksadekaani-karboksyylihappoa (jp36-38°C, valmistettu liittämällä akryylinitriili alfa-dodekyyli-3-metoksibentsyy-lisyanidiin ja lopuksi saippuoimalla) liuotettiin yhdes-15 sä 29,4 g:n kanssa (0,1 moolia) kinkoniiniä 200 ml:aan metanolia. Jonkin ajan kuluttua kiteytyi oikealle kiertyvän hapon suola, joka imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen useita kertoja 3 osasta metanolia, kunnes kiertoarvo oli vakio. Saanto sen jälkeen kun oli kitey-20 tetty uudelleen 2 kertaa: 12 g (35 %), jp. = 125-127°C, ^οί/^gg nm=-98° (etanoli, C = 10 mg/ml) .
Suolasta saadaan tavanomaisella tavalla vapaa oikealle kiertyvä happo, jp.: 41°C (U.Jnm=-15° (etanoli, C = 15 mg/ml).
25 Happo muutettiin antamalla reagoida kloorimuura- haishappoetyyliesterin kanssa seosanhydridiksi, joka pelkistettiin natriumboorihydridillä (+)-4-(3-metoksifenyyli) -4-syan-heksadekanoliksi saannon ollessa hyvä.
Tämän annettiin reagoida raakana tionyylikloridin kans-30 sa (+)-4-(3-metoksifenyyli)-4-syan-l-klooriheksadekaa-niksi. Molemmat reaktiot tapahtuivat vastaavalla tavalla kuten DE-patenttijulkaisussa 20 59 923 ja DE-patent-tijulkaisussa 20 59 985 on kuvattu.
5 g (0,0128 moolia) raakaa (+)-4-(3-metoksife-35 nyyli)-4-syan-l-klooriheksadekaania kuumennettiin sit- 27 7 6 5 5 0 ten 4,2 g:n (0,0254 moolin) kanssa N-metyyli-3-metoksi- fenetyyliamiinia 1 tunnin ajan 160°C:ssa, jäähtyneeseen reaktioseokseen lisättiin eetteriä, imusuodatettiin erottuneesta hydrokloridista, liuos pestiin vedellä, 5 kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl- väskromatografiaa käyttäen (silikageeli, etikkahappo- etyyliesteri). Saanto: 4,8 g (69,5 %) kellertävää öljyä,
Rf = 0,8 (CH-Cl/metanoli 9:1), 0,2 (heksaani/etikkahappo-m 20 o etyyllesteri 6:4), ^öi/5ggnm = +7° (bentseeni, 10 C = 30 mg/ml).
Esimerkki 70.
(-)-1,7-bis-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7- syan-nonadekaani
Esimerkin 69 ensimmäisen vaiheen emäliuoksista 15 saatiin vasemmalle kiertyvä happo (-)-4-syan-4-(3-metoksifenyyli) heksadekaani-karboksyylihappo optisesti vähän puhtaana. Tämä kiteytettiin brusiinilla 90-%:isessa pitoisessa metanolissa ja saatiin vasemmalle kiertyvän hapon brusiinisuola, joka kiteytettiin samoin uudelleen, 20 kunnes kiertoarvo oli vakio. Jp = 61°C, ^/539 nm = 15,5° (etanoli, C = 10 mg/ml).
Tästä eristettiin puhtaana vasemmalle kiertyvä happo: Jp.: 41°C, ^/539 nm = 16° (etanoli, C = 10 mg/ml). Seuraavat synteesivaiheet suoritettiin vastaavas-25 ti kuten esimerkissä 70. Halutun yhdisteen ominaisuudet täsmäsivät spesifisen kiertoarvon ^/539 nm = “7° (bentseeni C = 30 mg/ml) suhteen esimerkissä 68 kuvatun enantiomeerin kanssa.
Esimerkki 71 30 1,7-bis-(3-hydroksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan- nonadekaani 60,5 g:n (0,1 moolia) 1,7-bis-(3-tert.-butoksi-fenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-nonadekaania (esimerkki 50) päälle kaadettiin 200 ml vedetöntä trifluorietikkahap-35 poa ja annettiin seistä 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lopuksi trifluorietikkahappo tislattiin vakuumissa, 28 76550 jäännökseen lisättiin 500 ml vettä ja emäs vapautettiin ammoniakilla. Emäs liuotettiin 200 ml:aan eetteriä, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen kun eetteri oli tislattu, kromatografoitiin 5 öljyisenä jäännöksenä saatu emäs silikageelillä käyttäen etikkaesteri/metanolia (95/5) .
Analyysi: laskettu: C 78,0 H 9,8 N 5,7 löydetty: C 77,8 H 9,7 N 5,6
Vastaavasti saatiin: 10 72.. 1-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan- 7-(3-hydroksifenyyli)-nonadekaani.
Analyysi: laskettu: C 78,2 H 9,9 N 5,5 löydetty: C 78,3 H 9,8 N 5,4 73. 1-(3-hydroksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-15 7-(3-metoksifenyyli)-nonadekaani.
Analyysi: laskettu: C 78,2 H 9,9 N 5,5 löydetty: C 78,1 H 9,7 N 5,5.
Esimerkki 74 1-(3-nitro-4-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-20 syan-7-(3-metoksifenyyli)-nonadekaani 20,0 g (0,054 moolia) N-metyyli-4-syano-4-(3-metoksifenyyli)-heksadekyyliamiinia (hydrokloridi: jp. = 112-114°C), 5,8 g (0,027 moolia) 3-nitro-4-metoksi-fenetyylikloridia ja 0,25 g natriumjodidia lämmitettiin 25 liuotinseoksessa, joka koostui 50 ml:sta asetonitriiliä ja 10 ml:sta dimetyylisulfoksidia 60 tunnin ajan 50-55°C: ssa. Sen jälkeen kun oli lisätty 100 ml vettä, saatettiin reaktioliuos ammoniakilla emäksiseksi ja lopuksi emäs uutettiin seoksella, joka koostui 350 ml:sta n-heksaania 30 ja 50 ml:sta eetteriä. Liuottimen tislauksen jälkeen kro-matografoidaan öljymäisenä jäännöksenä saatu emäs silikageelillä käyttäen etikkaesteriä.
Analyysi: laskettu: C 72,2 H 9,1 N 7,4 löydetty: C 72,1 H 9,0 N 7,5.
35 Vastaavasti saatiin: 75. 1-(2-kloorifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7- (3-metoksifenyyli)-nonadekaani 29 76550
Analyysi: laskettu: C 75,5 H 9,4 N 5,3 Cl 6,8 löydetty: C 75,5 H 9,3 N 5,5 Cl 6,9.
Esimerkki 76 1-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-^ (3,4,5-trimetoksifenyyli)eikosaani 20,7 g (0,1 moolia) 3,4,5-trimetoksifenyyliaseto-nitriiliä liuotetaan 40°C:ssa 15 ml:aan tolueeniä ja lisätään 52 g (0,8 moolia) 85-%: ista kaliumhydroksidijauhetta ja 0,2 g tetrabutyyliammoniumjodidia. Lopuksi li-10 sättiin sekoittaen liuos, jossa oli 26,3 g (0,1 moolia) tridekyylibromidia 20 ml:ssa tolueeniä siten, että reak-tiolämpötila ei ylittänyt 90°C. Päättyneen lisäyksen jälkeen sekoitettiin 2 tunnin ajan tässä lämpötilassa ja lopuksi lisättiin 90°C:ssa liuos, jossa oli 24,2 g 15 (0,1 moolia) l-kloori-4-metyyliatsa-6-(3-metyylioksife- nyyli)-heksaania 20 ml:ssa tolueeniä. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen 3 tunnin ajan 90°C:ssa, jäähtymisen jälkeen lisättiin 100 ml vettä ja tolueenifaasi erotettiin. Liuottimen tislauksen jälkeen saatiin raakaemäs 20 keltaisena öljynä, joka kromatografioidaan silikageelil-lä käyttäen etikkaesteriä.
RF-arvo (metyleenikloridi/metanoli*93/7): 0,44. Analyysi: laskettu: C 74,7 H 9,8 N 4,7 löydetty: C 74,7 H 9,4 N 4,8.
25 Esimerkki 77 1-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan-7-(3,4-dimetoksifenyyli)-eikosaani 38,3 g (0,1 moolia) 1-(3-metoksifenyyli)-3-me-tyyliatsa-7-syan-7-(3,4-dimetoksifenyyli)-heptaania 30 liuotettiin 200 ml:aan tolueeniä ja keitettiin yhdessä 4,7 g:n (0,12 moolin) kanssa jauhettua natriumamidia 1 tunnin ajan sekoittaen ja paluujäähdyttäen. Lopuksi tiputettiin 60 min. sisällä liuos, jossa oli 26,3 g (0,1 mooli) tridekyylibromidia 50 ml:ssa tolueeniä ja 35 kuumennettiin vielä 2 tunnin ajan paluujäähdyttäen.
Jäähtynyt reaktioseos kaadettiin veteen, tolueenifaasi 30 7 6 5 5 0 pestiin useita kertoja vedellä ja lopuksi tolueeni tislattiin. Saatu jäännös kromatografoitiin silikageelil-lä käyttäen etikkaesteriä.
RF-arvo (metyleenikloridi/metanoli = 93/7): 0,44. 5 Analyysi: laskettu: C 76,6 H 10,0 N 5,0 löydetty: C 76,4 H 9,3 N 5,0.
Esimerkki 78 1,7-bis-(3-metoksifenyyli)-3-metyyliatsa-7-syan- eikosaani 10 52,1 g (0,1 moolia) esimerkin 13 mukaan saatua yhdistettä liuotettiin kylmässä 23 g:aan 80,5 moolia) muurahaishappoa ja sen jälkeen kun oli lisätty 11,9 ml 35-%:ista vesipitoista formaliiniliuosta (0,15 moolia formaldehydiä) kuumennettiin vesihauteella kunnes hiili-15 dioksidin kehittyminen oli päättynyt. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuos laimennettiin vedellä, saatettiin emäksiseksi lisäämällä ammoniakkia ja erottunut emäs uutettiin n-heksaanilla. n-heksaaniliuos pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja lo-20 puksi n-heksaani tislattiin.
Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (etik-kaesteri/n-heksaani =7/3) ja emäs saatiin pääfraktion haihduttamisen jälkeen sitkeänviskoosina öljynä.
RF-arvo (metyleenikloridi/metanoli = 93/7): 0,53. 25 Analyysi: laskettu: C 78,6 H 10,2 N 5,2 löydetty: C 78,6 H 10,1 N 5,1.
Esimerkki 79
Seuraavan koostumuksen omaavat tabletit puristetaan tavanomaisella tavalla tablettipuristimessa: 30 40 mg esimerkin 15 ainetta 120 mg maissitärkkelystä 13,5 mg gelatiinia 45 mg maitosokeria 2,25 mg Aerosil^lää (submikroskooppisen hienoksi ja-35 kautunut, kemiallisesti puhdas piihappo) 5,75 mg perunatärkkelystä (6 %:isena liisterinä).
31 76550
Esimerkki 80
Tavanomaisella tavalla valmistetaan lääkerakeita, joilla on seuraava koostumus: 20 mg esimerkin 15 ainetta 5 60 mg lääkerakeen sisusmassaa 60 mg sokeroimismassaa Lääkerakeen sisusmassa koostuu 9 osasta maissi- (R) tärkkelystä, 3 osasta maitosokeria ja 1 osasta Luviskol^ VA 64:ää (vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-sekapoly-10 meraattia 60:40, vrt. Pharm. Ind. 1962, 586). Sokeroi-mismassa koostuu 5 osasta ruokosokeria, 2 osasta mais-sitärkkelystä, 2 osasta kalsiumkarbonaattia ja 1 osasta talkkia. Näin valmistetut lääkerakeet päällystetään lopuksi mahanesteeseen hajoamattomalla päällysteellä.
15 Esimerkki 01 10 g esimerkin 15 ainetta liuotetaan 5000 ml:aan vettä lisäten NaCl:ää ja pH saatetaan 0,1 Na0H:lla arvoon 6,0, niin että muodostuu veren kanssa isotoninen liuos. Kulloinkin 5 ml tätä liuosta käytetään ampullei-20 hin ja steriloidaan.
Claims (6)
- 32 76550 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten omega-syaani-1, omega-difenyyliatsa-alkaanijohdannaisten valmis-5 tamiseksi, joiden yleinen kaava on I ,CH2>»-Ä-(CH2> n-<^ [e R3 R 10 1 2 3 6 7 8 jossa R , R , R , R , R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia, hydroksia, trifluorimetyyliä, C^-C^-alkyyliä, nitroa, C^-C^-alkoksia 15 tai C^-C^-alkyylimerkaptoa, jolloin kaksi viereistä subs-tituenttia voi yhdessä muodostaa metyleenidioksi-, etylee- 4 nidioksi- tai 1,3-dioksatetrametyleeniryhmän, R on suora-ketjuinen tai haarautunut, tyydytetty tai tyydyttämätön, 9-20 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R on vety tai 20 C1-C4~alkyyli ja m ja n, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat lukua 2-4, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 25 a) omega-syaani-1, omega-difenyyliatsa-alkaanijoh dannainen, jonka kaava on IV R1 2 3 R6 R2vy-U CN R5 r7 30. j®)-^<CH2»»-“-<CH2»n-(GQ 8 IV ' H '-^ R 8 2 jossa R -R , m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saate 3 taan reagoimaan yhdisteen kanssa,.jonka kaava on V 33 7 6 5 5 0 4 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, tai b) fenyyliasetonitriili, jonka kaava on VI f 1 3 10 jossa R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan l-fenyyliatsar-alkaanin kanssa, jonka kaava on III R6
- 15 X-'CH2>m-Ä-(CH2>n-{^* 111 5 8 jossa R -R , m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on poistuva ryhmä* ja kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, tai c) fenyyliasetonitriili, jonka kaava on VII R1 R2vr- -v CN (jS;)-c-(CH_) -z vii 3 '4 2 m
- 25 R ^' R 1 4 jossa R -R ja m tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan fenyylialkyyliamiinin kanssa, jonka kaava on Vili 30 R« r5 VI11 35 34 76550 5 8 jossa R -R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) omega-aminoalkyylifenyyliasetonitriili, jonka kaava on IX R1
- 5 Rvdr\ ?N r5 -NH IX R3 ->£/ 2 m 1 5 10 jossa R -R ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fenyylialkyylijohdannaisen kanssa, jonka kaava O" X r6 15 8^^^-(CH2)n-z x 6 8 jossa R -R , n ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai e) omega-syaani-1, omega-difenyyliatsa-alkaanijoh-20 dannainen, jonka kaava on XI K1 f R2V-k f* ? /drv, r7
- 25. R -^ 1 8 jossa R -R , m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, alky-loidaan, tai f) omega-aminoalkyylifenyyliasetonitriili, jonka 30 kaava on IX, saatetaan reagoimaan pelkistävissä olosuhteissa aldehydin kanssa, jonka kaava on XII R6 35 8j^^-'CH2»n-l-CHO XI1 35 7 6 5 5 0 6 8 jossa R -R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai g) aldehydi, jonka kaava on XIII R1 rKj--\ CN
- 5 -C-(CKL·) ,-CHO XIII -¾ j>c y / · 2 m- JL R '^=-/ R4 1 4 jossa R -R ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan rea-10 goimaan pelkistävissä olosuhteissa kaavan VIII mukaisen fe-nyyliamiinin kanssa, ja että näin saatu yhdiste, jossa yksi tai useampi substi-12 3 6 7 q tuenteista R , R , R , R , R ja R tarkoittaa alkoksiryh-mää, haluttaessa alistetaan eetterilohkaisuun, 15 ja/tai että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa. 36 7 6 5 5 0
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3114497 | 1981-04-10 | ||
| DE3114497 | 1981-04-10 | ||
| DE19813144150 DE3144150A1 (de) | 1981-04-10 | 1981-11-06 | (omega)-cyan-1,(omega)-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3144150 | 1981-11-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821252A0 FI821252A0 (fi) | 1982-04-07 |
| FI821252L FI821252L (fi) | 1982-10-11 |
| FI76550B FI76550B (fi) | 1988-07-29 |
| FI76550C true FI76550C (fi) | 1988-11-10 |
Family
ID=25792602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821252A FI76550C (fi) | 1981-04-10 | 1982-04-07 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara omega-cyan-1, omega-difenyl-azaalkanderivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4438131A (fi) |
| EP (1) | EP0064158B1 (fi) |
| AU (1) | AU546383B2 (fi) |
| CA (1) | CA1184186A (fi) |
| CS (4) | CS238634B2 (fi) |
| DD (1) | DD201778A5 (fi) |
| DE (2) | DE3144150A1 (fi) |
| DK (1) | DK156513C (fi) |
| ES (4) | ES511260A0 (fi) |
| FI (1) | FI76550C (fi) |
| GB (1) | GB2100252B (fi) |
| GR (1) | GR75531B (fi) |
| HU (1) | HU186058B (fi) |
| IE (1) | IE54044B1 (fi) |
| MX (1) | MX9203501A (fi) |
| NO (1) | NO152129C (fi) |
| PH (1) | PH19739A (fi) |
| SG (1) | SG78584G (fi) |
| SU (1) | SU1308195A3 (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3344755A1 (de) * | 1983-12-10 | 1985-06-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 1,7-diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan zur verwendung bei der bekaempfung von krankheiten |
| DE3433383A1 (de) * | 1984-09-12 | 1986-03-20 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue phenyl-acetonitril-derivate |
| US4612329A (en) * | 1984-10-17 | 1986-09-16 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical alpha-aminoalkyl-alpha-alkylphenylacetonitriles |
| US4760089A (en) * | 1985-09-09 | 1988-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
| FR2588258B1 (fr) * | 1985-10-04 | 1989-12-15 | Adir | Nouveaux derives d'amino-5 valeronitrile, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE3535949A1 (de) * | 1985-10-09 | 1987-04-09 | Basf Ag | Kombinationspraeparat |
| DE3535950A1 (de) * | 1985-10-09 | 1987-04-09 | Basf Ag | Kombinationspraeparat |
| DE3665059D1 (en) * | 1985-10-18 | 1989-09-21 | Searle & Co | Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives |
| US4593042A (en) * | 1985-10-18 | 1986-06-03 | G. D. Searle & Co. | Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives |
| DE3542994A1 (de) * | 1985-12-05 | 1987-06-11 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetaldehyde, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3603032A1 (de) * | 1986-01-31 | 1987-08-06 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| CS258534B1 (en) * | 1986-07-18 | 1988-08-16 | Ludvik Blaha | Derivatives of valeronitrile and method of their preparation |
| DE3634389A1 (de) * | 1986-10-09 | 1988-04-21 | Knoll Ag | Verwendung von anipamil |
| DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| ES2011011B3 (es) * | 1986-12-13 | 1989-12-16 | Basf Ag | Preparado de combinacion |
| US5486539A (en) * | 1989-12-21 | 1996-01-23 | G. D. Searle & Co. | Method of using phenylacetonitrilealkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives |
| US5247119A (en) * | 1990-12-12 | 1993-09-21 | G. D. Searle & Co. | Phenylacetonitrilehydroxyalkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives |
| CS164891A3 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-16 | Vyzk Ustav Farm Biochem Sp | N-arylalkyl derivatives of 2-aminomethyl-1,4-benzodioxan, and process forpreparing thereof |
| DE4124252A1 (de) * | 1991-07-22 | 1993-01-28 | Knoll Ag | Verfahren zur herstellung einer sterilfiltrierbaren wirkstoffloesung |
| DE4234000A1 (de) * | 1992-10-09 | 1994-04-14 | Knoll Ag | Verfahren zur Racemattrennung von Anipamil |
| SI2170050T1 (sl) * | 2007-06-20 | 2014-12-31 | Milestone Pharmaceuticals Inc. | Fenilalkilaminski blokatorji kalcijevih kanalov s kratkotrajnim delovanjem in njihova uporaba |
| EP3608308B1 (en) | 2013-03-08 | 2021-07-21 | Novartis AG | Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents |
| US9504747B2 (en) | 2013-03-08 | 2016-11-29 | Novartis Ag | Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents |
| WO2016010840A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Novartis Ag | Method of encapsulating a nucleic acid in a lipid nanoparticle host |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA916719A (en) | 1972-12-12 | Dengel Ferdinand | Basically substituted phenylacetonitriles and method for their preparation | |
| DE1154810B (de) | 1961-04-01 | 1963-09-26 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile |
| DE1643429A1 (de) * | 1967-09-20 | 1971-01-28 | Knoll Ag | Basisch substituierte Phenylacetonitrile und Verfahren zu deren Herstellung |
| GB1202500A (en) | 1967-12-08 | 1970-08-19 | Knoll Ag | Substituted phenylacetonitriles |
| GB1202750A (en) | 1967-12-11 | 1970-08-19 | Knoll Ag | Substituted phenylacetonitriles |
| DE2059985C3 (de) | 1970-12-05 | 1979-10-04 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | Rechtsdrehende, basisch substituierte Phenylacetonitrile, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2059923C3 (de) | 1970-12-05 | 1979-01-25 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | l-a-Isopropyl-o-[(N-methyl-N-homoveratryl)v-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel |
| DE2946545A1 (de) | 1979-11-17 | 1981-05-27 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur gewinnung der enantiomeren formen von 4-cyan-1-(n-methyl-n-(2'-((3'',4'',-dimethoxyphenyl))-aethyl)-amino)-5-methyl-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-hexan und dessen salzen |
-
1981
- 1981-11-06 DE DE19813144150 patent/DE3144150A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-03-17 GR GR67618A patent/GR75531B/el unknown
- 1982-03-23 CA CA000399115A patent/CA1184186A/en not_active Expired
- 1982-03-30 US US06/363,501 patent/US4438131A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-31 DE DE8282102699T patent/DE3262516D1/de not_active Expired
- 1982-03-31 EP EP82102699A patent/EP0064158B1/de not_active Expired
- 1982-03-31 NO NO821085A patent/NO152129C/no unknown
- 1982-04-06 CS CS827837A patent/CS238634B2/cs unknown
- 1982-04-06 CS CS827838A patent/CS238635B2/cs unknown
- 1982-04-06 PH PH27104A patent/PH19739A/en unknown
- 1982-04-06 CS CS822458A patent/CS238621B2/cs unknown
- 1982-04-06 CS CS827839A patent/CS238636B2/cs unknown
- 1982-04-07 DK DK159882A patent/DK156513C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-04-07 DD DD82238830A patent/DD201778A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-07 FI FI821252A patent/FI76550C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-07 ES ES511260A patent/ES511260A0/es active Granted
- 1982-04-08 AU AU82490/82A patent/AU546383B2/en not_active Ceased
- 1982-04-08 GB GB8210449A patent/GB2100252B/en not_active Expired
- 1982-04-08 IE IE856/82A patent/IE54044B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-04-09 HU HU821109A patent/HU186058B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-04-09 SU SU823419898A patent/SU1308195A3/ru active
-
1983
- 1983-04-15 ES ES521543A patent/ES8402560A1/es not_active Expired
- 1983-04-15 ES ES521545A patent/ES8402262A1/es not_active Expired
- 1983-04-15 ES ES521544A patent/ES521544A0/es active Granted
-
1984
- 1984-11-05 SG SG785/84A patent/SG78584G/en unknown
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203501A patent/MX9203501A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76550C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara omega-cyan-1, omega-difenyl-azaalkanderivat. | |
| EP0188248B1 (en) | Naphthalene derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| FI79841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat. | |
| JPH0261465B2 (fi) | ||
| US4968717A (en) | Phenylacetonitriles which are substituted by basic groups, their preparation and drugs containing these substances | |
| US4010202A (en) | 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds | |
| US4473586A (en) | Aminoalkyl dihydronaphthalenes | |
| US4490392A (en) | Benzylalcohol derivative and process for preparing | |
| CA1134822A (en) | Hexahydro-1,4-oxazepines, their preparation, and drugs containing these compounds | |
| JPH0316944B2 (fi) | ||
| CA1268471A (en) | Phenylacetaldehydes substituted by basic groups, their preparation and drugs containing these compounds | |
| US3657229A (en) | 1 3-diaza-2 3-cycloalkene derivatives | |
| US4303660A (en) | Pyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives and analgesic compositions containing them | |
| JPS58225064A (ja) | テトラヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕イソインドリン | |
| US4564641A (en) | Substituted 1-oxo-2-phenyl-2-(2-alkylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes, their preparation and their use | |
| AU745639B2 (en) | Substituted diphenyl indanone, indane and indole compounds and analogues thereof useful for the treatment or prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation | |
| US4232014A (en) | Aminoalkylindans and use as hypotensive agents | |
| US4104402A (en) | 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds | |
| CA2102109A1 (en) | N-arylalkylderivatives of 2-aminomethyl-2,3-dihydro-1, 4-benzodioxine and the process of preparation thereof | |
| JPH0419224B2 (fi) | ||
| US3953458A (en) | 1-Substituted amino-2-alkyl-5-hydroxy-7,8-cyclopentano[h]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines | |
| US4336263A (en) | 1,4-Cycloalkano-oxazepines, salts thereof and analgesic uses thereof | |
| KR840002104B1 (ko) | 신규 이소퀴놀린 유도체의 제법 | |
| US3960944A (en) | 8-Carboxamide dibenzobicyclo(3.2.1)octadienes | |
| US4877807A (en) | 5-phenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3H-benz(e)indotes preparation and use thereof as drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |