JPS60188352A - 新規アルカノール誘導体、その製法、及びその化合物を含有する医薬品 - Google Patents

新規アルカノール誘導体、その製法、及びその化合物を含有する医薬品

Info

Publication number
JPS60188352A
JPS60188352A JP60023374A JP2337485A JPS60188352A JP S60188352 A JPS60188352 A JP S60188352A JP 60023374 A JP60023374 A JP 60023374A JP 2337485 A JP2337485 A JP 2337485A JP S60188352 A JPS60188352 A JP S60188352A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
general formula
carbon atoms
positions
represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP60023374A
Other languages
English (en)
Inventor
ヘルムート・シツカネーダー
ステフアン・ポスチウス
イストフアン・ツエレニイ
ペーテル・メルスドルフ
ロルフ・ヘルター
クルト・ヘニング・アーレンス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Heumann Ludwig and Co GmbH
Original Assignee
Heumann Ludwig and Co GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heumann Ludwig and Co GmbH filed Critical Heumann Ludwig and Co GmbH
Publication of JPS60188352A publication Critical patent/JPS60188352A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の分野］ 本発明は、ヒスタミンＨ２受容体に対して高度１ に選択的に作用する新規アルカノール誘導体、その製法
、これらの化合物を含有する医薬品組成物および治療に
おけるこれらの化合物の使用に関する。
［発明の背景］ シメチジン（ｃ　ｉｍｅｔ　ｉｄ　１ｎｅ）およびラニ
チジン（ｒａｎ　ｉ　ｔ　ｉｄ　１ｎｅ）は抗潰瘍剤と
して治療に使用されてきた。しかしながら、これらの化
合物の半減期は比較的短いので、１６０乃至３００ｍｇ
の投手単位で日に数回投与する必要がある。よって、シ
メチジンまたはラニチジンと比較して、長期間にわたる
作用の持続および／または高い活性を有する抗潰瘍剤が
望まれている。
ヒスタミン拮抗剤によって刺激された時に、ある種の化
合物はそれらに特有のＲ２−拮抗活性に基き胃液分泌を
抑制する［アッシュ（Ａｓｈ　）とシールド（Ｓｃｈｉ
ｌｄ）　、ブリティッシュ・ジャーナル・オブーファー
マコロジー〇ケモｆ　−（Ｂｒｉｔ、　Ｊ。
ｏｆ　Ｐｈａｒｗａｃｏｌ、Ｃｈｅ＋ｗｏｔｈｅｒ）　
、２７、４２７　（１９８Ｂ）及びブラック（Ｂｌａｃ
ｋ）ら、ネイチ＋　（Ｎａｔｕｒｅ）、２ 世、３８５　（１９７１）参照１゜これらの化合物の薬
理学的活性については以下において更に詳細な説明を加
えるが、潅流されたラットの胃に対するＤＥ−〇Ｓ　（
ドイツ連邦共和国公開明細書）第２７３４０７０号の変
形法、またはモルモットの心房に対するイン・ビトロで
のＰＡ２値測定（アリエンズ（Ａｒｉｅｎｓ）　、モレ
キュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）第１巻、アカデミツク−プレ
ス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）　、−ユ”ヨーク
１９８４参照）により示されている。またＲ２−拮抗作
用も、覚醒中のハイデンハインボーチ大（Ｈｅｉｄｅｎ
ｈａｉｎ−Ｐｏｕｃｈ　ｄｏｇｓ）または覚醒中の痩孔
が形成された猫（ｆｉｓｔｕｌｉｚｅｄ　ｃａｔｓ）に
対するブラックら［ＢｌａｃＫ　ｅｔ　ａｌｌ、ネイチ
ャー、２３８．３８５（１９７１）］の方法により示さ
れている。これらの化合物は、摘出されたモルモットの
右心房の収縮数に対するヒスタミンの作用に対しても拮
抗するが、然し摘出された胃腸平滑筋のヒスタミン誘起
収縮に対しては、Ｒ２拮抗剤によって生じた時には作用
しない。
ヒスタミンＨ２受容体を阻害する物質は胃酸の基礎分泌
およびガストリン、ヒスタミン、メタコリンまたは食物
によって誘起される胃酸の分泌の両方に対して抑制作用
を有するので、過剰の胃酸によって生ずる消化性造瘍の
治療および過酸胃炎の治療に用いることができる。
「発明の詳細な記述］ 本発明の一つの［１的は、作用および／または持続性に
優れた活性を有する、ヒスタミン−Ｈ２受容体に対する
新規な抑制物質を提供することにある。
この問題は、本発明によって解決された。
本発明は、下記一般式（Ｉ）によって表Ｓれる新規アル
カノール誘導体 Ｒ’Ｒ２Ｎ−（ＣＨ２）＠−Ｑ−ＧＨ２−Ｘ−Ｃ１＋２
−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ３（Ｉ）［一般式（Ｉ）に
おいて、 Ｒ１およびＲ２はｍ＝１の時に、水素原子、炭素原子数
が１乃至１０個のアルキル基、炭素原子数が５または６
個のシクロアルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基または低級ジアルキルアミノ基であるか（Ｒ１および
Ｒ２は、同一であっても異なっていてもよい）、 Ｒ１とＲ２はｍ＝０の時に、（ＮＨ２）２　Ｃ＝を形成
するか、 またはＲ１とＲ２は隣接する窒素原子と共に非置換また
はメチル基置換脂環式５員乃至８ｎ複素環を形成し； ｍは０または１であり； Ｑはフラン、チオフェン、チアゾールまたはベンゼン環
であり； Ｘはイオウ原子、酸素原子または−ＣＨＯＨであり； Ｙは単結合または−ＣＨＯＨであり；ｎは１または２で
あり；そして Ｒ３は下記式によって表される基のうちのいずれか１つ
である］ 　５ ０．００　Ｒ５ （式中、Ｒ４は水素原子、炭素原子数が１乃至３個のア
ルキル基またはプロパルギル基であり、そしてＲ５は水
素原子または炭素原子数が１乃至３個のアルキル基であ
る）、その生理学的に許容し得る塩および水和物を提供
するものである。
前記一般式（Ｉ）において、ｍ＝１の時はｌ（＋および
Ｒ２は同一であっても異なっていてもよく、各々は水素
原子、炭素原子数が１乃至１０個のアルキル（好ましく
は炭素原子数が１乃至３個の低級アルキル基）、炭素原
子数が５または６個のシクロアルキル基（例、シクロペ
ンチル基またはシクロヘキシル基）、アミノ基または低
級アル　６ キルアミノ基（例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基
またはプロピルアミノ基）とすることができる。ｍ＝ｏ
の時はＲ１とＲ２は、一体となって（ＮＨ２）２　Ｃ−
を形成することができる。または、Ｒ１とＲ２は隣接す
る窒素原子と共に非置換またはメチル基置換脂環式５員
乃至８員複素環を形成することもできる。そのような複
素環の例としては、ピロリジン、メチルピロリジン、モ
ルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、メチルピペリ
ジン、Ｎ−メチルビペラジン、ホモピペリジン、ヘプタ
メチレンイミノおよびオクタメチレンイミノ環を挙げる
ことができ、ピロリジン、ピペラジンが好ましい。
前記（Ｉ）式において、Ｑはフラン、チオフェン、チア
ゾールまたはベンゼン環とすることができる。フラン環
は２位および５位において分子中に挿入されるのが好ま
しい。チオフェン環は２位および５位において又は２位
および４位において分子中に挿入されるのが好ましく、
チアゾール環は２位および４位において挿入されるのが
好ましい。ベンゼン環は１位および３位において又は１
位および４位において結合するように挿入されるのが好
ましい。ベンゼン環がこれら構ｍ　ｒｒｉ位の中で好ま
しく、そして１位および３位において挿入されたベンゼ
ン環が特に好ましい。
Ｘはイオウ原子、酸素ｊ！　Ｆ〜または−Ｃ１１０Ｈと
することができる。ＹはＣｉ重結合−重結合）または−
ＣＨＯＨすることができる。数値ｎは１または２とみな
される。Ｒ３はｆ記式によって表される基のうちのいず
れか１つとすることができる。
１ （ａ）　（ｂ）　（Ｇ）　（ｄ） （ｅ）　（ｆ） これらの構造単位の中では、（Ｃ）、（ｄ）および（ｅ
）式によって表される基が好ましい。
上記（ａ）乃至（ｆ）式によって表される基において、
Ｒ４は水素原−子、炭素原子数が１乃至３個のアルキル
基（低級アルキル基）またはプロパルギル基とすること
ができ、Ｒ５は水素原子または炭素原子数が１乃至３個
のアルキル基（低級アルキル基）とすることができる。
前記一般式（Ｉ）において、Ｑが２位および４位におい
て結合するように挿入されたチアゾール環である場合は
、ｍ＝ｏであり、Ｒ１とＲ２は（ＮＨ２）２Ｃ＝を形成
し、Ｘはイオウ原子であり、Ｙは−ＣＨＯＨであり、ｎ
＝１であり、モしてＲ３は ９ １ であることが好ましい（式中、Ｒ４は水素原子、メチル
基またはプロパルギル基である）。
前記一般式（Ｉ）においてＱが２位および５位において
結合するように挿入されたフラン環または、２位および
５位において又は２位および４位において結合するよう
に挿入されたチオフェン環である場合は、ｍはｌであり
、Ｒ１は水素原子であることが好ましい。この場合には
　ｌ（ｌ　は炭素原子数１乃至１０個のアルキル基（更
に好ましくは炭素原子数が１乃至３個のアルキル基）で
あり、Ｒ２は炭素原子数５または６個のシクロアルキル
基であることも好ましい。
本発明の化合物は、Ｒ１およびＲ２がメチル基および／
またはエチル基であるか、またはＲ１とＲ２が隣接する
窒素原子と共に非置換または置換脂環式５員または６員
複素環（例、ピロリジン、　０ メチルピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペ
リジン、メチルピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、ホ
モピペリジン、ヘプタメチレンイミノまたはオクタメチ
レンイミン環；これらのうちでは、ピロリジンまたはピ
ペリジン環が特に好ましい）であることが好ましい。
本発明の化合物は、Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と共
に上記したような非置換または置換脂環式５員または６
員複素環（これらのうちでは、ピロリジンまたはピペリ
ジン環が特に好ましい）であることが特に好ましい。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ１、）ｉ２およびｍ
が前記の定義を有し、Ｑが１位および３位において又は
１位および４位においてこの分子の他の部分に結合する
ように挿入されたベンゼン環（好ましくは１位および３
位において）であり、Ｘが−ＣＨＯＨ基であり、Ｙが単
結合であり、ｎ＝１または２であり、そしてＲ３が前記
特許請求の範囲第１項において定義された基である化合
物である。
本発明の化合物は下記のようにして製造することができ
る。
（ａ）　Ｒ３が １ である前記一般式（Ｉ）によって表される化合物は、下
記一般式（ＩＩ　）により表される化合物、ＲＩＲ２Ｎ
−（ＣＲ２）ｓ−Ｑ−ＣＲ２−Ｘ−ＣＨ２−Ｙ−（１２
）ｎ−ＮＨ−Ｒ６（ＩＩ）［一般式（ｎ）において、 Ｒ１、Ｒ２，ｍ、Ｑ、ｘ、Ｙおよびｎは前記の定義通り
であり、Ｒ６は下記式によって表わされる基のうちのい
ずれが１つである１１ （式中Ｌ　＋　はメｉ・キシ基、工トキ、シ基またはブ
トキシ基である）ど、 下記一般式（ｍ）によって表されるアミンとを溶媒中で
反応させて製造する。
Ｒ’　ＮＲ２（ｍ） ［一般式（ＩＩＩ）において、 Ｒ４は水素原子、メチル基またはプロパルギル基である
］ 反応は溶媒中、例えばアルコール（例、メタノール、エ
タノールまたはイソプロパツール；好ましくは１タノー
ル）中で実施する。
前記一般式（ＴＩ　）によって表される化合物と前記一
般式（ｍ）によって表されるアミンとを等モル量で使用
することが好ましい。反応温度は室温乃至還流温度の範
囲である。反応生成物は製造後、通常の方法で単離する
ことができる。得られた化合物を、その生理学的に許容
し得る塩に変換してもよい。
（ｂ）Ｒ３が である前記一般式（Ｉ）によって表される化合物３ は、下記一般式（ＴＶ）によって表される化合物と、 ＲＩＲ２Ｎ−（ＣＲ２）ｓ−Ｑ−（Ｒ２−Ｘ−ＣＲ２−
Ｙ−（ＣＲ２）ｎ−ＮＨＲ’　（ＩＶ　）［一般式（Ｉ
Ｖ）において、 Ｒ’　、Ｒ２，ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｙおよびｎは前記の定義通
りであり、Ｒ７は下記式によって表わされる基のうちの
いずれか１つである］（式中、Ｌ２はチオメチル基、メ
トキシ基、ニドキシ基またはフェノキシ基である） 下記一般式（ＩＩ［）によって表されるアミンとを反応
させて製造する。
Ｒ４ＮＲ２（ＩＩＩ） （式中、Ｒ４は前記の定義通りである）反応は、好まし
くは溶媒中、例えばアルコール（例、メタノール、エタ
ノールまたはイソプロパツール；好ましくはエタノール
）中で実施する。
反応剤は等モル■にて使用してよく、反応温度は室温乃
至使用された溶媒の還流温度の範囲であ　４ る。反応生成物は製造後、通常の方法で単離することが
できる。得られた化合物を、その生理学的に許容し得る
塩に変換してもよい。
（ｃ）　Ｒ３が である前記一般式（Ｉ）によって表される化合物は、下
記一般式（Ｖ）によって表されるアミン、ＲＩＲ２Ｎ（
ＣＲ２）ＩＩ−Ｑ−ＣＨ２Ｘ−ＣＨｚ−Ｙ−（ＣＲ２）
ｎ−ＮＲ２（Ｖ　）［一般式（Ｖ）において、 Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｙおよびｎは前記の定義通り
である］と、 下記一般式（ＶＴ）によって表される化合物とを反応さ
せて製造する。
この反応は、好ましくは溶媒中、例えばアルコール（例
、メタノール、エタノールまたはインプロパツール；好
ましくはエタノール）中で実施する。反応剤は約等モル
量で使用する。反応温度は室温乃至使用された溶媒の還
流温度の範囲内である。
この方法に用いられる前記一般゛式（ＶＩ）によって表
される化合物は周知であり、たとえば、ジャーナル・オ
ブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、）　４８．７８３（１９８３）に記載されてい
る。
反応生成物は製造後、通常の方法で単離することかでき
る。得られた化合物を、その生理学的に許容し得る塩に
変換してもよい。
（ｄ）　Ｒ３が Ｈ２ である前記一般式（Ｉ）によって表される化合物は、下
記一般式（■）によって表される化合物、（■） ［一般式（■）において、 Ｒ’　、Ｒ２，ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｙおよびｎは前記の定義通
りである１と、 ヒドラジン水化物、メチルヒドラジンまたはエチルヒド
ラジンとを溶媒中で反応させて製造する。反応は、溶媒
中、例えばアルコール（例、メタノール、エタノールま
たはインプロパツール；好ましくはエタノール）中で実
施する。反応は室温乃至使用ごれた溶媒の還流温度の範
囲内で実施する９反応剤は約等モル量用いる。反応生成
物は製造後、通常の方法で単離することができる。得ら
れた化合物を、その生理学的に許容し得る塩に変換して
もよい。
本発明は、前記一般式（Ｉ）によって表される化合物の
さまざまな光学異性体（鏡像異性体）、　７ およびそれらの生理学的に１Ｗ容し得る水和物および無
機耐および有機酸との塩も発明の範囲内に含むものであ
る。これらの１１１は、例えば鉱酸（例、塩酸、臭化水
素酪、沃化水素酸、燐酸、メタ燐酸、硝酸、硫酸）、ま
たは有機酸（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フェニル
酢酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、メタンスルホン酸
）等を用いて生成させることき得る。
本発明の化合物はいかなる投グー形にも処方することが
できる。本発明は人間または獣医用薬剤として本発明の
化合物少なくとも一種を含有する製剤も含むものである
。そのような製剤は−・種または二種以上の賦形剤また
は希釈剤を用いて通常の方法で調製することができる。
本発明の化合物は、経ロ投グー形、バッカル投！Ｆ形、
局所役グー形、非経口役か形、直腸役ケ形等に処方する
ことができる。これらのうちでは、経【−１投グー形が
好ましい。経「１投！Ｆ形としては、本発明の化合物は
医薬的に許容し得る希釈剤を用いて常法により錠剤、カ
プセル、粉末、水溶液、シロッ　８ プまたは懸濁液の形に処方することができる。
八ツカル投与形としては、本発明の化合物は常法により
錠剤または香粉の形に処方することができる。
本発明の化合物は、丸薬の挿入または連続注入による非
経口役榮形にも処方し得る。注射用の処方としては、一
単位投与形のアンプルまたは保存剤を含有する多数回投
与用容器の形にて処方することができる。
これらの製剤は油性または水性担体中において、懸濁液
、溶液またはエマルジョンのような状態とすることがで
き、そして助剤（例、安定剤および／または分散剤）を
含んでいてもよい。
又、活性成分は粉末の形にして、使用前に適当な担体例
えば滅菌、発熱因子不含の水で再形成してもよい。
本発明の化合物は直腸役ケ形、例えば通常の半開用賦形
剤（例、ココア脂または他のグリセリド）を含有する半
割または　腸剤の形に形成することもできる。
本発明の化合物は局所投与、形として、軟・ｇ剤、クリ
ーム、ゲル、ローション、粉末または噴霧剤形に処方す
るいことができる。
経口投与の場合には、本発明の化合物を患者の病状によ
り１１に１乃至４回の投与にて合δ１して１日当り５　
ｍ　ｇ乃至１ｇ、好ましくは１０当り５乃至２５０ｍｇ
投リーするす個々の場合において、活性成分の反応性、
処方の形状、役か時間または投ＺＪ−峙間間隔によりこ
れらの星の範囲外になる場合もある。すなわち、ある場
合にＩ−記した最少品よりも少なくても充分となり、あ
る場合には］−記の最大量を超える必要がある。
同じ投与目的に関し、有効性が高いと認められている既
知の薬剤と比較して、本発明の化合物は優れた薬理学的
活性を明確に示す。この効果は下記の薬理学的比較試験
の結果によって示される。
本発明の化合物は、既知のシメチジンと比較して非常に
少ない投与鼠で、充分な薬理学的活性を示すことができ
る。
実験モデル：ボッシュ・シールド・ラット（Ｇａｓｈ−
３ｈｉｅｌｄ　ｒａｔ） 刺激物質：ヒスタミン シメチジン（比較）　ｉ、Ｖ、ＩＤ５ｏ　１．４　ｐｍ
ｏｌ／ｋｇ第１例の化合物　ｉ、Ｖ、ｌ０５００．０７
５１Ｌｍｏｌ／ｋｇ［第１例］ （ａ） ３−（ｌ−ピペリジルメチル）−ベンジルアルコール１
０．２５ｇ（０，０５モル）とＮ−（２，３−エポキシ
プロビル）−フタルイミド１０．１５ｇ　（０，０５モ
ル）との混合物を窒素気中１３０℃で８０分間攪拌する
。得られる粘稠樹脂をメチレンクロリド・メタノール（
混合比−９：１）を用いてシリカゲル上でグロマトグラ
フィーにかける。得られる留分な蒸発濃縮して、標記化
合物８．６０ｇ（４２％）を淡褐色油上物として得るこ
とができる。
１ （ｂ） 昌 ２−［２−ヒドロキシ−３−［３−（１−ピペリジルメ
チル）ベンジルオキシ］プロピル］−１Ｈ−イソインド
ール−１，３ジオン８．６０ｇ（０，０２１モル）およ
びヒドラジン水化物（８０％）３．３ｍ文をエタノール
８０ｍ文中にて３時間沸騰する。反応混合物を蒸発濃縮
し、得られる残渣を水５０ｍＪＬ中に取り、濃塩酸８　
ｍ　ｌを加え、反応混合物を濾過する。濾液を濃水酸化
ナトリウム溶液を用いてｐＨ１２に調整し、メチレンク
ロリド（３Ｘ４０ｍＪＬ）で抽出する。有機相をＮａ２
３０４で脱水し真空下蒸発濃縮する。
残渣を高減圧化蒸留して、無色油状物４　、４．４　ｇ
（７６％）を得ることができる。その沸点は、１４５−
１５５℃／ｌＸｌ０−２ミリバールである。
　２ （Ｃ，） ２−ヒドロキシ−３−［３−（１−ピペリジルメチル）
ベンジルオキシ］プロピルアミン２．７８ｇ（０，０１
モル）の溶液（エタノール８０ｍ文中）を、３，４−ジ
ェトキシｌ、２゜５−チアジアゾール−１−オキシド１
．９０ｇ（０、０１モル）の溶液（エタノール８０ｍ文
中ｊ中）に３０分かけて滴下する。混合物を室温で４時
間攪拌する。反応溶液を蒸発濃縮し標記化合物を得る。
この化合物は精製することなしに次の反応に用いる。
（ｄ） １ ０ アンモニアのエタノール溶液（５モル／交）２０ｍ文を
−Ｉ−記の濃縮反応溶液に加え、反応混合物を一夜攪拌
する。溶液を蒸発後、得られた無色固体をシリカゲル−
１−でメタノール／濃アンモニア（混合比＝９９：１）
を用いてクロマトグラフィーにかけ、主留分を蒸発濃縮
後、標記化合物２．８０ｇ（７１％）を得ることができ
る。
Ｒｆ＝０．４９ （ＣＨ３０Ｈ／濃ＮＨ３９９：　１） Ｃ２ｏＨ２１Ｎ３．０３３　（３９％）に対する分析値
計算値　Ｃ５４，９４、ＩＩ　Ｂ、９２．　Ｎ　１７．
８０実測値　Ｃ５４，８７、Ｈ６，９４，Ｎ　１７．７
８１　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｄｂ−ＤＭＳＯ１ＴＭＳ
内部標準）δ＝１．２５−１．７０　（ｍ）６Ｈ１２，
２１−２，４６（ｍ）４Ｈ１ ３，２３−３，７５（ｍ）　４Ｈ１ ３，４０（ｓ）　２Ｈ１ ３，９３（ｍ）　Ｉ　Ｈ１ ４，４９（Ｓ）　２Ｈ１ ５，２１（ｍ、広帯）　ＩＨ１ Ｄ２０で交換し得る ７、２７（ｓ）　４Ｈ１ ８，１（ｍ）　３Ｈ１ ０２０で交換し得る ［第２例］ （ａ） オンの製造 ２−ヒドロキシ−３−［３−（１−ピペリジルメチル）
ベンジルオキシ］プロピルアミン２．７８ｇ（０，０１
モル）の溶液（エタノール１０＋ｎＪｌ中）を１．２−
ジェトキシ−シクロブテン−３，４−ジオン１．７０ｇ
（０，０１モル）　５ に徐々に滴下する。混合物を５時間撹拌し、反応溶液を
蒸発濃縮して標記化合物を得ることができる。この化合
物を更に精製することなしに次の反応に用いる。
（ｂ） ンの製造 ０ 蒸発濃縮後に得られた上記反応溶液にアンモニアのエタ
ノール溶液２０　ｍ　ｌを添加後、淡黄色沈殿物が得ら
れる。この沈殿物を１８時間後に吸引濾過し、メタノー
ルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
収量１．８６ｇ（５０％）、 無色結晶、融点２０１−２０３°Ｃ（分解）　６ Ｒｆ＝０．５８ （ＣＨ３０Ｈ／濃ＮＨ３９９：　１） Ｃ２ｏＨ２１Ｎ３０４　（３７３，５）ｌ　Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル（ｄｂ−口ＭＳＯ，ＴＭＳ内部標準）δ＝１
．２８−１．６２　（ｍ）６Ｈ１２，１９−２，４２（
ｍ）４Ｈ１ ３，２５−３，９３（ｍ）４Ｈ１ ３，４０（ｓ）　２Ｈ１ ４，９３（ｍ）　２Ｈ１ ５，２２（広帯）　ＩＨ１ ０２０で交換し得る ７、２４　（ｓ）　４Ｈ１ ７，４４（広帯）　３Ｈ５ ０２０で交換し得る ［第３例１ （ａ） 製造 ２−ヒドロキシ−３−［３−（１−ピペリジルメチル）
ベンジルオキシ］プロピルアミン１．３９ｇ（５ミリモ
ル）の溶液（ジエチルエーテル２５ｍｆＬおよびメタノ
ール５ｍ文中）を、１５ｍｕ中のＮ−シアノージメチル
ージチオカーポネ−）０．７３ｇ（５ミリモル）の溶液
（ジエチルエーテル１５ｍＪｌｊ中）に徐々に滴下する
。室温で２４時間攪拌後、溶液を減圧化蒸発濃縮して標
記化合物１．９ｇが無色粘稠油状物として得られる。
（ｂ） ＣＨ３ Ｎ１−シアノ−Ｎ２−［２−ヒドロキシ−３−［３−（
１−ピペリジルメチル）ベンジルオキシ］プロピル］−
３−メチル−イソチオ尿素１゜９ｇ（５ミリモル）の溶
液（エタノール１０　ｍ　ｎ中）にメチルヒドラジン０
．４６ｇ　（１０５０モル）を加える。室温で２４時間
後、減圧下溶媒を留去し、残液を蒸発後、標記化合物が
非晶質固体として得られる。
収量０．８２ｇ（４４％） Ｒｆ＝０．５５ （ＣＨ３０Ｈ／！ＮＨ３９９：　１） ＣＩ９Ｈ３ＯＮ６０２　（３７４、５）ＩＨ−ＮＭＲス
ペクトル（ＣＤ０文３、ＴＭＳ内部標準）δ＝１．３１
−１．７３　（ｍ）６Ｈ１２，２３−２，５２（ｍ）４
Ｈ１ ３，２６（ｓ）　３Ｈ１ ３，４４（ｓ）　２Ｉ（， ３，３２−３，７１（ｍ）４Ｈ１ ３，８７−４，２３（ｍ）３Ｈ１２Ｈ１０２０で交換し
得る ３１、− ４．５０（ｓ）　２Ｈ１ ４，７７（ｔ、広帯）　ＩＨ１ ０２０で交換し得る 〜４．８　（広帯）　ＬＨ１ ０２０で交換し得る １１１−７．３７（Ｓ、広帯）４Ｈ ［第４例］ （ａ） ジベンジルアミン４．９３ｇ（０，２５モル）とエビク
ロロヒドリン２５．４ｇ　（０，２７５モル）を窒素気
中８５乃至９０℃で３時間攪拌する。得られる黄金色油
状物を高減圧下で蒸留し、無色油状物５０．５ｇ（７０
％）が得られる。沸点は１５０〜１５５°Ｃ（１、５Ｘ
　１０２ミリバール）である。
（ｂ） ２−ジベンジルアミノメチル−オキシランの製箔 　０ 水酸化ナトリウム９．５ｇ（０，２４モル）の溶液（水
５　ｍ　ｌ中）および１−クロロ−３−ジベンジルアミ
ノ−２−プロパツール５０．７ｇ（０，１７５モル）を
９５°Ｃで１時間攪拌混合する。クロロホルム５０　ｍ
　ｌおよび水２０ｍＪ１添加後、相分離が起こる。有機
相を水２０＋ｎ文で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱
水し、蒸発濃縮する。得られる黄色油状物を減圧蒸留し
て標記オキシラン３３．７ｇ（７６％）が無色油状物と
して得られる。沸点は１２５°Ｏ（１、５ＸＩＯ−２ミ
リバール）である。
（Ｃ） ｉ及 ３−（１−ピペリジルメチル）−ブロモベンゼンｌＯ，
２ｇ（０，０４モル；テトラヒドロフラン２０　ｍ　ｌ
中）を、マグネシウム屑０　、９７ｇ（０，０４モル：
テトラヒドロフラン５　ｍ　ｆ）−中）へ６０°Ｃの反
応温度で滴下する。次に、６０°Ｃで３０分間攪拌し、
得られた溶液を１０℃に冷却する。２−ベンジルアミノ
メチル−オキシラン１０．２ｇ（０，０４モル；テｉ・
ラヒドロフラン２０ｍＪｌｊ中）を徐々に−・滴づつ加
え、１１１られた溶液を室温で２時間攪拌する。氷水２
０＋ｎＪ１および塩化アンモニウム４．５ｇ添加後、塩
化メチレン２５ｍＭを用いて水性相を分離、抽出する。
化合した有機相を、硫酸ナトリウムを用いて脱水し。
蒸発濃縮して黄色樹脂状物が得られる。この生成物を塩
化メチレン／メタノール（混合比９：ｌ）系を用いてシ
リカゲルクロマトグラフィーにかける。蒸発濃縮後、第
２留分から標記化合物が淡黄色油状物として得られる。
収量１１．５ｇ（６７％） （ｄ） ｌ−ジベンジルアミノ−３−［３−（１−ピペリジルメ
チル）フェニル］−２−プロパツール１１．５ｇ（０，
０２７モル；水１０ｍＭおよびエタノール９０ｍＪｌｊ
中）をパラジウム／活性炭（ｉｏ％ｐｄ）触媒０．５ｇ
の存在下、大気圧３５°Ｃにて水添する。
濾過して触媒を除去し、溶媒を蒸発除去後、無色油状物
５．８ｇが得られる。この油状物をメタノール／濃アン
モニア（混合比、９５：５）を用いてクロマトグラフィ
ーにより精製し、標記化合物３．５ｇ（５２％）が無色
油状物として得られる。
（ｅ） キシドの製造 ３ １−アミノ−３−［３−（１−ピペリジルメチル）フェ
ニル］プロパツール０．４．７ｇ（１，９ミリモル）お
よび３．４−ジェトキシ−１，２゜５−チアジアゾール
−１−オキシド０　、３６ｇ（１，９ミリモル）を用い
て第１例（Ｃ）および（ｄ）記載の方法を反復し、溶離
剤としてメタノール／濃アンモニア（混合比、９５：５
）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー後に標記化合
物０．５２ｇ（７’６％）が得られる。無色固体、融点
は９４〜９６°Ｃである。
Ｒｆ＝０．５５ （ＣＨ３０Ｈ／濃ＮＨ３９５：５） Ｃ１０）（２５Ｎ５０２　Ｓ　（３６３、５）ＩＨ−Ｎ
ＭＲスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ１Ｔ１４Ｓ内部標準）
δ＝１．２２−１．６５　（ｍ）６Ｈ１２，２０−２，
４７（ｍ）４Ｈ１ ２，７３（ｄ、広帯）　２Ｈ１ ３，００−３，７８（ｍ）３Ｈ１ ３，４１（ｓ）　２Ｈ１ ３，９４（ｍ）　ＩＨ１ ４４゛ ５．５３（広帯）　１Ｈ１ ０２０で交換し得る ７　、０４−７．３４　（ｍ）４Ｈ１ ８，０５，８，２９（広帯）２Ｈ１ ０２０で交換し得る。
［第５例１ （ａ） ２−［３−（１−ピペリジルメチル）フェニル］−メチ
ルーオキシラン０．７４ｇ（３，２ミリモル）、シアン
化ナトリウム０．２９４ｇ（６ミリモル）および塩化ア
ンモニウムＯ，１０７ｇ（２ミリモル）をエタノール（
５留立）／水（５ｍＪＬ）中で６時間沸騰する。減圧下
蒸発により母液を大幅に濃縮し、残渣を水１０ｍｕ中に
採取する。得られた溶液を炭酸カリウムを用いてｐＨ１
２に調整し、塩化メチレン（３Ｘ　２０　ｍ　！：Ｌ）
で抽出する。脱水し、減圧濃縮後、有機相から褐色油状
物０．８２ｇが得られる。
（ｂ） ２−ヒドロキシ−３−［３−（１−ピペリジルメチル）
フェニル］−ブチロニトリル０．８２ｇ（３，２ミリモ
ル；テトラヒドロフラン１０ｍＭおよびエーテル３０ｍ
文中）に水素化リチウムアルミニウム０．１０ｇ（２，
６ミリモル）を加え、混合物を還流ドで２時間Ｎｉ　１
１！させる。水０．２５ｍ文楕加後、得られる沈殿物を
吸引濾過し、塩化メチレン２０ｍｕ中に懸濁し、丙び吸
引濾過する。化合した有機相を脱水し、減圧上蒸発！縮
して、黄色油状物０．６５ｇが得られる。この油状物を
高真空下蒸留して標記化合物０．５１ｇ（６１％）が得
られる。無色の粘稠油状物、沸点は１４０−１５０００
／７Ｘ　１０−３ミリバールである。
（Ｃ） シトの製造 １ 第１例（ｃ）記載の方法と同様にして、４−アミノ−１
−［３−（１−ピペリジルメチル）フェニル］−２−ブ
タノール０．５１ｇ（１，９５ミリモル；エタノール５
ｍｕ中）を３，４−ジェトキシ−１，２，５−チアジア
ゾール−１−オキシド０．３７ｇ（１，９５ミリモル；
エタノール５ｍｌ中）に加える。室温にて４時間後、ア
ンモニアのエタノール溶液（５モル／ｕ）６ｍＪ１を加
え、得られた溶液を一夜攪拌する。減圧下溶媒を蒸発し
て得られた固体をメタノールを用いてシリ　７ カゲルクロマトグラフイーにかける。
収量０．５７ｇ（７７％） 無色固体、融点７４〜７７°Ｃ Ｒｆ＝０．４７ （ＣＨ３０Ｈ／濃ＮＨ３９９：　１） ＣＩ８Ｈ２７Ｎ５０２　Ｓ　（３７７、５）ＩＨ−ＮＭ
Ｒスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ１ＴＭＳ内部標準）δ＝
１．２８−１．８０　（ｍ）８Ｈ１２、１９−２、４２
（ｍ）　４Ｈ１ ２，６９（ｄ、広帯）　２Ｈ１ ３，２３−，３，９２（ｍ）４Ｈ１ ３，３８（Ｓ）　２Ｈ２ ４，７０（広帯）　ＩＨ１ Ｄ２０で交換し得る ７、０１−７．３５　（ｍ）４Ｈ１ ７，９５（広帯）　２Ｈ１ ０２０で交換し得る。
眠玄 ［第６例］ ００ ４−アミノ−３−エトキシ−５−エトキシカルボニル−
インチアゾール−１，１−ジオキシド１．２４ｇ（５ミ
リモル）の懸濁液（アセトニトリル１０ｍ文中）に、２
−ヒドロキシ−３−［３−（１−ピペリジルメチル）ベ
ンジルオキシ１プロピルアミン１．３９ｇ（５ミリモル
）を滴下し、混合物を室温で５時間攪拌する。減圧下溶
媒を蒸発し、残渣をメタノールを用いてシリカゲルクロ
マトグラフィーにかける。主留分から標記化合物２．０
６ｇ（８６％）が得られる。無色非晶質固体、融点は７
２〜７４°Ｃである。
Ｒｆ＝０．４５ （ＣＨ３０Ｈ／＠ＮＨ３９９：　１） Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４０６　Ｓ　（４８０，６）ＩＨ−ＮＭ
ＲスペクＩ・ル（ｄ６−ＤＭＳＯ１ＴＭＳ内部標準）δ
＝１．２５（ｔ）　３Ｈ１ １，３０−１，６６（ｍ）６Ｈ１ ２，２１−２，４７（ｍ）４Ｈ１ ３，２０−３，７７（ｍ）４Ｈ１ ３，４４（Ｓ）　２Ｈ５ ３，９３（ｍ）　ＩＨ１ ４，２３（Ｓ）　２Ｈ１ ４，５１（Ｓ）　２Ｈ１ ７，２８（Ｓ）　４．Ｈ１ 〜８．２　（広帯）　３Ｈ１ ０２０で交換し得る。
［第７例］ Ｎ１−シアノ−Ｎ２−　（２−ヒドロキシ−３−［３−
（１−ピペリジルメチル）ベンジルオキシ］プロピル］
−３−メチル−イソチオ尿素１．９ｇ（５ミリモル）の
溶液（エタノール３０ｍ文）中に、メチルアミン２．０
ｇ（６５ミリモル）を氷冷しなからＯ乃至３°Ｃの温度
で注入する。室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧蒸発させ
、得られた油状物を塩化メチレン／メタノール（混合比
ｌ：１）を用いてシリカゲル充填クロマトグラフにかけ
る。主留分から標記化合物１．２ｇ（６７％）が無色粘
性油状物として得られる。
Ｒｆ＝０　、　７２ （ＣＨ３０Ｈ／濃ＮＨ３９９：１） ＣＩ９Ｈ２９Ｎ５０２　（３５９、５）ＩＨ−ＮＭＲス
ペクトル（ｃＯｅ文３、ＴＭＳ内部標準）δ＝１．２３
−１．７３　（ｍ）６Ｈ１２，２１−２，５０（ｍ）４
Ｈ１ １ ２，７１，（ｄ）　３Ｈ１ ３，１７−３，６１（ｍ）　４Ｈ１ ３，４８（Ｓ）　２Ｈ２ ３，９２（ｍ）　ＩＨ１ ４，４９（Ｓ）　’　２Ｈ１ ４，６０（広帯）　ＩＨ１ ０２０で交換し１シＩる ６、１９（ｔ）　ＩＨ１ ０２０で交換し得る ６、５０（ｑ）　ＩＨ１ ０２０で交換し得る ７、２７（Ｓ、広帯）　４Ｈ０ ［第８例］ （ａ） ５−（１−ピペリジルメチル）−２−３−イソチオ尿素
−メチルチオフェン−ジヒドロクロリド５πｆ２ ６．８４ｇ（２０ミリモル〕とＮ−（２，３−エポキシ
プロピル）−フタルイミド６．１ｇ（３０ミリモル）の
混合物をエタノール５０ｍｕ中に注入し、ＮａＯＨ２，
４ｇ　（６０ミリモル）ノ溶液（エタノール６０ｍｕ中
）をＯ乃至５°Ｃの温度で徐々に加える。混合物をＯ乃
至５°Ｃで１時間、および室温で３時間放置して反応さ
せる。反応混合物を減圧下蒸発濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃ
文２／ＭｅＯＨ（混合比、８０：２０）中に取り、有機
相を中性になるまで水で洗浄し、Ｎａ２　ＳＯ４を用い
て脱水し、減圧下蒸発濃縮して、標記化合物８．３ｇ（
９６％）が褐色油状物として得られる。
（ｂ） ２−［２−ヒドロキシ−３−［５−（１−ピペリジルメ
チル）−２−チェニルチオ］プロピル］−ＩＨ−イソイ
ンドール−１，３−ジオン８．６０ｇ（２０ミリモル）
およびヒドラジン水和物３．３ｍｌをエタノール８０＋
ｎＪｌ中で３時間沸騰させる。混合物を蒸発濃縮し、残
渣を水５０ｍ父中に取る。濃１ｉＪ酸８ｍ見を加え、混
合物を濾過する。濾液を濃水耐化すトリウム溶液でｐＨ
１２に調節し、塩化メチレン（３Ｘ４ｍ文）で抽出する
。有機相をＮａ７　ＳＯ４を用いて脱水し、減圧不蒸発
濃縮して標記化合物４．９ｇ（理論値の８２％）が淡緑
色油状物として得られる。
（ｃ） ２−ヒドロキシ−３−［５−（１−ピペリジルメチル）
−２−チェニルチオ］プロピルアミン１．５ｇ（５ミリ
モル；エタノール１０＋ｎｆＬ中）および３，４−ジェ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール−オキシド０．９
５ｇ（５ミリモル）を用いて第１例（Ｃ）および（ｄ）
記載の方法により標記化合物を製造する。
無色結晶、融点１７１　′Ｃ 収縫１ｇ（理論値の４８％） Ｒｆ＝０．２５　（ＣＨ３０Ｈ） Ｃ１３Ｈ２１Ｎ５０２　Ｓ３　（４１５）ＩＨ−ＮＭＲ
スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ５ＴＭＳ内部標準）δ＝　
１．２０−１．５７　（ｍ）６Ｈ１２、１３−２、４３
（ｍ）　４Ｈ１ ２，５３（ｄ）　２Ｈ１ ３，１３−３，５０（ｍ）２Ｈ１ ３，５３（Ｓ）　２Ｈ１ ３，７０−４，０７（ｍ）３Ｈ１ ５，２３（Ｓ）　ＩＨ１ ０２０で交換し得る 　５ ６　．５７−６　．８７　（ｍ）　２Ｈ７７，７０−８
，２３（ｍ）　３Ｈ１ ０２０で交換し得る。
［第９例］ （ａ） １燗 上記化合物を、５−（ジメチルアミノメチル）−２−３
−イソチオ尿素−メチルフラン−ビス−マレエートおよ
びＮ−（２，３−エポキシプロビル）−フタルイミドを
用いて第８例（ａ）記載の方法により製造する。
（ｂ） の製造 第８例（ｂ）記載の方法により製造する。
　６− （Ｃ） １ 第８例（ｃ）記載の方法により製造する。
無色結晶、融点１３１℃ Ｒｆ　＝　０　、３　（ＣＨ３０Ｈ） Ｃ１３Ｈ２１Ｎ５０３　Ｓ２　（３５９）に対する分析
値計算値　Ｇ　４３．４５、　Ｈ５，８５、Ｎ　１９．
５０実測値　Ｃ４３，３４、Ｈ５，７？、　Ｎ　１８．
０８ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ｄ、６−ＤＭＳ［ｌ、Ｔ
ＭＳ内部標準）δ＝２．１３（ｓ）　６Ｈ１ ２，５７（ｄ）　２Ｈ１ ３、１７−３、５０（ｍ）　２Ｈ１ ３．７７（ｍ）　３Ｈ１ ５，２７（広帯）　ＩＨ１ ０２０で交換し得る ６、１７（ｓ）　２Ｈ１ ７，８０−８，２７（ｍ）３Ｈ１ Ｄ２０で交換し得る。
［第１０例］ （ａ） ［２−（グアニジノチアゾール−４−イル）メチル］−
３−インチオ尿素−ジヒドロクロリドとＮ−（２，３−
エポキシプロピル）−フタルイミドを用いて第８例（ａ
）記載の方法により製造する。
（ｂ） 口 第８例（ｂ）記載の方法にて製造する。
（Ｃ） １ 第８例（ｃ）記載の方法により製造する。
無色結晶、融点１３４〜１３５°Ｃ Ｒｆ＝０　、８ （ＣＨ２０文７／ＣＨ３０Ｈ８０：　２０）ＣＩＯＨＩ
６Ｎ８０２　Ｓ３　（３７６）ＩＨ−ＮＭＲスペクトル
（ｄ６−ＤＭＳＯ１ＴＭＳ内部標準）δ＝２．６０　（
ｄ）　２Ｈ１ ３，２３−４，１７（ｍ）５Ｈ１ ９ ５，２７（広帯）　ＩＨ１ ０２０で交換し得る ６、５０（ｓ）　ＩＨ１ ６，８７（広帯）　４Ｈ７ Ｉ］２０で交換し得る ７、８０−８．４０　（ｍ）３Ｈ１ ０２０で交換し得る。
特許出願人　ルドビッヒ・ホイマン・ アンド・カンパニー・ ジー・エム・ビー・エッチ 代　理　人　弁理士　柳　川　泰　男 ０ ＠発明者　ロルフ・ヘルター　ト ン ０発　明　者　タルト・ヘニング・ア　ドーレンス　タ イツ連邦共和国、シュババツフ、ディー８５４版バイエ
ルンユトラーセ、４２ イツ連邦共和国、ニュールンベルグ、ディー８５００、
プラーシュトラーセ、９

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １゜下記一般式（Ｉ）によって表されるアルカノール誘
    導体 Ｒ’Ｒ２Ｎ−（ＧＤ３）ｍ（１−Ｃ１１２Ｘ−Ｃｌ１２
    −Ｙ−（ＣＩ（２）ｎ−ＮＨＲ３（Ｉ　）［一般式（Ｉ
    ）において、 Ｒ１およびＲ２はｍ＝１の時に、水素原子、炭素原子数
    が１乃至１０個のアルキル基、炭素原子数が５または６
    個のシクロアルキル基、アミン基、低級アルキルアミノ
    基または低級ジアルキルアミノ基であるか（ＲＩ　およ
    びＲ２は、同一であっても異なっていてもよい）、 Ｒ１とＲ２はｍ＝０の時に、（ＮＨ２）２　Ｃ＝を形成
    するか、 またはＲ１とＲ２は隣接する窒素原子と共に非置換また
    はメチル基置換脂環式５員乃至８員複素環を形成し； ｍはＯまたは１であり； Ｑはフラン、チオフェン、チアゾールまたはベンゼン環
    であり； Ｘはイオウ原子、酸素原子または−ＣＨＯＨであり； Ｙは単結合または−ＣＨＯＨであり； ｎは１または２であり；そして Ｒ３は下記式によって表される基のうちのいずれか１つ
    である］ （式中、Ｒ４は水素原子、炭素原子数が１乃至３個のア
    ルキル基またはプロパルキル基であり、そしてＲ５は水
    素原子または炭素原子数が１乃至３個のアルキル基であ
    る）、およびその生理学的に許容し得る塩およびその水
    和物。 ２゜ｍ＝ｏであり、Ｒ１とＲ２が（ＮＨ２）　２Ｃ−を
    形成し、Ｑが２位および４位において挿入されたチアゾ
    ール環であり、Ｘがイオウ原子であり、Ｙが−ＣＨＯＨ
    を表し、ｎ＝１であり、そしてＲ３が特許請求の範囲第
    １項にて定義した基であることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項記載のアルカノール誘導体。 ３゜ｍ＝１であり、ｌ（＋　およびＲ２は炭素原子数が
    １乃至３個のアルキル基または炭素原子数が５乃至６個
    のシクロアルキル基であるか（Ｒ１およびＲ２は同一で
    あっても異なっていてもよい）、またはＲ１とＲ２は隣
    接する窒素原子と共にピロリジン、メチルピロリジン、
    モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、メチルピペ
    リジン、Ｎ−メチルピペラジン、ホモピペリジン、ヘプ
    タメチレンイミノまたはオクタメチレンイミノ環を形成
    し、Ｑは２位および５位において又は２位および４位に
    おいて挿入されたチオフェン環または２位および５位に
    おいて挿入されたフラン環であり、Ｘはイオウ原子であ
    り、Ｙは−ＣＨＯＨであり、ｎ＝１であり、そしてＲ３
    は特許請求の範囲第１項にて定義した基であることを特
    徴とする特許請求の範囲第１項記載のアルカノール誘導
    体。 ４゜ｍ＝１であり、ＲＩおよびＲ２は炭素原子数が１乃
    至３個のアルキル基または炭素原子数が５乃至６個のシ
    クロアルキル基であるか（ＲＩ　およびＲ２は、同一で
    あっても異なっていてもよい）、またはＲ１とＲ２は隣
    接する窒素原子と共にピロリジン、メチルピロリジン、
    モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、メチルピペ
    リジン、Ｎ−メチルピペラジン、ホモピペリジン、ヘプ
    タメチレンイミノまたはオクタメチレンイミノ環を形成
    し、Ｑは１位および３位において又は１位および４位に
    おいてこの分子の他の部分に結合するように挿入された
    ベンゼン環であり、Ｘは酸素原子であり、Ｙは−ＣＨＯ
    Ｈであり、ｎ＝１であり、モしてＲ３は特許請求の範囲
    第１項記載に定義した基であることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項記載のアルカノール誘導体。 ５゜ｍ＝１であり、Ｒ１およびＲ２は炭素原子数が１乃
    至３個のアルキル基または炭素原子数が５乃至６個のン
    クロアルキル基であるか（ｌ（＋およびＲ２は同一であ
    っても異なっていてもよい）、またはＲ１とＲ２は隣接
    する窒素原子と共にピロリジン、メチルピロリジン、モ
    ルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、メチルピペリ
    ジン、Ｎ−メチルピペラジン、ホモピペリジン、ヘプタ
    メチレンイミノまたはオクタメチレンイミノ環を形成し
    、Ｑは１位および３位において又は１位および４位にお
    いてこの分子の他の部分に結合するように挿入ｙれたベ
    ンゼン環であり、Ｘは−ＣＨＯＨであり、Ｙは単結合で
    あり、ｎ＝１であり、モしてＲ３は特許請求の範囲第１
    項に定義した基であることを特徴とする特許請求の範囲
    第１項記載のアルカノール誘導体。 ６゜ｍ＝１であり、Ｒ１およびＲ２は炭素原子数が１乃
    至２個のアルキル基または炭素原子数が５乃至６個のシ
    クロアルキル基であるか（Ｒ１およびＲ２は同一であっ
    ても異なっていてもよい）、またはＲ１とＲ２は隣接す
    る窒素原子と共にピロリジン、メチルピロリジン、モル
    ホリン、チオモルホリン、ピペリジン、メチルピペリジ
    ン、Ｎ−メチルピペラジン、ホモピペリジン、ヘプタメ
    チレンイミノまたはオクタメチレンイミノ環を形成し、
    Ｑは１位および３位において又は１位および４位におい
    てこの分子の他の部分に結合するように挿入されたベン
    ゼン環を表わし、Ｘは−ＣＨＯＨであり、Ｙは単結合で
    あり、ｎ＝２であり、そしてＲ３は特許請求の範囲第１
    項に定義した基であることを特徴とする特許請求の範囲
    第１項記載のアルカノール誘導体。 ７゜３−［２−ヒドロキシ−３−［３−（１−ピペリジ
    ルメチル）−ベンジルオキシ］プロピルアミノ］−４−
    アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド、
    その生理学的に許容し得る塩およびその水和物。　□ ８．１−［２−ヒドロキシ−３−［３−（１−ピペリジ
    ルメチル）ベンジルオキシ］プロピルアミノ］−２−ア
    ミノ−シクロブテン−３，４−ジオン、その生理学的に
    許容し得る塩およびその水和物。 ９．３−［２−ヒドロキシ−３−（３−（１−ピペリジ
    ルメチル）ベンジルオキシ］プロピルアミノ］−４−ア
    ミノ−５−工トキシカルボニル−インチアゾール−１，
    １−ジオキシド、その生理学的に許容し得る塩およびそ
    の水和物。 １０゜（ａ）下記一般式（ＩＩ）によって表される化合
    物と、 ＲＩ　Ｒ２Ｈ−（ＣＨ２）ａ−Ｑ−ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２
    −Ｙ−（ＣＨ２）。−ＮＨ−Ｒ６（ＩＩ）［一般式（Ｉ
    Ｉ）において、 Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｙおよびｎは特許請求の範囲
    第１項に定義した通りであり、そして、Ｒ６は下記式に
    よって表わされる基のうちのいずれか１つである］ １ （式中Ｌ１はメトキシ基、エトキシ基またはブトキシ基
    である） 下記一般式（Ｉｎ［）によって表されるアミンとを溶媒
    中で反応させることにより、 Ｒ４ＮＨ２（ＩＩＩ） ［一般式（ｍ）において、 Ｒ４は水素原子、メチル基またはプロパルギル基である
    ］ Ｒ３が、 １ である前記一般式（Ｉ）によって表される本発明の化合
    物を生成させるか（さらに得られた化合物を、その生理
    学的に許容し得る塩に変換してもよい）、 （ｂ）下記一般式（ＩＶ）によって表される化合物と、 ＲＩ　Ｒ２Ｎ−（ＣＨ２）ｍ　−Ｑ−ＣＨ２−Ｘ−ＣＩ
    （２−Ｙ−ＣＣＩｈ　）ｎ　−ＮＨＲ’　、（ｒＶ　）
    ［一般式（ＩＶ）において、 Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｙおよびｎは特許請求の範囲
    第１項に定義した通りであり、そして、Ｒ６は下記式に
    よって表わされる基のうちのいずれか１つである］ （式中、Ｌ２はチオメチル基、メトキシ基、エトキシ基
    またはフェノキシ基である） 下記一般式（［）によって表されるアミンとを反応させ
    ることにより、 ＲｊＮＨ２（ＩＩＩ） ［一般式（ＩＩＩ）において、 Ｒ４は水素原子、メチル基またはプロパルギル基である
    ］ Ｒ３が、 −Ｃ−ＮＨＲ４−Ｃ−ＮＨＲ４ である前記一般式（Ｉ）によって表される本発明の化合
    物を生成させるか（さらに得られた化合物を、その生理
    学的に許容し得る塩に変換してもよい）、 （Ｃ）下記一般式（Ｖ）によって表されるアミンと、 Ｒ’　Ｒ２Ｈ−（ＣＨ２）ｑ　−Ｑ−ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ
    ２−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ　−ＮＨ２（Ｖ　）［一般式（Ｖ
    ）において、 Ｒ１，Ｒ２，ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｙおよびｎは特許請求の範囲
    第１項に定義した通りである］下記式（ＶＩ）によって
    表される化合物とを反応させることにより、 ｕ Ｒ３が１ である前記一般式（Ｉ）によって表きれる本発明の化合
    物を生成させるか（さらに得られた化合物を、その生理
    学的に許容し得る塩に変換してもよい）、または、 （ｄ）下記一般式（■）によって表される化合物と、 （■） ［一般式（■）において、 Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｙおよびｎは特許請求の範囲
    ｆ５１項に定義した通りである］ヒドラジン水利物、メ
    チルヒドラジンまたはエチルヒドラジンとを溶媒中で反
    応させることにより、 Ｒ３が、 ！ ５ （式中、Ｒ５は水素原子、メチル基またはエチル、！、
    （である） である前記一般式（Ｉ）によって表される本発明の化合
    物を生成させる（さらに得られた化合物を、その生理学
    的に許容し得る塩に変換してもよい）ことを特徴とする
    特許請求の範囲第１項乃至第９項に記載のアルカノール
    誘導体、その生理学的に許容し得る塩またはその水和物
    の製造法。 １１゜特許請求の範囲第１項乃至第９項記載の化合物を
    、少なくとも一種の化学作用を起こさない生理学的に許
    容し得る賦形剤または希釈剤と共に含有することを特徴
    とする医薬品組成物。
JP60023374A 1984-02-10 1985-02-08 新規アルカノール誘導体、その製法、及びその化合物を含有する医薬品 Pending JPS60188352A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843404786 DE3404786A1 (de) 1984-02-10 1984-02-10 Neue alkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
DE3404786.7 1984-02-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS60188352A true JPS60188352A (ja) 1985-09-25

Family

ID=6227368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60023374A Pending JPS60188352A (ja) 1984-02-10 1985-02-08 新規アルカノール誘導体、その製法、及びその化合物を含有する医薬品

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4659721A (ja)
EP (1) EP0154721A1 (ja)
JP (1) JPS60188352A (ja)
DE (1) DE3404786A1 (ja)
HU (1) HUT37772A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992000964A1 (en) * 1990-07-05 1992-01-23 Nippon Soda Co., Ltd. Amine derivative

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU195492B (en) * 1984-07-27 1988-05-30 Boehringer Biochemia Srl Process for producing 2-substituted thiazolidine derivatives with antitussive and mucus regulating action and pharmaceuticals comprising these compounds as active ingredient
DE3532880A1 (de) * 1985-09-14 1987-03-26 Basf Ag 1,4-disubstituierte pyrazolderivate
DE3760959D1 (en) * 1986-01-10 1989-12-14 Ciba Geigy Ag Lubricant additives containing sulphur and nitrogen
DK60493D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos
US4394508A (en) * 1980-06-07 1983-07-19 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4390701A (en) * 1981-05-18 1983-06-28 Bristol-Myers Company 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992000964A1 (en) * 1990-07-05 1992-01-23 Nippon Soda Co., Ltd. Amine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
HUT37772A (en) 1986-02-28
DE3404786A1 (de) 1985-08-14
US4659721A (en) 1987-04-21
EP0154721A1 (de) 1985-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5380738A (en) 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
EP0138464B1 (en) 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
CA1117949A (en) Aminothiazoles
JPS6312069B2 (ja)
CH647767A5 (de) Triazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
PL81189B1 (ja)
JPS60188352A (ja) 新規アルカノール誘導体、その製法、及びその化合物を含有する医薬品
US4463001A (en) 6-Substituted 6H-dibenzo[b,d]pyran derivatives and process for their preparation
US4656180A (en) Diamine derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds
US4668690A (en) 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4a-aminoalkyldibenzofurans useful as analgesics, anticonvulsants or antidepressants
KR840001774B1 (ko) 헤테로사이클린 유도체의 제조방법
JPS5927880A (ja) 複素環式誘導体、その製法及びそれらを含む医薬組成物
US4673677A (en) Method for treatment of gastrointestinal disorders
JPS61238780A (ja) イミダゾール誘導体、その製法およびそれを含有する医薬
KR900000565B1 (ko) 불안해소제 및 우울증 치료제로서의 가교된 비사이클릭 이미드
DD283616A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer trisubstituierte amine
CA1233465A (en) Aminopropanol derivatives of substituted 2-hydroxy- propiophenones, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds
IL46593A (en) 2-amino-6-dialkylamino-dihydropyridines their production and pharmaceutical compositions containing them
US4599346A (en) Propan-2-ol derivatives, a process for their production and medicaments containing these compounds
EP0580644B1 (de) 1,3,4-trisubstituierte piperidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
HU194872B (en) Process for production of pirasole-derivatives and medical preparatives containing them
EP0197189A2 (de) 1,3,4-Thiadiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3192110A (en) Therapeutic aryl and thienyl hydroxylamines
DE3726633A1 (de) Neue 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE3336410A1 (de) Sulfenamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel