JPS6312069B2 - - Google Patents

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JPS6312069B2
JPS6312069B2 JP54138604A JP13860479A JPS6312069B2 JP S6312069 B2 JPS6312069 B2 JP S6312069B2 JP 54138604 A JP54138604 A JP 54138604A JP 13860479 A JP13860479 A JP 13860479A JP S6312069 B2 JPS6312069 B2 JP S6312069B2
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JP
Japan
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methyl
compound
thienyl
silica
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JP54138604A
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JPS55113776A (en
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Jon Puraisu Barii
Watoson Kuriseroo Jon
Denisu Doru Maikeru
Heizu Rojaa
Buratsudoshoo Jon
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Allen and Hanburys Ltd
Original Assignee
Allen and Hanburys Ltd
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Publication date
Application filed by Allen and Hanburys Ltd filed Critical Allen and Hanburys Ltd
Publication of JPS55113776A publication Critical patent/JPS55113776A/ja
Publication of JPS6312069B2 publication Critical patent/JPS6312069B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
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  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒスタミン受容体に対して選択作用を
有するアミノアルキルチオフエン誘導体の製造に
用いられる中間体に関するものである。
本発明によれば、一般式（） で示される化合物〔式中R1およびR2は同一であ
るかまたはことなり、各々水素または低級アルキ
ルを表わすか、あるいはR1およびR2はそれらが
結合している窒素原子と一緒になつて複素環式環
を形成し、Ｘは―Ｏ―、―Ｓ―または―CH2―を
表わし、ｎは１または２であり、あるいはＸがＳ
またはCH2の場合にｎは０，１または２であり、
ｍは２〜４の整数であり、Alkは１〜６炭素原子
の直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖である〕
及びその酸付加塩が得られる。
ヒスタミン受容体（Ｈ―受容体）をH1―受容
体とH2―受容体といわれる２つの群に細分する
ことはアツシおよびシルド（Aah and Schild，
Brit.J.Pharmacol.Chemother，1966，27，427）
およびブラツク等（Black et al，Natuve，
1972，236，385）によつて提案されている。気管
支および胃腸平滑筋の刺戟はH1―受容体によつ
て媒介され、これらの作用はメピラミン（me―
pyramine）のような従来のヒスタミン拮抗剤に
よつて防止することができる。胃酸分泌および心
室収縮率の刺戟はH2―受容体によつて媒介され、
これらの作用はメピラミンによつて緩和されない
がメチアミド（metiamide）のようなH2―拮抗
剤によつて防止または軽減される。ヒスタミンは
H1―およびH2―受容体を刺戟する。
本発明者は新アミノアルキルチオフエン誘導体
が選択的なH2―拮抗剤であること、すなわちこ
れらは、胃酸がヒスタミンのH2―受容体によつ
て刺戟されるときの胃酸の分泌を抑制すること
（アツシおよびシルドの前述の文献）見出した。
ヒスタミンH2―受容体によつて刺戟されるとき
胃液の分泌の抑制作用はゴーシユおよびシルドの
方法（Brit.J.Pharmacol.，1958，13，54）を後
述の如く変えた方法を使用し潅注ネズミの胃およ
びブラツク等と同じ方法（Nature，1972，236，
385）を使用し、ハイデンハイン氏ノウ
（Heidenhain Pouch）を装着した麻酔しないイ
ヌで示される。これらの化合物は単離された胃腸
平滑筋のヒスタミンによつて誘発された収縮を緩
和しない。
ヒスタミンのH2―ブロツク作用を示す化合物
は胃酸の分泌過多がある病状、たとえば胃性およ
び消化性潰瘍の治療に、またヒスタミンが既知の
媒介体であるときのアレルギー性症状の治療に使
用することができる。これらの化合物は、アレル
ギー性および炎症性症状たとえばジンマシンの治
療に単独あるいは他の薬効成分と組合せて使用す
ることができる。
これらの化合物は一般式（） で示される化合物〔式中R1およびR2は同一また
は異種で、水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、アルアルキルまたは低級アルケニル基、ある
いはアルキル基が酸素原子または＝Ｎ―R4基
（式中R4は水素または低級アルキル基を表わす）
で中断されている低級アルキル、シクロアルキル
またはアルアルキル基を表わし、あるいはR1お
よびR2はこれらを結合する窒素原子と一緒にな
つて―Ｏ―および＝Ｎ―R4から選ばれるヘテロ
官能基を含み得る複素環式環を形成し、R3は水
素、低級アルキル、低級アルケニルまたはアルコ
キシアルキルを表わし、Ｘは―Ｏ―、―Ｓ―また
は―CH2―を表わし、Ｙは＝Ｓ、＝Ｏ、＝NR5また
は＝CHR6（式中R5は水素、ニトロ、シアノ、低
級アルキル、アリール、アルキルスルホニルまた
はアリールスルホニルであり、R6はニトロ、ア
ルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを表
わす）を表わし、ｍは２〜４の整数であり、ｎは
１または２であり、あるいはＸが―Ｓ―または―
CH2―であるとき、０，１または２であり、Alk
は１〜６炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアル
キレン鎖を表わす〕および医用に供し得るその
塩、水和物およびビオプレカーサー
（bioprecursor）である。
低級アルキルという用語は炭素原子数の小さな
基、好ましくは１〜６炭素原子、特に１〜４炭素
原子の基のことであり、低級アルケニルの場合好
ましくは３〜６炭素原子の基のことである。アリ
ールという用語は好ましくはフエニルまたは置換
フエニル、たとえばアルキル、アルコキシまたは
ハロゲンで置換されたフエニルのことである。
すべての化合物は互変異性を示すことができ、
式（）はすべての互変異性体を包括するものと
する。AlKが分枝鎖状アルキレン基を表わすと
き、光学的異体性が存在することがあり、式
（）はすべてのジアステレオマーおよび光学的
対掌体を包括するものとする。
これらの化合物の好ましいグループは各基が次
の意味をもつ化合物である。すなわちR1および
R2は相互に無関係に水素または低級アルキルを
表わし、あるいは離接する窒素原子とピロリジノ
基を形成し、AlKは―CH2―を表わし、ｎは１で
あり、Ｘは前述の意味をもち、ｍは２であり、Ｙ
は＝NHO2、＝NCN、＝Ｓ、＝NSO2CH3または＝
CHNO2を表わし、R3は水素、低級アルキルまた
はアルコキシアルキルを表わす。
特に好ましい化合物はR1およびR2が水素また
はメチルであり、Ｘがイオウであり、ｍが２であ
り、ｎが１であり、AlKが―CH2―であり、Ｙが
＝CHNO2であり、R3がメチルである化合物であ
る。
２種の好ましい化合には、 Ｎ―メチル―N′―〔２―〔〔〔５―（Ｎ，Ｎ―
ジメチルアミノメチル）―２―チエニル〕メチ
ル〕チオ〕エチル〕―２―ニトロ―１，１―エテ
ンジアミンおよび Ｎ―メチル―N′―〔２―〔〔〔５―（Ｎ―メチ
ルアミノメチル）―２―チエニル〕メチル〕チ
オ〕エチル〕―２―ニトロ―１，１―エテンジア
ミンがある。
これらの化合物は容易に医用に供し得る塩を形
成する。これらの塩には無機酸との塩、たとえば
塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、および有機
酸との塩、特にモノまたはジ脂肪酸との塩たとえ
ば酢酸塩、マレイン酸塩およびフマル酸塩があ
る。化合物はまた水和物を形成することがある。
これらの化合物は経口的に、局所的にあるいは
非経口的に、あるいは座薬として投与することが
でき、これらのうちで経口投与が好ましい。これ
らの化合物は塩基の形または医用に供し得る塩と
して使用することができる。これらの化合物は一
般に調薬に供し得るキヤリアーまたは希釈剤と組
合せて医薬組成物とする。
これらの化合物は必要に応じて他の薬効成分、
たとえば通常の抗ヒスタミン剤と組合せて投与す
ることもできる。経口投与するとき、医薬組成物
はカプセル剤、錠剤または遅効性錠剤の形にする
と最も便利である。組成物はまた糖衣錠の形にす
ることもでき、またシロツプの形にすることもで
きる。好適な局所用製剤には軟膏、ローシヨン、
クリーム、粉末およびスプレーがある。
経口投与による１日の簡便な投与量は単位投与
量20〜200mgを含む形で１日100〜２ｇ程度となる
であろう。遅効性錠剤の場合の都合のよい投与は
１日２〜３回である。
非経口投与は時間をおいた経口投与によつて、
あるいは連続潅注として実施させる。注射用溶液
は薬効成分10〜100mg／mlを含有することができ
る。
局所塗布の場合、スプレー、軟膏、クリームま
たはローシヨンを使用することができる。これら
の組成物は有効量の活性成分、たとえば組成物全
体の1.5〜２重量％程度を含有することができる。
これらの化合物は式（） で示される第一アミン（式中R1，R2，AlK，ｎ，
Ｘおよびｍは前述の意味をもつ）および式 を導入できる化合物（式中R3およびＹは前述の
意味をもつ）から製造することができる。式 を導入できる化合物はイソシアネートR3NCO、
イソチオシアネートR3NCSまたは式 または で示される化合物（式中Ｐは除去可能な基、たと
えばハロゲン、チオメチル、３，５―ジメチルピ
ラゾリルまたはアルコキシ、さらに好ましくはチ
オメチルである）である。イソシアネートまたは
イソチオシアネートとの反応はアミンおよびイソ
シアネートまたはイソチオシアネートをアセトニ
トリルのような溶媒中に放置することによつて実
施することができる。化合物 または との反応は反応剤を高温たとえば100〜120℃で溶
融させることによつて実施することができる。代
法として式（）のアミンおよび化合物 を水溶液中で室温でかきまぜてもよい。R3が水
素を表わす場合、アルカリ金属シアン酸塩および
チオシアン酸塩を使用し、反応を高温で実施する
こともできる。代法として有機イソシアネートお
よびイソチオシアネートたとえばエチルカルボン
イソチオシアナチダートを使用し、次の塩基性加
水分解することもできる。
代法として式（）のアミンを式 または または で示される化合物〔式中Ｐは前述の意味をもち、
P′は基SOA（式中Ａは低級アルキル基たとえばメ
チル基である）である〕と反応させ、次に生成す
る式（） で示される化合物（式中ＱはNR5またはCHR6で
ある）をR3NH2で示されるアミンと反応させる。
反応の第一工程は溶媒たとえばエタノールまたは
アセトニトリル中で常温から還流温度までの温度
で実施することができる。反応の第二工程は適当
な溶媒たとえばエタノール中で室温から還流温度
までの温度で実施することができる。
ｎが１でありＸがイオウであり、（またR1およ
びR2がともに水素であるとき、ＹはCHR6以外の
基である）式（）の化合物は式（）または式
（） で示される化合物から、式（） で示されるチオールを使用して製造することがで
きる。前述の式（）の化合物でＬは除去可能な
基、たとえばハロゲンまたはアセトキシのような
アシルオキシを表わす。R1およびR2が水素であ
る化合物を製造する場合に、式（）および
（）の化合物のアミノ基NR1R2は、たとえば第
一アミンの場合にはフタルイミド基のように保護
される。この場合には保護基は反応中の適当な段
階で第一アミンまたはヒドラジン、たとえばメチ
ルアミンまたはヒドラジン水和物を使用して除去
することができる。
式（）のチオールと式（）の化合物との反
応は好ましくは強塩基たとえば水素化ナトリウム
の存在で、有機溶媒たとえばジメチルホルムアミ
ド中室温で実施させる。式（）のチオールと式
（）の化合物との反応は好ましくは鉱酸たとえ
ば濃塩酸中で０℃で実施される。式（）の出発
原料化合物は常法によつて式（）のアルコール
から製造することもできる。
式（）のアミンから、Ｙがイオウであり、
R1およびR2がともに水素ではない本発明の化合
物の別の製造法は式（）のアミンを二硫化炭素
で処理し、次にクロロギ酸エステルたとえばクロ
ロギ酸エチルとの反応によつて式（） で示されるイソチオシアネート（R1およびR2が
ともに水素でないことを例外として、R1，R2，
AlK，ｎ，ｍ，およびＸは前述の意味をもつ）と
する。
式（）の化合物を好ましくは溶媒たとえばア
セトニトリル中でアミノR3NH2と反応させると
き、得られる製品はＹがイオウであり、R1およ
びR2がともに水素でない式（）の化合物であ
る。
R1およびR2がともにメチル基であり、AlKが
メチレンであり、Ｙが＝CHR6以外の基である式
（）の化合物は式（） で示される置換チオフエン（式中ＹはCHR6以外
の基である）と式（） で示される反応剤と溶媒たとえばアセトニトリル
中で還流温度で処理することによつて製造するこ
とができる。
本発明による化合物の製造に使用させる方法の
前述の説明において、式（）の第一アミンに触
れている。これらのアミンは新化合物であつて、
本発明はこれらの化合物およびそれらの酸付加塩
をその範囲内に包括する。これらの中間化合物は
下記の種々な方法によつて作ることができる。
ｎが１であり、Ｘが酸素またはイオウである式
（）の化合物は式（）の化合物と基―Ｘ
（CH2）nNH2（式中ｍは前述の意味をもつ）また
はこれに変換し得る基を導入できる化合物とを反
応させることによつて製造することができる。こ
の種の化合物はたとえば式（） で示される化合物である。
保護基は前述の方法によつて引続いて除去する
ことができる。
ｎが１でありＸがイオウであるアミンはアミノ
オチールHS（CH2）nNH2（式中ｍは前述の意味を
もつ）との反応によつて式（）のアルコールか
ら製造することができる。代法としてこの種のア
ミンは式（XI） で示されるチオールから、式（XII） で示されるω―置換アルキルフタルイミド（式中
L′は前述のＬと同じ意味をもつほかに、スルホニ
ルオキシ基たとえばメシルオキシまたはトシルオ
キシであり、ｍは前述の意味をもつ）との反応に
よつて製造することができる。保護フタルイミド
基は引続いて前述のような常法によつて除去する
ことができる。
ｎが１であり、Ｘがイオウでありｍが２である
式（）のアミンは式（XI）のチオールとエチレ
ンイミンとを反応させることによつて得ることが
できる。
式（XI）のチオールは標準的な方法によつて式
（）または（）の化合物から得ることができ
る。
Ｘが酸素でありｎが１である式（）のアミン
は式（）のアルコールと式Hal（CH2）o-1CO2E
で示されるハロエステル（式中Ｅはアルキルたと
えばメチルであり、Halはハロゲンたとえば臭素
を表わす）とを反応させることによつて製造する
ことができる。生成する式（） で示される化合物を次にアンモニアと反応させ、
生成するアミドをたとえば水素化リチウムアルミ
ニウムと反応させて、Ｘが酸素でｎが１である式
（）のアミンとする。
Ｘがイオウであり、ｎが０であり、R1および
R2が水素以外の基である式（）のアミンは式
（XI） で示される化合物を元素状イオウと処理すること
によつて得られる。生成する式（） で示される中間化合物を次に式（）のω―置
換アルキルフタルイミドと反応させる。生成する
式（） で示される保護されたアミンを次に前述の如くに
保護基を除去する。
ＸがCH2で、ｎは０で、R1およびR2が水素以
外の基である式（）のアミンは式（XI）の化
合物を(a)アンモニアと処理するか、あるいは(b)カ
リウムフタルイミドと処理してからフタルイミド
基を除去することによつて製造することができ
る。
R1およびR2がともにメチル基であり、AlKが
メチレンである式（）のアミンは、式（） で示される中間化合物から、式（）の反応剤と
処理してから引続いて保護基を除去することによ
つて製造することができる。
代法として、式（）の反応剤と式（） で示される化合物とを反応させ、次にたとえば水
素化リチウムアルミニウムを使用してニトリル基
を還元することによつて製造することができる。
AlKがメチレンであり、ｎが１であり、Ｘが酸
素またはイオウである式（）のアミンは式（XI
） で示される化合物を適当な還元剤、たとえば水素
化リチウムアルミニウムを使用して還元すること
によつて製造できる。
式（XI）の化合物は式（） で示されるアルコールから、２―チオフエンメタ
ノールのOH官能基を―Ｘ（CH2）nNH2に変換す
る前述の方法によつて製造できる。
Ｘがイオウであり、R1およびR2がメチルであ
り、AlKがメチレンであり、ｎが２である式
（）のアミンは式（XI） で示される化合物とｗ―フタルイミドアルキルチ
オールとを反応させることによつて製造できる。
生成する式（XII） を式（）の反応剤と処理して基（CH3）2NCH2
―を導入することができる。引続いてフタルイミ
ド期を除去すると、ＸがＳであり、R1およびR2
がメチル基であり、AlKがメチレンあり、ｎが２
である式（）のアミンを生じる。
本発明の化合物のチオフエン環の５位にある置
換基R1R2NAlK―は反応の任意の適当な段階で
導入することができる。下記はこの基の導入方法
を例示する。
チオフエン―２―カルボン酸を対応する酸ハロ
ゲン化物たとえば塩化物に変換し、生成する酸ハ
ロゲン化物を該当するアミンR1R2NHと処理し
て式（） で示されるアミドにする。
式（）のアミドはホルムアルデヒドまた
はホルムアルデヒドの前駆化合物たとえばパラホ
ルムアルデヒドおよび鉱酸を使用してヒドロキシ
メチル化することによつて式（）の化合物に
変換することができる。
式（）の生成化合物中のアミド基は適当な
還元剤たとえば水素化リチウムアルミニウムで還
元して、AlKがメチレンである式（）の化合物
とすることができる。
式（）の化合物中のアミド基も同様に還
元して式（） で示される化合物（式中AlKはメチレンを表わ
す）とすることができる。
R1およびR2が水素以外の基である式（）
の化合物をヒドロキシメチル化して、R1および
R2が水素以外の基である式（）の化合物にす
ることは、誘導されたチエニルアニオン、たとえ
ばｎ―ブチルリチウムによつて生じたチエニルア
ニオンをホルムアルデヒドと処理することによつ
て実施することができる。
R1およびR2がともにメチル基であり、AlKが
メチレンを表わす式（）のアルコールは式（
） で示される２―チオフエンメタノールと式（）
の反応剤とを処理することによつて製造すること
ができる。
同様に２―チエニル酢酸は２―（２―チエニ
ル）エタノールならびに式（） で示される化合物を得るための有用な出発原料化
合物であつて、AlKが―CH2CH2―であるかある
いはｎが２である式（）のアミンを同様にして
製造するのに使用することができる。
アルキレン鎖AlKが２炭素原子以上を含有する
とき、チオフエンをたとえばブチルリチウムと反
応させることによつて製造されたリチウム誘導体
を出発原料化合物として使用することができる。
このリチウム誘導体を逐次に(i)式 Hal―AlK―Hal（式中Halはたとえば臭素を表
わす）のジハロアルカン、次に(ii)式R1R2NHの
アミンと処理してAlKが３〜６炭素原子を有する
式（）の化合物とすることができる。R1
およびR2が水素原子である側鎖が必要な場合に
はカリウムフタルイミドの代りにアミン
R1R2NHを使用する。この場合には保護された
化合物に対してヒドロキシメチル化を実施し、次
に保護基を除去して、R1およびR2がともに水素
である式（）のアルコールにすると簡便であ
る。
R1およびR2が水素以外の基である化合物が必
要な場合、第一および第二アミノ化合物を、たと
えばエツシユバイラー―クラーク法でハロゲン化
アルキルまたはアルアルキルまたはホルムアルデ
ヒドおよびキ酸を使用することによつて任意の段
階でＮ―置換化合に標準することができる。しか
しながら反応の適当な段階で置換アミンを使用す
る方が好ましい。
本発明をさらによく理解するために、例示だけ
を目的として次の実施例を示す。実施例に先立つ
て中間化合物の製造を述べた種々の製造を述べ
る。これらの製造および実施例で、薄属クロマト
グラフイー（TLC）はプラスチツク支持体にの
せられた厚さ0.25mmのシリカゲル板で実施され、
核磁気共鳴スペクトル（n.m.r）データはτ値で
記録され、圧力は水銀柱mmで表わされる。
参考例 １ Ｎ―〔２―チエニル）メチル〕ピロリジン Ｎ―〔２―チエニル〕カルボニル〕ピロリジン 10℃以下のトルエン中の塩化２―チオフエンカ
ルボニル40ｇにピロリジン47mlを加え、1.5時間
後に水を加え、目的化合物は混合物を酢酸エチル
で抽出し、トルエンから結晶させ、沸点60〜80℃
の軽質石油と酢酸エチルとから再結晶させて、融
点66〜68℃、TLC（シリカ／酢酸エチル）Rf＝
0.6の白色結晶40ｇを得た。
Ｎ―〔２―チエニル）メチル〕ピロリジン ピロリジン35.4ｇに水素化リチウムアルミニウ
ム9.6ｇを加え、4.5時間後に水を加えて反応を中
断させ、クロロホルムで抽出し、有機抽出液を蒸
発して残留する油状物を減圧蒸留して、沸点60〜
70℃（10〜16mm）の油状液21.5ｇを得た。TLC
（シリカ／酢酸エチル、メタノール）Rf＝0.7 参考例 ２ Ｎ―エチル―Ｎ―メチル―２―チオフエンメタ
ンアミン トルエン212ml中のブロモエタン150ml、トリエ
チルアミン7.3mlおよびＮ―メチル―２―チオフ
エンメタンアミン21.2ｇを室温で４日間かきま
ぜ、溶液を水で希釈し、重炭酸ナトリウムで飽和
させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を蒸留
して、沸点46℃（16mm）の油状の目的化合物13.6
ｇを得た。
参考例 ３ ５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチル）―２―
チオフエンメタノール 方法 (i) 乾燥アセトニトリル10ml中で２―チオフエンメ
タノール1.14ｇと塩化Ｎ，Ｎ―ジメチルイミニウ
ム1.4ｇを５時間還流加熱し、反応混合物を冷却
し、水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル
で抽出し、有機相を蒸留して沸点140℃（0.01mm）
の油状の目的化合物0.97ｇを得た。TLC（シリ
カ／エタノール：酢酸エチル１：１）Rf＝0.4 方法 (ii) パラホルムアルデヒド0.9ｇの熱解重合によつ
て発生したホルムアルデヒドガスを窒素流によつ
て、乾燥アセトニトリル中のジメチルアミン塩酸
塩1.2ｇおよび２―チオフエンメタノール1.14ｇ
の還流加熱溶液に通し、５時間後に反応混合物を
冷却し、水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エ
チルで抽出し、有機抽出液を蒸留して沸点140℃
（0.01mm）の油状の目的化合物0.34ｇを得た。
TLC（シリカ／エタノール：酢酸エチル１：１）
Rf＝0.4 方法 (iii) (a) ５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチル）―２
―チオフエンメタノール 乾燥テトラヒドロフラン中のＮ，Ｎ―ジメチル
―２―チオフエン―メタンアミン13.7ｇの溶媒に
窒素流中で室温でｎ―ブチルリチウム62ml（ヘキ
サン中の1.6M）を加え、反応混合物を室温で４
時間かきまぜてから５℃に冷却し、パラホルムア
ルデヒド6.0の熱解重合によつて発生したホルム
アルデヒドガスと処理し、反応混合物をさらに30
分間かきまぜてから水と処理し、ジクロロメタン
で抽出した。有機相を乾燥し、蒸発して沸点140
℃（１×10-2mm）の油状液10.1ｇを得た。TLC
（シリカ／エタノール／酢酸エチル１：１）Rf＝
0.4 同様にして対応するチオフエンＡおよびｎ―ブ
チルリチウムから次の化合物を製造した。
(b) A12.6ｇおよびｎ―ブチルリチウム48mlから
沸点134℃（３mm）の５―（Ｎ―エチル―Ｎ―
メチルアミノメチル）―２―チオフエンメタノ
ール4.1ｇTLC（シリカ／酢酸エチル／水／イソ
プロパノール／比重0.88のアンモニア水25：
８：15：２）Rf＝0.70 (c) A16.5ｇおよびｎ―ブチルリチウム65mlから
沸点146℃（0.5mm）の５―〔Ｎ―ピロリジノ）
メチル〕―２―チオフエンメタノール14.65ｇ
TLC（シリカ／酢酸エチル／水／イソプロパノ
ール／比重0.88のアンモニア水25：８：15：
２）Rf＝0.85 実施例 １ ５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチル）―２―
チエニル―４―ブタンアミンジシユウ酸塩 ２―（４―ブロモブチル）―チオフエン ヘキサン171.9ml中のｎ―ブチルリチウムを乾
燥テトラヒドロフラン240ml中のチオフエン21ｇ
に加え、混合物を室温で２時間かきまぜてから、
テトラヒドロフラン50ml中の１，４―ジブロモブ
タン59.4ｇを０℃で30分間にわたつて加え、反応
混合物を室温で17時間かきまぜた。次に水を加
え、目的製品を酢酸エチルで抽出し、抽出液を蒸
留して沸点95〜100℃（0.2mm）の淡色油状液
26.83ｇを得た。TLC（シリカ／15％メタノール／
酢酸エチル）Rf＝0.90 Ｎ―〔４―（２―チエニル）ブチル〕1H―イ
ソインドール―１，３―（2H）―ジオン ジメチルホルムアミド150ml中の４―ブロモブ
チル―２―チオフエン15.4ｇおよびカリウムフタ
ルイミド15.6ｇを室温で64時間かきまぜ、水を加
えて、融点92〜93.5℃の白色固体状の目的化合物
17.8ｇを得た。TLC（シリカ／沸点60〜80℃の軽
質石油／酢酸エチル３：１）Rf＝0.40 Ｎ―〔４―〔５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメ
チル）―２―チエニル〕ブチル〕1H―イソイ
ンドール―１，３（2H）―ジオン塩酸塩 アセトニトリル20ml中のＮ―〔４―（２―チエ
ニル）ブチル〕1H―イソインドール―１，３
（2H）―ジオン1.43ｇおよび塩化Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルイミニウム0.95の溶液を17時間還流加熱し、反
応溶媒を冷却して、融点129.5〜131℃の目的化合
物の白色結晶状固体1.8ｇを得た。TLC（シリカ／
酢酸エチル／水／イソプロパノール／比重0.88の
アンモニア水25：８：15：２）Rf＝0.95 ５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチル）―２―
チエニル―４―ブタンアミンジシユウ酸塩 Ｎ―〔４―〔５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメ
チル）―２―チエニル〕ブチル〕1H―イソイン
ドール―１，３（2H）―ジオン塩酸塩15.3ｇを水
酸化ナトリウムと処理し、酢酸エチルで抽出し、
有機抽出相を蒸発して生じる油状液をエタノール
100ml中でヒドラジン水和物2.5ｇと５時間還流加
熱し、溶媒を除去し、得られる残留物を塩基性に
し、酢酸エチルで抽出した。これにシユウ酸のエ
タノール溶液を加えると、融点157.5〜159℃の目
的化合物の白色結晶を得た。TLC（シリカ／酢酸
エチル／水／イソプロパノール／比重0.88のアン
モニア水：25：８：15：２）Rf＝0.20 実施例 ２ (a) ２―〔〔〔５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチ
ル）―２―チエニル〕メチル〕チオ〕エタンア
ミン 濃塩酸15ml中のシステアミン塩酸塩4.6ｇの溶
液に２〜４℃で５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメ
チル）チオフエンメタノール6.92ｇを加え、反応
混合物を室温で3.5時間かきまぜてから酢酸エチ
ル100mlで希釈し、固体炭酸ナトリウムで塩基性
にし、硫酸マグネシウムを加えてから固体をろ別
し、ろ液を蒸発して、沸点18℃（２×10-2mm）の
油状液2.8ｇを得た。TLC（シリカ／EtOAC／ｉ
―PrOH／H2O／0.88NH325：15：８：２）Rf＝
0.6 同様にして対応するチオフエンメタノールＢと
システアミン塩酸塩から次の化合物を製造した。
(b) B7.9ｇおよびシステアミン塩酸塩6.8ｇから、
融点168〜170℃のＮ―２―〔〔〔５―ピロリジ
ノ）メチル〕２―チエニル〕メチル〕チオ〕エ
タンアミンビスシユウ酸塩、TLC（シリカ／酢
酸エチル：イソプロパノール：水：比重0.88の
アンモニア水25：18：８：２）Rf＝0.5 (c) B1.86ｇおよびシステアミン塩酸塩1.7ｇから
融点157〜158℃のＮ―２―〔〔〔５―（Ｎ，Ｎ―
ジメチルアミノメチル）２―チエニル〕メチ
ル〕チオ〕エチンアミンビスシユウ酸塩2.9ｇ
を得た。TLC（シリカ／酢酸エチル：イソプロ
パノール：水：比重0.88のアンモニア水＝25：
15：８：２）Rf＝0.65 参考例 ４ Ｎ―〔２―〔〔〔５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ
メチル）２―チエニル〕メチル〕チオ〕エチ
ル〕N′―メチルチオ尿素 乾燥アセトニトリル0.25ml中の２―〔〔〔５―
（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチル〕２―チエニル〕
メチル〕チオ〕エタンアミン0.69ｇの溶液に乾燥
アセトニトリル2.5ml中のイソチオシアン酸メチ
ル0.22ｇを加え、２時間後に反応混合物を蒸発
し、得られる残留物をカラムクロマトグラフイ
（シリカ、酢酸：メタノール１：１）で精製して
淡黄色の高粘度油状の目的化合物0.57ｇを得た。
TLC（シリカ、EtOAC：MeOH＝1.1）Rf＝0.5 元素分析測定値Ｃ、47、15、Ｈ、６、95、Ｎ、
13、８、Ｓ、31、６％（C12H21N3S3からの計算
値、Ｃ、47、５、Ｈ、６、95、Ｎ、13、85、Ｓ、
31、65％） 参考例 ５ N″シアノ―Ｎ―〔２―〔〔〔５―（Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアミノメチル）２―チエニル〕メチル〕
チオ〕エチル〕N′―メチルグアニジン ２―〔〔〔５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチ
ル）２―チエニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン
0.69ｇおよびＮ―シアノメチルカルバムイミドチ
オン酸メチルエステル0.39ｇのよく混合した混合
物を１時間にわたつて120℃に加熱し、さらに1.5
時間120℃に維持し、加熱期間中間欠的に反応器
を真空してメタンチオールを除去した。生成する
赤色ガム状物をクロマトグラフイ処理（シリカ、
酢酸エチル：メタノール＝１：１）して淡黄色油
状の目的化合物0.35ｇを得た。TLC（シリカ、
EtOAC／ｉ―PrOH／H2O／0.88NH3＝25：15：
８：２）Rf＝0.5 n.m.r.（CD―Cl3）、3.1〜3.3、ｑ、（2H）、4.0広
い巾のｑ、（1H）、4.4広い巾のｔ（1H）、6.08、
Ｓ、（2H）、6.39、Ｓ、（2H）、6.59、ｑ、（2H）、
7.14、ｄ、（3H）、7.28、ｍ、（2H）、7.72、Ｓ、
（6H） 参考例 ６ Ｎ―メチル―N′―〔２―〔〔〔５―（Ｎ，Ｎ―
ジメチルアミノメチル）２―チエニル〕メチ
ル〕チオ〕エチル〕２―ニトロ―１，１エテン
ジアミン アセトニトリル100ml中の２―〔〔〔５―（Ｎ，
Ｎ―ジメチルアミノメチル）２―チエニル〕メチ
ル〕チオ〕エタンアミン1.15ｇおよび１―ニトロ
―２，２―ビス（メチル―チオ）エチレン0.83ｇ
の溶液を１時間還流加熱し、溶液を真空蒸発して
得られる高粘度のオレンジ色の油状液2.1ｇをそ
れ以上精製しないでそのまま使用した。
前記油状液をメチルアミンの33％エタノール溶
液13mlと処理し、16時間還流加熱してから溶媒を
除去し、得られる残留物をカラムクロマトグラフ
イー処理（シリカ、酢酸エチル：メタノール＝
１：１）によつて精製し、生成する淡黄色油状液
をエーテルですりつぶすと、融点60〜65℃の目的
化合物の白色結晶状固体0.79ｇを得た。TLC（シ
リカ、エタノール：酢酸エチル＝１：１）Rf＝
0.5 実施例 ３ ２―〔〔５―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチル）
２―チエニル〕メトキシ〕エタンアミン 〔〔５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチル）２
―チエニル〕メトキシ〕アセトアミド 比重0.88のアンモニア水75mlおよびエタノール
75mlの混合物中の〔〔５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノメチル）２―チエニル〕メトキシ〕酢酸のエ
チルエステル4.0ｇの溶液を室温で１時間かきま
ぜてから、溶液を除去し、得られる残留物をベン
ゼンと沸点60〜80℃の石油エーテルとの１：１の
混合物から再結晶させると、融点86.5〜95℃の目
的化合物の白色結晶状固体3.2ｇを得た。n.m.r
（CDCl3）、7.71、Ｓ、（6H）、6.38、Ｓ、（2H）、
6.00、Ｓ、（2H）、5.30、Ｓ、（2H）、3.5、広い巾
のバンド、（2H）、3.12、ｑ、（2H） ２―〔〔５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチル）
２―チエニル〕メトキシ〕エタンアミン 乾燥エーテル25mlと乾燥テトラヒドロフラン５
mlとの混合物中の水素化リチウムアルミニウム
0.38ｇおよび〔〔５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ
メチル）２―チエニル〕メトキシ〕アセトアミド
2.28ｇを４時間還流加熱し、水を加えて反応を中
止させ、蒸発し、得られる残留物をクロロホルム
で抽出し、有機相を乾燥し、蒸留すると沸点110
〜120℃（0.1mm）の無色油状の目的化合物1.6ｇ
を得た。n.m.r（CDCl3）8.43、Ｓ、（2H）、7.72、
Ｓ、（6H）、7.12、ｔ、（2H）、6.46、ｔ、（2H）、
6.38、Ｓ、（2H）、5.32、Ｓ、（2H）、３〜3.3、
ｍ、（2H） Ｎ―メチル―N′―〔２―〔〔５―（Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアミノメチル）２―チエニル〕メトキ
シ〕エチル〕２―ニトロ―１，１―エテンジア
ミン ２―〔〔５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチル）
２―チエニル〕メトキシ〕エタンアミン0.6ｇお
よび１―ニトロ―２，２―ビス（メチルチオ）エ
チレン0.46ｇを乾燥アセトニトリル中で７時間還
流加熱し、反応溶媒を蒸発して得られる油状液を
さらに精製しないでそのまま使用した。油状物を
メチルアミンの33％エタノール溶液25mlにとか
し、２時間還流加熱し、溶媒を除去し、得られる
残留物を調整用薄属クロマトグラフ（シリカゲ
ル、メタノール）によつて精製して、目的化合物
の淡黄色固体を得た。これをエーテルから再結晶
させて、融点77.5〜80℃の白色固体を得た。TLC
（シリカ、メタノール）Rf＝0.26 実施例 ４ ２―〔〔〔５―（Ｎ―メチルアミノメチル）２―
チエニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン Ｎ―メチル―（５―ヒドロキシメチル）２―チ
オフエンカルボキシアミド Ｎ―メチル―２―チオフエンカルボキシアミド
28.5ｇ、パラホルムアルデヒド9.0ｇおよび濃塩
酸60mlを室温で10日間かきまぜ、混合物を水に注
下し、重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出相をカラムクロマトグラ
フイー（シリカ、酢酸エチル）処理して、融点
119〜123℃の目的化合物の白色結晶状固体9.3ｇ
を得た。TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパ
ノール：水：比重0.88のアンモニア水＝25：15：
８：２）Rf＝0.65 Ｎ―メチル―５―〔〔〔２―アミノエチル〕チ
オ〕メチル〕チオフエン―２―カルボキシアミ
ド Ｎ―メチル―（５―ヒドロキシメチル）２―チ
オフエンカルボキシアミド3.75ｇ、システアミン
塩酸塩5.1ｇおよび濃塩酸30mlを60℃で４時間加
熱してから、反応混合物を冷却し、水酸化ナトリ
ウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機
抽出相をクロマトグラフイー処理（シリカ、酢酸
エチル：メタノール＝２：１）して淡黄色油状の
目的化合物4.1ｇを得た。TLC（シリカ、酢酸エチ
ル：イソプロパノール：水：比重0.88のアンモニ
ア水＝25：15：８：２）Rf＝0.55 n.m.r（CDCl3）、8.38、Ｓ、（2H）、7.25、ｍ、
（4H）、7.04、ｄ、（3H）、6.10、Ｓ、（2H）、3.50、
広い巾のバンド、（1H）、3.07、ｄ、（1H）、2.60、
ｄ、（1H） ２―〔〔〔５―（Ｎ―メチルアミノメチル）２―
チエニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン テトラヒドロフラン中のＮ―メチル―５―
〔〔（２―アミノエチル）〕チオ〕メチル〕チオフエ
ン―２―カルボキシアミド3.0ｇを水素化リチウ
ムアルミニウム2.0ｇと処理し、懸濁液を50℃で
３時間加熱してから冷却し、水と処理し、希塩酸
でPH７に調節し、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム抽出相を蒸発し、得られる残留物をクロ
マトグラフイー処理（シリカ、酢酸エチル：メタ
ノール：アンモニア水＝20：80：２）して、黄色
油状の目的化合物0.3ｇを得た。TLC（シリカ、酢
酸エチル：水：イソプロパノール：比重0.88のア
ンモニア水＝25：８：15：２）Rf＝0.5 n.m.r（CDCl3）、8.52、Ｓ、（3H）、7.55、Ｓ、
（3H）、7.0〜7.5、ｍ、（4H）、6.12、Ｓ、（4H）、
3.23、ｔ、（2H） Ｎ―メチル―N′―〔２―〔〔〔５―（Ｎ―メチ
ルアミノメチル）２―チエニル〕メチル〕チ
オ〕エチル〕２―ニトロ―１，１―エテンジア
ミン Ｎ―メチル―２―ニトロイミドチオン酸のメチ
ルエステル0.25ｇおよび２―〔〔〔５―（Ｎ―メチ
ルアミノメチル）２―チエニル〕メチル〕チオ〕
エタンアミン0.17ｇを水中で室温で18時間かきま
ぜ、溶媒を除去して得られる残留物をクロマトグ
ラフイー処理（シリカ、メタノール）して黄色油
状液の目的化合物0.2ｇを得た。
TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：比重0.88のアンモニア水：水＝25：15：２：
８）Rf＝0.6 n.m.r（CDCl3）、7.50、Ｓ、（3H）、6.8〜7.3、
ｍ、（5H）、6.6、広い巾のバンド、（2H）、6.08、
Ｓ、（4H）、3.43、Ｓ、（1H）、3.20、Ｓ、（2H） 参考例 ７ (a) Ｎ―〔４―〔５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ
メチル）２―チエニル〕ブチル〕N′―メチル
―２―ニトロ―１，１―エテンジアミン 水60ml中の５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチ
ル）２―チエニル―４―ブタンアミンジシユウ酸
塩3.92ｇをかきまぜながら、これに水酸化ナトリ
ウム1.76ｇおよびＮ―メチル―２―ニトロイミド
チオン酸のメチルエステル1.63ｇを室温で加え、
70時間後に水を蒸発し、残留する黄色残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカ、メタノール）
で精製し、融点104.5〜106℃の目的化合物の黄色
固体2.05ｇを得た。
TLC（シリカ、メタノール）Rf＝0.25 同様にして対応するアミンのジシユウ酸塩(c)お
よびＮ―メチル―２―ニトロイミドチオン酸のメ
チルエステルから次の化合物が製造された。
(b) C8.7ｇおよびＮ―メチル―２―ニトロイミド
チオン酸メチルエステル3.26ｇからＮ―メチル
―N′ー〔２―〔〔〔５―（１―ピロリジノメチ
ル〕２―チエニル〕メチル〕チオ〕エチル〕―
２―ニトロ―１，１―エテンジアミン1.87ｇ、
TLC（シリカ、メタノール）Rf＝0.20 n.m.r（CDCl3）、８〜8.4、ｍ、（4H）、6.8〜
7.6、m.（9H）、6.55、m.（2H）、6.18、Ｓ、
（2H）、6.07、Ｓ、（1H）、3.2、ｍ、（2H）、2.8、
広い巾のバンド、（1H） (c) C1.07ｇおよびＮ―メチル―２―ニトロイミ
ドチオン酸メチルエステル0.44ｇからＮ―メチ
ル―Ｎ―〔２―〔〔〔５―（Ｎ―メチル―Ｎ―エ
チルアミノメチル）２―チエニル〕メチル〕チ
オ〕エチル〕２―ニトロ―１，１―エテンジア
ミン、0.46ｇ、TLC（シリカ、メタノール）Rf
＝0.4 n.m.r（CDCl3）、8.9、ｔ、（3H）、7.72、Ｓ、
（3H）、7.46、ｑ、（2H）、6.8〜7.8、ｍ、（5H）、
6.6、ｍ、（2H） 参考例 ８ Ｎ―ニトロ―N′―〔〔〔５―（Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルアミノメチル）２―チエニル〕メチル〕チ
オ〕エチル〕グアニジン エタノール10ml中のＮ―ニトロカルバムイミド
チオン酸メチルエステル1.05ｇおよび２―〔〔〔５
―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチル）２―チエニ
ル〕メチル〕チオ〕エタンアミン1.6ｇの懸濁液
を45℃で10分間加熱し、生成する固体を酢酸エチ
ルから再結晶させて、融点118〜118.5℃の目的化
合物の白色結晶1.15ｇを得た。TLC（シリカ、メ
タノール）Rf＝0.40 参考例 ９ Ｎ―メトキシエチル―N′―〔２―〔〔〔５―
（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチル）２―チエニ
ル〕メチル〕チオ〕エチル〕２―ニトロ―１，
１―エテンジアミン エタノール50ml中で２―〔〔〔５―（Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアミノメチル）２―チエニル〕メチル〕チ
オ〕エタンアミン4.3ｇおよび１―ニトロ―２，
２―ビス（メチルチオ）エチレン3.3ｇを5.5時間
還流加熱し、次にメトキシエチルアミン1.8mlを
加え、反応混合物を22時間還流加熱した。次に溶
媒を除去し、得られる残留物をカラムクロマトグ
ラフイ―（シリカ、メタノール）で精製し、得ら
れる固体を酢酸プロピルから再結晶させて、融点
79〜80℃の目的化合物の白色固体1.04ｇを得た。
TLC（シリカ、酢酸エチル：水：イソプロパノー
ル：比重0.88のアンモニア水＝25：８：15：２）
Rf＝0.7 参考例 10 Ｎ―〔４―〔５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメ
チル）２―チエニル〕ブチル〕N′―メタンス
ルホニル―N″―メチルグアニジン エタノール35ml中でメタンスルホニルイミドチ
オカルバミン酸のジメチルエステル1.09ｇおよび
５―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメチル〕２―チエ
ニル―４―ブタンアミン1.06ｇを4.5時間還流加
熱し、メチルアミンのエタノール溶液15mlを加
え、溶液を２時間還流加熱した。次に溶媒を除去
し、得られる油状液をカラムクロマトグラフイー
（シリカ、エタノール）で精製し、目的化合物の
高粘度黄色油状液1.06ｇを得た。TLC（シリカ、
メタノール）Rf＝0.35 n.m.r（CDCl3）、3.3、ｑ、（2H）、3.9、広い巾
のｍ、（1H）、6.38、広い巾のＳ、（2H）、6.7、
ｍ、（2H）、7.04、Ｓ、（3H）、6.9〜7.4、ｍ、
（5H）、7.69、Ｓ、（6H）、８〜8.5、ｍ、（4H） 参考例11 医薬組成物 (a) 薬効成分50mgずつ含有する錠剤 10000錠の製造 活性成分 500ｇ 米国局方乳糖 2170ｇ Sta―Rx1500澱粉 300ｇ 英国方ステアリン酸マグネシウム 30ｇ 薬効成分を250ミクロンのふるいに通し、次に
４種の粉末をブレンダーでよく混合し、錠剤製造
機の直径8.5mmのポンチ間で圧縮する。
※英国ケント州オルピングトン、A.E.Staley
Mfg.Co.（London）から供給される直接圧縮
可能な形の澱粉 (b) ２ml中に薬効成分50mgを含有する静脈投与用
注射薬 活性成分 2.5％ｗ／ｗ 英局方注射用水 100％ｗ／ｗに調製 英局方希塩酸 PH5.0に調節 活性成分を注射用水と混合してとかし、PHが
5.0になるまで酸を徐々に加える。溶液に窒素を
通気してから気孔径1.35ミクロンのろ過膜を通し
てろ過することによつて清澄させ、それぞれ22ml
ずつを２mlのガラスアンプルに充填し、窒素の雰
囲気中でアンプルをシールし、121℃で30分オー
トクレーブ中で滅菌する。
(c) 活性成分150mgを含む持続性経口用錠剤10000
錠の製造 活性成分 1500ｇ クチナHR 400ｇ 米局方無水乳糖 2060ｇ 英局方ステリリン酸マグネシウム 40ｇ 活性成分、無水乳糖および大部分のクチナHR
をよく混和してから混合物を、残りのクチナHR
の工業用変性アルコール（Industrial
Methylated Spirit OP74）の10％溶液と混合す
ることによつて湿潤させ、湿潤させたかたまりを
1.2mm目のふるいに通して粒状にし、流動床乾燥
炉で50℃で乾燥し、次に粒を0.85mm目のふるいに
通し、ステアリン酸マグネシウムを配合し、直径
12.5mmのポンチを有する錠剤製造機で、シユロイ
ニガー試験機（Schleunigcr tester）で測定した
ときのかたさが少なくとも10Kgである錠剤に圧縮
する。
※※クチナHR（Cuhina HR）はロンドンの
Sipon Products Ltd.から供給される微晶性
水素添加ヒマシ油である。
(d) 活性成分50mgを含有する経口用カプセル剤
10000カプセル 活性成分 500ｇ Sta―RX1500※ 1700ｇ 英局方ステアリン酸マグネシウム 20ｇ 活性成分を250ミクロン目のふるいに通してか
ら他の粉末と混合し、適当な充填機を使用してサ
イズNo.３の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
式(1)の化合物はヒスタミンによつて誘発される
胃酸の分泌の抑制剤であることがわかつた。この
抑制作用はゴーシユおよびシルドの方法（M.N.
Ghosh and H.O.Schild，Brit.J.of
Pharmacol.1958，Vol 13，54）の変法を使用し
たネズミに対する試験で示されている。
体重約150ｇのメスネズミに１晩食餌を与えな
いでおき、飲み水の代りに等張食塩水中の８％シ
ヨ糖溶液を与える。
25％ｗ／ｕウレタン溶液0.5ml／100ｇを１回腹
腔内注射することによつてネズミを麻酔し、気管
および頚動脈にカニユーレを挿入する。
腹壁の中心線切断を行なつて胃を露出させ、結
合組織を切断することによつて肝臓および脾臓か
ら胃を分離し、胃の底部に小孔をあけ、胃を５％
ブドウ糖溶液で洗い、食道にゴム管をさしこみ、
次に食道および迷走神経をカニユーレの上で切断
する。
次に胃の幽門部に小孔をあけ、底部にある小孔
を通して大型の有機ガラスパースペツクス製カニ
ユーレをカニユーレの入口端が幽門部の小孔を通
つて胃から出るように置く。このカニユーレは胃
内の有効容積を低下し、粘膜の上を潅注液が乱流
状に流れるような形をしている。次に排液用のカ
ニユーレを胃底部の小孔からさしこみ、両方のカ
ニユーレを主血管をさけるような位置にして胃の
周囲に結紮糸で正しく結紮する。刺創を体壁に作
つてこれらのカニユーレを通す。各カニユーレ毎
に５％のブドウ糖溶液を39℃で1.5ml／分の流速
で食道および幽門カニユーレに通して胃を潅注
し、流出液をマイクローフローPH電極に通してPH
計および平面板型記録計によつてPHを記録する。
胃からの酸分泌の基準量は潅注流出液のPHを測
定することによつてモニターし、次にヒスタミン
の準最大投与量を血管内に連続潅注することによ
つて胃液分泌量を増すと、酸分泌の安定な高平部
を生じ、この条件が得られたときの潅注流出液の
PHを測定する。
次に静脈注射によつて供試化合物をネズミに投
与し、胃酸分泌の変化を潅注流出液のPH変化を測
定することによつてモニターする。
潅注流出液のPH変化から、基準分泌量とヒスタ
ミンで刺戟された高平部レベルとの間の酸分泌差
をモル／で表わされる水素イオン濃度として計
算する。供試化合物の投与によつて生じる酸分泌
の低下もまた潅注流出液のPH基から水素イオン濃
度モル／の変化として計算される。供試化合物
の投与によつて生じる酸分泌の低下率は得られる
２種の数字から計算することができる。
酸分泌抑制ED50は１匹のネズミにある投与量
の供試化合物を投与し、３種またはそれ以上の投
与レベルに対してそれぞれ少なくとも４匹のネズ
ミにこれを反復することによつて測定される。
次に得られる結果を使用して任意の投与量に対
する作用ラインに使用されるような標準最少自乗
法によつてED50値を算定する。
本発明の化合物の毒性試験はこれらの化合物が
十分な耐性をもつことを示している。すなわちイ
ヌに10mg／Kgを静脈注射で投与するとき無方向性
行動を起す作用は認められず、また中毒死を生じ
ない。
本発明の代表的な化合物のED50（mg／Kg）を次
に示す。
参考例６の化合物のED50 0.5 実施例４の化合物のED50 1.9

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） で示される化合物〔式中R1およびR2は同一であ
    るかまたはことなり、各々水素または低級アルキ
    ルを表わすか、あるいはR1およびR2はそれらが
    結合している窒素原子と一緒になつて複素環式環
    を形成し、Ｘは―Ｏ―、―Ｓ―または―CH2―を
    表わし、ｎは１または２であり、あるいはＸがＳ
    またはCH2の場合にｎは０，１または２であり、
    ｍは２〜４の整数であり、Alkは１〜６炭素原子
    の直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖である〕
    及びその酸付加塩。
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