DK159770B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af etherforbindelser eller farmakologisk acceptable salte deraf, samt ether-mellemprodukter til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af etherforbindelser eller farmakologisk acceptable salte deraf, samt ether-mellemprodukter til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK159770B DK159770B DK279780A DK279780A DK159770B DK 159770 B DK159770 B DK 159770B DK 279780 A DK279780 A DK 279780A DK 279780 A DK279780 A DK 279780A DK 159770 B DK159770 B DK 159770B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- formyl
- ether
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCOC1=CC=CC(O)=C1C=O NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- -1 cyano, 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 9
- PVPWPJFEUIVMSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCOC1=CC=CC(O)=C1C=O PVPWPJFEUIVMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 36
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 36
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 16
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 12
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- MCZIMYJCVWHKOK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCOC1=CC=CC(OC)=C1C=O MCZIMYJCVWHKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- AWAKAUXZBGPOOG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)pentanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1C=O AWAKAUXZBGPOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- DZJPDDVDKXHRLF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1C=O DZJPDDVDKXHRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VKEURXCFUMHAIO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-carboxybutoxy)-3-formyl-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1C=O VKEURXCFUMHAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XPKJLBBVFHFSEM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CCCOC1=CC=CC(O)=C1C=O XPKJLBBVFHFSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCBr AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYLSCHCZGSONML-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-2-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCOC1=CC=CC(O)=C1C=O QYLSCHCZGSONML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYUSDHGUBKZBON-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanenitrile Chemical compound OC1=CC=CC(OCCCCC#N)=C1C=O FYUSDHGUBKZBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKZCSQGAVTWVRY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)pentanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC(OCCCCC#N)=C1C=O QKZCSQGAVTWVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 3
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKNGDZQZYOAAJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-formyl-3-phenylmethoxyphenoxy)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCOC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C=O WKNGDZQZYOAAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-7-methyl-1h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound N=1C2=NC(C)=CC=C2C(O)=CC=1C1=CC=CO1 INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLOWFFLRNJZBAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(COC=2C(=C(O)C=CC=2)C=O)=C1 SLOWFFLRNJZBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRXRLTATMMDVNZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanamide Chemical compound NC(=O)CCCCOC1=CC=CC(O)=C1C=O FRXRLTATMMDVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIJYKUFMYZYNCN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-phenylmethoxyphenoxy)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCOC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C=O NIJYKUFMYZYNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000000859 Sickle cell trait Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- JOBPFFQEQUMAEA-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylazanium;5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoate Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1.OC1=CC=CC(OCCCCC([O-])=O)=C1C=O JOBPFFQEQUMAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- UAQAGJDRTVIOLK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)-2,2-dimethylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCCOC1=CC=CC(OC)=C1C=O UAQAGJDRTVIOLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLXGQTCEIBUAMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)-2-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CCCOC1=CC=CC(OC)=C1C=O XLXGQTCEIBUAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018337 inherited hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- YYUAKVMGFMRTGB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formyl-2,4-dihydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(C=O)=C1O YYUAKVMGFMRTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDFJMKYYJYNHHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(5-ethoxy-5-oxopentoxy)-3-formyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCOC1=CC=C(C(=O)OC)C(O)=C1C=O BDFJMKYYJYNHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWDIMPQSVRVLFI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O WWDIMPQSVRVLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUWFFMPCGHYLRX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C=O CUWFFMPCGHYLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKANNOPXMZSG-SSPAHAAFSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IJRKANNOPXMZSG-SSPAHAAFSA-N 0.000 description 1
- FOWADZKININURO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C2OC(C)(C)CCC2=C1 FOWADZKININURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URGSRYJANOBLBB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-n-propan-2-ylpentanamide Chemical compound CC(C)NC(=O)CCCCOC1=CC=CC(O)=C1C=O URGSRYJANOBLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanenitrile Chemical compound BrCCCCC#N NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010049824 Bone infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006214 Clemmensen reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009336 Hemoglobin SC Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035901 Ischaemic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 108010016797 Sickle Hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010043395 Thalassaemia sickle cell Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010002255 deoxyhemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- JSNGRIMJSOURFM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-2-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CCCOC1=CC=CC(O)=C1C=O JSNGRIMJSOURFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOZJVIKYIUYOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2,2-dimethylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCCBr WTOZJVIKYIUYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMIPESLVQBMCL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CCCBr HDMIPESLVQBMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000021005 inheritance pattern Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 description 1
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUHSMQQNPRLEEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 YUHSMQQNPRLEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004784 molecular pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229930189471 penicacid Natural products 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HIVDMVZJKJRWCZ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-hydroxy-2-methylthiobenzate Chemical compound [Na+].CC1=C(O)C=CC=C1C([O-])=S HIVDMVZJKJRWCZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/30—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing —CHO groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 159770 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte etherfor-bindelser med den i indledningen til krav 1 viste almene formel (I) eller farmakologisk acceptable salte deraf, 5 samt angår ether-mellemprodukter til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmåden. De fremstillede forbindelser med formlen (I) og deres salte er terapeutisk anvendelige, navnlig ved behandling af seglcelle-anæmi.
Alle hæmoglobiner hos voksne er sammensat af fire 10 polypeptid(globin)-kæder, hvoraf to er identificeret som α og to som ikke-α, hvilke kæder tilsammen omfatter hæmoglobin-tetrameren. Hver kæde omgiver et porphyrin-molekyle (hæm) indeholdende et centralt jernatom, hvortil oxygen er bundet reversibelt. Nævnte a- og ikke-a-15 kæder har forskellige sekvenser af aminosyrerester og har lidt forskellige længder, men de har indbyrdes lignende tredimensionale strukturer. Hos det normale voksne (i modsætning til neo-natale) menneske er 96 til 97% af ikke-a-kæderne β-kæder, der i forbindelse med a-kæder 20 danner A(voksen) -hæmoglobintetrameren, a2$2' omtal1: sorn Hb-A.
Sekvenserne af restgrupper i kæderne bestemmes genetisk og er således arvede karakteristika, selvom arvemønstret er komplekst, idet individet arver hæmo-25 globintyper fra begge forældre. Som følge af en specifik, sjælden genetisk defekt erstattes den normale β-kæde med den abnorme gs-kæde, der i kombination med a-kæder danner segl-hæmoglobintetrameren, a2^2' omtalt som Hb-S. Individer, der er homozygote for β-kædegenet, dvs. har 30 SS-genotypen, i hvilken tilstand intet Hb-A er tilstede, udviser seglcelle-anæmi, mens seglcelle-karaktertrækket er manifest hos heterozygoter, der har gener for både β- og 6s-kæderne, dvs. AS-genotypen, og derfor har en blanding af Hb-A og Hb-S.
35 Seglcelle-anæmi er i det væsentlige en børnesyg dom, og symptomer begynder at vise sig i spædbarnsalderen. De væsentligste manifestationer er en kronisk hæmo-lytisk anæmi og vaso-okklusive kriser, der giver svær
DK 159770 B
2 smerte tillige med en langvarig og omfattende organskade, for eksempel ischaemiske ulcusforekomster, knogleinfark-ter, proliferativ retinopati og cerebral thrombosis.
Endvidere er der systemiske effekter, såsom forøget mod-5 tagelighed for infektioner og hæmmet vækst og udvikling.
Den kliniske alvor er bredspektret. Mange af de angrebne dør som spædbørn, mens forløbet for dem, der overlever, er progressivt med dødelig udgang sædvanligvis før 3O-årsalderen. (Individer med seglcelle-karaktertræk 10 synes næsten ikke at have nogen stigning i sygelighed eller dødelighed, selvom symptomer kan forekomme hos dem, der arver to abnorme hæmoglobliner, som ved segl-celle-hæmoglobin C-sygdom og thalassaemia-seglcellesyg-dom).
15 Den ansvarlige genetiske mutation har sin højeste forekomst hos sorte afrikanere og afro-amerikanere, men findes også i Grækenland, Italien, Israel, Saudiarabien og Indien. I USA er genhyppigheden vurderet til 8 til 10% hos den sorte befolkning med ca. 50.000 homozygote in-20 divider.
Hæmoglobinets (hovedsageligt Hb-S) adfærd i erythrocyter (røde blodlegemer) fra individer med segl-celle-anæmi afviger fra hæmoglobinets adfærd i erythrocyter fra normale voksne (hovedsageligt Hb-A) med hen-25 syn til følgende vigtige aspekter.
(a) Oxygen-dissociationskurve. Når der optegnes en kurve over den procentuelle mætning af hæmoglobin med oxygen (ordinat) som funktion af det partielle oxygentryk, undertiden betegnet oxygenspændingen (abscis-30 ce), opnås en karakteristisk S-formet kurve. I forhold til denne kurve, der opnås med fuldblod fra normale voksne, er den kurve, der opnås med fuldblod fra individer med seglcelle-anæmi, forskudt mod højre. Det betyder, at hæmoglobinet i seglcelle-erythrocyterne har en 35 nedsat oxygen-affinitet sammenlignet med affiniteten i normale erythrocyter, hvorfor der kræves en højere oxygenspænding for at frembringe en given procentuel mætning. (Med fuldblod fra individer med seglcelle-ka-
DK 159770 B
3 raktertræk er kurven ikke væsentligt forskudt fra det normale).
(B) Deoxyhæmoglobin-tetramer♦ Når erythrocyter fra individer med seglcelle-anæmi deoxygeneres in vitro 5 under fysiologiske betingelser, aggregerer Hb-S'et deri til lange "polymere", ikke covalent forbundne rækker af deoxyHb-S-molekyler, der anbringer sig på række til lange viskose parakrystallinske geler også betegnet flydende krystaller eller tactoider. Denne deoxygene-10 rings-afhængige gelering kan observeres hos den intakte erythrocyt ved hjælp af forskellige former for fysisk teknik, såsom optisk dobbeltbrydning og elektronmikroskopi, og ledsages af deformation af erythro-cyterne (sædvanligvis betegnet segldannelse) til ka-15 rakteristiske segl- og kristtjørneblad-former og ved tab af deformeringsevne. Ingen sådan adfærd observeres med erythrocyter fra normale voksne individer. Geleringen og segldannelsen kan reverseres ved oxygene-ring, dvs. omdannelse af deoxyHb-S'et til den oxygene-20 rede form,med undtagelse af en vis del identificeret som irreversibelt segldannede celler (ISC'er), der er karakteriseret ved deres manglende evne til at genantage den normale bikonkave pladeform selv efter opløsning af Hb-S-gelen.
25 Selvom den eksakte relation endnu kun er ufuld stændigt forstået, vides geleringen, segldannelsen og tabet af deformeringsevnen at være involveret i sygdommens patofysiologi. Typisk mellem 30 og 60% af erythrocyterne i veneblod fra individer med segl-30 celle-anæmi er seglformede, men ved seglcelle-karak-tertrækket er tallet kun af størrelsesordnen 1%.
Da seglcelle-anæmi har sin rod i en genetisk defekt, er der ingen virkelig helbredelse for sygdommen undtagen genetisk manipulation. På nuværende tids-35 punkt begrænser effektiv medicinsk behandling sig til lindring af smertefulde og aplastiske kriser, behandling af infektioner og behandlinger rettet mod særlig organinvolvering. Blodtransfusioner (fra normale dono- 4
DK 159770 B
rer) gives profylaktisk før kirurgiske operationer og barnefødsler. Det primære formål for megen nutidig forskning er tilvejebringelsen af et lægemiddel, der vil kompensere for den fundamentale defekt ved segl-5 celle-anæmi, men trods betydelige resultater, hvad angår forståelsen af sygdommens molekylære patogenese, har endnu ingen forbindelse vist sig både tilstrækkelig effektiv og sikker til, at forbindelsen har kunnet accepteres generelt (se "Sickle-cell anemia Molecular 10 and cellular bases of therapeutic approaches" af J. Dean og A.N. Schechter, New England Journal of Medicine, 299 (1978), side 752-763, 804-811 og 863-870).
Tysk offentliggørelsesskrift DE-OS 25 23 108 15 angår farmaceutiske kompositioner til anvendelse ved behandling af seglcelle-anæmi, nemlig til reduktion af det procentuelle indhold af seglceller i blod, hvilke kompositioner som aktiv bestanddel indeholder mindst én (substitueret benzen)-forbindelse fra en 20 nærmere angivet klasse.
US patentskrift nr. 4.137.309 angår en fremgangsmåde til i væsentlig grad at normalisere deformerbarheden hos røde blodlegemer under anvendelse af en organophosphonat-forbindelse fra en nærmere angi-25 vet klasse. Fremgangsmåden er beskrevet som særligt anvendelig til behandling af mennesker angrebet af seglcelle-anæmi og også anvendelig ved behandling af andre hæmoglobinopatier, der er karakteriseret ved røde blodlegemer med abnorme deformationsegenskaber.
30 Dean og Schechter (loc.cit. side 863-870) om taler en række veje til potentielle specifikke anti-seglcelle-terapier, nemlig på det molekylære plan (gelering), på celleniveau (segldannelse) og på det individuelle niveau (mikrovasculatur-omslutning), 35 men fremhæver den manglende forekomst af en specifik behandling af seglcelle-anæmi.
Det har nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte etherforbindelser med den almene formel (I) 5
DK 159770 B
\- O - CH2 - Q1 (I) r\
5 HO CHO
hvor Q1 er valgt blandt ?2 ri^i -(ch0)-- c - x og 10 2 2 u
Q
2 3 hvor Q og Q uafhængigt er valgt blandt hydrogen og alkyl med 1-4 C-atomer, og X er valgt blandt cyano, 5-tetrazolyl og en gruppe -CO.Y, hvor 15 Y er -OR1, og R1 er hydrogen, alkyl med 1-4 C-ato mer eller benzyl, eller 2 3 2 3 Y er -NR R , hvor R og R uafhængigt er hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, eller et farmakologisk acceptabelt salt deraf, 20 er effektive midler til lindring af seglcelle-anæmi (dvs. til at lindre sygdommens symptomer og afbøde lidelserne hos dem, der har tilstanden), og i denne henseende klart overgår de ovennævnte kendte forbindelser, hvilket er dokumenteret i nedenstående eksempler I-IV vedrørende 25 farmakologiske data. Forbindelsernene med formlen (I) udviser navnlig følgende egenskaber: (A) De inducerer en venstre-forskydning af oxygendissociationskurven for normalt humant fuldblod (AA-geno-type) in vitro, dvs. oxygenaffiniteten forøges, og den 30 oxygenerede form af Hb-A stabiliseres.
(B) De inducerer en venstre-forskydning af oxygendissociationskurven for rotte-fuldblod, både in vitro og in vivo.
(C) De inducerer en venstre-forskydning af oxygen-35 dissociationskurven for humant homozygot (SS-genotype) seglcelle-fuldblod in vitro.
DK 159770B
6 (D) De forebygger start af segldannelse in vitro i humant homozygot seglcelle-fuldblod og gengiver også segldannede celler deres normale form.
I forbindelserne med formlen (I) har alkylgrup-2 3 5 per repræsenteret ved Q og Q fortrinsvis 1 eller 2 C-atomer (dvs. methyl eller ethyl) og er navnlig methyl.
I saltene af forbindelserne med formlen (I) skyldes den biologiske aktivitet ether(anion)-delen, og arten af kationen er af mindre betydning, når blot den 10 er farmakologisk acceptabel for recipienten. Egnede salte omfatter ammoniumsalte, alkalimetalsalte, såsom natrium- og kalium-salte, og salte dannet med organiske baser.
Som en underklasse inden for formlen (I) kan nævnes 15 forbindelser, hvor X er valgt blandt cyano, 5-tetrazolyl og en gruppe -CO.Y, hvor Y er -OR·*", og er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller benzyl, eller 2 3 2 3 20 Y er -NR R , hvor R og R uafhængigt er hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, samt salte deraf.
Som en yderligere underklasse inden for formlen (I) kan nævnes de forbindelser, hvor 25 X er valgt blandt 5-tetrazolyl og en gruppe -CO.Y, hvor Y er -Or\ og R^ er hydrogen, alkyl med 1-4 C-ato- mer eller benzyl, eller 2 3 2 3 Y er -NR R , hvor R og R uafhængigt er hydrogen 30 eller alkyl med 1-4 C-atomer, samt salte deraf.
Foretrukne inden for formlen (I) er de forbindelser, hvor X er carboxyl, samt salte deraf.
Særligt foretrukne forbindelser omfatter:
(i) ^ ^-0-(CH2)4-C00H
HO CHO
35 7
DK 159770 B
kemisk betegnet 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre,
(ii) V V-0-(CH0) ,-CH-COOH
s >< ch3
HO CHO
kemisk betegnet 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-2-methyl-pentansyre, 1 ° // \
(iii) (f y-0-(CH2)3~C~C00H
>< ^
HO CHO
15 kemisk betegnet 5- (2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-2,2-di-methylpentansyre, og
(iv) ff - 0-CH2 -- C00H
20 >=<
HO CHO
kemisk betegnet 3-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-benzoesyre, 25 samt salte deraf.
Særligt foretrukket blandt de foregående er forbindelse (i), 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre (i det følgende betegnet som forbindelsen med formlen (la)) samt salte deraf.
• 50 Når forbindelserne med formlen (I), som ovenfor de fineret, indeholder et asymmetrisk center, skal nævnte formel forstås at inkludere alle optisk isomere omfattet deraf og blandinger deraf.
Forbindelserne med formlen (I) og deres farmako-33 logisk acceptable salte fremstilles ved en fremgangsmåde, der ifølge opfindelsen er ejendommelig ved 8
DK 159770 B
a) omsætning af phenolen (II) med et alkanderivat (III) ^ OH (II) Z1“CH2~Q1 (III)
HO CHO
hvor er som defineret for formlen (I), og ί} er valgt blandt halogen, arylsulfonvloxy og alkylsulfonyloxy, 10 eller 2 b) omdannelse af gruppen -OZ i en ether (IV): ff \-0 - CH2 - Q1 (IV)
1b Z^O CHO
1 2 hvor Q er som defineret for formlen (I), og -OZ er alkoxy med 1-4 C-atomer eller benzyloxy, til en hydroxy-gruppe ved hjælp af et reagens valgt blandt bortrichlo-20 rid, magnesiumiodid og deres selvfølgelige kemiske ækvivalenter, eller ved hydrogenolyse, eller c) til fremstilling af etherforbindelser med formlen (I) eller salte deraf, hvor er en gruppe Q2
25 . I
-(CH2)2- C - X
Q3 2 3 hvor Q , Q og X er som defineret for formlen (I), selektiv reduktion af en ether (VII) 30 _ ff \-O - z5 - X (VII)
HO N CHO
35 5 hvor X er som defineret for formlen (I), og -Z - er valgt blandt
DK 159770 B
?2 -CH0-CH=CH-0 , -CH--C=C-C- 2 i3 '3
Q3 Q
5 ?2 ? -CH2-CO-CH2-C- og -CH2-CH2-CO-C-
Q3 Q
hvor og Q er som ovenfor defineret, eller d) til fremstilling af etherforbindelser med formlen (I) eller salte deraf, hvor X er -CO.Y, hvor Y er -Or\ og R^ er hydrogen, hydrolyse af en tilsvarende forbindelse med formlen (IX) 15 -1 \ / o - CH2 - Q4 - Z6 (IX) w
HO CHO
c 11 20 hvor Z er -CO.OR , hvor R er alkyl med 1-4 C-atomer 4 eller benzyl, og -Q - er valgt blandt - (CH2)2- C - og _Jl __ 25 Q3 2 3 hvor Q og Q er som defineret for formlen (I), eller e) til fremstilling af etherforbindelser med formlen (I) eller salte deraf, hvor X er -CO.Y, hvor Y er 30 -NR , hvor R og R er som defineret for formlen (I), omsætning af den tilsvarende forbindelse med formlen (IX) 35 ^ y>- O - CH2 - Q4 - Z6 (IX)
HO CHO
c 1 i 4 hvor Z er -CO.OR , hvor R er hydrogen, og -Q - er valgt blandt 10
DK 159770 B
?2 ιΡ*ι - (CH,),- C - og '3 V1- 2 3 5 hvor Q og Q er som ovenfor defineret for formlen (I), med et ammoniumsalt eller den pågældende primære eller sekundære amin, eller f) decarboxylering af en benzoesyre (X) 10 Z8 z9 Z7 -ff η- O - CH, - Q1 (X) )=<
HO CHO
15 hvor er som defineret for formlen (I), og den ene af 7 8 9 Z , Z og Z er carboxyl, og de to andre begge er hydrogen, 20 og, om ønsket, omdannelse af det vundne produkt til et salt deraf eller til stamsyren.
Ved fremgangsmåden a) er Z1 valgt blandt halogen (såsom brom, i hvilket tilfælde en katalytisk mængde af for eksempel natriumiodid fortrinsvis er til 25 stede), arylsulfonyloxy, såsom p-toluensulfonyloxy, og alkylsulfonyloxy, såsom methansulfonyloxy, idet reaktionen gennemføres under basiske betingelser.
Reaktionen kan således for eksempel gennemføres i nærværelse af et alkalimetalcarbonat, såsom kaliumcarbo-30 nat, et alkalimetalalkoxyd, såsom natrium- eller kalium-methoxid, eller et alkalimetalhydrid, såsom natriumhydrid, og i et opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol (for eksempel ethanol) eller en aliphatisk keton (for eksempel acetone eller methylethylketon), og gennemføres ved for-35 højede temperaturer, fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperatur for reaktionsblandingen. Som et alternativ kan alkalimetalhydridet anvendes ved stuetemperatur i et opløsningsmiddel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, dimethyl-sulfoxid, acetonitril, dimethylformamid eller dimethyl- 11
DK 159770 B
acetamid.
Ved fremgangsmåden b) er egnede betydninger for 2 Z navnlig methyl, ethyl, isopropyl,t-butyl og benzyl. Erstatning af en alkylgruppe med hydrogen kan ske ved 5 anvendelse af magnesiumiodid eller (ved reducerede temperaturer) ved anvendelse af bortrichlorid eller det dermed ækvivalente -tribromid i et medium, såsom di-chlormethan, og hydrogenolyse (for eksempel med en palladium-trækul-katalysator) kan anvendes til at 10 fjerne en benzylgruppe.
Ved fremgangsmåden c) kan grupperne Q2 Q2
I I
-CH„-CH = CH - C - og -CH0-C S C - C -2 13 2 i3 Q 6 15 reduceres ved standardmetoder på området, for eksempel en vinylgruppe ved anvendelse af hydrogen og en katalysator, såsom palladium, Raney-nikkel eller Adams' katalysator, hvorhos Adams' katalysator også kan anvendes 20 til en ethynylengruppe.
De oxogruppeholdige grupper 2 2 ? 9 -CH~-CO-CH0-C- og -CH0-CH0-CO-C- 2 2 13 2 2 13
25 Q Q
kan reduceres ved standardmetoder, såsom Clemmensen-re-duktion ved anvendelse af amalgameret zink og koncentreret saltsyre, eller ved opvarmning med koncentreret hy-drogeniodidsyre og rødt phosphor. Det vil forstås, at 30 under sådanne omstændigheder kan formylgruppen i udgangsmaterialet (VII) kræve indledningsvis beskyttelse og påfølgende afbeskyttelse for eksempel på den ovenfor under (2) anførte måde.
Ved fremgangsmåden d) dannes saltforbindelser, 35 når hydrolysen gennemføres med alkali (forsæbning), Fremgangsmåden e) er en sædvanlig ammonolyse.
12
DK 159770 B
Ved fremgangsmåden f) kan decarboxyleringen foregå ved en hvilken som helst sædvanlig teknik, for eksempel ved at opvarme (X) i quinolin i nærværelse af kobber eller med dioxan og surt aluminiumoxid.
*7 5 Foretrukne syrer (X) er dem, hvorz er carboxyl, 8 9 og Z og Z begge er hydrogen.
De forbindelser med formlen (I), hvor X er carboxyl eller 5-tetrazolyl, kan isoleres som sådanne eller som salte deraf, og det vil forstås, at nævnte forbindelser 10 kan omdannes til salte deraf, og omvendt, og saltene kan omdannes til salte med andre farmakologisk acceptable kationer ved på området velkendt og sædvanlig teknik.
Det vil endvidere forstås, at visse af slutproduktforbindelserne med formlen (I) ved standardmetoder 15 kan omdannes til andre forbindelser, der også falder inden for nævnte formel. Således kan estrene omdannes til de tilsvarende carboxylforbindelser (carboxylsyrer) ved hydrolyse, idet som nævnt de tilsvarende salte vindes, når hydrolysen gennemføres med alkali (forsæbning), og 20 til amiderne ved ammonolyse under anvendelse, som egnet, af ammoniak eller en primær eller sekundær amin. Amiderne kan også fremstilles ved at behandle carboxylforbindelserne med for eksempel triethylamin og ethylchlorformiat efterfulgt af, som egnet, et ammoni-25 umsalt eller en primær eller sekundær amin. De usubstitu-erede amider kan også fremstilles ved at behandle en ester med natriumamid i flydende ammoniak, ved indvirkning af varme på ammoniumsaltene af carboxylsyrerne eller ved at omsætte nævnte syrer med urinstof. Syrerne og, som egnet, 30 saltene deraf kan fremstilles ved syre- eller base-, fortrinsvis base-hydrolyse af et amid eller ved indvirkning af salpetersyrling på de usubstituerede amider. Estrene kan vindes ud fra syrerne ved esterificering under anvendelse af den pågældende alkohol eller, for alkylestre med 35 mindst 2 C-atomer, ved behandling med den pågældende olefin i nærværelse af bortrifluorid. Alkylestrene kan også fremstilles ved at tilbagesvale sølvsaltene af syrerne i ethanol med det pågældende alkylhalogenid, mens methyl- 13
DK 159770 B
estrene specielt kan fremstilles ved at behandle syrerne med diazomethan i ether. Omdannelse af benzylestrene til syrerne kan ske ved hydrogenolyse under anvendelse af for eksempel en palladium-trækul-katalysator, og omdannelse 5 af én ester til en anden er mulig ved anvendelse af sædvanlig transesterificeringsteknik.
Nitrilerne med formlen (I)(X er cyano) kan omdannes ved sædvanlige hydrolysemetoder til carboxylsyrerne (X er carboxyl) eller, ved gradueret hydrolyse, til de tilsva-10 rende usubstituerede amider. Nævnte nitriler kan også omdannes til de tilsvarende 5-tetrazolyl-forbindelser med formlen (I) ved omsætning med hydrazonsyre eller et salt deraf , idet reaktionen fortrinsvis gennemfø res ved forhøjet temperatur med et hydrazonsyresalt, så-15 som ammoniumsaltet, og i et polært aprotisk medium, såsom dimethylsulfoxid eller dimethylformamid.
Når der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen dannes blandinger af optisk isomere af en forbindelse med formlen (I) eller af et mellemprodukt derfor, kan 20 de individuelle isomere adskilles ved sædvanlig egnet teknik.
De af opfindelsen omfattede ether-mellemprodukter til anvendelse som udgangsforbindelser ved den omhandlede fremgangsmåde er ejendommelige ved, at de har den almene 25 formel (IV) / \- O - CH2 - Q1 (IV)
Z2C> CHO
30 hvor Q·*· er valgt blandt Q2 - (CH~)9 - C - X og >3 35 2 3 hvor Q og Q uafhængigt er valgt blandt hydrogen og alkyl m.ed 1-4 C-atomer, og X er valgt blandt cyano, 1 1
5-tetrazolyl og en gruppe -CO.Y, hvor Y er -OR , og R
14
DK 159770 B
er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller benzyl, eller 2 3 2 3 Y er -NR R , hvor R og R uafhængigt er hydrogen eller 2 alkyl med 1-4 C-atomer, og -OZ er alkoxy med 1-4 C-atomer,eller er salte deraf.
5 Forbindelserne med formlen (I), som ovenfor define ret, kan anvendes inden for medicinen til lindring af hæ-moglobinopatier og navnlig til lindring af symptomerne ved seglcelle-anæmi og begrænsning af lidelserne hos dem, der lider af denne tilstand. Forbindelserne kan anvendes 10 både regelmæssigt til bevaring af en tilstand og til at lette akutte krisetilstande.
Forbindelserne kan gives mennesker ad en vej valgt blandt oral, parenteral (omfattende subcutan, intradermal intramuskulær og intravenøs) og rectal indgift. Størrel-15 sen af en effektiv lindrende dosis af en forbindelse vil afhænge af en række faktorer omfattende recipientens identitet, typen af foreliggende hæmoglobinopati, sværhedsgraden af den tilstand, der skal behandles, og indgiftvejen og vil i sidste instans afgøres af lægen. Til hjælp 20 ved vurdering af en kurs effektivitet og acceptabilitet kan lægen ikke blot benytte ændringer i recipientens totale tilstand, men også hæmatologiske in vitro-standardmetoder, for eksempel de heri specielt nævnte og også den erythrocyt-filtrerbarhedsprøve, der er beskrevet i 25 ovennævnte Dean og Schechter-publikation og i US-patent-skrift nr. 4.137.309. En sådan effektiv dosis vil i almindelighed ligge inden for området fra 1 til 500 mg/kg legemsvægt af human recipient pr.dag, fortrinsvis inden for området fra 5 til 100 mg/kg legemsvagt pr.dag og navnlig inden 30 området fra 10 til 50 mg/kg legemsvægt pr.dag. En op timal dosis er på 20 mg/kg legemsvægt pr.dag. Medmindre andet er angivet, er alle vægte beregnet som carboxyl-eller 5-tetrazolyl-syren med formlen (I), og for saltene, estrene, amiderne og nitrilerne omfattet af nævnte for-35 mel skal tallene ændres tilsvarende. Den ønskede dosis gives fortrinsvis som to til fire underdoser indgivet 15
DK 159770 B
med passende mellemrum i dagens løb. Når der således anvendes tre underdoser, vil hver i almindelighed ligge inden for området fra 0,33 til 167, fortrinsvis fra 1,67 til 33,3 og navnlig fra 3,33 til 16,7 mg (syre)/kg le-5 gemsvægt med et optimum ved 6,67 mg(syre)/kg legemsvægt.
En daglig dosis for et menneske, med en vægt af størrelsesordenen 50 kg, vil således i almindelighed ligge inden for området fra 50 mg til 25 g (syre), fortrinsvis inden for området fra 250 mg til 5 g (syre) og navnlig 10 inden for området fra 500 mg til 2,5 g (syre) og kan hensigtsmæssigt gives som tre lige store enheds-underdoser på fra 16,7 mg til 8,33 g (syre), fortrinsvis fra 83,3 mg til 1,67 g (syre) og navnlig fra 167 mg til 833 mg (syre). Optimalt er en daglig dosis til mennesker på 1,0 g (syre), 15 der hensigtsmæssigt gives som tre underdoser hver på 333 mg (syre).
Selvom det er muligt at give forbindelserne med formlen (I) som det rå kemikalium, foretrækkes det at give dem som et farmaceutisk kompositionspræparat. De omhand-20 lede kompositioner omfatter en forbindelse med formlen (I), som ovenfor defineret, sammen med ét eller flere acceptable bærestoffer og eventuelt andre terapeutiske bestanddele. Bæreren eller bærerne skal være "acceptable" i den forstand, at de skal være forenelige med de andre 25 bestanddele i kompositionen og uskadelige for recipienten.
Kompositionerne omfatter dem, der er egnede til oral, parenteral (omfattende subcutan, intradermal, in-tramuskulær og intravenøs) og rectal anvendelse, men den 30 bedst egnede vej kan afhænge af for eksempel recipientens tilstand. Kompositionerne kan hensigtsmæssigt foreligge i enhedsdosisform og kan fremstilles ved en af de inden for farmacien velkendte metoder. Alle metoder omfatter det trin at sammenbringe forbindelsen med formlen (I) 35 (den aktive bestanddel) med bæreren, der udgøres af et eller flere hjælpemidler. I almindelighed fremstilles kompositionerne ved ensartet og grundigt at sammenbringe den aktive bestanddel med flydende bærere eller findelte 16
DK 159770 B
faste bærere eller begge dele og derefter, om nødvendigt, forme produktet til den ønskede komposition.
De omhandlede kompositioner, der er egnede til oral anvendelse, kan foreligge som separate enheder, såsom 5 kapsler, oblatkapsler eller tabletter, hver indeholdende en forud fastlagt mængde af den aktive bestanddel, som et pulver eller som granuler, som en opløsning eller en suspension i en vandig væske eller en ikke-vandig væske eller som en flydende olie-i-vand-emulsion eller en fly-10 dende vand-i-olie-emulsion. Den aktive bestanddel kan også foreligge som en stor pille, latværge eller pasta.
En tablet kan fremstilles ved kompression eller formning, eventuelt med én eller flere hjælpebestanddele. Komprimerede tabletter kan fremstilles ved i en egnet ma-15 skine at komprimere den aktive bestanddel i en frit strømmende form, såsom et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, indifferent fortyndingsmiddel, smørende, overfladeaktivt eller dis-pergerende middel. Formede tabletter kan fremstilles ved 20 i en egnet maskine at forme en blanding af den pulveriserede forbindelse befugtet med et indifferent flydende fortyndingsmiddel. Tabletterne kan eventuelt være belagt eller rillede og kan være således sammensat, at der tilvejebringes langsom eller styret frigøring af den deri 25 indeholdte aktive bestanddel.
Kompositioner til parenteral anvendelse omfatter vandige og ikke-vandige sterile injektionsopløsninger, der kan indeholde antioxidanter, puffere, bakteriostatiske midler og opløste stoffer, der gør kompositionen isoto-30 nisk med recipientens blod, og vandige og ikke-vandige sterile suspensioner, der kan omfatte suspensionsmidler og fortykningsmidler. Kompositionerne kan foreligge i enhedsdosis- eller multidosis-beholdere, for eksempel forseglede ampuller og medicinflasker, og de kan lagres i en 35 frysetørret (lyofiliseret) tilstand, der kun kræver tilsætning af den sterile flydende bærer, for eksempel vand til injektioner, umiddelbart forud for anvendelse. På bestilling fremstillede injektionsopløsninger og suspensio- 17
DK 159770 B
ner kan fremstilles ud fra sterile pulvere, granuler og tabletter af den foran beskrevne art.
Kompositioner til rectal anvendelse kan foreligge som suppositorie med de sædvanlige bærere, såsom kakao-5 smør.
Foretrukne enhedsdosis-kompositioner er dem, der indeholder en daglig dosis eller daglig enheds-underdo-sis, som ovenfor omtalt, eller en passende fraktion deraf, af en forbindelse med formlen (I).
10 Det skal forstås, at foruden de ovenfor særligt nævnte bestanddele kan de omhandlede kompositioner omfatte andre på området sædvanlige midler alt efter den foreliggende kompositionstype, idet for eksempel kompositionerne til oral anvendelse kan indeholde smags/duftstof-15 fer.
Forbindelserne med formlen (I) kan også foreligge som depotkompositioner af den på området kendte art, fra hvilke den aktive bestanddel frigøres over en langvarig periode, når først kompositionen er på plads i recipien-20 tens legeme.
Endnu en anvendelse for forbindelserne med formlen (I) er den ekstracorporale behandling af blod fra en patient. Som én mulighed kan en sådan behandling gennemføres portionsvis ved at fjerne et passende volumen blod, 25 blande det med forbindelsen og transfusere det behandlede blod tilbage i patienten. Som en anden mulighed kan behandlingen foregå kontinuerligt, analogt med de velkendte former for hæmodialyse-teknik, hvor blod over en periode kontinuerligt udtages, blandes med forbindelsen 30 og passerer tilbage i patienten. Begge metoder skal gennemføres under sterile betingelser og kan gentages, så ofte som nødvendigt. I begge tilfælde kan behandlingen styres blandt andet ved hjælp af de ovennævnte In vitro-metoder. En effektiv blodkoncentration for forbindelsen 35 med formlen (I) vil i almindelighed ligge inden for området fra 0,1 mM til 100 mM, fortrinsvis inden for området fra 0,3 mM til 33 mM og navnlig inden for området fra 1 mM til 10 mM, med en optimal koncentration ved 3 mM.
18
DK 159770 B
Forbindelserne med formlen (I), som ovenfor defineret, er også af værdi på følgende yderligere områder inden for den humane medicin.
(i) Lindring af lunge-dysfunktion, navnlig emphyse-5 ma eller kronisk bronchitis.
Lunge-emphysema kan defineres patologisk som en forøgelse af størrelsen af luftrummene fjernest fra de terminale bronchioler, med Ødelæggelse af deres vægge.
I klinisk praksis er sygdommen også forbundet med kronisk 10 luftstrømsobstruktion.
Kronisk bronchitis kan defineres som kronisk eller tilbagevendende hoste med opspytning, der ikke kan tillægges andre tilstande end ikke-specifik lungesygdom.
(ii) Beskyttelse mod hypoxi-effekter, for eksempel 15 hypoxi opstået i store højder.
(iii) Radiosensibilisering af tumorer (dvs. tumorerne gøres mere sensible over for stråling), som et hjælpemiddel ved tumor-radioterapi.
Til hver af disse yderligere anvendelser kan for-20 bindeiserne med formlen (I), som ovenfor defineret, gives den humane recipient ad de samme veje, i samme doser og subdoser og som samme farmaceutiske kompositioner, som ovenfor beskrevet for deres anvendelse til lindring af hæmoglobinopatier, men det vil forstås, at størrelsen af 25 en effektiv dosis atter vil afhænge af de samme generelle betragtninger som ovenfor omtalt, nemlig recipientens identitet, den foreliggende tilstand og dens sværhedsgrad og anvendelsesmåden, og at den bedst egnede vej kan afhænge for eksempel af recipientens tilstand. Hvor det er 30 klinisk ønskeligt, kan forbindelserne også anvendes, på samme måde som ovenfor omtalt, ved ekstracorporal behandling af patientens blod.
Forbindelserne med formlerne (II) til (X), som ovenfor defineret, kan fremstilles ved de på området kendte 35 fremgangsmåder til syntetisering af forbindelser med analog struktur. Navnlig kan forbindelserne med formlerne (IV), (VII), (IX) og (X), som ovenfor defineret, blandt andet fremstilles ved fremgangsmåder 19
DK 159770 B
analoge med dem, der heri er omtalt for forbindelserne med formlen (I) under anvendelse af egnede udgangsmaterialer og betingelser, som ovenfor beskrevet.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende 5 eksempler, hvori også henvises til tegningen, hvis figur illustrerer effekten af forbindelserne med formlen (I) på oxygen-dissociationskurven for rottefuldblod in vivo.
1 0 Eksempel 1
Fremstilling af 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre.
(A) 5-(2-Formyl-3-methoxyphenoxy)pentansyre.
2-Hydroxy-6-methoxybenzaldehyd (16,875 g, 0,111 mol), ethyl-5-brompentanoat (23,25 g, 17,6 ml, 0,111 mol), 15 vandfrit kaliumcarbonat (16,5 g), natriumiodid (0,675 g) og 95% ethanol (150 ml) blev tilbagesvalet under omrøring (16 timer). Den afkølede reaktionsblanding blev filtreret, og det faste stof blev vasket godt med ethanol. Filtratet blev inddampet til tørhed, og inddampningsresten 20 blev fordelt mellem ether og vand. Etherlaget blev fraskilt og vasket med 2N natriumhydroxidopløsning, vand, tørret (natriumsulfat) og inddampet. Inddampningsresten blev opløst i 95% ethanol (300 ml) og 0,66N natriumhydroxidopløsning (450 ml) og omrørt ved stuetemperatur (4 ti-25 mer). Reaktionsblandingen blev inddampet til det halve volumen og fortyndet med vand. Blandingen blev ekstraheret én gang med ether, og det vandige lag blev syrnet med koncentreret saltsyre under afkøling. Det dannede krystallinske faste stof blev frafiltreret og vasket godt 30 med vand. Omkrystallisation af ethylacetat-benzin gav 5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)pentansyre, smp. 99-101°C.
(Fundet: 0:61,98, H:6,58, kræver 0:61,89, H: 6,39%.) B. 5-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre.
35 5-(2-Formyl-3-methoxyphenoxy)pentansyre (504 mg, 0,002 mol) blev opløst i vandfri dichlormethan (20 ml) og afkølet til -70°C under omrøring. En opløsning af bor-trichlorid i vandfrit dichlormethan (0,25 g/ml, 3,76 ml, 0,94 g, 0,008 mol) blev tilsat dråbevis i løbet af 10 mi-
DK 159770B
20 nutter, og blandingen blev omrørt ved -70°C (15 minutter). Reaktionsblandingen fik lov at antage stuetemperatur og blev omrørt ved denne temperatur (1,25 timer). Efter afkøling til 10°C blev der dråbevis under omrøring tilsat 5 10% natriumacetatopløsning (15 ml), således at temperatu ren ikke steg over 15°C. Den resulterende blanding blev fortyndet med ethylacetat (50 ml) og filtreret. Filtratet blev overført til en skilletragt, og det vandige lag blev fraskilt. Den organiske fase blev ekstraheret med 10% na-10 triumcarbonatopløsning (2 x 50 ml), de samlede ekstrakter blev syrnet med koncentreret saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. De samlede ekstrakter blev vasket med vand, tørret (natriumsulfat) og inddampet, hvorved vandtes et krystallinsk fast stof. Dette faste stof blev opløst i en 15 minimal mængde chloroform-methanol (95:5) og ledt gennem en pude af Kieselgel G. Inddampning af filtratet og omkrystallisation af benzen-benzin gav 5-(2-formyl-3-hydro-xyphenoxy)pentansyre, smp. 97-99°C. (Fundet: C:60,42, H: 6,15, ci2H14°5 kræver C:60,50, H: 5,92%.) 20 Eksempel 2
Fremstilling af 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre.
5-(2-Formyl-3-methoxyphenoxy)pentansyre (Eksempel 1) (25 g, 0,099 mol) blev opløst i tørt dichlormethan (600 ml) under omrøring ved -70°C. Bortrichlorid (50 g) i tørt 25 dichlormethan (100 ml) blev derefter tilsat fra en trykudlignende dryppetragt med en sådan hastighed, at temperaturen af reaktionsblandingen ikke steg over -60°C ( /v 1/4 time). Blandingen blev omrørt ved -70°C (1/4 time) og derefter opvarmet til stuetemperatur ved nedsænkning i 30 lunkent vand (a/1/4 time). Efter omrøring ved stuetemperatur (1 time) blev blandingen forsigtigt hældt i 10% natriumacetatopløsning (500 ml). Den resulterende blanding blev filtreret, og lagene blev adskilt. Den vandige fase blev ekstraheret én gang med dichlormethan, og de samlede 35 organiske opløsninger blev inddampet. Inddampningsresten blev opløst i ethylacetat/ether (1:1) og ekstraheret med 5% natriumbicarbonatopløsning (4 x 250 ml). De samlede 21
DK 159770 B
ekstrakter blev syrnet med koncentreret saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. De samlede ekstrakter blev vasket med vand, tørret (natriumsulfat) og inddampet. Ind-dampningsresten blev opløst i acetone (100 ml) og under 5 rystning behandlet med 40/60 benzin (400 ml). Den bleggule overliggende opløsning blev fradekanteret fra den røde tjæreagtige rest og filtreret. Inddampning gav 5-(2-for-myl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre, smp. 96-98°C af benzen/ benzin.
10 ’ Eksempel 3
Fremstilling af 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre.
(A) Ethyl-5-(2-formyl-3-benzyloxyphenoxy)pentanoat.
En blanding af 2-hydroxy-6-benzyloxybenzaldehyd (3,0 g, 0,013 mol), ethyl-5-brompentanoat (2,75 g, 0,013 15 mol), vandfrit kaliumcarbonat (2,16 g, 0,0156 mol), na-triumiodid (0,195 g) og tørt dimethylformamid (15 ml) blev omrørt ved 60-80°C i 3 timer og derefter henstillet med omrøring ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev derefter hældt i vand (50 ml), og produktet blev 20 ekstraheret med ether (2 x 80 ml), og de samlede ekstrakter blev vasket med 10% vandig natriumhydroxid (2 x 20 ml) og derefter med vand indtil neutralitet, tørret og inddampet, hvorved vandtes ethyl-5-(2-formyl-3-benzyloxy-phenoxy)pentanoat (4,0 g, 86%) som en bleggul olie.
25 (B) 5-(2-Formyl-3-benzyloxyphenoxy)pentansyre.
En blanding af ethyl-5-(2-formyl-3-benzyloxypheno-xy)pentanoat (3,61 g, 0,01 mol), kaliumhydroxid (1,19 g, 0,021 mol) og ethanol (40 ml) blev omrørt ved 50-60°C i 5 timer. Ethanolen blev derefter fjernet i vakuum, ind-30 dampningsresten blev opløst i vand (50 ml), og opløsningen blev ekstraheret med ether (2 x 80 ml). Det vandige lag blev derefter syrnet ved tilsætning af 2N vandig saltsyre, og produktet blev ekstraheret med ether (3 x 50 ml), og de samlede ekstrakter blev vasket med vand indtil neu-35 tralitet, tørret og koncentreret i vakuum, hvorved vandtes 5-(2-formyl-3-benzyloxyphenoxy)pentansyre, 3,0 g, 91%, som en gul olie, der krystalliserede ved henstand. Det rå 22
DK 159770 B
faste stof blev krystalliseret af benzen/petroleumsnaph-tha 30-40°C, hvorved vandtes blege cremefarvede krystaller, smp. 110°C.
(C) 5-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre.
5 En opløsning af 5-(2-formyl-3-benzyloxyphenoxy)pen tansyre (1,0 g, 0,003 mol) i ethanol indeholdende 5% pal-ladium-på-trækul-katalysator (0,61 g) blev hydrogeneret ved atmosfæretryk. Efter 20 minutter var reaktionen fuldendt, og katalysatoren blev frafiltreret, og ethanolen 10 blev fjernet i vakuum, hvorved vandtes 5-(2-formyl-3-hy-droxyphenoxy)pentansyre, smp. 9 4°C.
Eksempel 4
Fremstilling af 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre.
(A) Ethyl-5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)pentanoat.
15 2-Hydroxy-6-methoxybenzaldehyd (26,0 g, 0,1-7 mol), ethyl-5-brompentanoat (27,1 ml, 0,17 mol), vandfrit ka-liumcarbonat (25,4 g), natriumiodid (1,04 g) og ethanol 230 ml) blev tilbagesvalet under omrøring i 16 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev filtreret, og det faste 20 stof blev vasket godt med ethanol. Filtratet blev inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev fordelt mellen ether (200 ml) og vand (200 ml). Det organiske lag blev fraskilt og vasket med 2N natriumhydroxidopløsning (1 x 150 ml), vand (1 x 150 ml), saltopløsning (1 x 150 ml), 25 tørret (magnesiumsulfat) og inddampet, hvorved vandtes ethyl-5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)pentanoat 32,97 g, 67% udbytte, som en bleggul olie, der størknede ved henstand i køleskab.
(B) 5-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre.
30 Af en opløsning af iod (40,3 g, 0,157 mol) i ether (natriumtør, 500 ml) blev 10 ml sat til en omrørt blanding af magnesiummetal (15,4 g, 0,636 g.atom) og ether (50 ml). Da reaktionen var begyndt, blev resten af iodopløs-ningen tilsat dråbevis med en sådan hastighed, at det 35 bevirkede svag tilbagesvaling. Efter endt tilsætning blev reaktionsblandingen opvarmet til tilbagesvaling, indtil der var opnået en farveløs opløsning (1/2 time). Den af- 23
DK 159770 B
kølede reaktionsblanding blev filtreret, og det ikke-re-agerende magnesiummetal blev vasket med ether (100 ml).
Den således vundne farveløse opløsning af magnesiumiodid blev dråbevis sat til en opløsning af ethyl-5-(2-formyl-5 3-methoxyphenoxy)pentanoat (30,0 g, 0,106 mol) i tetra-hydrofuran (tørret over molekylårsigte, 300 ml) ved en sådan hastighed, at det bevirkede svag tilbagesvaling.
Et fint gult bundfald udskiltes fra opløsningen. Blandingen blev bragt til tilbagesvaling med omrøring i 5 timer.
10 Den afkølede reaktionsblanding blev hældt i 10% saltsyre (400 ml). Det organiske lag blev fraskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 150 ml). De samlede organiske faser, indeholdende ethyl-5-(2-formyl- 3-hydroxyphenoxy)pentanoat, blev vasket med vand (2 x 15 150 ml) og derefter ekstraheret over i 2N natriumhydro xidopløsning (3 x 150 ml). De samlede vandige ekstrakter blev syrnet med koncentreret saltsyre under isafkøling. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med vand, suget tørt og derefter hurtigt vasket med benzin/ethanol-blanding 20 (6:1, 60 ml) for at fjerne noget af farven. Det rå pro dukt blev tørret i exsiccator over phosphorpentoxid, hvorved vandtes et mørkt ferskenfarvet fast stof, der derefter blev opløst i ethylacetat (250 ml). Der blev tilsat aluminiumoxid (neutralt, 10 g) og trækul (5,0 g), 25 og blandingen blev omrørt kraftigt i 1/2 time og derefter filtreret, hvorved vandtes en bleggul opløsning. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, hvorved vandtes 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre, smp. 98-99°C af ethylacetat /benz in.
30 Eksempel 5
Fremstilling af 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre.
Ethyl-5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)pentanoat (Eksempel 4) (2,0 g, 0,00704 mol), natriumthiocresolat (2,06 g, 0,014 mol), hexamethylphosphoramid (2,48 ml, 0,014 35 mol) og benzen (10 ml) blev anbragt i en rundbundet kolbe og tilbagesvalet i 18 timer. Reaktionsblandingen, indeholdende ethyl-5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoat, 24
DK 159770 B
blev derefter afkølet og hældt i 2N natriumhydroxidopløsning (20 ml). Det organiske lag blev fjernet, fortyndet med ether (20 ml) og derefter ekstraheret med 2N natriumhydroxidopløsning (2 x 20 ml). De vandige lag blev 5 samlet og ekstraheret med dichlormethan (2 x 20 ml). Det organiske lag blev bortkastet, og det vandige lag blev syrnet med koncentreret saltsyre. Det resulterende bundfald blev frafiltreret, vasket med vand og tørret i en exsiccator over phosphorpentoxid, hvorved vandtes 5-(2-10 formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre, smp. 98-99°C af ethylacetat/benzin.
Eksempel 6
Fremstilling af 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre.
(A) Ethyl-5-(2-formyl-3-hydroxy-4-methoxycarbonylpheno- 15 xy) pentanoat.
Methyl-2,4-dihydroxy-3-formylbenzoat (10,0 g, 0,051 mol) blev sat til dimethylformamid (100 ml), hvorefter der til denne blanding portionsvis blev sat natriumhydrid (1,344 g, 0,056 mol). Blandingen blev varm, og der fore-20 kom skumning. Efter endt tilsætning blev reaktionsblandingen henstillet med omrøring ved stuetemperatur i 10 minutter. Til denne opløsning blev der derefter sat na-triumiodid (0,765 g), ethyl-5-bromvalerat (11,7 g, 0,056 mol) og yderligere 20 ml dimethylformamid. Det hele blev 25 bragt til 60°C og henstillet med omrøring i 5 dage. Reaktionsblandingen blev afkølet, hældt i vand (200 ml), syrnet med koncentreret saltsyre og ekstraheret over i ethyl-acetat (2 x 75 ml). De samlede organiske lag blev vasket med vand (2 x 75 ml), 5% natriumhydroxidopløsning (50 ml), 30 vand (50 ml) og saltopløsning (50 ml), tørret (magnesiumsulfat) , filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, hvorved vandtes ethyl-5-(2-formy1-3-hydroxy-4-methoxycarbonylphenoxy)pentanoat, 6,92 g, 42%, som en gul olie, der blev renset ved søjlechromatografi og vandtes 35 som et bleggult fast stof.
(B) 5-(2-Formyl-3-hydroxy-4-carboxyphenoxy)pentansyre.
Ethyl-5-(2-formyl-3-hydroxy-4-methoxycarbonylpheno- 25
DK 159770 B
xy)pentanoat (0,5 g, 0,0015 mol) blev sat til 10% natriumhydroxidopløsning (10 ml) og omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev syrnet med koncentreret saltsyre, og det resulterende faste stof blev frafil-5 treret, suget tørt og vasket med en lille smule ethanol og derefter tørret i exsiccator over phosphorpentoxid, hvorved vandtes 5-(2-formyl-3-hydroxy-4-carboxyphenoxy)-pentansyre, 0,38 g, 90%, smp. 165-166°C.
(C) 5-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre.
10 5-(2-Formyl-3-hydroxy-4-carboxyphenoxy)pentansyre (0,2 g, 0,0007 mol), surt aluminiumoxid (0,1 g), vand (10 ml) og dioxan (3 ml) blev henstillet med tilbagesvaling i 4 dage. Reaktionsblandingen blev afkølet og gjort alkalisk ved tilsætning af natriumhydroxid. Reaktions-15 blandingen blev filtreret, og filtratet blev syrnet med koncentreret saltsyre. Det resulterende bundfald blev frafiltreret og vasket med en lille smule vand, derefter tørret i en exsiccator over phosphorpentoxid, hvorved vandtes titelforbindelsen som et bleggult fast stof, der 20 var homogent ved tyndtlangschromatografi.
Eksempel 7
Fremstilling af 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre.
5-(2-Formyl-3-hydroxy-4-carboxyphenoxy)pentansyre (Eksempel 6) (0,2 g, 0,0007 mol), kobber (0,05 g) og qui-25 nolin (5 ml) blev opvarmet ved 210°C i 1/2 time. Reaktionsblandingen blev afkølet og filtreret. Ether (20 ml) blev tilsat til filtratet, og det organiske lag blev vasket med 2N saltsyre (3 x 20 ml), vand (1 x 20 ml) og saltopløsning (1 x 20 ml), tørret (magnesiumsulfat), og 30 opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, hvorved vandtes 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre som en bleggul olie, der størknede ved henstand og var homogen ved tyndfc-lagschromatografi (silicagelplader, chloroform:methanol, 10:1).
26
DK 159770 B
Eksempel 8
Fremstilling af natrium-5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-pentanoat.
5-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre (125 mg, 5 0,525 mmol) blev sat til en opløsning af vandfrit natri- umbicarbonat (42 mg, 0,5 mmol) i vand (20 ml). Blandingen blev opvarmet forsigtigt på dampbad under rystning (10 minutter), afkølet, og overskud af fast stof blev frafiltreret. Den vandige opløsning blev derefter frysetørret.
10 Til den faste rest blev der derefter sat ether, og det faste stof blev frafiltreret og vasket med ether, hvorved vandtes natrium-5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoat, 0,66 hydrat.
Eksempel 9 15 Fremstilling af dicyclohexylammonium-5-(2-formyl-3-hydro-xyphenoxy)pentanoat.
5-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre (119 mg, 0,5 mmol) blev opløst i ethylacetat (5 ml) og afkølet til 0°C under nitrogen og under omrøring. Dicyclohexylamin 20 (0,11 ml, 100 mg, 0,55 mmol) blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt ved 0°C (1/2 time) under nitrogen.
Det udfældede faste stof blev derefter frafiltreret og vasket med ethylacetat, hvorved vandtes dicyclohexylammo-nium-5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoat, 0,25 hydrat, 25 smp. 114-115°C.
Eksempel 10
Fremstilling af 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanamid.
5-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre (595 mg, 0,0025 mol) blev opløst i tørt tetrahydrofuran (5,5 ml) 30 og nedsænket i et kølebad holdt ved -10°C. Til den omrørte opløsning under nitrogen blev der dråbevis fra en sprøjte tilsat triethylamin (0,35 ml, 0,0025 mol). Efter 5 minutter blev der derefter på tilsvarende måde tilsat ethylchlorformiat (0,25 ml, 0,0025 mol). Efter 15 minut-35 ter blev der derefter tilsat en opløsning af ammonium- 27
DK 159770 B
chlorid (0,4 g) i vand (1,1 ml) og tetrahydrofuran (1,6 • ml), der forud var afkølet til 0°C. Den kraftigt omrørte blanding fik derefter lov at antage stuetemperatur i løbet af 30 minutter og blev omrørt ved stuetemperatur (15 5 minutter) og derefter fortyndet med ether/ethylacetat (1:1) og IN saltsyre. Lagene blev adskilt, og det organiske lag blev vasket med fortyndet natriumbicarbonatopløs-ning og derefter hurtigt ekstraheret med 2N natriumhydroxid (1 x 25 ml). Lagene blev adskilt, og den vandige fase 10 blev straks syrnet med fortyndet saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. De samlede ekstrakter blev vasket med fortyndet natriumbicarbonatopløsning, vand, tørret (natriumsulfat) og inddampet, hvorved vandtes 5-(2-formyl- 3-hydroxyphenoxy)pentanamid, smp. 94-95°C af ethylacetat/ 15 benzin.
Eksempel 11
Fremstilling af N,N-diethyl-5-(2-formyl-3-hydroxypheno-xy)pentanamid.
5-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre (595 mg, 20 2,5 mmol) blev opløst i tør dichlormethan (7,5 ml) under nitrogen og under omrøring og nedsænket i et kølebad holdt ved -10°C. Til denne opløsning blev der dråbevis fra en sprøjte sat triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol). Efter 5 minutter blev der derefter på tilsvarende måde til-25 sat ethylchlorformiat (0,25 ml, 2,5 mmol). Efter 15 minutter blev der derefter på tilsvarende måde tilsat di-ethylamin (0,26 ml, 2,5 mmol). Reaktionsblandingen blev derefter omrørt ved -10°C (10 minutter) og fik derefter lov at opvarme til 10-15°C. Efter fortynding med ether 30 (50 ml) og vand blev det vandige lag fjernet, og den or ganiske fase blev vasket med fortyndet natriumbicarbonatopløsning og derefter hurtigt ekstrateret med 2N natriumhydroxidopløsning (1 x 25 ml). Lagene blev adskilt, og den vandige fase blev straks syrnet med fortyndet saltsy-35 re og ekstraheret med ether/ethylacetat. De samlede ekstrakter blev vasket med fortyndet natriumbicarbonatopløsning, vand, tørret (natriumsulfat) og inddampet. Den 28
DK 159770 B
olieagtige inddampningsrest blev chromatograferet på en kort søjle af Kieselgel G (40 g), idet der blev elueret med chloroform-methanol (95:5), hvorved vandtes N,N-di-ethyl-5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanamid som en far-5 veløs olie, der var homogen ved chromatografi (chlorcfom :methanol, 95:5, Rf 0,35) og havde NMR-, IR- og UV-spek-tre i overensstemmelse med den tildelte struktur.
Eksempel 12
Fremstilling af N-isopropyl-5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy) 10 pentanamid.
5-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre (595 mg, 2,5 mmol) blev opløst i tør dichlormethan (7,5 ml) under nitrogen og omrøring og nedsænket i et kølebad holdt ved -10°C. Til denne opløsning blev der dråbevis fra en 15 sprøjte sat triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol). Efter 5 minutter blev der på tilsvarende måde tilsat ethylchlor-formiat (0,25 ml, 2,5 mmol). Efter 15 minutter blev der derefter på tilsvarende måde tilsat isopropylamin (0,215 ml, 2,5 mmol). Reaktionsblandingen fik lov at opvarme til 20 stuetemperatur og blev derefter omrørt ved stuetemperatur (1/2 time). Efter fortynding med ether (50 ml) og IN saltsyre blev den vandige fase fjernet, og den organiske fase blev vasket med fortyndet natriumbicarbonatopløsning og derefter hurtigt ekstraheret med 2N natriumhydroxidop-25 løsning (1 x 25 ml). Lagene blev adskilt, og den vandige fase blev straks syrnet med fortyndet saltsyre og ekstraheret med ether/ethylacetat. De samlede ekstrakter blev vasket med fortyndet natriumbicarbonatopløsning, vand, tørret (natriumsulfat) og inddampet, hvorved vandtes N-30 isopropyl-5- (2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanamid, snip. 92-93°C af ethylacetat/benzin.
Eksempel 13
Fremstilling af ethyl-5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pen-tanoat.
35 Til en omrørt opløsning af ethyl-5-(2-formyl-3-me- thoxyphenoxy)pentanoat (Eksempel 4) (4,38 g, 0,0156 mol) 29
DK 159770 B
i tør tetrahydrofuran (45 ml) blev der dråbevis sat en opløsning af magnesiumiodid (6,533 g, 0,0235 mol) i tør ether (95 ml). Blandingen blev derefter omrørt under tilbagesvaling (5 timer). Den afkølede blanding blev 5 hældt i 10% saltsyre (65 ml). Det organiske lag blev fraskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med ethyl-acetat. De samlede organiske opløsninger blev vasket med vand, tørret (natriumsulfat) og inddampet. Den olieagti-ge inddampningsrest blev chromatograferet på silicagel, 10 idet der blev elueret med chloroform, hvorved vandtes ethyl-5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoat, smp. 32-33°C.
Eksempel 14
Fremstilling af 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre.
15 Ethyl-5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoat (Eks empel 13) (0,5 g, 0,00188 mol) blev opløst i 2N natriumhydroxidopløsning (10 ml) og omrørt ved stuetemperatur (30 minutter). Den gule opløsning blev afkølet og syrnet med koncentreret saltsyre, og det udfældede faste stof 20 blev frafiltreret og vasket godt med vand, hvorved vandtes 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre, smp. 98-99°C af benzen/benzin, identisk (NMR-spektrum, smeltepunkt og blandet smeltepunkt) med slutproduktet i Eksempel 4.
25 Eksempel 15
Fremstilling af 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoni-tril.
(A) 5-(2-Formyl-3-methoxyphenoxy)pentanonitril.
2-Hydroxy-6-methoxybenzaldehyd (3,04 g, 0,02 mol), 30 5-brompentanonitril (3,81 g, 0,02 mol), vandfrit kalium-carbonat (2,97 g), natriumiodid (0,12 g) og ethanol (15 ml) blev tilbagesvalet under omrøring i 4 1/2 time. Den afkølede reaktionsblanding blev filtreret, og det faste stof blev vasket godt med ethanol. Filtratet blev ind-35 dampet til tørhed, og inddampningsresten blev fordelt mellem ether og vand. Det organiske lag blev fraskilt og 30
DK 159770 B
vasket med 2N natriumhydroxidopløsning, vand, tørret (natriumsulfat) og inddampet, hvorved vandtes 5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)pentanonitril, 2,92 g, 63%, smp. 71-72°C af benzen/benzin.
5 (B) 5-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanonitril.
Til en omrørt opløsning af 5-(2-formyl-3-methoxy-phenoxy)pentanonitril (2,33 g, 0,01 mol) i tør tetrahy-drofuran (28 ml) blev der dråbevis sat en opløsning af magnesiumiodid (4,17 g, 0,015 mol) i tør ether (55 ml).
10 Blandingen blev derefter omrørt under tilbagesvaling (5 1/2 time). Den afkølede blanding blev hældt i 10% saltsyre (50 ml). Det organiske lag blev fraskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat. De samlede organiske opløsninger blev vasket med vand og ekstraheret 15 hurtigt med 2N natriumhydroxidopløsning (1 x 25 ml). Den fraskilte vandige fase blev straks syrnet med koncentreret saltsyre under afkøling, og det dannede faste stof blev frafiltreret og vasket med vand, hvorved vandtes 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanonitril, smp. 66-67°C af 20 benzen/benzin.
Eksempel 16
Fremstilling af (±)-5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-2-me-thylpentansyre.
(A) (±)-Ethyl-5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)-2-methylpen-25 tanoat.
2-Hydroxy-6-methoxybenzaldehyd (3,74 g, 0,025 mol), ethyl-5-brom-2-methylpentanoat (5,58 g, 0,025 mol), vandfrit kaliumcarbonat (3,72 g), natriumiodid (0,11 g) og ethanol (50 ml) blev tilbagesvalet under omrøring i 16 30 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev filtreret, og det faste stof blev vasket godt med ethanol. Filtratet blev inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev fordelt mellem ether og vand. Det organiske lag blev fraskilt og vasket med 2N natriumhydroxidopløsning, vand, 35 tørret (natriumsulfat) og inddampet, hvorved vandtes (±)-ethyl-5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)-2-methylpentanoat, 5,3 g, 72%, som en olie.
31
DK 159770 B
(B) (±)-5-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)-2-methylpentansyre.
Til en omrørt opløsning af (±)-ethyl-5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)-2-methylpentanoat (5,3 g, 0,018 mol) i tør tetrahydrofuran (50 ml) blev der dråbevis sat en op-5 løsning af magnesiumiodid (7,44 g, 0,027 mol) i tør ether (100 ml). Blandingen blev derefter omrørt under tilbagesvaling (5 1/2 time). Den afkølede blanding, indeholdende (±)-ethyl-5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-2-methylpentanoat> blev hældt i 10% saltsyre (50 ml), det organiske lag blev 10 fraskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med ethyl-acetat. De samlede organiske opløsninger blev vasket med vand og ekstraheret med 2N natriumhydroxidopløsning. De samlede ekstrakter blev syrnet med koncentreret saltsyre under afkøling, og det dannede faste stof blev frafiltre-15 ret og vasket med vand, hvorved vandtes (ί)-5-(2-formyl- 3-hydroxyphenoxy)-2-methylpentansyre, smp. 70-70,5°C af benzen/benzin.
Eksempel 17
Fremstilling af 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-2,2-dime-20 thylpentansyre.
(A) Ethyl-5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)-2,2-dimethylpen-tanoat.
2-Hydroxy-6-methoxybenzaldehyd (3,74 g, 0,025 mol), ethyl-5-brom-2,2-dimethylpentanoat (5,95 g, 0,025 mol), 25 vandfrit kaliumcarbonat (3,72 g), natriumiodid (0,11 g) og ethanol (50 ml) blev tilbagesvalet under omrøring i 18 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev filtreret, og det faste stof blev vasket godt med ethanol. Filtratet blev inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev 30 fordelt mellem ether og vand. Det organiske lag blev fraskilt og vasket med 2N natriumhhdroxidopløsning, vand, tørret (natriumsulfat) og inddampet, hvorved vandtes ethyl-5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)-2,2-dimethylpentanoat, 6,46 g, 84%, som en olie.
35 (B) 5-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)-2,2-dimethylpentansyre.
Til en omrørt opløsning af ethyl-5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy) -2, 2-dimethylpentanoat (6,46 g, 0,021 mol) i 32
DK 159770 B
tør tetrahydrofuran (60 ml) blev der dråbevis sat en opløsning af magnesiumiodid (8,67 g, 0,031 mol) i tør ether (130 ml). Blandingen blev derefter omrørt under tilbagesvaling (5 1/2 time). Den afkølede blanding, indeholdende 5 ethyl-5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-2,2-dimethylpentanoa-b blev hældt i 10% saltsyre (110 ml). Det organiske lag blev fraskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat. De samlede organiske opløsninger blev vasket med vand, tørret (natriumsulfat) og inddampet. Inddamp-10 ningsresten blev opløst i 95% ethanol (50 ml) og 2N natriumhydroxidopløsning (100 ml) og omrørt ved stuetemperatur (20 timer). Opløsningen blev derefter inddampet, og inddampningsresten blev fortyndet med vand og ekstraheret med ether. Den vandige fase blev syrnet med koncentreret 15 saltsyre under afkøling, og det dannede faste stof blev frafiltreret og vasket med vand, hvorved vandtes 5—(2— formyl-3-hydroxyphenoxy)-2,2-dimethylpentansyre, smp.
76-77°C af benzen/benzin.
Eksempel 18 20 Fremstilling af methyl-3-(2-formyl-3-hydroxyphenoxyme-thyl)benzoat.
(A) Methyl-3-(2-formyl-3-methoxyphenoxymethyl)benzoat.
2-Hydroxy-6-methoxybenzaldehyd (4,56 g, 0,03 mol), methyl-3-brommethylbenzoat (6,87 g, 0,03 mol), vandfrit 25 kaliumcarbonat (4,455 g), natriumiodid (0,18 g) og methanol (50 ml) blev tilbagesvalet under omrøring i 18 timer.
Den afkølede reaktionsblanding blev filtreret, og det faste stof blev vasket godt med methanol. Filtratet blev inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev triture-30 ret med IN natriumhydroxidopløsning. Det faste stof blev frafiltreret og vasket med vand, hvorved vandtes methyl- 3-(2-formyl-3-methoxyphenoxymethyl)benzoat, 3,27 g, 36%, smp. 96-97°C af ethylacetat/benzin.
(B) Methyl-3- (2-formyl-3-hydroxyphenoxymethylbenzoat.
35 Til en omrørt opløsning af methyl-3-(2-formyl-3- methoxyphenoxymethyl)benzoat (3 g, 0,01 mol) i tør tetra-hydrofuran (30 ml) blev der dråbevis sat en opløsning af 33
DK 159770 B
magnesiumiodid (4,13 g, 0,015 mol) i tør ether (65 ml). Blandingen blev derefter omrørt under tilbagesvaling (5 1/2 time). Den afkølede blanding blev hældt i 10% saltsyre (55 ml). Det organiske lag blev fraskilt, og 5 den vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat. De samlede organiske opløsninger blev vasket med natriumbi-carbonatopløsning, vand, tørret (magnesiumsulfat) og inddampet. Inddampningsresten blev opløst i chloroform-methanol (95:5) og filtreret gennem en kort pude af flori-10 sil. Den bleggule opløsning blev inddampet, hvorved vandtes methyl-3-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzoat, smp. 118-120°C af ethylacetat/benzin.
Eksempel 19
Fremstilling af 3-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)ben-15 zoesyre.
Methyl-3-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzoat (Eksempel 18) (500 mg, 0,00175 mol) blev opløst i ethanol (5 ml) og IN natriumhydroxidopløsning (5 ml) og omrørt ved stuetemperatur (2 1/2 time). Opløsningen blev fortyn-20 det med vand og syrnet med koncentreret saltsyre under afkøling, og det dannede faste stof blev frafiltreret og vasket med vand, hvorved vandtes 3-(2-formyl-3-hydroxy-phenoxynethyl)benzoesyre, smp. 209-211°C af ethanol/vand.
25 Farmakologiske data
Eksempel I
Farmakologisk aktivitet af 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-pentansyre (forbindelse la) 30 (a) Effekt på oxygen-dissociationskurven for normalt humant fuldblod in vitro
Forbindelse (la) blev opløst i isotonisk saltopløsning indeholdende natriumbicarbonat 25 mM. Til 0,9 ml frisk, hepariniseret normalt humant blod blev der sat 35 o,1 ml opløsning af forbindelsen til opnåelse af slut-koncentrationer af forbindelsen på 0 (kontrol), 0,3, 34
DK 159770 B
1,0 og 3,0 mM. Blandingerne blev inkuberet (30 minutter, 37°C), og oxygen-dissociationskurven for hver blev derefter målt ved anvendelse af et fuldblods-spektrofoto-meter (Hem-O-Scan, handelsnavn). En dosis-afhængig 5 venstre-forskydning af dissociationskurven blev observeret, som illustreret ved følgende resultater, hvor p50 angiver den oxygenspænding, ved hvilken 50% af hæmoglobinet foreligger i den oxygenerede form.
10 Forbindelse (la) Middelværdi p50 _(mM)_ (mm Hg)_ 0 26,0 0,3 25,5 1,0 21,5 15 3,0 9,0 (B) Effekt på oxygen-dissociationskurven for rottefuldblod in vitro
Blod (6,5 ml) fra en voksen albinrotte, blodtappet 20 via den abdominale aorta under etherbedøvelse, blev blandet med syre-citrat-dextrose-antikoagulant (1,5 ml). En 2 ml's prøve af blandingen anvendtes som kontrol, og forbindelse (la) blev opløst i plasmafraktionen af en yderligere 2 ml's prøve, således at der blev opnået en 25 slutkoncentration på 3 mM. Begge prøver blev inkuberet (30 min., 37°C), og oxygen-dissociationskurven for hver blev målt som under (A). Den med testprøven opnåede kurve var betydeligt venstreforskudt sammenlignet med den med kontrollen opnåede kurve.
30
Forbindelse (la) Middelværdi p50 _(mM)_ (mm Hg)_ 0 44,5 3,0 8,2 35 (C) Effekt på oxygen-dissociationskurven for rottefuldblod in vivo
Hun-albinorotter (100-120 g) blev fastet i 24 ti- 35
DK 159770 B
mer med vandadgang ad libitum. Forbindelse (la) blev opløst i isotonisk saltopløsning indeholdende natriumbi-carbonat 25 mM og indgivet oralt på to rotter (500 mgAg) og intravenøst på to rotter (100 mg/kg). Passende vehi-5 kel-kontroller blev samtidigt indgivet på kontroldyr.
Efter 1 time blev alle dyr blodtappet via den abdomina-le aorta under chloroformbedøvelse. 2,5 ml Blod fra hver rotte blev blandet med dinatriumedetat (antikoa-gulant), og oxygen-dissociationskurven for hver prøve 10 blev målt som under (A). En betydelig venstreforskyd-ning af kurven, sammenlignet med den passende kontrol, forekom ved hver testgruppe.
Behandling Middelværdi p50 15 _ _(mm Hg)_
Vehikel p.o. 42,75 *500 mg/kg p.o. 10,25
Vehikel i.v. 43,37 *100 mg/kg i.v. 22,37 20 *Forbindelse (la)
Fig. 1 på tegningen viser kurven opnået med forbindelse (la) ved intravenøs indgift som ovenfor beskrevet, sammen med den tilsvarende kontrolkurve. En 25 kurve af tilsvarende form som førstnævnte blev observeret ved oral anvendelse af forbindelsen.
(D) Effekt på oxygen-dissociationskurven for humant homozygot seglcelle-fuldblod in vitro 30 Humant homozygot seglcelleblod (4 vol) blev blandet med syre-citrat-dextrose-antikoagulant (1 vol), og en del af blandingen blev sat til side som kontrol. Forbindelse (la) blev opløst i plasmafraktionen af resten, således at der blev opnået en slutkoncentration 35 på 3 mM, og både test- og kontrolprøve blev inkuberet ved 37°C i minimum 45 minutter, førend oxygen-dissociationskurven for hver måltes som under (A). Middelværdierne af resultaterne opnået med tre patienter er 36
DK 159770 B
anført nedenfor og viser den betydelige venstreforskyd-ning i test-prøverne.
Forbindelse (la) Middelværdi p50 5 _(mM)_ (mm Hg)_ 0 51 3,0 10 (E) Effekt på segldannelse in vitro for humant homozygot 10 seglcelle-fuldblod
Humant homozygot seglcelleblod blev deoxygeneret in vitro til en oxygenspænding på ca. 28 mm Hg. Omtrent 50% af erythrocyterne var seglformede under disse betingelser. Efter tilsætning af forbindelse (la) (3,0 mM) 15 faldt andelen af seglceller progressivt over de næste 60 minutter til ca. 3%. I parallelle kontrolprøver fandtes andelen af seglceller at stige i løbet af samme periode til næsten 70%.
20 (F) Toxicitets-data
Den akutte orale LDj-q på mus for forbindelse (la), indgivet som en opløsning i natriumbicarbonat-saltopløs-ning, fandtes at være ca. 1,0 g/kg.
25 (G) Cardiocasculære effekter i anæsterede rotter
Wistar-hanrotter med en vægt på" 250-350 g blev anvendt. Anæstesi blev induceret med 3-5% halothan i oxygen og opretholdt med en blanding af chloralose (60 mg/kg i.v.) og pentobarbiton (20 mg/kg i.v.). En 30 femoral-vene blev kanyleret til indgift af lægemidler og den ipsilaterale femoral-arterie til måling af arterielt blodtryk. Hjertehastigheden blev afledt af den femorale puls ved hjælp af et cardiotachometer. Legemstemperatur holdtes ved 38°C.
35 Fem testrotter fik hver en række stigende doser af forbindelse (la) som en opløsning i 10%-mættet na-triumbicarbonat (mættet natriumbicarbonatopløsning fortyndet 1:9). Mellem doserne var der tilstrækkelig tid 37
DK 159770 B
til, at de variable kunne vende tilbage enten til præ-dosis-niveauet eller til en ligevægtstilstand, hvis fuld tilbagevenden ikke blev nået. Målinger blev foretaget 2 minutter efter dosis eller ved maksimum-effekt.
5 Kontrolrotter (3) fik en række 0,2 ml1s injek tioner af natriumbicarbonat-vehiklet (op til 15 injektioner) for at konstatere enhver effekt af natriumbi-carbonat og af stigende ekstracellulært væskevolumen på blodtryk og hjertehastighed.
10 Hos testrotterne medfører forbindelse (la) ingen væsentlig ændring af systolisk, diastolisk eller gennemsnitligt blodtryk op til en dosis på 16 mg/kg. Signifikante dosis-afhængige trykfald blev observeret ved doser på 32-128 mg/kg. Blodtryk var genetableret i løbet 15 af 15 minutter efter hver dosis af testforbindelsen.
Selvom der ikke blev registreret nogen markante ændringer i hjertehastighed, var der en let tachycardi hos tre rotter efter dosen på 64 mg/kg, men denne effekt var ikke statistisk signifikant.
20 Kontrolrotter viste ingen væsentlig ændring af nogen af de målte variable.
Eksempel II
Effekt på oxygen-dissociationskurven for fortyndede 25 opløsninger af normalt humant hæmoglobin
Ved anvendelse af fremgangsmåden fra eksempel I undersøgtes effekten af forbindelser med formlen (I) (50 μΜ) på oxygen-dissociationskurven for opløsninger (30 μΜ) af humant normalt hæmoglobin. Ved alle forsøg 30 indeholdt opløsningen også inositolhexaphosphat (IHP) (100 μΜ) for at frembringe en baggrunds-højreforskyd-ning af dissociationskurven og således gøre det muligt med større nøjagtighed at måle den venstre-forskydning, der skyldes testforbindelserne. Følgende tabel viser 35 forskellen (venstreforskydning) i P20 (den oxygenspænding, ved hvilken 20% af hæmoglobinet er i den oxygene-rede form) mellem en middelværdi-IHP(100 μΜ)-^ηΐΓθ1-kurve og kurven opnået i nærværelse af forbindelse.
38
DK 159770 B
Forbindelse Forskydning (mm Hg)
Eks.1 15,1
Eks.10 11,9
Eks.11 15,5 5 Eks.12 15,6
Eks.13 15,5
Eks.16 14,6
Eks. 17 14,1
Eks.18 15,8 10 Eks. 19 15,3
Eksempel III
Anti-segldannelsesstyrke in vitro I en luftet prøve af humant homozygot seglcelle-15 fuldblod, dvs. en prøve holdt ved en oxygenspænding på 150 mm Hg, er andelen af normale skiveformede erythro-cyter sædvanligvis større end 90%. Hvis oxygenspændingen reduceres, aftager andelen af normale celler, fordi der omvendt er en stigning i andelen af seglceller og 20 bizarre celler, og ved en oxygenspænding på 28 mm Hg ligger andelen af normale celler i området 45-65%.
I nærværelse af en effektiv koncentration af et anti-segldannelsesmiddel forøges andelen af normale celler ved sådanne lave oxygenspændinger.
25 Et egnet indeks for in vitro anti-segldannelses- styrke (ASP) af en forbindelse i humant homozygot segl-celle-fuldblod kan beregnes ud fra ligningen (% i test) - (% i kontrol) 30 (% i luftet) - (% i kontrol) hvor "kontrol" refererer til blodprøver holdt under en reduceret oxygenspænding (28 mm Hg) 35 "test" refererer til blodprøver holdt ved 28 mm Hg som for "kontrol"-prøver, men indeholdende en kendt koncentration af testforbindelse, 39
DK 159770 B
"luftet" refererer til blodprøver holdt ved høj oxygenspænding (150 mm Hg), og procenterne refererer til andelen af normale skiveformede erythrocyter.
5 Styrkerne af en række forbindelser er vist i ne denstående tabel. Et tal på mindre end 20 angiver, at forbindelsen er i det væsentlige inaktiv (ved testkoncentrationen) ved denne metode, mens et negativt tal angiver en stigning i segldannelse i nærværelse af for-10 bindeisen.
Anti-segldannelsesstyrke Forbindelse 1,0 mM 3,0 mM 10,0 mM
Eksempel 1 82 105 15 Eksempel 16 88
Eksempel 17 83
Eksempel 19 76 (A) * 52 (B) * -26 20 (C)* -7 *Disse forbindelser er ifølge litteraturen (herunder de indledningsvis omtalte publikationer) af værdi til lindring af seglcelle-anæmi, som følger: (A) : Kaliumcyanat (se blandt andet Dean og Schechter, 25 loc.cit.) (B) : 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-smørsyre (Nature, 258, 25. december 1975, 743-746) (C) : Methylenbisphosphonsyre (US patentskrift nr.
4.137.309) .
30
Eksempel IV
Antisegldannelsesstyrke in vitro (fortyndet blod)
Ved anvendelse af en fremgangsmåde svarende til den i eksempel III beskrevne blev anti-segldannelses-35 effekten af forbindelser med formlen (I) (1,0 mM) undersøgt i humant homozygot seglcelleblod fortyndet til en hæmatocrit på 0,1. Anti-segldannelsesstyrken (ASP) blev beregnet som i eksempel III, og resultaterne (middelværdier) er anført i nedenstående tabel.
Claims (21)
- 5 Eks. 12 75,0 Eks.13 21,0 Eks. 15 50,5 Eks. 16 78,0 Eks.17 71,0
- 10 Eks. 18 4,5 Eks. 19 65,5 ^ 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af ether- forbindelser med den almene formel (I) - O - CH9 - Q1 (I) HO CHO i hvor Q er valgt blandt Q2 25 -(CH2)2- C - X og .3 2 3 hvor Q og Q uafhængigt er valgt blandt hydrogen og alkyl med 1-4 C-atomer, og X er valgt blandt cyano, 5-tetrazolyl og en gruppe -CO.Y, hvor 1 1 30. er -OR , og R er hydrogen, alkyl med 1-4 C-ato mer eller benzyl, eller 2 3 2 3 Y er -NR R , hvor R og R uafhængigt er hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, eller et farmakologisk acceptabelt salt deraf, 35 kendetegnet ved, DK 159770 B a) omsætning af phenolen (II) med et alkanderivat (III) ^ ^“OH (II) Z^-CH^Q1 (III) HO CHO 1 1 hvor Q er som: defineret for formlen (I), og Z er valgt blandt halogen, arylsulfonvloxy og alkylsulfonyloxy, 10 eller 2 b) omdannelse af gruppen -OZ i en ether (IV): ff \-O - CH2 - Q1 (IV)
- 15 Z^O CHO 1 2 hvor Q er som defineret for formlen (I), og -OZ er alkoxy med 1-4 C-atomer eller benzyloxy, til en hydroxy-gruppe ved hjælp af et reagens valgt blandt bortrichlo-20 rid, magnesiumiodid og deres selvfølgelige kemiske ækvivalenter, eller ved hydrogenolyse, eller c) til fremstilling af etherforbindelser med formlen (I) eller salte deraf, hvor Q er en gruppe Q2 25 · “(CH2}2· C ~ X * 3 Q 2 3 hvor Q , Q og X er som defineret for formlen (I), selektiv reduktion af en ether (VII) 30 ff η-o - z5 - x (vid HO N CHO 5 35 hvor X er som defineret for formlen (I), og -Z - er valgt blandt ? DK 159770 B Q2 Q2 i · -CH0-CH=CH-C- , -CH,-CSC-C-
- 2 I Δ I • 3 '3 Q Q 5 ?2 ?2 -CH2-CO-CH2-C- og -CH2-CH2-CO-C- J3 i3 2 3 10 hvor Q og Q er som ovenfor defineret, eller d) til fremstilling af etherforbindelser med formlen (I) eller salte deraf, hvor X er -CO.Y, hvor Y 1 1 er -OR , og R er hydrogen, hydrolyse af en tilsvarende forbindelse med formlen (IX) 1. y-- / O - CH2 - Q4 - Z6 (IX) HO CHO 20 hvor er -CO.Or\ hvor R^ er alkyl med 1-4 C-atomer 4 eller benzyl, og -Q - er valgt blandt ?2 n - (CH2)2- «- ΛΛ-
- 25 QJ ^ 2 3 hvor Q og Q er som defineret for formlen (I), eller e) til fremstilling af etherforbindelser med formlen (I) eller salte deraf, hvor X er -CO.Y, hvor Y er 30 -nr^r^ hvor R^ og R3 er som defineret for formlen (I), omsætning af den tilsvarende forbindelse med formlen (IX) / O - CH2 - Q4 - Z6 (IX) 35 \ / HO CHO DK 159770 B r- 11 4 hvor Z er -CO.OR , hvor R er hydrogen, og -Q - er valgt blandt ?2 (TS s ’ (CH2’2* u' 09 CT ^ hvor Q og Q er som ovenfor defineret for formlen (I), med et ammoniumsalt eller den pågældende primære eller sekundære amin, eller 10 f) decarboxylering af en benzoesyre (X) Z8 Z9
- 15 Z7 -^ ^- O - CH2 - Q1 (X) HO CHO hvor Q"*· er som defineret for formlen (I), og den ene af 7 8 9 Z , Z og Z er carboxyl, og de to andre begge er hydrogen, og, om ønsket, omdannelse af det vundne produkt til et salt deraf eller til stamsyren.
- 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- /Γ 25 net ved, at gruppen X eller Z er -CO.Y, hvor Y er i i -OR , og R er hydrogen, eller et salt deraf.
- 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at i forbindelserne (III), (IV) og (X) er valgt blandt 30 - XX, 2 3 35 hvor Q og Q uafhængigt er valgt blandt hydrogen og methyl, og X er som defineret for formlen (I). DK 1597701
- 4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg-1 net ved, at Q er -(ch2)2-ch2-x 5 hvor X er valgt blandt 5-tetrazolyl og en gruppe -CO.Y, hvor Y er -OR"*", og R"*" er hydrogen, alkyl med 1-4 C-ato- mer eller benzyl, eller 2 3 2 3 Y er -NR R , hvor R og R uafhængigt er hydrogen 10 eller alkyl med 1-4 C-atomer, eller et salt deraf.
- 5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendeteg- 1 1 net ved, at gruppen X er -CO.Y, hvor Y er -OR , og R ^ er hydrogen, eller et salt deraf.
- 6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1(a) og 2-5, kendetegnet ved, at Z er valgt blandt brom, p-toluensulfonyloxy og methansul-fonyloxy.
- 7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af 20 2 kravene 1(b) og 2-5, kendetegnet ved, at -OZ er methoxy.
- 8. Fremgangsmåde ifølge krav 1(b),kende-tegnet ved, at ethyl-5-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)- 2 pentanoat omdannes til ethyl-5-(2-formyl-3-hydroxyphen-oxy)pentanoat.
- 9. Fremgangsmåde ifølge krav 1(c) eller 2, k e n - 2 3 detegnet ved, at Q og Q uafhængigt er valgt blandt hydrogen og methyl. - 10. Fremgangsmåde ifølge krav 1(c) eller 2, 2 3 kendetegnet ved, at Q og Q begge er hydrogen.
- 11. Fremgangsmåde ifølge krav 1(d eller e) eller 2, kendetegnet ved, at -Q^- er valgt blandt
- 35 Q2 -(CH2)2-C- og | DK 159770B 2 3 hvor Q og Q uafhængigt er valgt blandt hydrogen og methyl.
- 12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendete g-2 3 net ved, at Q og Q begge er hydrogen.
- 13. Fremgangsmåde ifølge krav 1(d), kendetegnet ved, at ethyl-5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-pentanoat hydrolyseres til dannelse af 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansyre eller et salt deraf.
- 14. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af 1 π 7 lu kravene 1(f) og 2-5, kendetegnet ved, at Z 8 9 er carboxyl, og Z og Z begge er hydrogen.
- 15. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-14, kendetegnet ved, at produktfor- bindelsen med formlen (i) isoleres som et farmakologisk 1 5 acceptabelt salt.
- 16. Ether-mellemprodukter til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel (IV) 20 , / \- 0 - CH2 - Q1 ,IV) Z2C> CHO 25 hvor Q1 er valgt blandt Q2 - (CH9)9 - C - X og i3 2 3 30 hvor Q og Q uafhængigt er valgt blandt hydrogen og alkyl m.ed 1-4 C-atomer, og X er valgt blandt cyano, 1 1 5-tetrazolyl og en gruppe -CO.Y, hvor Y er -OR , og R er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller benzyl, eller Y er -NR2R3, hvor R2 og R3 uafhængigt er hydrogen eller o alkyl med 1-4 C-atomer, og -OZ er alkoxy med 1-4 C-atomer,eller er salte deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7922781 | 1979-06-29 | ||
| GB7922781 | 1979-06-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK279780A DK279780A (da) | 1980-12-30 |
| DK159770B true DK159770B (da) | 1990-12-03 |
| DK159770C DK159770C (da) | 1991-04-22 |
Family
ID=10506199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK279780A DK159770C (da) | 1979-06-29 | 1980-06-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af etherforbindelser eller farmakologisk acceptable salte deraf, samt ether-mellemprodukter til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmaaden |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4410537A (da) |
| EP (1) | EP0022229B1 (da) |
| JP (1) | JPS5649335A (da) |
| KR (2) | KR850000073B1 (da) |
| AU (1) | AU545274B2 (da) |
| DE (1) | DE3061269D1 (da) |
| DK (1) | DK159770C (da) |
| FI (1) | FI71929C (da) |
| GB (1) | GB2053218B (da) |
| GR (1) | GR68748B (da) |
| HU (1) | HU190774B (da) |
| IL (1) | IL60422A (da) |
| IT (1) | IT1133025B (da) |
| MW (1) | MW2380A1 (da) |
| OA (1) | OA06699A (da) |
| ZA (1) | ZA803880B (da) |
| ZM (1) | ZM5780A1 (da) |
| ZW (1) | ZW14480A1 (da) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2090830B (en) * | 1980-12-18 | 1984-09-26 | Wellcome Found | Formyl ether derivatives |
| GB8606913D0 (en) * | 1986-03-20 | 1986-04-23 | Hider R C | Treatment of sickle cell disease |
| US6083522A (en) | 1997-01-09 | 2000-07-04 | Neucoll, Inc. | Devices for tissue repair and methods for preparation and use thereof |
| RU2300516C2 (ru) * | 1999-11-05 | 2007-06-10 | Эмисфере Текнолоджиз, Инк. | Соединения феноксикарбоновой кислоты и композиции для доставки активных веществ |
| US7279597B1 (en) | 1999-11-05 | 2007-10-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
| US7129274B1 (en) | 1999-11-05 | 2006-10-31 | Emisphere Technologies Inc. | Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
| AU2622301A (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
| WO2001070663A2 (en) * | 2000-03-17 | 2001-09-27 | Corixa Corporation | Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors |
| US8246969B2 (en) | 2001-11-16 | 2012-08-21 | Skinmedica, Inc. | Compositions containing aromatic aldehydes and their use in treatments |
| CN103442702B (zh) | 2011-01-07 | 2016-02-10 | 阿勒根公司 | 黑色素改良组合物及其使用方法 |
| CA3142817A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| ES2790358T3 (es) * | 2011-12-28 | 2020-10-27 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular |
| US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| EP3919056B1 (en) | 2013-03-15 | 2024-08-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| EP2968299B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-01-20 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US20140274961A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| CN112500338A (zh) | 2013-03-15 | 2021-03-16 | 全球血液疗法股份有限公司 | 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 |
| EP3036222A2 (en) * | 2013-08-23 | 2016-06-29 | Virginia Commonwealth University | Ester nitrates derivatives of aromatic aldehydes with multiple pharmalogic properties to treat sickle cell disease |
| EA202092627A1 (ru) | 2013-11-18 | 2021-09-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| SG10201911662YA (en) | 2014-02-07 | 2020-02-27 | Global Blood Therapeutics Inc | Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
| HK1249052A1 (zh) | 2015-03-06 | 2018-10-26 | BeyondSpring Pharmaceuticals Inc. | 治疗与ras突变相关的癌症的方法 |
| MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
| HUE072191T2 (hu) | 2015-12-04 | 2025-10-28 | Global Blood Therapeutics Inc | A 2-hidoxi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehid adagolási rendje |
| SG11201806583XA (en) * | 2016-02-08 | 2018-09-27 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Compositions containing tucaresol or its analogs |
| TWI825524B (zh) | 2016-05-12 | 2023-12-11 | 美商全球血液治療公司 | 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法 |
| BR112018074990A2 (pt) | 2016-06-06 | 2019-03-12 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | composição, usos e método para reduzir neutropenia |
| TWI778983B (zh) | 2016-10-12 | 2022-10-01 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
| US11633393B2 (en) | 2017-01-06 | 2023-04-25 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof |
| EP3576733A4 (en) | 2017-02-01 | 2020-11-25 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | NEUTROPENIA REDUCTION METHOD |
| WO2019182938A1 (en) * | 2018-03-22 | 2019-09-26 | Virginia Commonwealth University | Aromatic aldehydes with sustained and enhanced in vitro and in vivo pharmacologic activity to treat sickle cell disease |
| US11014884B2 (en) | 2018-10-01 | 2021-05-25 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin |
| CR20210335A (es) | 2018-11-19 | 2021-09-14 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos de 2-formil-3-hidroxifeniloximetilo capaces de modular la hemoglobina |
| US12479816B2 (en) | 2019-02-08 | 2025-11-25 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | 20-HETE formation inhibitors |
| EP4319751A4 (en) | 2021-04-09 | 2025-02-26 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATING OF TUMORS |
| AU2023376662B2 (en) * | 2022-11-07 | 2025-06-05 | Children's Hospital Of Philadelphia (Chop) | Benzaldehyde compounds with direct polymer destabilizing effects to treat sickle cell disease |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL105100C (da) * | 1958-04-30 | |||
| CH543472A (fr) * | 1969-01-31 | 1973-10-31 | Orchimed Sa | Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques |
| DE2209128C3 (de) | 1971-03-05 | 1981-10-22 | CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel | Bis-Stilbenverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als optische Aufheller |
| CH550776A (de) | 1971-03-05 | 1974-06-28 | Ciba Geigy Ag | Herstellung neuer bis-stilbenverbindungen. |
| GB1511645A (en) | 1974-05-31 | 1978-05-24 | Univ Ife | Sickle cell anaemia treatment |
| US4137309A (en) * | 1976-10-14 | 1979-01-30 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic treatment |
-
1980
- 1980-06-27 HU HU801601A patent/HU190774B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 IL IL60422A patent/IL60422A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 ZW ZW144/80A patent/ZW14480A1/xx unknown
- 1980-06-27 ZM ZM57/80A patent/ZM5780A1/xx unknown
- 1980-06-27 IT IT49108/80A patent/IT1133025B/it active
- 1980-06-27 FI FI802052A patent/FI71929C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 DE DE8080103657T patent/DE3061269D1/de not_active Expired
- 1980-06-27 GB GB8021219A patent/GB2053218B/en not_active Expired
- 1980-06-27 GR GR62311A patent/GR68748B/el unknown
- 1980-06-27 ZA ZA00803880A patent/ZA803880B/xx unknown
- 1980-06-27 JP JP8764580A patent/JPS5649335A/ja active Granted
- 1980-06-27 EP EP80103657A patent/EP0022229B1/en not_active Expired
- 1980-06-27 DK DK279780A patent/DK159770C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 MW MW23/80A patent/MW2380A1/xx unknown
- 1980-06-27 AU AU59697/80A patent/AU545274B2/en not_active Ceased
- 1980-06-27 KR KR1019800002541A patent/KR850000073B1/ko not_active Expired
- 1980-08-09 OA OA57193A patent/OA06699A/xx unknown
-
1981
- 1981-06-09 US US06/271,950 patent/US4410537A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-03-13 KR KR1019840001263A patent/KR850000072B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL60422A (en) | 1984-06-29 |
| US4410537A (en) | 1983-10-18 |
| EP0022229B1 (en) | 1982-12-08 |
| EP0022229A1 (en) | 1981-01-14 |
| GR68748B (da) | 1982-02-16 |
| AU545274B2 (en) | 1985-07-11 |
| DE3061269D1 (en) | 1983-01-13 |
| FI71929B (fi) | 1986-11-28 |
| IT1133025B (it) | 1986-07-09 |
| GB2053218A (en) | 1981-02-04 |
| KR850000072B1 (ko) | 1985-02-18 |
| AU5969780A (en) | 1981-01-08 |
| ZA803880B (en) | 1982-02-24 |
| GB2053218B (en) | 1984-01-25 |
| IL60422A0 (en) | 1980-09-16 |
| JPH0154339B2 (da) | 1989-11-17 |
| KR840004668A (ko) | 1984-10-22 |
| KR830002693A (ko) | 1983-05-30 |
| ZM5780A1 (en) | 1983-11-21 |
| IT8049108A0 (it) | 1980-06-27 |
| JPS5649335A (en) | 1981-05-02 |
| MW2380A1 (en) | 1982-03-10 |
| KR850000073B1 (ko) | 1985-02-18 |
| OA06699A (fr) | 1982-05-31 |
| DK279780A (da) | 1980-12-30 |
| FI71929C (fi) | 1987-03-09 |
| FI802052A7 (fi) | 1980-12-30 |
| ZW14480A1 (en) | 1982-03-17 |
| DK159770C (da) | 1991-04-22 |
| HU190774B (en) | 1986-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159770B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af etherforbindelser eller farmakologisk acceptable salte deraf, samt ether-mellemprodukter til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmaaden | |
| US3261859A (en) | Basically substituted phenyl acetonitrile compounds | |
| US8017786B2 (en) | Substituted β-phenyl-α-hydroxy-propanoic acid, synthesis method and use thereof | |
| EP0674624B1 (en) | Pyrazoles having crf antagonist activity | |
| AU2013290438C1 (en) | Crystalline forms of the prolyl hydroxylase inhibitor [(4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxy-isoquinoline-3-carbonyl)-amino]-acetic acid | |
| US4689341A (en) | Antiarrhythmic imidazoles | |
| CN101337891B (zh) | 一氧化氮供体型丁基苯酞衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| KR0165131B1 (ko) | 1,4-벤조티아제핀 유도체 | |
| KR100360127B1 (ko) | 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제 | |
| PT91580B (pt) | Processo para a preparacao de compostos de nicotinamida n-substituida antidepressivos | |
| US20150266855A1 (en) | Crystalline forms of a factor xia inhibitor | |
| ZA200109732B (en) | Indanyl-substituted benzole carbonamide, method for the production of the same, use thereof as a medicament and pharmaceutical preparations containing the same. | |
| ES2929539T3 (es) | Sal formada por ácido 2-(1-aciloxipentil) benzoico mediante un aminoácido básico o aminoguanidina, método de preparación y usos de la misma | |
| JPS61263917A (ja) | 脳機能正常化剤 | |
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| CN108148068B (zh) | 具有抗肿瘤活性的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子及其制备方法和应用 | |
| PL103682B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych indazoliloksy-4-propanoloaminy | |
| CA2990734A1 (en) | Deuterated thienopiperidine derivatives, manufacturing method and application thereof | |
| CN114349745B (zh) | 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法 | |
| US4613609A (en) | Antiarrhythmic imidazoliums | |
| KR20020060213A (ko) | 허혈성 상태의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한2-이미다졸릴 치환된 카비놀의 용도 | |
| CN100506785C (zh) | 季铵化合物、其制备方法、脑血管障碍治疗剂及心脏疾病治疗剂 | |
| EP0016635B1 (en) | Alkyl (3-methyl-4-oxo-5n-piperidinothiazolidin-2-ylidene)-acetates, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100350737B1 (ko) | 2-클로로-3-페닐아미노-5-히드록시-1,4-나프탈렌디온 유도체 | |
| JPS6026386B2 (ja) | 新規イソインド−ル化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |