PL96884B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylomocznika - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzenosulfonylomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik dwucyklo-[2,2,l]hepten-5-ylo-2-endometylowy lub rodnik cykloalkilowy o 5—7 atomach wegla. Zwiaz¬ ki te, jak równiez ich sole z zasadami o farmako¬ logicznie dopuszczalnych kationach, sa uzyteczne jako doustne srodki obnizajace poziom cukru we krwi.Czyniono juz wiele usilowan w celu otrzyma¬ nia srodków umozliwiajacych obnizanie poziomu cukru we krwi, przy czym badania te przeprowa¬ dzano szczególnie z sulfonylomocznikami i rózny¬ mi pochodnymi dwuguanidyny. W dazeniu do otrzy¬ mania srodków doustnych o lepszej skutecznosci badano miedzy innymi aktywnosc róznych podsta¬ wionych karbonyloamidobenzenosulfonylomoczni- ków, takich jak wyprowadzane z pewnych hetero¬ cyklicznych kwasów jednokarboksylowych. Na przyklad, z francuskiego opisu patentowego nr 8220 M znane sa pochodne acyloaminowe benzeno¬ sulfonylomocznika o budowie podobnej do budo¬ wy zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik cykloalkilowy, ale zawierajace zamiast gru¬ py 4-metylo-l,3-tiazolowej grupe izotiazolowa, mia¬ nowicie grupe 3-metylo-l,2-tiazolowa lub 4-mety- lo-l,2-tiazolowa. Zwiazki te maja wprawdzie zdol¬ nosc obnizania poziomu cukru we krwi, ale nie wykazuja zadnych zalet w porównaniu ze stoso- wanymi dawniej srodkami przeciwko cukrzycy, takimi jak chloropropamid lub tolbutamid.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku maja zdolnosc obnizania zawartosci cukru we krwi znacznie wiek¬ sza niz zwiazki znane z podanego wyzej opisu pa¬ tentowego, a poza tym sa znacznie trwalsze w za¬ sadowych roztworach. Na przyklad, utrzymywany w temperaturze 50°C w roztworze 0,1 n NaOH w ciagu 4 dni l-cykloheksylo-3-{4-(2-/3-metylo-l,2- -tiazolokarboksyamido-5/-etylo]-benzenosulfonylo}- -mocznik ulega w okolo 95f/oi rozkladowi z odszcze- pieniem kwasu 3-metylo-l,2-tiazolokarboksylowe- go-5, podczas gdy wytwarzany sposobem wedlug wynalazku l-cykloheksylo-3-{4^2-/4-metylo-l,3-tia- zolokarboksyamido-5/-etylo]-benzenosulfonylo}-mo¬ cznik w tych samych warunkach ulega rozklado¬ wi tylko w okolo 25%. Ma to duze znaczenie prak¬ tyczne, gdyz umozliwia przechowywanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w po¬ staci roztworów ich soli sodowych, to jest w ta¬ kiej postaci, w jakiej sa one zwykle podawane ja¬ ko leki.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie wytwarza sie przez reakcje amidu kwasu 4-[2-/4-metylo-5-tiazo- lokarbonyloamido/-etylo]-benzenosulfonowego o wzorze 2 z izocyjanianem o wzorze RN=C=0, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie zwykle w srodowisku zasadowym, 96 88496 884 3 korzystnie stosujac nieprotonowy rozpuszczalnik organiczny, taki jak czterowodorofuran, sulfotle- nek dwumetylu lub dwumetyloformamid, korzyst¬ nie w obecnosci malego molowego nadmiaru za¬ sady, takiej jak trójetyloamina lub wodorek sodo¬ wy /w oleju mineralnym/. Stosowane w tej re¬ akcji izocyjaniany /RNCO/ sa albo zwiazkami zna¬ nymi, albo mozna je wytwarzac metodami analo¬ gicznymi do znanych, stosujac znane produkty wyjsciowe.W praktyce korzystnie jest stosowac izocyjanian w stosunku co najmniej molowym, a zwlaszcza w niewielkim nadmiarze. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze nizszej od temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ale w celu przyspieszenia reakcji korzystnie prowadzi sie ja w temperaturze wrzenia. W zaleznosci od rodzaju skladników re¬ akcji i temperatury reakcja trwa od kilku minut do okolo 24 godzin. Produkt wyosabnia sie znany¬ mi sposobami, np. wlewajac mieszanine reakcyjna do duzej ilosci wody z lodem, zawierajacej doda¬ tek kwasu, np. kwasu solnego, po czym wytraco¬ ny produkt odsacza sie. Otrzymany zwiazek ewen¬ tualnie przeprowadza sie znanymi sposobami w sól z zasada zawierajaca nietoksyczny kation, np. ka¬ tion sodowy, potasowy, wapniowy lub magnezowy.Sole te wytwarza sie dzialajac na benzenosulfony- lomocznik o wzorze 1 wodnym roztworem zasady, mianowicie tlenku, wodorotlenku lub weglanu i nastepnie odparowujac otrzymany roztwór do su¬ cha, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem. Moz¬ na tez roztwór zwiazku o wzorze 1 w nizszym al- kanolu poddawac reakcji z metalem alkalicznym i nastepnie odparowywac rotzwór jak opisano wy¬ zej. W obu przypadkach skladniki reakcji stosuje sie w ilosciach stechiometrycznych.Proces wedlug wynalazku korzystnie prowadzi sie wytwarzajac izocyjanian o wzorze RNCO in situ ze zwiazku o ogólnym wzorze RNHCON/R'/2 w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R' ozna¬ cza rodnik alkilowy ulegajacy odszczepieniu, zwlaszcza rodnik fenylowy, p-chlorofenylowy, p- -bromofenylowy, p-nitrofenylowy, p-acetyloamino- fenylowy, p-tolilowy, p-anizylowy, a-naftylowy lub j3-naftylowy, zwiazek o wzorze 2 stosuje sie w po¬ staci wolnej lub w postaci soli z metalem alkalicz¬ nym lub metalem ziem alkalicznych, przy czym sole te mozna wytwarzac oddzielnie lub w miesza¬ ninie reakcyjnej. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci obojetnego, polarnego rozpuszczalnika organicznego, np. nizszego N,N-dwualkiloalkano- amidu, takiego jak dwumetyloformamid, dwume- tyloacetamid, dwumetyloformamid lub dwuetylo- acetamid, albo nizszego sulfotlenku dwualkilowe- go, takiego jak np. sulfotlenek dwumetylu, dwu- etylu lub dwu-n-propylu. Rozpuszczalnik stosuje sie w ilosci dostatecznej do rozpuszczenia obu pro¬ duktów wyjsciowych.Reakcje prowadzi sie przewaznie w temperatu¬ rze 20—150°C, w ciagu okolo 72—10 godzin. Sto¬ sunek molowy zwiazku o wzorze 2 do 1,1,3-trój- podstawionego mocznika wynosi korzystnie od 1 : 1 do okolo 1 :2. W celu wyosobnienia produktu re¬ akcji mieszanine poreakcyjna rozciencza sie woda, w razie potrzeby doprowadza wartosc pH do co 4 najmniej okolo 8,0 i nastepnie zasadowy roztwór wodny dokladnie ekstrahuje ctewolnym roip\isz- czalnikiem organicznym nie mieszajacym sie z wo¬ da, w celu usuniecia dwuarylósariiny o wzorze /R'/2NH stanowiacej produkt uboczny i ewentual¬ nie obecnego nie przereagowanego produktu wyj¬ sciowego. Pozostaly zasadowy roztwór wodny na¬ stepnie zakwasza sie rozcienczanym roztworem wodnym kwasu, wytracajac zadani produkt.Glówne produkty wyjsciowe stosowane w tym procesie, a mianowicie amid kwasfu 442-/4-metylo- tiazolokarbonyloamido-5/-etylo]-benzenosulfonowego i l,l-dwuarylo-3-/jednopodstawione/-moczniki wy¬ twarza sie znanymi sposobami. Na przyklad, amid kwasu 4-[2 -/4-metylotiazolokarbonyloamido-5/-ety- lo]-benzenosulfonowego wytwarza sie klasycznymi metodami syntezy organicznej, ysk to ópisfirio ni¬ zej. Trójpodstawione pochodne mocznika mozna wytwarzac równiez znanymi sposobami, np. przez reakcje dwupodstawionego chlorku karbamylu o wzorze /R72NCOCI, w którym R' ma wyzej poda¬ ne znaczenie, z odpowiednia amina o ogólnym wzo¬ rze RNH2, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, zgodnie z ogólnym opisem podanym przez J. F.L. Reudlers w Recueil des Travaux Chimiaues des Pays-Bas, tom 33, str. 64/1914/.Aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków do obnizania za¬ wartosci cukru we krwi badano na szczurach me¬ toda W. S. Hoffmana, opisana w Journal of Bio- logical Chemistry, tom 120, str. 51 /1937/. Metoda ta mierzy sie bezposrednio zawartosci glikozy we krwi w pewnym momencie i nastepnie okresla naj¬ wiekszy spadek tej zawartosci. Badania te wyka¬ zuja, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalkzku podawane szczurom nie uspionym w dawkach 0,5 mg na 1 kg masy ciala, wyraznie zmniejszaja zawartosc cukru we krwi.Badania te prowadzono na samcach szczura bie¬ laka Sprague-Dawley, o masie ciala po 190—240 g.Szczurom nie daje sie do pozywienia w ciagu 18— —24 godzin przed badaniem, dzieli je na grupy po 6 sztuk, po czym bez stosowania srodków znie¬ czulajacych pobiera z zyly ogonowej próbki krwi i podaje sródotrzewnowo badane zwiazki w daw¬ kach po 0,5 mg, 1,0 mg i 5 mg na 1 kg masy ciala. Zwiazki te stosuje sie w postaci soli sodo¬ wych w 0,9%, roztworze chlorku sodowego. Nastep¬ nie w odstepach 1,2 i 4 godziny pobiera sie po¬ nownie próbki krwi, niezwlocznie rozciencza w sto¬ sunku objetosciowym 1 : 10 1% roztworem hepary¬ ny w ,0,9% roztworze chlorku sodowego i w prób¬ kach krwi oznacza sie glikoze metoda W. S. Hoff¬ mana [Journal of Biological Chemistry, tom 120, str. 51 /1937/], dostosowujac ja do samoczynnego analizatora produkowanego przez Technicon Instru¬ ments Corporation of Chaucey, N. Y., Stany Zjedn.Ameryki. Ponizej podano wyniki jako maksymal¬ ne obnizenie zawartosci cukru we krwi w procen¬ tach, przyjmujac za 100% zawartosc cukru przed podaniem badanego srodka.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie w postaci preparatów zawierajacych znane nosniki i dodatki, wytwarzanych znanymi sposobami. Preparaty te zawieraja 0,5—90% wago-»#6*4 Badany zwiazek l-cykloheksylo-3-{4n[2-/4- -metylo-l,3-tiazolokarbony- loamido-5/-etylo]-benzeno- sulfonylo}-mocznik l-/dwucyklo[2,2,l]hepten-5- -ylo-2-endometylo/-3-{4-[2- -/4-metylo-l,3-tiazolokarbo- nyloamido-5/-etylo]-benzeno- sulfonylo}-mocznik znany l-cykloheksylo-3-{4- -[2-/3-metylo-l,2-tiazolokar- bonyloamido-5/-etylo]-ben- zenosulfonylqJfipdcznUc znany l^yMbfteksyló-S^- -[2-/4-metylo-l,2-tiazolokar- bonyloamido-5/-etylo]-ben- zenosulfonylo}-mocznik znany chloropropamid Maksymalne ob-l nizenie zawar¬ tosci cukru w % 0,5 mg/kg 17 11 1,0 mg/kg 41 ,0 mg/kg 43 43 6 1 wych zwiazków o wzorze 1 i ogólnie biorac stosu¬ je sie je w dawkach dziennych wynoszacych 0,5— —1,0 mg substancji czynnej na 1 kg masy ciala pacjenta, ale mozna stosowac i inne dawki, zalez¬ nie od stanu pacjenta i sposobu podawania.Przyklad I. Do chlodzonego lodem roztworu 651 mg /0,002 mola/ amidu kwasu 4-[2-/4-metylo- tiazolokarbonyloamido-5/-etylo]-benzenosulfonowego w 5,0 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu dodaje sie mieszajac 500 mg /0,Ó(&4 mola/ izocyja¬ nianu cykloheksylu, h nastepnie ISO mg /0,004 mo¬ la/ wodorku sodowego w postaci 56% zawiesiny w oleju mineralnym. Wkrótce tworzy sie osad o barwie bialej i obficie wydziela sie wodór. Miesza¬ nine te miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 2 godzin, to jest do chwili, gdy w próbce mieszaniny stwierdzi sie za pomoca chro¬ matografii cienkowarstwowej, ze reakcja dobiegla konca. Nastepnie wlewa sie mieszanine do 50 ml bezwodnego eteru dwuetylowego, odsacza osad o barwie bialej i przemywa go eterem dwuetylowym.Otrzymana sól sodowa rozpuszcza sie w 20 ml wody, roztwór zakwasza 3n kwasem solnym i eks¬ trahuje chloroformem. Wyciag traktuje sie weg¬ lem aktywowanym, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym 40 45 50 11,81% N. 11,72% N. cisnieniem, otrzymujac 704 mg l-cykloheksylo-3- -{4-[2-/4-metylotiazolokarbonyloamido-5/-etylo]- -benzenosulfonylo}-mocznika w postaci bezbarwne¬ go oleju. Produkt przekrystalizowuje sie z aceto- nitrylu, otrzymujac 506 mg /56% wydajnosci teo¬ retycznej/ czystego produktu w postaci igiel o barwie bialej, topniejacych w temperaturze 199— —200°C.Analiza produktu. Wzór C20H26N4O4S2.Obliczono: 53,31% C, 5,81% H, 12,43% N.Znaleziono: 53,53% C, 5,94% H, 12,13%. N.Przyklad II. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac za¬ miast izocyjanianu cykloheksylowego równowazna ilosc l,l-dwufenylo-3-/dwucyklo-i[2,2,l]-hepten-5- -ylo-2-endometylo/-mocznika, otrzymuje sie z wy¬ dajnoscia 38% l-/dwucykla[2,2,l]hepten-5-ylo-2-en- dometylo/-3-{4-[2-/4-metylotiazolokarbonyloamido- -5/-etylo]-benzenos\ilfonylo} -mocznik o temperatu¬ rze topnienia 153—155°C.Analiza produktu. Wzór C22H26N4O4S2.Obliczono: 55,65% C, 5,52% H, Znaleziono: 55,41% C, 5,54% H, Przyklad III. Do roztworu l-cykloheksylo-3- -{4-{2-/4-metylotiazoiokarbonyloamido-5/-etylo]- -benzenosulfonylo}-mocznika w bezwodnym meta¬ nolu dodaje sie molowo równowazna ilosc metano¬ lowego roztworu metanolanu sodowego, po czym z otrzymanego roztworu usuwa sie na drodze liofi¬ lizacji rozpuszczalnik, otrzymujac sól sodowa 1- -cykloheksylo-3-{4-[2-/4-metylotiazolokarbonyloami- do-5/-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznik w postaci latwo rozpuszczalnego w wodzie proszku o tempe¬ raturze topnienia 196—198°C.Analiza produktu. Wzór CgoHg^OASaNa.Obliczono: 50,83% C, 5,33% H, 11,86% N.Znaleziono: 50,48% C, 5,32% H, 11,98% N. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych benze- nosulfonylomocznika o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza rodnik dwucyklo[2,2,l]hepten-5-ylo- -2-endometylowy lub rodnik cykloalkilowy o 5—7 atomach wegla, znamienny tym, ze amid kwasu 4-:[2-/4-metylotiazolokarbonyloamido-5/-etylo]-ben- zenosulfonowego o wzorze 2 poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze RN=C=0, w którym R ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w znany sposób w sól z zasada o farmakologicznie dopusz¬ czalnym kationie.96 884 N^NHCH2CH2-O-S°eNHC0NHR vs N Wzór i CH, CONHCKCH/ Y_SCLNH Wzór 2 Bltk 529/78 r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL PL