NO753733L

NO753733L -

Info

Publication number: NO753733L
Application number: NO753733A
Authority: NO
Inventors: S Okamoto; R Kikumoto; K Ohkubo; T Tezuka; S Tonomura; Y Tamao; A Hijikata
Original assignee: Mitsubishi Chem Ind; Okamoto Shosuke
Priority date: 1974-11-08
Filing date: 1975-11-07
Publication date: 1976-05-11
Also published as: US4062963A; DE2550088A1; SE431204B; NL7512637A; SE7512530L; FR2290193A1; US4066758A; GB1516668A; DK498975A; FR2290193B1; US4049645A; CA1073914A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av H 2-naftalensulfonyl-L-arglninestere og amider med den generelle formel

eller syreaddisjonssalter derav med farmasdytisk tålbare syrer, hvori R er valgt fra klassen bestående av (1) alkoksy, alkenyloksy, cykloalkoksy og halogenert olkolcsy som hver ikke inneholder mer enn 10 karbohatomer, aralkyloksy med ikke mer enn 15 karbonatomer, og alkoksy med ikke mer enn 10 karbonatomer substituert med en alkoksygruppe på ikke mer enn 10 karbonatomer,

hvori og ^ er valgt frå gruppen bestående av .

hydrogen, alkyl, aryl, alkenyl og cykloalkyl med hver ikke mer

enn 10 karbonatomer, og aralkyl og cykloalkylalkyl som hver ikke inneholder mer enn 15 karbonatomer, og substituert alkyl som ikke

inneholder mer enn 20 karbonatomer, idet substituenten er valgt fra gruppen bestående av alkoksy, alkoksykarbonyl, acyl, acyloksy, arylkarbamoyl og E,N-polymetylenkarbamoyl som hver ikke inneholder

mer enn 10 karbonatomer, og karboksy, og (3)

tivori Z er en toverdig gruppe inneholdende opptil 20 karbonatomer, som består ay mer enn en gruppe valgt fra gruppen bestående av metylen- CH^-, monosubstituert metylen hvori R^er valgt fra gruppen bestående av alkyl, acyl, alkoksy, og alkoksykarbonyl som hver ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer, og karbamoyl, og disubstituert metylen<1> hvori R^og R5er alkylgrupper med ikke mer enn 10. karbonatomer, og som videre kan inneholde minst et ledd valgt fra gruppen bestående av oksy-0-, tio-S-, cykloalkylen med ikkef mer enn 10 karbonatomer, imiho alkylsubstituert imino hvori R, er en alkylgruppe med ikke mer enn 10 karbonatomer, acylsubstituért imino hvori R- er en alkylgruppe med ikke mer enn 10 karbonatomer, og fenylen- som kan være anordnet i en hvilken som helst rekkefol<q>e oes fullstendiggj ore -ringen sammen med det nevnte metylen,

monosubstituert mety&en eller disubstituert metylen, og R' er et ledd valgt fra gruppen bestående av 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl, 5^6,7r8»tetrahydro-2-naftyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-naftylsubstituert med halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-,og 8-dialkylaraino som h<y>er ikke inneholder med enn 20 karbonatomer, 5-dialkylamino inneholdende 3-20 karbonatomer, alkoksy eller alkoksykarbonyloksy som hver ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer, og 2-naftyl

substituert med halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl som ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer, dialkylamino som ikke inneholder mer enn 2-0 karbonatomer, alkoksy eller alkoksykarbonyloksy som hver ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer.

De nye forbindelser har meget gode antitrombotiske egenstsaper.

Det hat tidligere vært gjort mange forsok på fremstilling av nye og forbedrede midler for behandling av trombose. Av disse er N 2-(p-tolylsulfonyl)-L-argininesterne kjent å, være effektive

ved oppldsning av blodpropper, se f.eks. US. patentskrift

nr. 3.622.615. Det er også videre kjent N-dansyl-L-argininestere og amider (US.paténtansokning nr. 496.939). Det har imidlertid foreligget et behov for hoyt spesifikke inhibitorer for trombin for kontroll av trombose.

2

De nye N -naftalensulfonyl-I*-argininestere, amider og farmasdytisk tålbare syreaddisjonssalter derav kan anvendes for diagnostisk selektiv bestemmelse av* trombin i blod og ved terapi som antitrombotiske midler.

4

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen

fremgår av patentkravene.

Oppfinnelsen skal i det folgende beskrives mer detaljert.

I den ovenstående formel I er eksempler på R som folger:

(1) I tilfellet med e3terderivater er eksempler på R en ' alkoksygruppe som ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer> f.eks. metpksy, etoksy, isopropoksy, propoksy, butoksy, tertbutoksy, ^entyloksy, heksyloksy og lignende, en cykloalkoksygruppe inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, f.eks. cykloheksyloksy og lignendé, en halogenert alkoksygruppe inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, som f .eks. 2-klo:o3toksy, 4-klorobutoksy og lignende, en alkoksygruppe på ikke mer enn 10 karbonatomer substituert med en alkoksygruppe på ikke mer enn 10 karbonatomer som f.eks. 2r-metoksyetoksy, 2-etoksyetoksy og lignende, en alkylenoksygruppe inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer som f.eks. allyloksy, 2-butenyloksy og lignende, eller en aral^loksy-gruppe inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, f.eks. benzyloksy, fenetyloksy, l-fen<gtyloksy, 1-fenyletoksy, 1-fenylpropoksy og lignende. (2) I tilfellet hvor

er eksempler på R^og R^

v uavhengig av hverandre et hydrogenatom, en alkylgruppe som ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer somff.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, heptyl og lignende,

en arylgruppe som ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer som f.eks. fenyl, tol^l og lignende, en aralkylgruppe som ikke inneholder mer enn 15 karbonatomer som f;;;eks. benzyl, fenetyl,

3-fenylpropyl og lignende, en cykloalkylgruppe som ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer somvf.eks. cyklopropyl cykloheksyl og lignende, en cykloalkylalkylgruppe inneholdende ikke mer enn 15 karbonatomer som f .eks. cykloheksylmetyl, 3^cykloheksy lpropy 1

og lignende, en alkenylgruppe inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer som f.eks. allyl, crotyl, 2-heksenyl og lignende,

og en alkylgruppe inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer substituert med en alkoksygruppe, en alkoksykarbonylgruppe,

en acylgruppe, en acyloksygruppe, en arylkarbamoylgruppe eller en N,N-polymetylenkarbamoylgruppe, som hver ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer eller en karboksygruppe, f.eks. métoksyetyl, metoksypropyl, étoksyetyl, etoksykarbja^jmetyl;., 2-etoksykarbonyl-etyl, 2-metoksykarbonylety 1, 3-etoksykarbonylpropy1, 2-acetyletyl, 2-acetoksyetyl, 2-fenylkarbamoyletyl, N,H-tetrametylenkarboamoyl og lignende.

(3) I tilfellet hvor

, er eksempler på R en

1-polymetyleniminylgruppe, og dem som inneholder okso- eller tio-gruppen og hver inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, og en 1-polymetyleniminylgruppe inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer substituert med en alkyl-, acyl-, alkoksy-, eller alkoksykarbonyl-gruppe, hver inneholdende "ikke mer enn 10 karbonatomer, eller karbamoyl, f.eks. asetidinyl, 3-metoksy-l-azetidinyl, 3-etoksy-l-azetidinyl, 1-yyrrolidinyl, 2-etoksykarbonyl-1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidon-l-yl, piperidino, 4-piperidon-l-yl, 4-metylpiperldino, 4-etylpiperidino, 4-propylpiperidino, 4-isopropylpiperidino, 2-metylpiperidino, 3-metylpiperidino, 2- etoksykarbonyl-l-pyrrolidinyl, 4-mstoksypiperidino, 4-okso-piperidino, 4-acetylpiperidino, 4-icetoksykarbonylpiperidino, 4-karbåmoylpiperidino, l-heksametyleniminyl, 1-octametyleniminyl og lignende , og oksazol og ^.iatzol, som f .eks . 3-oksasolidinyl, 3- tiazolidinyl,og lignende, videre i isoksasol og isotiazol, som

f.eks. 2-isoksazolidinyl, 2-isotiazolidinyl og lignende, videre oksazin som f.eks. morfolino, 2,6-dimetylforfolino, og en oksazingruppe representert av tetrahydro-1,n-oksazin-n-yl som f.eks. tetrahydro-1,3-oksazin-4-yl og lignende, et tiazin som f.eks. tetrahydro-1,4-tiazin-4-yl og lignende, 4-metyl-l-piperazinyl, 4-acetyl-l-piperazinyl, 1-piperazinyl, 2-isoindolinyl, 1-indolinyl,

1,2, 3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl, 4-azablcyklo- jjJ.2.2 J| -non-4-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-quinolyl og lignende.

Eksempler på R' er 5,6,7,8-tetrahydro-l©iler 2-naftyl, 1-naftyl, 2- naftyl og 1- eller 2-naf.tyl substituert med halogén som f.eks. klor eller brom, nitro, cyano, hydroksy, alkyl med ikke mer enn 10 karbonatomer som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl og lignende, alkoksy med ikke mer enn 10 karbonatomer som f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy og lignende, dialkylaraino med ikke mer enn 20 karbonatomer som f.eks. dimetylamino, dietylamino og lignende,

eller alkoksykarbonyloksy med ikke mer enn 10 karbonatomer som f.eks. metoksykarbonyloksy, etoksykarbonyloksy og lignende,

med unntagelse av 5-dimetylamino-l-naftyl.

I formel (I) er R foretrukket alkoksy med 1-8 karbonatomer, aralkyloksy med 7-9 karbonatomer, alkenyloksy med 3-6 karbonatomer, cykloheksyloksy, -alkoksyalkoksy med 2-6 karbonatomer,CO-kloralkoksy med 2-6 karbonatomer, alkylamino

med 1-9 karbonatomer,-alkoksyalkylaraino med 2-6 karbonatomer, Lx>-alkoksykarbonylallcylamirio med 2-8 karbonatomer, alkenylaminp med 3-5 karbonatomer, cykloalkylamino med 3-6 karbonatomer,

cykloheksylmetylamino, arylamino med 6 - 10 karbonatomer, aralkylamino med 1 - 10 karbonatomer, dialkylamino med 2 - 10 karbonatomer, N-alkyl-N-(uv-alkoksykarbonylalkyl)amino med 4-8 karbonatomer, W-alkyl-H-(<jJ-alkoksyal]cyl) amino med 3 - 8 karbonatomer, N-alkyl-N-aralkylamino med 8 - 10 karbonatomer, SJ-alkyl-N--acylalkyl) amino med 4-8 karbonatomer, K,£3-polymetyleniminyl med

3- 10 karbonatomer, N.N-polymetyieniminyl med 3-10 karbonatomer substituert med alkyl med 1-5 karbonatomer, alkoksy med 1-5

karbonatomer, alkoksykarbonyl med 2-5 karbonatomer, acyl med 2-5 karbonatomer, eller karbamoyl? tetrahydro-l,n-oksazin-n-yl,

tetrahydro-1,n-tiazin-n-yl, hvori n er et helt tall enten 2, 3 eller 4, tetrahydro-1,n-oksazin-n-yl, hvori n er et helt tall enten 2, 3 eller 4 og som er substituert med en eller to alkylgrupper medii - 5 karbonatomers 2-isoindolinyl, 1-piperazinyl, 1- piperazinyl substituert med alkyl med 1-5 karbonatomer eller acyl med 2 - 5 karbonatomer, 4-alkyl-1-piperazinyl med 5-8 karbonatomer, eller 4-azabicyklo £3.2.2]} -non-4-yl.

R' er foretrukket 1-naftyl, 2-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydror?2-naftyl, 6-raetyl-2-naftyl, 7-metyl- 1-naftyl., 7-metyl-2-naftyl, 6-etyl-2-naftyl, 5-metoksy-l-naf tyl, l-metoksy-2-naftyl, 6-metoksy-2-naftyl, 7-metoksy-2-naftyl, 5-etoksy-1-naftyl, 5-propoksy-1-naftyl, 5-isopropoksy-l-naftyl, 6-(W,N-dimetylamino)-2- naftyl, eller 5-(W,N-dietylamino)-1-naftyl.

Typiske forbindelser som kan fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen omfatters

(1) I tilfellet av efcterderivatene: N 2 -£7-metoksy-2-naftalensulfonyl)-L-arginin butylester, N 2-(7-metoksy-2-naftalensulfonyl) -L-arginén , 2-^metoksyetylester, N<o>'-(7-metoksy-2-naftalensulfon<y>l)-L-ar<g>injb<n>benzylester, U 2-(7-metoksy-2-naftalensulfonyl)-L-arginén 3-kloropropylester, W 2-(7-metoksy-2-naftalensulfonyl)-L-argin&n heksylester, N 2-(6-etyl-2-naftalensulfonyl)-L-argin&n-butylester,

W 2-(6-etyl-2-naftalensulfonyl)-L-arginin krotylester?

(2) I tilfellet av amidderivater, hvori

(i)

(R^er ikke hydrogen)s

W -(5-metoksy-l-naftalensulfonyl)-N-(2-metoksyetyl)-L-arginlnamid,

N 2- (5-metoksy-l-naftalensulfonyl) -H- (2-metoksykarbonyletyl) -L-. arginånamid,

*T 2- (7-metoksy-2-naftddensulfonyl) -Hf- (2-metoksykarbonyletyl) -L-argincbn-amid,

W 2-(5,6, 7,8-tetrahydro-l-naf talensulf onyl) -SJS-benzyl-L-argin&namid*

(hverken R^eller R£ er hydrogen) s E 2- (5-metoksy-l-naf talensulf onyl) -N-matyl-N-butyl-L-argininamid, N2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalensulfonyl)-H-metyl-N-benzyl-L-argininamid? (iii)

4-etyl-l- [_ N - (5-metoksy-l-naf talensulf onyl) -L-arginyl J -piperidin, 4 ^metyl- 1-Fn2- (5-metoksy-l-na£taiensulfonyl) -L-arg±nj#*-.3:piperidin, H -(5-metoksy-l-naf talensulf onyl) -N,N-heksametyleniminyl-L-argininamid,

4- [_ N2- (5-metoksy- 1-naf talensulf onyl) -L-arginylQ morf olin, 4-etyl-1- £ N - (6-metoksy-2-naf talensulf onyl) -I*-arginyi>| piperidin, 4-etyl-l-LN2-(5-etoksy-1-naftalensulfonyl)-L-arginylJ piperidin, 4-etyl-l- C.N2-( 7-metoksy-2-naf talensulf onyl)-L-arginylj -piperidin, 4-metyl-l- £ N2-( 7-metoksy- 2-naf talensulf onyl) -L-arginylj piperidin, 1- £.N2-( 7-metoksy-2-naf talensulf onyl) -L-arginyrj piperidin, 4- En2- (7-metoksy-2-naf talensulf onyl) -L-argiay^] morf olin, . 4-acetyl-l- £N2~66-metoksy-2-naftalensulfonyl) -L-arginylj piperidin, 4- Cn<2->(5,6,7,8-tetrahydro-2-naf talensulf onyl) -L-arginylj morf olin, 4-etyl- [n2- (5,6,7,8-tetrahydro- 1-naf talensulf onyl) -L-arginylj piperidin, 4-métyl- Qj2- (5,6,7,8-tetrahydro- 1-naf talensulf onyl) -L-arginyl) piperidin,4-etyl-l- £n<2>~(5,6,7,8-tetrahydro-2-naf talensulf onyl) -L-arg±ny^ piperidin.

4-etyl-l- Cn2-(1-naftalensulfonyl)-L-arginyl} piperidin,

4-metyl-l- Cn2-( 1-naf talensulf onyl) -L-arginyg piperidin,

4-etyl-l- £n2-(2-naftalensulfonyl)-L-arginyl] piperidin, 4-metyl-l- Ln -(2-naf talensulf onyl) -L-argingrl] piperidin, 4-etyl-l- £N-(6-metyl-2-naf talensulf onyl)-L-arginy 5 piperidin, 4-etyl-1- £n2- (5-dietylamino-1-naftalensulfonyl) -L-arginyl} piperidin, 4-etyl-l- £N2-(7-metylJ2-naf talensulf onyl) -L-arginyl] piperidin, 4-etyl-l- £n -(6-dimetyl-amino-2-naftalensulfonyl)-L-arginyJ

piperidin,

4-metoksy-l- £n2-(7-metoksy-2-naftalensulfonyl)-L-arginylJ

piperidin,

4-metoksykarbonyl-l- £n -(6-metoksy-2-naftalensulfonyl)-L-arginylj piperidin,

N - £5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalensulfonyl)-N,E?,heptametyleniminyl-L-argininamid,

2-£n2-( 1-naf talen|5ulf onyl)-L-arginyl23 isoindolin,

4- QS o -(5-metoksy-"l-naftalensulfonyl)-L-arginyl3 tetrahydro-1,4-tiazin, 4»metyl-l- £ HF 2-(5-metoksy-1-naftalensulfonyl)-L-arginyl -piperazin, 4-acetyl-1- {Ln2- (5-metoksy-l-naf talensulf onyl) -Ii-arginy^ piperazin.

Disse typiske forbindelser har meget kragt-tg antitrombotisk aktivitet.

For fretestilling av forbindelsene lean forskjellige metoder anvendes i avhengighet av de spesielle utgangsmaterialer og/eller

mellomprodukter som kommer til anvendelse. Vellykket fremstilling

av disse forbindelser er mulig ved hjelp av flere syntesemåter

som er nærmere forklart i det folgende.

(1) Fremstilling av EI 2-naftalensulfonyl-L-argininestere.

(a) Forestring av et W 2-naftalensulfonyl-L-arginin.

N 2-naftalensulfonyl-L-argininer, som er utgangsmateriale&e for. fremstillingen av N 2-naftalensulfonyl-L-argininesterne, oppnås , oftest ved å omsette L-arginin og et na£talensulfonylhalbg.enid,

i nærvær av en base.

De naftalensulfonylhalogenider som anvendes representeres ved den generelle formel l^-SO^t, hvori R'* har den samme betydning som angitt i forbindelse med formel CO og X er et halogena tom f .eks. klor eller brom. vanlig foretrekkes et naftalensulfonylklorid.

■ Imidlertid kan også N -naftalensulfonyl-L-argininer oppnås ved.-å omsette ornitin, hvori U/-stillingen er besTcyttet, med et

na'£talensulfonylhalogenidvj.i: nærvær av en base, fjerne den beskyttende gruppe ved( oj-stillingen i produktet og deretter

guanidylere N 2-naftalensulfonylornitinet ved konvensjonelle fremgangsmåter.

2 N -naftalensulfonyl-L-argininesterne eller deres syreaddisjonssalter fremstilles ved å forestre det ovennevnte N 2-naftalensulfonyl-L-arginin i samsvar med prosesser som er forklart i det folgende. (i) Forestring ved oppvarming av et N 2 -na-ftalensulfonyl-L-arginin og en alkohol.

Reaksjonshastigheten er lav ved ldenne metode og den gj ennorafores derfor under hoyt trykk ved forhdyet temperatur. Det må 2 utoves forsiktighet da N -naftalensulfonyl^b-argininer spaltes lett ved hoye temperaturer. (ii) Forestring av et N 2-naftalensulfonyl-L-arginin med en alkohol i nærvær av en forestringskatalysator.

Egnede forestringskatalysatorer omfatter hydrogenhalogenider som f.eies. hydrogenklorid, hydrogenbæomid og lignende, mineralsyrer som f.eks. svovelsyre, „saltpetersyre, fosforsyre.og lignende, organiske syrer som f.eks. toluensulfonsyre, bénzensulfonsyre, matansulfonsyre, triflubrraetansulfonsyre, trifluoreddiksyre, kationiske ionevekslerharpikser eller lignende, og Lewis syre,

som f .eks. bsrøtrif luorid, aluminiumklorid og lignende. Sterlce syrer er særlig egnet.

En sterkt sur forestringskatalysator adderes til en N 2-naftalen-sulf onyl-L-argininest er for å danne et syreaddisjonssalt derav. Normalt adderer en ekvivalent syre til en ekvivalent av

2 N -naftalensulfonyl-L-argininesteran og derfor anvendes foretrukket en ekvivalent eller mer av forestringskatalysatoren for hver en ekvivalent av ,N 2-naf talensulfonyl-L-argininet .. Men i tilf ellet av

, en N 2-dialkylaminonaftalensulfonyl-L-argininester anvendes foretrukket toaekvivalenter eller mer av syren, da to ekvivalenter syre adderer dertil.

Egnede alkoholer for den ovennevnte forestring omfatter primære, sekundære og tertiære alkylaScoholer inneholdende opptil 10 karbonatomer, f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropylalkohpl,

butanol, tert-butylalkohol, pentanol, heksanol, 2-etylheksanol

aralkylalkoholér inneholdende opptil 15 karbonatomer som f.eks. benzylalkohol, fenetylalkohol, 1-fenyietanol, 1-fenyl-l-propanoi og lignéxide; alkenylalkoholer inneholdende opptil 10 karbonatomer som f .eks. allylalkohol, krotylalkohol, metylyinylkarbtbnol eller lignende; cykloalkylalkoholer inneholdende opptil 10 karbonatomer som f.eks. cykloheksanol, cyklopentanol og lignende; og

alkylalkoholer inneholdende opptil 10 karbonatomer substituert med en alkoksygruppe med opptil 10 karbonatomer eller et halogen som f.eks. 3-kloro-l-propanol, 2-kloro-l-propanol, l-kloro-2-propanol, 2-fluoro-l-etanol, 2~kloro-l-etanol, 4-kloro-l-butanol, 2-metoksyetanol, 3-etoksypropanol eller lignende.

Et ET 2-naftalensulfonyl-L-arginin reagerer med en ekvimolar mengde ålkoholsrFortrinnsvis anvendes imidlertid minst 5 mol av alkoholen pr. mol R 2-naftalensulfonyl-I»-argininet for å oke reaksjonshastigheten.

Forestringsreaksjonen lean gjennomfares i et reaksjonsinert losningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon, som benaen, toluen, xylen eller lignende; et klorert hydrokarbon som f .eks. karboft-tetraklorid, Kloroform, diklorometan eller lignende? et hy dro-karbonlosningsmiddel som f.eks. heksan, cyklo^eksan eller lignende; en eter som f .eies. dioksan, tetrahydrpf uran- eller

lignende? eller en blanding av disse forbindelser. Spesielt foretrukne losningsmidler omfatter benzen, toluen, xylen,

cykloheksan, karbontetraklorid og diklorometan, som danner azeotrsSpe blandinger med vann og derfor er fordelaktige for forestringsreaksjonen da vann som dannes under reaksjonen lett kan fjernes, og reaksjonen kan gjennomfares fordelaktig ved likevekt.: Reaksjonstemperaturen varierer med den alkohol og den katalysator som anvendes, ©enerelt er temperaturen fra 0°C til kokepunktet for alkoholen eller løsningsmiddelet. Reaksjonstiden varierer i sterk grad med den alkohol og den katalysator som anvendes og utgjor normalt fra 10 min-til 15 timer.

Etter at reaksjonen er fullfort avdestilleres alkohol og/eller losningsmiddel og en K 2-naftalensulfonyl-L-argininester eller et syreaddisjonssalt derav oppnås. Normalt adderer en ekvivalent av den sure forestringskatalysator til IS^-naftalensulfonyl-L-argininesteren. Som tidligere nevnt adderer imidlertid i tilfellet av N 2 -dialkylaminonaftalensulfonyl-L-argi"ninester 2 ekvivalenter syre dertil. Syreaddisjonssaltet kan lett omdanneé til den tilsvarende N 2-naftalensulfonyl-L-argininester ved å regulere pH i blandingen.

N 2 -naftalensulfonyl-L-arginine'isterne og deres syreaddisjonssalter kan renses ved omkrystallisering fra en kombinasjon av løsningsmidler, som f.eks. etyleter, alkoholer, aceton eller lignende, eller ved fornyet utfelling ved tilsetning av eter til en; .alkdhollosning av forbindelsene. (ili) Forestring av et N 2-naftalensulfonyl-L-arginin med en alkohol og et tipnylhalogenid.

Egnede tionylhalogenider omfatter tionylklorid og tiongtlbromid. N 2-naftalensulfonyl-L-argininet reagerer med en ekvimolar mengde av tionylhalogenidet. Det er imidlertid onskealig å anvende tSEfmst to mol av tionylhalogenidet pr. mol av N 2-naftalensulfonyl—L-argininet for å gjennomfore reaksjonen til fullforing. Under reaksjonen spaltes tionylhalogenidet til et hydrogenhalogenid og S02og det dannede hydrogenhalogenid adderer til N^-naftalensulfonyl-L-argininesteren til generelt å danne et halogensyresa^lt av N 2 -naftalensul-fonyl-L-argininesteren.,

De andre reaksjonsbetingelser og fremgangsmåter for isolering

og rensing av produktet er de samme som ved fremgangsmåten (ii)

(forestring med en forestringskatalysator).

(iv)fremstilling av bT 2-naftalensulfonyl-L-argininmetylester.

En N 2-naftalensulfonyl-L-argininmetylester kan fremstilles ved

2

omsetning mellom N -naftalensulfonyl-L-arginin og diazometanj omsetning mellom et N 2-naftalensulfonyl-L-arginin og dimetylsulfit

2

og tosylgcUtf onsyre? og omsetning mellom et N -naftalensulfonyl-L-arginin og dimetylsulfat. (v) Reaksjon av et alkalimetallsalt av et N 2-naftalensulfonyl-L-arginin med et alkylhalogenid.

Alkylestere av N 2-naftalensulfonyl-L-arginin kan fremstilles ved å omsette et alkalimetallsalt av et N 2-naftalensulfonyl-L-arginin og et alkylhalogenid i et polart losningsmiddel.

I tillegg kan N 2-naftalensulfonyl-L-arginin forestres ved hjelp av andre prosesser/men fremgangsmåtene (ii) og (iii) anvendes vanlig. (b) Reaksjon mellom en L-argininester og naftalensulfonylhalogenid. L-argininestere eller syreaddisjonssalter derav, som anvendes som utgangsiaaterialer for H 2-naftalensulfonyl-L-argininestere eller syreaddisjonssalter derav oppnås helt generelt ved å omsette L-arginin mad en alkohol i nærvær av en sur katalysator. Når forestringen gjennomfores i nærvær av en sur katalysator oppnås vanlig et syreaddisjonssalt av en L-argininester.

De naftalensuifonylhalogenider som er brukbare ved denne prosess er deffinert tidligere.

Reaksjonen mellom en L-argininester eller et syreaddisjonssalt derav og et naftalensulfonylhalogenid gjennomfores normalt i nærvær av en base. Basen binder det hydrogenhalogenid som dannes

under reaksjonan og dker reaksjonshastigheten.

Egnede baser omfatter organiske baser som f .eks.%j?-£ietylamin, p^rridin eller lignende? og vanlige uorganiske baser som f.eks. natriumhydroksyd, ka1iumhydroksyd, kaliumkarbonat eller lignende. De uorganiske baser anvendes vanlig som en vandig ldsning.

Basen anvendes vanlig i en mengde som minst tilsvarer den ekvivalente mengde av L-argininesteren. Når det anvendes et syre- addlsjonsalt av en L-argininester som utgangsmaterial, anvendes onskelig et overskudd av base tilstrekkelig til å omdanne L-argininester-syreaddisjonssaltet til I^-argininesteren i tillegg til den mengde som anvendes som katalysator.

Naftalensulfonylhalogenidet; reagerer med en ekvimolar mengde

av en L-argininester eller et syreaddisjohssalt derav. Reaksjonen mellom en L-argininester eller et syreaddisjonssalt derav og et naftalensulfonylhalogenid gjennomfdres vanlig-.Ti^et losningsmiddel. Egnede losningsmidler omfatter vann, klorerte losningsmidler som f .eies. diklormetan, kloroform, karbontetraklorid,og lignende; aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toiuen, xylen og lignende; etere som f.eks. etyleter, tetrahydrofuran, tetrahydro-pyran og lignende; ketoner som f.eks. aceton, metyletylketon, cykloheksanon og lignende; basiske losningsmidler som f.eks. dimetylacetamid, dimetylformamid, tetrametylurinstoff, iT-metylpyrrolidon, p^rridin, quinolin og lignende; eller én blanding av

to eller flere av disse losningsmidler. Et basisk losningsmiddel virker som en syreakseptor og derfor er tilsetning av basen unddyendig når et slikt losningsmiddel anvendes.

Reaksjonstemperaturen er avhengig av argininesteree dg basene som anvendes men er generelt mellom 0°C og koketemperaturen for det anvendte losningsmiddel.

Reaksjonstiden varierer med argininesteren og er vanlig mellom 10 min. og 15 timer.

Btter at reaksjonen er fullfort vaskes det fremstilte salt bort

med vann, løsningsmiddelet fjernes ved destillasjon og det oppnådde prod<l>akt vaskes med vann og/eller ldsningsmiddel. Til den således oppnå> dde<2->naftalensulfonyl-L-argininester, tilsettes en syre (f .eks. saltsyre,p-toluensulfonsyre eitler lignende) og det dannede syreaddisjonssalt av ^-naf talensulf or^l~x^^^£n^^ .

(2) Fremstilling av N 2-naf talensulf onyl-." -»L-argininami der.

(a) Reaksjon mellom en N 2-naftalensulfonyl-L-argininester med et primært amin.

Egnede N -naftalensulfonyl-L-argininestere eller syreaddisjonssaltene derav omfatter metylesteren, etylesteren, isopropylesteren og lignende eller deres hydroklorid. Egnede amider omfatter primære aminer, somff.eks. et alkylamin inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer som f.eks. metylamin, etylamih, propylamin,

isopropylamin, butylamin, heksylamin, heptylamin og lignende?

et aralkylamin inneholdende ikke mer enn 15 karbonatomer som f.eks. feastylamirii og lignende; et cykloalkylamin inneholdende ikkermer enn 10 karbonatomer som f.eks. cyklopropylamin, cyklobutylamin, cyklopentylamin, cykloheksylamin, cyklooctylamin, 4-met§rfccykloheksyl-amin og lignende? et alkylamin inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer substituert med en alkoksygruppe inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, f.eks. 2-metoksyetylamin, 2-etoksyetylamin, 3-metoksypropylamin, 3-metoksybutylamin, 3-metoksypentylamin og .. lignende? et cykloalkylslkylémin inneholdende ikke^mer-enn 15 karbonatomer som f .eks. cylcloheksylmetylamin, 2-cykloheksyletylamin, cyklobutylmetylamin, 3-cyklopentylbutylamin og lignende? og et alkenylamin inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer som f.eks. allylamin, krotylamin, 3-butenylamin og lignende.

Amidet anvendes foretrukket i en mengde-ekvivalent med eller storre enn N 2-naftalensulfonyl-L-argininesteren. Aminet anvendes foretrukket i overskrudd for å oke reaksjonshastigheten og å gjenhomfore reaksjonen fordelaktig ved likevekt. Aminet anvendes vanlig i en mengde på 2 til .10 ganger den molare mengde av N o-naftalensulfonyl-L-argininesteren. Når det anvendes et syreaddisjonssalt av en J 2-naftalensulfonyl-L^argininester, omdannes aminet vanlig til ét syreaddisjonssalt. Det er derfor nodvendig å anvende et amin tilsvarende det syreaddisjonssalt av aminet som skal dannes i overskudd.

En basisk forbindelse, kan anvendes som katalysator. Spesielt er

et alkalimetallalkoksyd som f.eks. natriummétoksyd eller et tertiært amin som f.eks. pyrridin eller lignende foretrukket. Når disse, katalysatorer anvendes okes reaksjonshastigheten og aminet kan

V

derfor anvendes i en mindre mengde og midlere reaksjonsbetinge&ser er således mulig.

Hvis aminet anvendes i stort overskudd vil W 2-naftalensulfonyl-L-argininesterne eller deres syreaddisjonssalter opploses i

aminet og reaksjonen vil derfor foregå uten losningsmiddel. Imidlertid kan losningsmidler anvendes, som alkoholer som

metanol, etanol, butanol og lignende; etere som f.eks.

etyleter, tetrahydrofuran, tetrahydropuran, dioksan og lignende;

hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, cykloheksan og lignende; halogenéc.fe© hydrokarboner som f.eks. karbontetraklorid, kloroform, diklorometan og lignende, og vann kan også anvendes.

Reaksjonen gjennomfores vanlig ved å blande en N 2-naftalensulfonyl-L-argininester eller et syreaddisjonssalt derav ned en overskudds-mengde av e& amin, den resulterende homogene losnings^r stå ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen kan imidlertid oppvarmes til en temperatur opptil koketemperaturen for aminet eller løsningsmiddelet for å oke reaksjonshastigheten.

Reaksjonstiden er .avhengig av basisiteten og mengden av det anvendte amin, blant andre faktorer, men utgjor vanlig fra noen timer til noen dager.

Etter at reaksjonen er fullfort samles produktet ved filtrering, vaskes med vann, og renses ved omkrystailisering fra et passende losningsmiddel, Jl.eks. vandignetanol, eller lignende. Hvis et fast produkt ikke dannes, fj emes overskudd av amin og/ellér losningmiddelet ved destillasjon, og resten vaskes og renses ved omkrystailisering fra et passende losningsmiddel. (b) Reaksjon mellom et L-argininarnid og et naftalensulfonylhalogenid.

Et L-argininamid eller et syreaddisjonssalt derav kan oppnås ved å beskytte.guanidinogruppen og a-aminogruppen i argininét ved hjelp av nitrering, acetylering, formulering, phtaloylering, trifluoroacetylering, p-metoksybenzyloksykarbonylering, benzoylering, benzyloksykarbonylering, t-butoksykarbonylering eller tritylering, deretter å kondensere det oppnådde argininderivat med, et amin ved en konvensjonell metode som f.eks. syrehalogenid-metoden, azidmetoden, den blandede anhydridmetode, aktivert estermetoden, karbodiimidmetoden, eller lignende, og deretter å fjerne den beskyttende gruppe ved hjelp av den kjente metode.

De egnede naftalensulfonylhalogenider er allerede blitt omtalt tidligere i forbindelse med fremstilling av N -naftalensulfonyl-L-argininene.

Reaksjonen mellom et L-argininamid eller et syreaddisjonssalt derav og et naftalensulfonylhalogenid gjennomfores vanlig i nærvar av en base. Den basiske forbindelse binder det hydrogenhalogenid som dannes under reaksjonen og fremmar således denne.

Egnede baser omfatter organiske baser som f.eks. trietylamin, pyrridin og lignende eller uorganiske baser som f .eks., natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat og lignende. Uorganiske baser anvendes vanlig som en vandig losning.

Basen anvendes i overskudd av den mengde som er ekvivalent

med L-argininamiQet. Mår et syreaddisjonssalt av.et L-argininamid anvendes,anvendes en base foretrukket i enrmtengde tilstrekkelig til å omdanne syreaddisjonssaltet av L-argininamidet til det fri L-argininamid i tillegg til den mengde av base som anvendes som katalysator.

Et naftalensulfonylhalogenid omsettes vanlig med en ekvimolarmeng-de sv et- L-argininamid eller et syreaddisjonssalt derav 1

et losningsmiddel. Egnede losningsmidler omfatter vann, klorerte hydrokarboner som f.eks. diklorometan, kloroform, karbontetraklorid og lignende, aromatiske hydrokarboner som f.eks. benaen, toluen, xylen og lignende, etere som f.eks. etyleter, tetrahydrofuran, dioksan, tetrahydropuran og liggende, ketoner som f.eks. aceton, metyletylketon, cykloheksan<'»n og lignende, basiske losningsmidler som f.eks. dimetylacetamid, dimetylformamid, tetrametylurinstoff, SJ-metylpyrrolidon, pyrridin, quinolin og lignende, eller en blanding av to eller flere av disse losningsmidler. Et basisk losningsmiddel

virker som en syreakseptor og ytterligere tilsetning av basen er ikke nodvendig i disse tilfeller.

Reaksjonstempeæaturen er avhengig av arten av L-argininamid og base, men er vanlig mellom 0°TJ og koketemperaturen for losningsmiddelet. Reaksjonstiden varierer med L-argininamidet og er. vanlig mellom 10 min. og 15 timer.

Etter at reaksjonen er fullstendig fjernes det dannede salt ved vasking med vann, løsningsmiddelet fjernes ved destillasjon, og det oppnådde produkt vaskes med vann og/el&sr løsningsmiddelet, og K 2-haftalensulfonyl-L-argininamidet oppnås. Detcsåledes oppnådde N o-naftalensulfonyl-L-argininamid kan isoleres i form av et syreaddisjonssalt derav ved tilsetning av en syre som f.eks. saltsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.

(c) Eliminering av E^-substituenten fra et JSp-substituert-H2-naftalensulfonyl-L-argihinamid med formel (li) .

Et N 2-naftalensulfonyl-L-argininaraid fremstilles ved å eliminere -substituenteh fra et -substituert-N2-naftalensulfonyl-L-argininamid med den ovennevnte formel (TI) ved hjelp av acidolyse eller hydrogenelyse. I formel (II) er R og R' Qe samme

som i formel (I), X og Y er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og beskyttende grupper for guanidinogruppen, og minst en av dem

er en beskyttende gruppe. Egnede beskyttende grupper omfatter tsttro, tosyl, tri tyl, eller et oksykarbonyl, somff .eks. benzyloksykarbonyi;,

p-nitrobenz<y>loks<y>karbon<y>l, p-metoks<y>benz<y>loks<y>karbonyl, tert-butoksykarbpnyl og lignende.

De -substituerte-N<2->naftalensulfonyl-L-argininamider som er representert ved den generelle formel (II) eller syreaddisjonssalter derav kan oppnås ved å kondensere ét N°-substituert N2-substituert arginin (vanlig er N -substituenten en beskyttende gruppe for aminogruppen, som f.eks. benzyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl eller lignende) og et amin via azidmetoden, blandet anhydrid-metoden, aktivert estermetoden, karbodiimidmetoden eller lignende, selektivt fjernes bare N 2-substituenten ved hjelp av katalytisk hydrogenolyse eller acidolyse, og det således oppnådde W<0->substituerte-L-argininamid eller et syreaddisjonssalt derav omsettes med naftalensulfonylhalogenid, som deffinert ovenfor,

i nærvær av en base i et losningsmiddel. Egnede baser omfatter organiske baser som f.eks.t^ietylamin, pyrridin og lignende,

eller uorganiske baser som f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og lignende. Uorganiske baser anvendes vanlig som en vandig losning.

Basen anvendes foretrukket i en mengde som ikke ar mindre enn

dehmengde som er ekvivalent med JS<p->substituert-L-argininamidet. Når et syreaddisjonssalt av et ^-substituert-L-arginiriamid anvendes anvendes basen foretrukket i en mengde tilstrekkelig for å noytralisere syreaddisjonssaltet" i tillegg til den mengde som anvendes som katalysator. Naf talensulf onylhalog-enidet anvendes normalt i en mengde som er ekvimolar med det -substituerte-L-argininamid.

Egnede losningmidler omfatter vann, klorerte losningsmidler som. diklorometan, kloroform, karbontetraklorid og lignende, aromatiske hydrokarboner som f.eks. benken, toluen, xylen og lignende, etere som f.eks. etyleter, tetrahydrofuran,dioksan og lignende, ketoner som f .eks. aceton, metyletyiketonf.jrcykloheksanon og lignende, basiske losningsmidler som f .eks. dimetylacetamiQ, dimet^lforraamid, tetrametylurinstoff, N-metylpyrrolidon, pyrridin, quinolin, og lignende, eller en blanding av to eller flere av de ovennevnte losningsmidler. Et basÆsk losningsmiddel virker som en syreakseptor og ytterligere tilsetning av basen er derfor ikke nodvendig i disse tilfeller...

Reaksjonstemperaturen er avhengig av det iP-substituerte-L-arginiiS-amid og basen, men er vanlig fra -10°C til koketemperaturen for

losningsmidåelet.

Reaksj onstiden varierer med arten av det iP-substituerte-L-argininamid og basen og realcsjonstem<p>eratiJren og er vanlig fra 5 min. til 24 timer.

Etter at reaksjonen er fullstendig avdestilleres losningsmiddel og base, det dannede salt fjernes ved vasking med vann, og det -substituerte N<2->naftalensulfonyl-L-argininamid renses ved omkrystailisering eller fornyet utfelling fra et passende losningsmiddel. Reaksjonsproduktet kan også-iisoleres og renses ved hjelp, av kromatografering. Passende elueringsmidler omfatter klorerte losningsmidler som f.eks. kloroform, diklorometan,

og lignende, et klorert løsningsmiddel som inneholder alkohol og lignende.

Som forklart ovenfor oppnås N 2-naftalensulfonyl-L-argininaminamidet representert ved den generelle formel (II) eller et syreaddisjonssalt derav fra det -substituerte 5SJ<2->naftalensulfonyl-L-argininamid ved å fjerne Hp<->substituenten, som er en beskyttende gruppe for

guanidinogruppen i amidet, via hydrogenolyse eller acidolyse.

Egnede syrer for acidolysen omfatter hydrogenhalogenider som f.eks. hydrogenklorid, hydrogenbrc&id, hydrogenfluorid og organiske syrer som f.eks. trifluoreddiksyre, trifluorometansulfonsyre, maursyre, eddiksyre og lignende.

Acidolysen gj ennomfores foretrukket ved å behandle det

*P -substituerte-W2-naftalensulfonyl-L-argininamid eller syreaddisjonssaltet derav med hvilket som helst av de ovennevnte syrer utén et ldsningsmiddel eller i et losningsmiddel som f.eks. en alkohol som metanol, etanol og lignende, eller en eter, som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, anisol og lignende, eller en organisk syre som f.eks. eddiksyre og lignende, eller en ester som f.eks. etylacetat og lignende, ved en temperatur mellom -10

og +100°C, foretrukket ved romtemperatur. Den tid som kreves for acidolysen varierer med syren og losningsmidlet, den beskyttende sP -substituent, og behandlingstémperaturen, og. er fra 30 min til 24 timer.

Etter at spaltingen er fullfort oppnås W 2-naftalensulfonyl-L-argininamidet eller et syreaddisjonssalt derav ved å fjerne losningsmidlet og overskudd av syrereller tilsetting til reaksjonsblåndingen av et inert losningsmiddel, som f.eks. etyleter, petroleter, et hydrokarbonlosningsmiddel, eller lignende for å danne et bunnfall og dette isoleres. Et overskudd av syre anvendes vanlig og derfor er det H 2-naftalensulfonyl-L-argininamid som oppnås ved å fjerne den beskyttende gruppe i form av en syreaddisjonssalt. Dette g?alt kan lett omdannes til fritt amid ved noytralisering.

Hydrogenolyse kan gjennomfores ved hvilket som helst av de generelle fremgangsmåter for reduserende hydrogenering, selv om katalytisk hydrogenering er mest fordelaktig. Katalytisk hydrogenering gjennomfores i nærvær av en hydrogenaktiverende katalysator i en hydrogenatBsasfære. Egnede hydrogenaktive katalysatorer omfatter Raney nikkel, palladium, platinabg lignende. Egnede losningsmidler omfatter alkoholer, som f.eks. metanol, etanol og lignende, etere som f.eks. dioksan, tetrahydrofuran og lignende, organiske syrer som eddiksyre, propionsyre og lignende, eller en blanding av 2 ellér flere av de ovennevnte 15sningsmidler.

Reaksjonstemperetturen er avhengig av den beskyttende gruppe

for guanidinggcuppen og aktiviteten av den anvendte katalysator, og er vanlig mellom 0°Coog koketemperaturen for' losningsmiddelet. Hydrogentrykket er avhengig av reaksjonstemperaturen og aktiviteten av katalysatoren. Atmosfæretrykk er tilstrekkelig for reaksjonen, selv om hoyere tr^skk kan anvendes. Reaksjonstiden er avhengig av alet i vi tet en av katalysatoren, reaksjonstemperaturen, hydrogentrykket og lignende og er vanlig fra 2 til 120 timer.

Etter at hydrogenolysen er avsluttet fjernes katalysatoren ved filtrering, losningsmiddelet fjernes ved destillasjon, og N -naftalensulfonyl-L-argininamidet eller syreaddisjonssaltet derav oppnås. Syreaddisjonssaltet omdannes lett til det fri KJ 2-naf talensulf onyl-L-argininami d ved noytral i sering. Det således oppnådde N -naftalensulfonyl-L-argininamidoeller syreaddisjonssaltet derav renses ved omkrystallisering fra et ldsningsmiddel som er en blanding av to eller flere av de folgendes vann, etyleter, alkoholer, aceton eller lignende*

eller ved fornyet utfelling ved tilsetning av etyleter til en alkohol16sning av forbindelsen.

(d) Reaksjon mellom H 2-naf talensulf onyl-L-argin^|rhalogenid og

et amin.

Et N 2-naftalensulfonyl-L-argininamid fremstilles ved årorasette

et tilsvarende W 2-naftalensulfonyl-L-arginylhalogenid og et

2

amin. W -naftalensulfonyl-L-arginylhalogenidet fremstilles ved å o omsette et tilsvarende E 2-naftalénsulfonyl-L-arginln med et halogeneringsmiddel som f.eks. tionylklorid, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosfortribromid, etc.

Selv om halogeneringen foregår uten losningsmiddel, kan et inert losningsmiddel som f.eks. klorerte hydrokarboner som kloroform, diklorometan, etc, etere som f.eies. tetrahydrofuran, dioksan etc, fordelaktig anvendes.

Vanlig anvendes det halogenerende middel i en mengde som minst

er ekvimolar:med mengden av 2?<2->naftalensulfonyl-L-arginin.

Den anvendte mengde losningsmiddel er ikke kritisk. Bet er imidlertid, passende å anvende et ldsninqsmiddel i en mengde på

5 til 100 ganger vekten av W -naftalensulfonyl-L-argininet.

Den foretrukne reaksjonstemperatur er i området fra -10°C til romtemperatur. Reaksjonstiden varierer med halogeneringsmiddelet og reaksjonstemperaturen, og er vanlig fra 15 min. til 5 timer.

Åmideringen foregår uten ldsningsmiddel, men bruken av et losningsmiddel som f.eks. dimetylformamid og halogenert losningsmiddel (kloroform, diklorometan, etc), gir bedre resultatet. Vanlig, anvendes aminet i en mengde som niinst ekvimolar til

2

mengden av N -naftalensulfonyl-L-arginylhalogenidet.

Den anvendte mengde losningsmiddel t§r ikkié: kritisk .men er.ivanlig

2 omtrent 5 - 100- ganger vekten av E -naftalensulfonyl-L-arginylhalogenidet .

Den foretrukne reaksjonstemperetør er i omradet fra -10°C til romtemperatur. Reaksjonstiden varierer av arten av aminet og er vanlig fra 5 min. til 10 timer.

S

(e) Guanidylering av et N -naftalensulfonyl-L-ornitinamid eller

et syreaddisjonssalt derav.

Et N 2-naftalensulfonyl-L-argininamid eller et syreaddisjonssalt derav fremstilles ved guanidylering av et tilsvarende W 2-naftalensulfonyl-L-omitinaraid eller et syreaddisjonssalt derav. Guanidyleringen gjennomfores ved å anvende vanlige guanidylerende midler som f ieks. O-alkylisourinstoff, S-alkylisotiaurinstoff, l-guanyl-3,5-dimetylpyrazol, karbodiimid, etc, og O-alkylisburinstoff og S-alkylisotiourinstoff er spesielt foretrukkné guanidylerende midler..

Reaksjonen mellom N 2-naf talensulf onyl-L-ori?itinamidet eller dets syreaddisjonssalt med et O-alkylisourinstoff eller et S-alkyiisot±6uriris€off gjennomfores vanlig i nærvær av en base.

De baser som anvendes omfatter uorganiske baser som trietylamin, pyrridin, etc og vanlige uorganiske baser som f.e!i$s. na t r iurrihy dr oksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, etc uorganiske baser anvendes vanlig i form av en vandig losning.

Basen anvendes i en mengde på 0,01 til 0,1 ekvivalent av N 2-naftalensulfonyl-L-qrnitinamidet. Kfår et syreaddisjonssalt av H 2 -na-ftalensulfonyl-L-ornitinamidet anvendes som utgangsmaterial er det nodvendig å anvende en base i an^ mengds ; til st r elskelig-, til å nøytralisere syreaddisjonssaltet.

O-alkylisourinstoff eller S-alkyliscti^urlins^of f anvendes vanlig j

i ekvimolar mengde.

Generelt gjennomfores reaksjonen mellom et W 2-naftalensulfonyl-L-ornitinamid eller et syreaddisjonssalt derav og O-ålkylisourin-stoff eller S-alkylisotiourinstoff i et losningsmiddel.

De foretsxukne losningsmidler omfatter vann, alkoholer som metanol, etanol, propanol etc, etere som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, tettahydropuran,etc, ketoner som f.eks. aceton, metyletylketon, etc, basiske losningsmidler som f .eies. dimetylacetamiiiv., dimetylformamld;^etc,dg blandinger av hvilke.1-som helst av disse.

Reaksj onstemperaturen varierer med ET^-naf talensujf onyl-L-ornitinamidet og basen og er vanlig mellom Q°C og koketemperaturen for løsningsmiddelet.

Reaksjonstiden varierer med H 2-naftalensulfonyl-L-ornitinamidet, basen, losningsmiddelet og den anvendte rea&sjonstempératur,

og er vanlig i området fra 30 min. til 50 timer.

Etter at reaksjonen er fullfort avdestilleres losningsmiddelet og overskudd av base og det dannede salt fjernes ved vasking med vann.

N • 2-naftalensulfonyl-L-argininamidet oppnås ved å rense produktet

ved kolonnekromatografering med silikagel.

Det således oppnådde N 2-naftalensulfonyl-L-argininamid kan behandles méd eter eller en syre som f.eks. saltsyre, p-toluen-sulfonsjzre, etc for å isolerer; syreaddisjonssaltet av N 2-naftalensulfonyl-L-argininamidet.

W 2-naftalensulfonyl-L-argininesterne og amidene med formel (I) danner syreaddisjonssalter med hvilke som helst av en lang rekke av uorganiske og organiske syrer. De ovenfor be sier evne - y^ j^ f^ o** .-produkter kan isoleres som fri base eller som syreaddisjonssalt. I tillegg kan produktet oppnås som farmasdytisk tålbare syreaddisjonssalter ved å omsette en av de fri baser med en syre som f. eks. saltsyre, br oirihy drogen syre, jodhydrogensyre, saltpetersyre, svéyelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, maleirisyre, ravsyre, melkesyre, vinsyre, glukonsyre, benzosyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller lignende.

Som angitt ovenfor karakteriseres. W 2-naftalensulfonyl-L-argininesterne og amidene og deres syreaddisjonssalter fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen med hoy spesiåik inhiberende virkning mot trombin, og derfor er disse forbindelser egnet for bestemmelse av trombin i blod som diagnostisk reagens og/eller for medisinsk kontroll eller forhindring av trombose.

De antitrombotiske virkninger av N 2-naftalensulfonyl-L-arginin-deri<y>atene fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen blé sammenlignet med egenskapene for et kjent antitrombotisk middel, [Kf -(p-tolylsulfbnyl) -L-arginintaetylester] ved å bestemme fibrinogen-koagulasjonstiden. Målingen av fibrinogen-koajpilasjonstiden ble gjennomfort på folgende måte: En 0,8 mtfc proveporsjon av en fibrinogenldsning som var fremstilt ved å opplose 150 mg bohin-fibrogen (Cohri fraksjon r) levert av Armour Inc., i 40 ml av en borat-saltpuffer (pH 7,4) ble blandet

med 0,1 ml av en borat-saltpuffer, pH 7,4 (kontroll) eller en

prdveopplosning i samme puffer, og 0,1 ml av en trombinlosning (5 enheter/ ml) levefit av Mochida Paarmaceutical Co. Ltd. ble tilsatt, til oppløsningen i et isbad. Umiddelbart etter sammen-blandingen ble reaksjonsblåndingen overfort fra isbadet til et bad holdt ved 25°C. Kbagulasjonstidenet ble tatt som tidsrommet

mellom overføringstidspunktet til 25°C-baé3et og tidspunktet for den forste tilsynekomst av fibrintråder. I de tilfeller hvor det ikke var tilsatt noen ekstra substanser var koagulasjonstiden

50 til 55 sek.

De eksperimentelle resultater er oppsumert i tabell 1. Betegnelsen "konsentrasjon nodvendig for å forlengd koagulasjonstiden med en faktor på to" er den konsentrasjon pv. en aktiv bestanddel som kreves for å forlengéoden normale koagulasjonstid på 50 til 55 sek. til 100 feil 110 sek.

Den konsentrasjon som kreves for å forlenge koaijulasjonstiden

med en faktor på to for det kjente antitrombotiske middel N2.-(p-tolylsulfonyl)-L-argininmetylester var 1100^uM..

Inhibitorene er vist i tabell 1 ved å angi R og R' i den

generelle formel (II) og den tilsatte syre.'

Når en ldsning som inneholder et N -naftalensulfønyl-L-arginin-derivatei; henhold til oppfinnelsen tilfores intravendst i mennesker eller dyr opprettholdes den hoye antitrombotiske virkning i det sirkulerende blod i fra 1 til 3 timer. Den halve levetid for de antitrombotiske forbindelser i sirkulerende blod var vist å være omtr. 3Qrrfjn^e fysiologiske betingelser i vertdyrene (rotte, kaniner, hund og sjimpanse) ble godt opprettholdt. Den eksperimentelle séijsettelse av fibrinogen i dyr bevirket ved infusjon av trombin ble tilfredsstillende kontrollert ved samtidig infusjon av forbindelsene.

De akutte giftighetsverdier (LD^q) bestemt 24 timer etter oral tilforsel av substanser med formel (I) i hannmus, 20 g, er fra 1.000 til 10.000 milligram pr. kg kroppsvekt .Representative LD^Q-verdier,f .oks.for 4- f*N2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naf talensulf onyl)-L-argin|nj morfolin, 4-metyl-l- QN -47-metoksy-2-naftalensulfonyl)-L-arginyl^} piperidin, og 4-metoksy-l- J"N2-(7-metoksy-2-naf talensulf onyli-L-arginyl^ piperidin er henhv. 3.000, 3.000, >3.000 milligram pr. kg.

De terapeutiske midler kan tilfores alene eller i kombinasjon med farmasdytisk tålbare bærere idet mengden bestemmes av opploselig-heten og den kjemiske natur av forbindelsen, tilforselselsmåten og standard farmasøytisk praksis. F.eies. kan forbindelsene injiseres parenteralt, d.v.s. intramuskalært, intravendst eller subkutant. For parenteral tilførsel kan forbindelsene anvendes i form av sterile ldsninger som inneholder andre opploste bestanddeler, f.eks. tilstrekkelig salt eller glukose til å gjore oppldsningen isotonisk. Forbindelsene kan tilfores oralt i form av tabletter, kapsler eller granuler inneholdende egnede tilsetningsmidler som f.eks. stivelse, laktose, hvitt sukker og lignende. Forbindelsene kan tilfores sublir$galt i form av sugetabletter eller drops hvori hver aktiv bestanddel er blandet med sukker eller maissirup, aromabestanddeler og fargestoffer og deretter dehydratisert tilstrekkelig til rjg gjore-blandingen, egnet jf or pressing til fast form. Forbindelsene kan tilfores oralt i form av opplesninger som inneholder farge- og aroma-bestanddeler.

Legene vil bestemme de doseringer av de terapeutiske midler

som vil egne seg best, og doseringene varierer med tilforsels-måten og den spesielle valgte forbindelse. I tillegg Vil doseringen variere med den spesielle pasient som er under behandling.

Når blandingen tilfores oralt kreves en storre, mengde av det

aktive middel for å frembringe den samme effekt som bevirkes av en mindre mengde tilfort parenteral . Ben berapetiske dose er generelt 10 til 50 milligram/kg aktiv bestanddel parenteral og 10 til 500 mg/kg tilfort oralt pr. dag.

Oppfinnelsen skal nærmere illustreres ved hjelp av de folgende eksempler på foretrukne og eksempelvise utfdrelsesformer.

EKSEMPEL 1.

Til en isavkjolt suspensjon av 1,0 g H 2-(2-naftalensulfonyl)-L-arginih i 15 ml metanol ble dråpevis tilsatt 0,5 ml tionylklorid under kraftig omroring. Etter henstand i 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakelop i 2 timer og ble inndampet til torrhet (sirup). Behandlingen av restsirupen med kald etyleter ga urene krystaller. Etter omkrystailisering ised metanoletyleter ble det oppnådd fargelost W 2-(2-naftalensulfonyl)-L argininmetylesterhydroklorid med 90% utbytte. Smeltepunkt 183 - 186°C.

Elementær analyse (som C^HL^O^^S.HCl)

EKSEMPEL 2.

En suspensjon av 1,0 g N 2-<7-metoksy-2-naftalensulfon<y>l) -L-

arginin i 15 ml vannfrinetanol ble mettet med tort hydrogenklorid i 1 time. ' Reaks jonsblanclingen ble kokt under tilbakelbp i ytterligere 1 time. Etter avkjoling ble reaksjonsblåndingen konsentrert i vakuum. Resten ble utgnidd med kald etyleterbg ga et krystallinsk produkt. Etter krystallisering fra metanoletyleter ble det oppnådd KT 2-(7-metoksy-2-naftalensulfon<y>l)-L-ar<g>ininmet<y>l<->esterhydroklorid i 95% utbytte. Smeltepunkt 115 118°C.

Eleiaentæranalyse (somci3<H24>°<4IS4S*>HC1^

EKSES-SPEL 3..

En blanding av 1,0 g W 2-(7-metoksy-2-naftalensulfonyl)-L-arginin, 1*0 g p-toluensulfonsyremonohydrat i 5 ml bensylalkohol og 30 ml benzen ble kokt under tilbakelbp i 5 timer, og vann ble fjernet ved azeotropisk destillasjon. Etter at losningsmiddelet var fjernet ved destillasjon ble 100 ml etyleter tilsatt til resten og ga en krystallinsk masse på K 2-(7-metoksy-2-naftalensulfonyl)-L-argininbenzylester p-toluensulfonpt i 94% utbyttes

Smeltepunkt' 115 - 117°C.

Elementæranalyse (som C24H2805^S,C7HQ03S)

EKSEMPEL 4.

Til en losning av 1,0 g L-argininraetylesterdihydroklorid i 50 ml diklorometan og 1,15 g trietylamin ble tilsatt 1,03 g 6-dimetylamino-2-iaaftalensulifonylklorid under omroring ved romtemperatur. Etter omroring i 5 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt ut i 30 ml vann..

Etter fraskilling av det vandige lag ble deiklorometanopplosningen torrefe over vanrifritt Na2S0^og avsugd på filter og deretter b;fcé losningen inndampet under redusert trykk og gaV K%t6-dimetylami2io-2-naftalensulfonyl)-L-argininmetylester. Til faststoffet ble

tilsatt etyleter mettet med tort hydrogenklorid og N 2-(6-dimetylamino-2-naftalensulfonyl)-L-argininmetylesterdihydroklorid ble oppnådd

i 87% utbytte.

Elementæranalyse (som C13H2g0^N5S.2HCl)

EKSEMPEL 5.

Til en blanding av 1,5 g L-argininbutylesterdihydroklorid og

1,4 g K2C03 i 100 ml vann ble dråpevis tilsatt en losning av 1,28 g 7-metoksy-2-naftalensulfonylklorid i 10 ml etyleter under kraftig, omroring ved 0 - 5°C i lopet av 30 min. Etter at oppløsningen hadde

fått stå ved romtemperatur i 10 timer under omroring ble det avsatt et viskost bunnfall som ble utgnidd med vann og etyleter.

Til en suspensjon av det resulterende produkt i 20 ml metyleter ble tilsatt 2 g p-toluensulfonsyremonohydrat med omrøring for å gi krystaller av N2-(7-metoksy-2-naftalensulfonyl)-L-arginin-butylester p-toluensulfonat med 90% utbytte?

Smeltepunkt 75 - S7°C.

Eleraentæranalyse (som C21H3^05N4S,C7Hg03S)

EKSEi©EL6.

1,0 g N 2 -'(5-metoksy-2-naftalensulfonyl)-L-argininmetylesterhydroklorid ble oppløst i 2 ml butylamin under kraftig omroring. Eliter at den resulterende opplesning hadde fått stå ved

romtemperatur i 2 dager ble butylamin fjernet.under vakuum og restsirupen ble vafefeat godt med 5 ml vann for å gi et pulverformet produkt. Dette produkt ble så opplost 1 et minste volum eddiksyre. Til denne oppløsning ble etyleter tilsatt for å utfelle det viskose oljeaktige produkt. Fornyet utfelling fra etanoletyleter gav"N<2>-(6-metoksy-2-naftalensulfonyl)-W-butul-L-argininaraidacetat i pulverform i 74% utbytte.

Elementæranalyse (som C^H^O^<HgS.C>2H4C>2)

EKSEMPEL 7.

Til en blanding av 1,0 g 4-etyl-l-(L-,arginyl)piperidin og 0,61 g K2C03 * 10 m"*" vann kle tilsatt dråpevis en opplosning av

1,1 g 5-metoksy-l-naftalensulfonylklorid i 30 ml dioksan under kraftig omroring i lopet av 30 min. mens temperaturen ble holdt ved 0°C. Reaksjonsblåndingen ble omrort i ytterligere 5 timer og det dannede bunnfall ble fjernet ved filtrering. Losningsmiddelet ble avdampet og til resten ble tilsatt 50 ml CHCl^. En liten mengde av uopplost material ble frafiltrert og losningen b&e tbrret over vannfritt NaoS0^.. Til den omroifcte losning ble tilsatt 20 ml eter inneholdende 0,5 g eddiksyre for å felle ut 4-etyl-l- £N -

(5-metoksy-l-naftalensulfonyl^-L-arginyl"] piperidinacetat som ble rénset ved fornyet utfelling fra metanoletyleter blanding i 72% utbytte.

Elementæranalyse (som C24H35°4N5S•CH3COOH)

EKSEMPEL 8.

3,0 g 4- -nitro-N<2->(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalensulfonyl)-L-arginylD morfolin ble opplbst i 50 ml etanoi og 5 ml eddiksyre. 0,5 g palladium-sort ble tilsatt og blandingen ble omrysteb i

en hydrogenstrom i 100 timer ved romtemperatur. Etter frafiltrering av katalysatoren ble filtratet inndampet og ga et viskost oljeaktig produkt. Fornyet utfelling fra raetanol-etyleter ga 4- £n<2->(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalensulfonyl)-L-arginylH morfolinaceat i pulverform i 73% utbytte.

Elementæranalyse (som C20H3^O4W5S.CH3COOH)

EKSEMPEL 9.

1.0 g 4-etyl-l- £iP, I^-dibanzyloksykarbonyl-N2- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalensulfonyl)-L-arginyl3 piperidin ble opplost i en blanding av 50 ml etanol og 5 ml eddiksyre. 0,5 g;>palladium-sort ble tilsatt til blandingen som så ble omrystet i en hydrogenstrom i 10 timer ved romtemperatur. Etter frafiltrering av katalysatoren ble filtratet inndampet til å gi et viskost oljeaktig produkt. Fornyet utfelling fra etanol-etyleter- ga 4-etyl-l- £ 13 -(5,6,7,8-tetrahydro-1-naf talensulf onyl) -L-arginyl^ piperi dinacetat i pulverform i 74% utbytte.

Elementær analyse (Som C23H37°3N5S «CH-jCOOH)

EKSEMPEL $0.

1.0 "g 4-metyl-l-[Kp-nitro-N2- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalensulfonyl) - L-arginyl^ piperidin ble opplost i en blanding av 0,44 g anisol og 10 ml hydrogénf luorid og blandingen ble orcupSrfei: i 30 min i et isbad. Hydrogénfluoridet ble avdampet under vakuum og ga et oljeaktig produkt.som ble vasket godt med 100 ml torr etyleter for å fjerne hydrogénfluoridet. Fornyet utfelling fra metanoletyleter ga 4-metyl-l- Gj2 -(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalensulfonyl)-L-arginyi'I Zlpiperidin-hydrbfluprid i pulverform i 78% utbytte.

Elementæranalyse (som C22H3503SSf5S .HF)

EKSEMPEL 11.

En suspensjon av 1.00 g N -<7-metoksy-2-naftalensulfonyl)-L-arginin og 5 ml tionylklorid ble satt bort ved romtemperatur i 1 time under kraftig omroring. Tilsetning av kald etyleter forte til utfelling av hydrokloridet av K 2-(7rmetoksy-2-naftalensulfonyl)-L-arginylklorid som ble vasket flere ganger med kald torr etyleter. Syrekloridet ble forsiktig tilsatt til 1,40 g 4-metylpiperidin under omroring og blandingen ble avkjolt i et is-saltbad.

Blandingen fikle, så stå i intimeved romtemperatur. Overskudd av 4-metylpiperidin ble fjernet under vakuum og ga et oljeaktig produkt. Dette ble ekstrahert med 10 ml kloroform og vasket med 10 ml eter. Kloroformlaget ble inndampet til torrhet. Restmaterialet ble utgnidd med en liten mengde vann og ga krystallinsk 4-metyl-l- £N2-(7-metoksy-2-naftalensulfoftyl)-L-arginylpiperidin, som ble isolert og omkrystallisert fra vann, etanol i 86% utbytte.

Smeltepunkt 225 229°C (spalting).

Elementæranalyse (som C23H33I;I5C>4S^

EKSEMPEL 12.

Til en losning av 1,00 g 4-(EJ 2-1-naf talensulfonyl-L-ornityl) morfélin i 30 ml 30% vandig metanol ble tilsatt 1,30 ml 2H NaOH og 0,25 g O-mety1isourinstoff-hydroklorid. Etter omroring i 15 timer ved 40°C ble reaksjonsblandingen inndampet til torrhet. Restmaterialet blø ektrabert med 40 ml kloroform og vasket med 10 ml vann. Kloroforalaget ble téirret over vannfritt CaC^. Etter fjernelse av losningsmiddelet ble resten opplost på nytt

i 20 ml kloroform og adsorbert på 50 g "Wakogel C-200" som var fylt i en.50 x 3 ram. kolonne. Kolonnen ble eluert med klorofossm-metanol (volum/volum = 9/1) ...

Etter at losningsmiddelet var f j ernet under redusert tsrykk ble resten opplost i 30.ml kloroform-eddiksyre (volum/volum=19/l). Tilsetning av torr etyleter ga ej& oljeaktig rest som ble vasket flere ganger med t5rr etyleter. Den oppnådde faste susbstancS,

4- [n2-(1-naftalensulfonyl)-L-arginyl3 morfolin ble finpulverisert , samlet og torret under vakuum over fosforpentoksyd og ga 23% utbytte.

Elementæranalyse (som C^QS^NgO^S.Cil, COOH).. :'•')

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av H -naftalensulfonyl-L- argininestere og amider med den generelle formel

eller syreaddisjonssalter derav med en:-; f arma soyt i sk tålbar syre, hvori R er valgt fra gruppen bestående av (1) alkoksy, alkenyloksy, cykloalkyloksy og halogenert alkoksy, som hver inneholder ikke mer enn 10 karbonatomer, aralkyloksy ikke mer enn 15 karbonatomer, og alkoksy med ikke mer enn 10 karbonatomer substituert med en alkoksygruppe på ikke mer enn 10 karbonatomer?

hvori R^og R2er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, aryl, alkenyl og cykloalkyl som hver ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer, aralkyl og cykloalkylalkyl, som hver ikke inneholder mer enn 15 karbonatomer, og substituert alkyl som ikke inneholder mer enn 20 karbonatomer hvori substituenten er s?algt fra klassen bestående av alkoksy, alkoksykarbonyjfc, acyl, acyloksy, arylkarbamoyl, og K, N-polymetylenkarbamoyl, som hver ikke inneholder mer enn

10 karbonatomer,-, og karboksy, og (3)

hvori Z er en toverdig gruppe inneholdende opptil 20 karbonatomer, som består av mer enn en gruppe valgt fra fruppen bestående av metylen- -CH2-, monosubstituert metylen

hvori R3 er valgt fra gruppen bestående av alkyl, acyl, alkoksy, og alkoksykarbonyl, som hver ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer, og karbamoyl, og disubstituert metylen

hvori R4og Rj. er alkylgruppér med ikke mer enn 10 karbonatomer, og som ytterligere kan inneholde et ledd valgt fra gruppen bestående av oksy -O-, tio -S-, cykloalkylen med ikke mer enn 10 karbonatomer, imino

alkyl-subst ituert f 6 imino -H- , hvori RQ er en alkylgruppe med ikke mer enn 10 karbonatomer, acylsubstituert imino

hvori R7er en alkylgruppe med ikke mer enn 10 karbonatomer, og fehylen

som kan x& re anorndet i hvilken som helst rekkefolge og fullstendiggjore -ringen sammen med det nevnte metylen, monosubstituert metylen eller disubstituert metylen, og R<*>er et ledd valgt fra gruppen bestående av 5„6,7,8-tetrahydro-1-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydr©-2-naftyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-naftylsubstituert med et ledd va^gt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl,ikke inneholdende mer enn 10 karbonatomer, 2-dialkylamino, 3-dialkylamino, 4-dialkylamino, 6-dialkylamino, 7-dialkylamino, 8-dialkylamino som hver inneholder ikke mer enn 20 karbonatomer, 5-dialkylamino inneholdende 3-20 karbonatomer, og alkoksy og alkoksykarbonyloksy som hver ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer og 2-naftyl substituert med et ledd valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyaho, hydroksy, alkyl som ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer, dialkylamino som ilske inneholder mer enn 20 karbonatomer, og alkoksy og alkoksykarbonyloksy som hver ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer,karakterisert vedétomsette en L-argininester eller amid med den generelle formel

eller syreaddisjonssaltefc derav , hvori R har den ovennevnte betydning, med en naftalensulfonylhalogenid med formel R'-sa2x, f hvori R' har den ovennevnte betydning og X er et halogenatom, 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert vedat R er et ledd valgt fra gruppen bestående av alkoksy med 1-8 karbonatomer, aralkyloksy med 7-9 karbonatomer, alkenyloksy med 3-6 karbonatomer, cykloheksyloksy,U/-alkoksyalkoksy med 2-6 karbonatomer, uJ - kloroalkoksy med 2-6 karbonatomer, alkylamino med 1-9 karbonatomer, UJ) -alkoksyalkylamino med 2-6 karbonatomer, W> alkoksykarbonylalkylanvbno med 2-8 karbonatomer, alkpnylamino med 3-5 karbonatomer, cykloalkylamino med 3-6 karbonatomer, arylamino med 6-10 karbonatomer, aralkylamino mg cykloallcylalkyl- amino med hver 7 - 10 karbonatomer, arylkarbamoylalkylamino med 8-9 karbonatomer, Ef, N-tetrametylenkarbamoylalkylamino med 6 7 karbonatomer, dialkylamino med 2-10 karbonatomer, N-alkyl-N- ( UJ - alkoksyalkyl)amino med 3-5 karbonatomer, N-alkyl-N-(LO -alkoksy-karbonylalkyl) amino med 4-7 karbonatomer, N- a llcy 1- W- a r a lkyl amino med 8 - 10 karbonatomer, N-alkyl-N- ( u) -acylallcyl) amino med 4-8 karbonatomer, N,N-polymetyleniminyl med 3 - 10 karbonatomer, N,N,polymetyleniminyl med 3-10 karbonatomer substituert med alkyl med 1 - 5 karbonatomer, alkoksy med 1-5 karbonatomer, alkoksykarbonyl med 2-5 karbonatomer, acyl, med 2 - 5 karbonatomer eller karbamoyl,tetrahydro-1,n-oksazin-n-yl hvori n er ét helt tall enten 2,3 eller 4, tetrahydro-lyji-tiazin-n-yl hvori n er et helt tall enten 2, 3, eller 4, 2-isoindolinyl, 1-piperazinyl substituert med alkyl med 1-5 karbonatomer eller asyl med 2-5 karbonatomer, og 4-asabicyklo L3.2.2U non-4-yl, R' er et ledd valgt fra gruppen bestående av 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-naftyl substituert med et ledd valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, zyano, hydroksy, alkyl med 1-5 karbonatomer, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-,ogv8'dialkylamino med 2-10 karbonatomer, 5-dialkylamino med 3 - 10 karbonatomer, alkoksy med 1 - 5 karbonatomer og alkoksykarbonyloksy med 2-5 karbonatomer, og 2-naftyl substituert med et ledd valgt fra grpopen bestående av . halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl med 1-5 karbonatomer, dialkylamino med 2-10 karbonatomer, alkoksy med 1-5 karbonatomer og alkoksykarbonyloksy med 2-5 karbonatomer, og X er klorin 3. Fremgangsmåte for fremstilling av N 2-naftalensulfonyl-L- argininemider med den generelle formel

eller syreaddisjonssalter derav med en farmasøytisk tålbar syre, hvori R er valgt fra gruppen bestående av (1)

hvori R^cg er ledd valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, aryl, alkenyl og cykloalkyl, som hver ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer, aralkyl og cykloalkylalkyl som hver ikke inneholder mer enn 15 karbonatomer, og substituert alkyl som ikke inneholder mer enn 20 karbonatomer, hvori substituenten . er et ledd valgt fra gruppen bestående av alkoksy, alkoksykarbonyl, acyl, acyloksy, argrlkarbamoyl, og K,N-polymetylenkarbamoyl som hver ikke inneholder raer enn 10 karbonatomer, og karboksy,0g ( 2)

hvori Z er en toverdig gruppe inneholdende opptil 20 karbonatomer og som består av mer enn en gruppe valgt fra gruppen bestående av metylen -CHg-, monosubstituert metylen

hvori R^ er valgt fra gruppen bestående av alkyl, acyl/alkoksy og alkoksykarbonyl som hver ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer,og karbamoyl og disubstituert metylen

hvori R. og Rg er alkylgrupper med ikke mer enn 10 karbonatomer og som ytterligere kan inneholde minst et ledd valgt fra gruppen bestående av oksy—O-, tio -S-, cykloålkylen med ikke mer enn 10 karbonatomer, imino

alkylsubstituert imino hvori Rg er en alkylgruppe med ikke mer enn 10 karbonatomer, alkyl substituert imino

hvori R? er en alkylgruppe med ikke mer enn 10 karbonatomer, og fenylen

som kan være anordnet 1 hvilken som helst rekkefolge og fullstendiggjore

ringen sammen med metylenet, monosubstituert metylen eller disubstituert metylen, og R' er et ledd valgt fra gruppen^bestående av 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl, 5,6,7,8—tetrahydro-2-naftyl, 1-naftyl, . 2-naftyl, 1-naftyl substituert med et ledd valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer., 2-dialkylamino, 3-dialkylamino, 4-dialkylamino, 6-dialkylamino, 7-dialkylamino, 8-dialkylamino, som hver ikke inneholder mer enn 20 karbonatomer, 5-dialkylamino inneholdende 3-20 karbonatomer, og alkoksy og alkoksykarbohyloksy som hver ikke inneholder mer enn 10 karbonatomer og 2-naftyl substituert med ét ledd valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl ikke inneholdende mer enn 10 karbonatomer, dialkylamino inneholdende ikke mer enn 20 karbonatomer, og alkoksy og alkoksykarSaonyloksy som hver inneholder -ikke "-■ '-«-i'-'iiier enn 10 karbonatomer,karakterisert vedå eliminere E^-substituenten fra et sF-substituert N2-naft;jlensulfonyl-L-argininamid med formel eller syreaddisjonssaltet derav, hvori R og R' har den ovennevnte betydning, X og Y er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og beskyttende gruppe for guanidinogruppen, og minst en av X og Y er en beskyttende gruppe for guanidinogruppen valgt fra nifctré, tosyl; trityl og oksykarbonyl.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert vedat R er et ledd valgt fra gruppen bestående av alkylamino med 1-9 karbonatomer,-alkoksyalkylamino med 2-6 karbonatomer, uJ -alkoksykarbonylalkylamino med 2- 8 karbonatomer, alkenylamino med 3-5 karbonatomer, cykloalkylamino med 3 - 6 karbonatomer, arylamino med 6-10 karbonatomer, aralkylamino og cykloalkylgikylamiffo-teer med 7> -• lb karbonatomer, arylkarbamoylalkylamino med 8-9 karbonatomer, N,N-tetrametylenkarbamoylamino med 6-7 karbonatomer, dialkylamino med 2-10 karbonatomer,. N-alkyl-N(u^-alkoksyalkylaiVtamino med 3- 5 karbonatomefc, N-alkyl-N( ^-aikdKsyJ^ffbonyl^i^l^afBirio 'med 7 4 - 7 karbonatomer, N,alkyl-N-aralkylamino med 8-10 karbonatomer, N-alkyl-N-(^-acylalkyl) amino med 4-8 karbonatomer, N,N-polymétylen— iminyl med 3-10 karbonatomer, N,N*polymetyleniminyl med 3 - 10 karbonatomer substituert med alkyl med 1-5 karbonatomer, alkoksy med 1 - 5 karbonatomer, alkoksykarbonyl med 2 - 5 karbonatomer, acyl med 2-5 karbonatomer, eller karbamoyl, tetrahydro-l,n-oksasin-n-yl hweri n er et helt tall 2, 3 eller 4, tetrahydro-lTn-tiazin-n-yl hvori n er et helt tall 2, 3 eller 4, 2-isbindolinyl, l-pipera2inyl v- substituert med alkyl med 1 -5^karbonatomer eller acyl med. 2 - 5 karbonatomer, og 4-azabicyklo C3.2.231 -non-4-yl, og R' er et ledd valgt fra gruppen bestående av 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-naftyl substituert med et ledd valgt fra gruppen bastående av halogen, nitro, cyano. hydroksy, alkyl med 1 - 5 karbonatomer, 2-, 3-, 4-, 6-, 7- og 8-dialkylamino med 2-10 karbonatomer, 5-diaikylamino med 3-10 karbonatomer, alkoksy med 1 - 5 karbonatomer og alkoksykarbonyloksy med 2-5 karbonatomer, og 2-naftyl substituert med et ledd valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl med 1-5 karbonatomer, dialkylamino med 2 — 10 karbonatomer, alkoksy med 1 - 5 karbonatomer og alkoksykarbonyloksy med 2 5 karbonatomer.

5. Fremgangsmåte; for fremstilling av Sf 2-naf talensulf onyl-L-argininami der med.den generelle formel

eller syreaddisjonssalter derav med en farmasøytisk tålbar syre, hvori R er valgt fra gruppen bestående av 41)~

hvori R^og R2er ledd valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, aryi, alkenyl og cykloalkyl, hver inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer?aralkyl og cykloalkylalkyl hver ikke inneholdende mer enn 15 karbonatomer?og substituert alkyl inneholdende ikke mer enn 20 karbonatomer, hvori substituenten er et ledd valgt fra gruppen bestående av alkoksy> alkoksykarbonyl, acylv acyloksy, arylkarbamoyl og £J, N-polymetylenkarberaoyl, hver ikke inneholdende mer enn 10 karbonatomer, og karboksy?og (2)

hvori ^ er en toverdig gruppe inneholdende opptil 20 karbonatomer, bestående av mer enn en gruppe valgt fra gruppen bestående av metylen -CH0-, monosubstituert metylen

hvori R^ er valgt fra gruppen bestående av alkgrlyyacyl, alkoksy og alkoksykarbonyl, hver inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, og karbamoyl, og disubstituert

hvori R^ og er alkylgrupper med ikke mei benn 10 karbonatomer, og som vidsre kan inneholde minst et ledd valgt fra gruppen bestående av oksy -0-, tio -S-, cykloalkylen med ikke mer enn 10 karbonatomer, imino

alkylsubstituert imino

hvori Rg er en alkylgruppe med ikke mer enn 10 karbonatomer, acylsubstituert imino

hvori R- er en alkylgruppe med ikke mer enn 10 karbonatomer, og fenylen

som kan være anordnet 1 hvilken som helst rekkefolge og fullstendiggjore -ringen sammen med det nevnte metylen, monosubstituert metylen eller disubstituert metylen; og R' er et ledd valgt fra gruppen bestående av 5,6,7,8-tetrahydro-1-naft§l, 5,6,7,8-tetrahydro-£-naftyl, i_na£tyl, 2-naftyl, 1-naftyl substituert med et ledd valgt fra gruppen bestående avlihalogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, 2-dialkylamino, 3-dialkylamino, 4-diallcylaminp, 6-dialkylamino, 7-dialkylamino, 8-dialkylamino, hver inneholdende ikke mer enn 20 karbonatomer, 5-di alkyl amino inneholdende 3-20 karbonatomer, og alkoksy og alkoksykarbonyloksy hver inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer og 2-naftyl substituert med et ledd valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, dialkylamino inneholdende ikke mer enn 20 karbonatomer, og alkoksy og alkoksykarbonyloksy, hver inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer,karakterisert vedat et H 2-naftalensulfonyl-printtinamid med formel eller et syreaddisjonssalt derav, hvori R og R' har den ovennevnte betydning, guanidylleres med et guanidyleringsmiddel valgt fra gruppen bestående av O-alkylisourinstoff, S-alkylisotiourinstoff, l-guanyl-3,5-dimetylpyrazol og karbodiimid.

6. Fremgangsmåte som angitt i kra^5, karakterisert vedat R er et ledd valgt fra gruppen bestående av alkylamino med 1-9 karbonatomer, uj - alkoksyalkylamino med 2-6 karbonatomer, (^-alkoksykarbonylalkyl-amåno med 2-8 karbonatomefc, alkgiaylamino med 3 -55karbonatomer, cykloalkylamino med 3-6 karbonatomer, arylamino med 6-10 karbonatomer, aralkylamino og cykloalkylalkylami.no, hver med 7 - 10 karbonatomer, arylkarbamoyialkylamlno med 8-9 karbonatdmer, N,N-tetrametylenkarbamoylamino med 6-7 karbonatomer, dialkylamino med 2-10 karbonatomer, N-alkyl-N(uJ - alkoksyalkyl) amino med 3 - 5 karbonatomer, N-alkyl-N( -alkoksykarbonylalkyl)amino med 4-7 karbonatomer, N-alkyl-N-aralkylamiao med 8 - 10 karbonatomer, N-alkyl-N-(uJ-acylalkyl)amino med 4-8 karbonatomer, N,N-polymetylenlminyl med 3-10 karbonatomer,. N,Nrpolymetyleniminyl med 3-10 karbonatomer substituert med alkyl med 1 - 5 karbonatomer, alkoksy med 1-5 karbonatomer, alkoksykarbonyl med 2-5 karbonatomer, acyl med 2-5 karbonatomer, eilér karbamoyl, tetrahydro-1,n-cfcfcazin-n-yl hvori n er et fcjelt tall 2,3 eller 4, tetrahydro-1,n-tiazin-n-yl hvori n er et helt tall 2, 3 éller 4, 2-isoindolinyl, 1-piperazinyl substituert med alkyl med 1-5 karbonatomer eller acyl med 2 - 5 karbonatomer, og 4-azabicyklo G.2.2D -non-4-yl, og R' er et ledd valgt fra -gruppen bestående av 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-naftyl substituert med et ledd valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl med 1-5 karbonatomer, 2-, 3-, 4-, 6-, ^- og 8-dialkylamino med 2 - 10 karbonatomer, 5-dialkylamino med 3-10 karbonatomer, alkoksy med 1-5 karbonatomer og alkoksykarbonyloksy med 2-5 karbonatomer , og 2-naftyl substituert med et ledd valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl med 1-5 karbonatomer, dialkylamino med 2-10 karbonatomer, alkoksy med 1-5 karbonatomer og alkoksykarbonyloksy med 2-5 karbonatomer.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av N 2-naftalensulfonyl-L- argininami der med den generelle formel

eller syreaddisjonssalter derav med et farmasoyfe^u tålbar syre, hvori R er vlagt fra gruppen bestående av e ,

hvori Rj og R^ er ledd/ valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, aryl, alkenyl og cykloalkyl, hver inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, aralkyl og cykloalkylalkyl hver inneholdende ikke mer enn 15 karbonatomer, og substituert alkyl inneholdende ikke mer enn 20 karbonatomer hvori substituenten er et ledd valgt fra gruppen bestående av alkoksy, alkoksykarbonyl«aæyl, acyloksy, arylkarbamoyl, og H,N-polymetylenkarbomoyl, hver inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, og karboksyj og (2)

hvori 2 er en toverdig gruppe inneholdende opptil 20 karbonatomer, besfc&æntJs av mer erna en gruppe valgt fra gruppen besfc&ende av metylen -CH^-, monosubstituert metylen

hvori R3-er valgt fra gruppen bestående av alkyl, acyl, alkoksy, og alkoksykarbonyl, hver inneholdende ikke mer enn 10 .karbonatomer, og karbamoyl, og disubstituert metylen

hvori R^ og Rg er alkylgrupper med ikke mer enn 10 karbonatomer og som videre Uan inneholde minst et ledd valgt fra gruppen bestående av oksy -0-, tio -S-, cykloalkylen med ikke mer enn 10 karbonatomer, imino

alkylsubstituert imino

hvori Rg er en alkylgruppe med ikke mer enn 10 karbonatomer, acylsubstituert imino .

hvori R_ er en alkylgruppe med ikke mer enn 10 karbonatomer, og fenylen

som kanwaere anordnet i hvilken som helst rekkefolge og fullstendiggjor -ringen sammen - med det nevnte monometylen, monosubstituert metylen eller disubstituert metylen?og R' er et ledd valgt fra gruppen bestående av 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydro-s£ naftyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-naftyl substituert med et ledd valgt frå gruppen bestående av halogen, nitro, cyåno, hydroksy, alkyl inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, 2-dialkylamino, 3-dialkylamino, 4-dialkylamino, 6-dialkylamino, 7-dialkylamino, 8-dialkylamino, hver inneholdende ikke mer enn 20 karbonatomer, 5-dialkylamino inneholdende 3-20 karbonatomer, og alkoksy og alkoksykarbonyloksy hver inneholdende ikke mer enn 10"karbonatomer og 2-naftyl substituert med et ledd valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl, inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, dialkylamino inneholdende ikke mer enn 20 karbonatomer, og alkoksy og alkoksykarbonyloksy hver inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, 2 karakterisert vedat et K -naftalensulfonyl-L-argininhalogenid med formel

hvori K' har den ovemaevote betydning og X er et halogeaatora, omsettes raad et amin nsd formel esi, hvori R har fi©a ovennevnte batydnång. S. Frétogangss»åt© som angitt i krav 7, karakterisertv e «5 at R er et ledd valgt fra gruppen bestående av alkylamin© rasd 1-9 ksrbo&atozaer, u; -alJsoksyallsylaraino mad. 2 - 6 karbenaatorasS;, u> -slkoksykGrfeonyl- alkylaajiao m& å 2-8 karbonatonar, alkøn<y>laiai&o rosd 3-5 lsarbonator^3v>, cykloalkylaraino med 3 - S .karbonatomer, arylamiao n@d 6 - 10 karbonat onor, aralltylaniino og cyldx>alkylalkylaiain©, hver med 7-10 karboaatomor, arylkarbar>røyiajj.kylarai»© sssd 8-9 karbonetomer, £T,H-tetraraetylenkarbamoylaXkylainino rasd 6 .- 7 karbonatomer, dlalkylaiaiao nod 2-10 karboaatomer, S-alkyl-S~ ( uj aikoksyalkyl) amino sod 3-5 karbonatcnsr, E?-alkyl-I3- (\ jj - alkolt&ykarlænylalkyl) amino med 4-7 karboiastemer, $-aikyi-S3-aralkylsraino mod 8-10 karboaatoacr, £3-alkvl-K-(uJ-acylalkyl) amin©4 - 8 karbonatomer, 2l,^-polym©tyleniraiayl med 3-10 karbonatomsr, £7-polymstylQnininyl mad 3 10 karbojaatosaer substituert med alkyl med. 1-5 karboaatomor, alkoksy med 1-5 karbo&atOEter, alkoksykarbonyl ned 2-5 Isarboaatomer, acyl nisrd .2-5 karbopatome??/ eller karbamoyl, tstrahy&r©-i,ia-oksa3±Ei-n-yl hvori n er et &oLt tall 2, 3 eller 4, tetrahydro-1,a-tiasin-a-yl hvori n er et holt tall 2, 3 oller 4, 2-is©in<åoliiaylfc, l-piperasinyl substituert iaed alkyl raed 1-5 karbosaatomer eller acyl meå.

2-5 karbonatomar, og 4-aaabicyIelo [3.2.23 aoa-4-yl, a' er et .ledd valgt fra gruppen bestående av 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl, 5,5,7,8-tetrshyfirc-2-noftyl, l-n-aftyl, 2-naftyl, l^naftyi substituert meå. et ledd valgt fra gruppea baståesade av halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl med 1-5 karbonatomer,

2-, 3-, 4-, <S-, 7- og S-di alkylamino mød 2-10 karbonatomer, 5-eialkylamiao mad 3-10 karbona torna r, alkoksy med 1-5 karbonatoEisr og alkoksykarbonyloksy med 2-5 kaffbosiatoiaar, og 2-naftyl substituert mad et' ledd valgt fra gruppsa beståesååe av halogeis, siitro, cyaao, hydroksy, alkyl saecl 1-5 karbonatomer, dialkylamino saad 2-10 karbonatomer, alkoksy asd 1-5 karfeoaatoinsr©g alkoksykarboaylolssy m-ad 2-5 karbonatomer, og 51 er klor. 9. Fremgangsmåte for fremstilling av K -naftalensulfonyl-L- argininami der med formel<1>

eller syreaddisjonssalter derav med en farmasøytisk tålbar syre, hvori R er -KHR^, idet R^er valgt fra gruppen bestående av alkyl, aryl, alkenyl og cykloalkyl, hver inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, aralkyl og cykloalkylalkyl hver inneholdende ikke mer enn 15 karbonatomer, bg substituert alkyl inneholdende ikke mer enn 20 karbonatomer, idet substituenten lér valgt fra gruppen bestående av alkoksy, alkoksykarbonyl, acyl, acyloksy, ar^Tikarbamoyl, og N,EJ-polyraetylenkarbamoyl, hver inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, og karboksy; og R' er et ledd valgt fra klassén bestående av 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 1-naftyl, 2-na©tyl, 1-naftyl substituert med et ledd valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, 2-dialkylamino, 3-dialkylamino, 4-dialkylamino, 6-dialkylamino, 7-dialkylamåno, 8-dialkylamino, hver inneholdende ikke mer enn 20 karbonatomer, 5-dialkylamino inneholdende 3- 20 karbonatomer, og alkoksy og alkoksykarbonyloksy, hver inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, og 2-naftyl substituert med et ledd valgt fra gruppen bestående av Sialogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, dialkylamino inneholdende ikke mer enn 20 karbonatomer, og alkoksy og alkoksykarbonyloksy hver inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer,karakterisert vedå omsette N-naftalensulfonyl£ L-argininestere med den generelle formel eller syreaddisjonssaltederav, hvori R' har deri ovennevnte betydning og Rg er et ledd valgt fra gruppen bestående av alkyl og aryi, hver med ikke mer enn 10 karbonatomer, og aralkyl med ikke mer enn 15 karbonatomer, med et primært amin med formel HR, hvori R har den ovennevnte betydning. 10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9,karakterisertvedatR er et ledd valgt fra gruppen bestående av alkylamino med 1 - 9 karbonatomer, UJ-alkoksyalkylamino med 2-6 karbonatomer,\ x> -alkoksykarbonylalkylamino med 2-8 karbonatomer, alkenylamino med 3-5 karbonatomer, cykloalkylamino med 3-6 karbonatomer, arylamino med 6-10 karbonatomer, aralkylamino og cykloalkylalkylamino, hver med 7-10 karbonatomer, arylkarbamoylalkylamino med 8-9 karbonatomer og N,W-tetrametylenkarbamoylalkylamino med 6-7 karbonatomer,. og R' er et ledd valgt fra gruppen bestående av 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-naftyl substituert med et ledd valgt fra giruppen bestående av halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl med 1-5 karbonatomer, eller 2-, 3-, Æf-, 6-, tø- dg 8-dialkylamin© med 2 - 10 karbonatomer, 5-dialkylaminb med 3-10 karbonatomer, alkoksy med 1-5 karbonatomer og alkoksykarbonyloksy med 2-5 karbonatomer, og 2-naftyl substituert med et ledd valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl med 1-5 karbonatomer, dialkylamino med 2-10 karbonatomer, alkoksy med 1-5 karbonatomer og alkoksykarbonyloksy med 2-5 karbonatomer. 11. Fremgangsmåte for fremstilling av N 2-naftalensulfonyl-L-argininestere med den generelle formel

eller syreaddisjonssalter derav med en farmasoytisk feålbar syre, hvori R er valgt fra gruppen bestående av alkoksy, alkenyloksy, eykloalkoksy og halogenert alkoksy, hver inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, aralkyloksy med ikke. mer enn 15 karbonatomer, og alkoksy med ikke mer enn 10 karbonatomer substituert med en alkoksygruppe med ikke mer enn 10 karbonatomer, og R<*>er et ledd valgt fra gruppen bestående av 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-naftyl ' substituert med et ledd valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, 2-dialkylamino, 3-dialkylamino, 4-dialkylamino, 6-dialkylamino, 7-dialkylamino, 8-dialkylamino hver inneholdende ikke mer enn 20 karbonatomer, 5-dialkylamino inneholdende 3-20 karbonatomer, og alkoksy og alkoksykarbonyloksy, hver inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, og 2-naftyl substituert med et ledd valgt fra gruppen bastående av halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl inneholdende ikke mer enn 10 karbonatomer, dialkylamino inneholdende ikke mer enn 20 karbonatomer, og alkoksy og aloksykarbonyloksy,hver inneholdende ikke mer enn $0 karbonatomer,karakterisertv euå å omsette et 0 -naftalensulfonyl-L-arginin med formel

eller et syreaddisjonssalt derav, hvori R' har den ovennevnte betydning, med enoalkohol med formel HR, hvori R har den ovennevnte betydning. 12. Fremgangsmåte som angitt i krav 11,karakterisertv edd at R er et ledd valgt fra gruppen bestående av alkoksy med 1 - 8" karbonatomer, aralkyloksy med 7-9 karbonatomer, alkenyloksy med 3-6 karbonatomer, cykloheksyloksy, UJ -alkoksyalkoksy med 2-6 karbonatomer, og UV -kloroalkoksy med 2-6 karbonatomer, og R<1> er et ledd valgt fra gruppen bestående av 5,6,7,8-tetrahydro-l-naf tyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-naftyl substituert med et ledd valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl med 1 - 5 karbonatomer, 2-, 3-, 4-, 6-, 7- og 8-dialkylamino med 2-10 karbonatomer, 5-dialkylamino med 3-10 karbonatomer, alkoksy med 1-5 karbonatomer, og alkoksykarbonyloksy med 2 - 5 karbonatomer, og 2-naftyl substituert med et ledd valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkyl med 1-5 karbonatomer, dialkylamino med 2-10 karbonatomer, alkoksy med 1-5 karbonatomer, og alkoksykarbonyloksy med 2 - 5 karbonatomer.