NO154131B - Analogifremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktiv e karbostyrilderivater. - Google Patents
Analogifremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktiv e karbostyrilderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154131B NO154131B NO792659A NO792659A NO154131B NO 154131 B NO154131 B NO 154131B NO 792659 A NO792659 A NO 792659A NO 792659 A NO792659 A NO 792659A NO 154131 B NO154131 B NO 154131B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- general formula
- butoxy
- nitro
- melting point
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- -1 quinazolin-4-on-yl Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006839 xylylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 44
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 44
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- RGHZFRRLCRAWPU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5-hydroxy-2-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC(O)=CC=C1[N+]([O-])=O RGHZFRRLCRAWPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 5
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- UNSRBMRZUQKJMV-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-(4-pyridin-2-ylsulfanylbutoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1OCCCCSC1=CC=CC=N1 UNSRBMRZUQKJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJRIOFDACOMVOP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromobutoxy)-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OCCCCBr)C=C1C=O AJRIOFDACOMVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSLNASIIJWWYOU-UHFFFAOYSA-N COC(C=CC(C=C(C=C1)OCCCCS(C(C=C2)=CC(Cl)=C2Cl)=O)=C1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound COC(C=CC(C=C(C=C1)OCCCCS(C(C=C2)=CC(Cl)=C2Cl)=O)=C1[N+]([O-])=O)=O BSLNASIIJWWYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- KHYJWJQEQGMQOT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-nitro-5-(4-pyridin-2-ylsulfonylbutoxy)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(C=CC1=C(C=CC(=C1)OCCCCS(=O)(=O)C1=NC=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O KHYJWJQEQGMQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIJAFJFYYMYUJM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-(4-bromobutoxy)-2-nitrophenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC(OCCCCBr)=CC=C1[N+]([O-])=O RIJAFJFYYMYUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)C(C)Br BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHSJYOOSMOOIGM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(4-pyridin-2-ylsulfonylbutoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(N)=CC=C1OCCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 ZHSJYOOSMOOIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBVIQLRCIJFIMF-UHFFFAOYSA-N 6-(4-pyridin-2-ylsulfonylbutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 KBVIQLRCIJFIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWJPWMCCTIJSSR-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=CC1=C(C=CC(=C1)OCCCCS(=O)C2=CC(=C(C=C2)Cl)Cl)N Chemical compound COC(=O)C=CC1=C(C=CC(=C1)OCCCCS(=O)C2=CC(=C(C=C2)Cl)Cl)N RWJPWMCCTIJSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ILAIRHNIGUVLCZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-nitro-5-(4-pyridin-2-ylsulfanylbutoxy)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(C=CC1=C(C=CC(=C1)OCCCCSC1=NC=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O ILAIRHNIGUVLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEMWZOYWPDOKS-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-(4-pyridin-2-ylsulfonylbutoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1OCCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 UEEMWZOYWPDOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWWWLCTUNXBRR-UHFFFAOYSA-N 3-(5-hydroxy-2-nitrophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC(O)=CC=C1[N+]([O-])=O SPWWWLCTUNXBRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADSNHKTXYJZXDF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1[N+]([O-])=O ADSNHKTXYJZXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRGYBRHWRBDUJM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutylsulfanyl)-1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(SCCCCBr)C=C1Cl SRGYBRHWRBDUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICFZWESBQTTYOC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutylsulfinyl)-1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(S(=O)CCCCBr)C=C1Cl ICFZWESBQTTYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTTJAIFHRUAFED-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3,4-dihydro-2(1h)-quinolinone Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2O UTTJAIFHRUAFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMNKNHUCSKDKMK-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(OCCCCBr)=CC=C21 WMNKNHUCSKDKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNKUIWUYOIQBMP-UHFFFAOYSA-N 6-(4-phenylsulfanylbutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCSC1=CC=CC=C1 VNKUIWUYOIQBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXBIFQZFTVFCDC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-pyridin-2-ylsulfonylbutoxy)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC2=NC(O)=CC=C2C=C1OCCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 UXBIFQZFTVFCDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFOAMIRPYWTXQX-UHFFFAOYSA-N 6-(4-quinolin-2-ylsulfinylbutoxy)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(S(CCCCOC=3C=C4C=CC(=O)NC4=CC=3)=O)=CC=C21 FFOAMIRPYWTXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDLVNRPJPQAPX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(benzenesulfinyl)ethoxy]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCS(=O)C1=CC=CC=C1 DUDLVNRPJPQAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXSYHNCKTQPJPL-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(2-methoxyphenyl)sulfinylbutoxy]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(=O)CCCCOC1=CC=C(NC(=O)CC2)C2=C1 SXSYHNCKTQPJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UURXBTHJZQYWEK-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(3,4-dichlorophenyl)sulfanylbutoxy]-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1SCCCCOC1=CC=C(NC(=O)C=C2)C2=C1 UURXBTHJZQYWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLKNUHLCNLDYJN-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(3,4-dichlorophenyl)sulfanylbutoxy]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1SCCCCOC1=CC=C(NC(=O)CC2)C2=C1 OLKNUHLCNLDYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKSSUIWVBMHGS-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(3,4-dichlorophenyl)sulfinylbutoxy]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C2CCC(O)=NC2=CC=C1OCCCCS(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 USKSSUIWVBMHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSUKFRAZFFLINQ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(benzenesulfinyl)butoxy]-4-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C2C(C)=CC(=O)NC2=CC=C1OCCCCS(=O)C1=CC=CC=C1 KSUKFRAZFFLINQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQFYGQSOQVOJAS-UHFFFAOYSA-N C(O)(O)=O.[N+](=O)([O-])C1=C(C=O)C=C(C=C1)O Chemical compound C(O)(O)=O.[N+](=O)([O-])C1=C(C=O)C=C(C=C1)O BQFYGQSOQVOJAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWSJTKSIRMBTRY-UHFFFAOYSA-N CCC(COC(=CC1=CC(=CC=C1)S(=O)C2=CC(=C(C=C2)Cl)Cl)C(=O)OC)[N+](=O)[O-] Chemical compound CCC(COC(=CC1=CC(=CC=C1)S(=O)C2=CC(=C(C=C2)Cl)Cl)C(=O)OC)[N+](=O)[O-] ZWSJTKSIRMBTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRXZROMIWRFKST-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=CC1=C(C=CC(=C1)OCCCCSC2=CC(=C(C=C2)Cl)Cl)[N+](=O)[O-] Chemical compound COC(=O)C=CC1=C(C=CC(=C1)OCCCCSC2=CC(=C(C=C2)Cl)Cl)[N+](=O)[O-] CRXZROMIWRFKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000154870 Viola adunca Species 0.000 description 1
- 235000005811 Viola adunca Nutrition 0.000 description 1
- 235000013487 Viola odorata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002254 Viola papilionacea Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
I patent 152839 (ansøkning 79.0521) er beskrevet frem-gangsmåter for fremstilling av bl.a. karbostyrilderivater med den generelle formel
hvor
W betyr en eventuelt med en metylgruppe substituert vinylen-
gruppe eller en etylengruppe,
m betyr tallet 0, 1 eller 2,
D betyr en lineær alkylengruppe med 2 til 6 karbonatomer, en 2-hydroksy-n-propylengruppe eller en xylylengruppe,
R2 betyr en cykloheksy1-, benzyl-, naftyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, 1,2,4-triazolyl-, pyridyl-oksyd-, furfuryl-, trifenylmetyl-,
kinolyl-, benzimidazolyl-, benztiazolyl-, kinazolin-4-on-yl-, 4,5-bis- (p-klorfenyl)-oksazol-2-yl-, N-metyl-N-cykloheksylamino-karbonylmety1- eller aminoiminometylgruppe, en eventuelt med en karboksyl-, hydroksy-, metoksy-, amino-, acetylamino-, nitro-, cykloheksyl- eller fenylgruppe substituert fenylgruppe,
en med halogenatomer og/eller alkylgrupper med 1-4 karbonatomer mono- eller disubstituert fenylgruppe, en med to halogenatomer eller med to alkylgrupper med 1-4 karbonatomer substituert
hydroksyfenyl-, halogenfenyl- eller aminofenylgruppe,
R^ betyr et hydrogen- eller bromatom eller en acetylamino- eller nitrogruppe, og
resten R„-S0 -D-0- er i 6- eller 7-stilling.
/ m J
Forbindelsene med den ovenstående generelle formel
I oppviser verdifulle terapeutiske egenskaper, ved siden av en positiv inotrop virkning, særlig anti trombotiske egenskaper, slik som vist i hovedpatentet.
Det er nu funnet at karbostyrilderivatene med den generelle formel I også kan fremstilles efter følgende frem-gangmåter: a) Ringslutning av en eventuelt i reaksjonsblandingen
dannet forbindelse med den generelle formel
hvor
D, W, R2' R3 og m er som ovenfor angitt, og
Z betyr en nukleofil, avspaltbar gruppe så som en hydroksygruppe, et halogenatom, en alkoksy-, aryloksy- eller aralkoksygruppe.
Ringslutningen foretas fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel så som svovelsyre, konsentrert saltsyre, fosforsyre eller tionylklorid, hensiktsmessig i et oppløsnings-middel så som iseddik, tetrahydrofuran, dioksan, kloroform, toluen, etanol eller et overskudd av det anvendte kondensasjonsmiddel ved forhøyet temperatur, f.eks. ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 80 og 150°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel og/eller kondensasjonsmiddel.
Det er her ikke nødvendig å isolere en som utgangs-materiale anvendt forbindelse med den generelle formel II.
Denne kan snarere fremstilles in situ fra den tilsvarende nitroforbindelse, f.eks. ved reduksjon av nitrogruppen med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som palladium/kull, palladium/kalsiumkarbonat eller palladium/kalsiumkarbonat + blyacetat (Lindlar-katalysator), ved reduksjon med metaller så
som jern, tinn eller sink i nærvær av en syre, ved reduksjon med salter så som jern(II)sulfat, tinn(II)klorid, krom(II)klorid eller natriumditionitt eller ved reduksjon med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel.
Hvis m i en tilsvarende nitroforbindelse betyr tallet 1, foretas reduksjonen av nitrogruppen hensiktsmessig med den ekvivalente mengde av det anvendte reduksjonsmiddel, f.eks.
med et metallsalt så som jern(II)sulfat, tinn(II)klorid, krom(II)-klorid eller natriumditionitt, eller med hydrogen i nærvær av en desaktivert hydrogeneringskatalysator, f.eks. i nærvær av palladium/kalsiumkarbonat + blyacetat. Hvis man f.eks. foretar reduksjonen i nærvær av palladium/kull, vil sulfoksydgruppen delvis bli medredusert.
Hvis W i den tilsvarende nitroforbindelse dessuten
betyr en vinylengruppe, kan denne gruppe, særlig når reduksjonen foretas med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av palladium/kull, hydrogeneres til den tilsvarende etylengruppe. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor m betyr tallet 2:
Omsetning av et karbostyril med den generelle formel
hvor D, W og R3 er som ovenfor angitt, og
Y betyr en nukleofil, avspaltbar gruppe så som et halogenatom eller en sulfonsyrerest, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, en p-toluensulfonyloksy- eller metansulfonyloksygruppe, med et metallsalt med den generelle formel
hvor R_ er som ovenfor angitt, og
Me betyr et alkali- metallatom, og Me^ betyr et jordalkali-metallatom så som henholdsvis et natrium- eller kaliumatom eller et kalsiumatom.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et egnet oppløsnings-middel så som dioksan, tetrahydrofuran, kloroform eller toluen, fortrinnsvis i et vandig aprotisk oppløsningsmiddel så som aceton, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av en alkalibase så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd ved temperaturer mellom 0°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur, f.eks. ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 50°C. Omsetningen kan også utføres uten oppløsningsmiddel. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor W betyr en vinylengruppe og m betyr tallet 0 eller 2: Ringslutning av en eventuelt i reaksjonsblandingen
dannet forbindelse med den generelle formel
hvor & 2' R3' D og m er som ovenfor angitt, eller et acetal derav.
Ringslutningen foretas hensiktsmessig i iseddik eller eddiksyreanhydrid i nærvær av et alkaliacetat så som natrium-eller kaliumacetat ved temperaturer mellom 80 og 160°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, f.eks. ved temperaturer mellom 118 og 140°C. En forbindelse med den generelle formel V fremstilles hensiktsmessig ved reduksjon av en tilsvarende nitroforbindelse i nærvær av acetylklorid eller eddiksyreanhydrid, og det er ikke nødvendig å isolere den.
De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med
de generelle formler II til Vier delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder.
Således får man en forbindelse med den generelle
formel II ved reduksjon av den tilsvarende nitroforbindelse,
som man på sin side får ved alkylering av en tilsvarende 2-nitro-5-hydroksyforbindelse med et tilsvarende a,w-dihalogenalkan, påfølgende omsetning med en tilsvarende merkaptoforbindelse og eventuelt påfølgende oksydasjon med hydrogenperoksyd.
En utgangsforbindelse med den generelle formel III
får man ved omsetning av et tilsvarende hydroksykarbostyril med et tilsvarende alkan som er substituert i a,oo-stilling. Det nødvendige tilsvarende 6-, 7- eller 8-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril får man ved acylering av et tilsvarende anilinderivat med et tilsvarende 3-halogen-karboksylsyrederivat og påfølgende ringslutning ifølge Friedel-Crafts (se J. chem. Soc. 1955, 743-744, Chem. Pharm. Bull 1961, 970-975 og Ber. dtsch. Chem. Ges. 60, 858 (1927)) resp. et 5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril ved ringslutning av et tilsvarende 2-(3-cyanoetyl)-cykloheksandion-1,3-derivat og påfølgende aromatisering, f.eks. med N-brom-succinimid (se Chem. and Ind. 1970, 1435). Fremstillingen av de nødvendige hydroksy-karbostyriler er kjent fra litteraturen
(se f.eks. J. Amer. Chem. Soc. 12, 346 (1950) og ibid 16, 2402
(1954) resp. J. Org. Chem. 3^3, 1089 (1968) og ibid 36 , 3493
(1971) ) .
En som utgangsforbindelse anvendt forbindelse med den generelle formel V får man f.eks. ved alkylering av et tilsvarende hydroksy-nitro-benzaldehyd resp. dets acetal eller ester med et tilsvarende halogenid og påfølgende reduksjon av nitrogruppen i nærvær av eddiksyreanhydrid.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere opp-finnelsen ytterligere.
Eksempel 1
6-[ 4- ( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
a) 2- nitro- 5- hydroksy- kanelsyre- metylester
21,0 g 2-nitro-5-hydroksy-kanelsyre (S. N. Chakravarti og
P.L.N. Rao, Chem. Soc. 1938, 172) oppløses i 200 ml metanol og tilsettes dråpevis 86 ml tionylklorid under omrøring i løpet av 45 minutter, hvorved temperaturen stiger til 36°C. Man efter-rører i ytterligere 25 minutter. Efter avkjøling i isbad får man 18,6 g 2-nitro-5-hydroksy-kanelsyremetylester med smeltepunkt 201-203°C.
b) 2- nitro- 5- brombutoksy- kanelsyre- metylester
22,3 g 2-nitro-5-hydroksy-kanelsyre-metylester omrøres
med 59,7 ml 1,4-dibrombutan og 13,8 g kaliumkarbonat i 200 ml dimetylsulfoksyd i 15 timer ved romtemperatur, hvorefter 800 ml vann tilsettes. Man ekstraherer med kloroform, og efter avdampning av oppløsningsmidlet isoleres 31,7 g 2-nitro-5-brombutoksy-kanelsyre-metylester med smeltepunkt 60,5-63°C.
c) 2- nitro- 5-[ 4-( 2- pyridylmerkapto)- butoksy]- kanelsyre- metylester 10,75 g 2-nitro-5-brombutoksy-kanelsyre-metylester
settes til en blanding av 5 g kaliumkarbonat og 4,0 g 2-merkaptopyridin i 100 ml dimetylsulfoksyd som på forhånd er omrørt i 60 minutter, og man omrører i 18 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 400 ml vann og isolerer det oljeaktige reaksjonsprodukt ved eterekstråksjon.
Utbytte: 11,0 g (94,2% av det teoretiske).
d) 2- nitro- 5-[ 4- ( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- kanelsyre- metylester 7,0 g 2-nitro-5-[4-(2-pyridylmerkapto)-butoksy]-kanelsyre-metylester oppløses i 70 ml eddiksyre, tilsettes 5,0 ml 35%ig hydrogenperoksyd og får stå i 3 dager ved romtemperatur. Efter avdestillering av iseddiken omkrystalliserer man produktet fra kloroform/metanol.
Utbytte: 3,5 g (46,2% av det teoretiske), smeltepunkt: 118-121°C.
De ovenstående punkter a)-d) angår fremstilling av utgangs-materiale.
e) 6- [ 4- ( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
2,1 g 2-nitro-5-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoksy]-kanelsyre-metylester , oppløst i 20 ml iseddik, hydrogeneres med 0,5 g 10%ig palladiumkull ved 3 bar hydrogentrykk og romtemperatur. Derefter avdestilleres iseddiken, og residuet oppvarmes med 20 ml konsentrert saltsyre i 4 timer til kokning under tilbakeløps-kjøling. Efter nøytralisering med 2N natronlut ekstraherer man med kloroform. Avdampningsresiduet omkrystalliseres fra xylen. Utbytte: 1,06 g (55,6% av det teoretiske), smeltepunkt: 121-123°C.
Eksempel 2
6- [ 4- ( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
2,0 g 2-nitro-5-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoksy]-kanelsyre-metylester oppvarmes sammen med 3,0 g natriumditionitt i en blanding av 20 ml vann og 10 ml etanol i 4 timer til kokning under tilbakeløpskjøling, hvorved det dannes en klar oppløsning. Reaksjonsblandingen inndampes og oppvarmes med 20 ml konsentrert saltsyre i 3 timer til kokning under tilbakeløpskjøling. Efter nøytralisering med 2N natronlut ekstraheres reaksjonsproduktet med eter og omkrystalliseres fra xylen under tilsetning av litt dimetylformamid.
Utbytte: 0,5 g (29% av det teoretiske), smeltepunkt: 176-179°C.
På samme måte kan denne forbindelse fremstilles når man istedenfor natriumditionitt som reduksjonsmiddel anvender hydrogen i nærvær av Lindlar-katalysator (palladium, partielt inaktivert med bly). Derved reduseres bare nitrogruppen, slik at man efter den påfølgende behandling med konsentrert saltsyre får 6-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoksy]-karbostyril.
Eksempel 3
6-[ 4-( 3, 4- diklorfenylmerkapto)- butoksy]- karbostyril
4,5 g 2-nitro-5-[4-(3,4-diklorfenylmerkapto)-butoksy]-kanelsyre-metylester (smeltepunkt: 91-92°C; fremstilt fra 2-nitro-5-hydroksy-kanelsyre-metylester og 4-(3,4-diklorfenyl-merkapto) -butylbromid) oppvarmes til kokning under tilbakeløps-kjøling sammen med 13,9 g natriumditionitt i en blanding av 50 ml etanol og 50 ml vann i 4 timer. Derefter avdestillerer man oppløsningsmidlet og koker residuet under tilbakeløpskjøling i
4 timer med 100 ml konsentrert saltsyre. Det dannede krystallinske
stoff avsuges og omkrystalliseres med xylen.
Utbytte: 1,2 g (31% av det teoretiske), smeltepunkt: 144°C.
E ksempel 4
6-[ 4- ( 3, 4- diklorfenylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydro- karbostyril
I 50 ml absolutt dimetylsulfoksyd omrøres 5,96 g 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril sammen med 5,53 g kaliumkarbonat og 18,75 g 3,4-diklorfenylsulfinsurt natrium i 24 timer ved romtemperatur. Derefter opptas reaksjonsblandingen i 500 ml eddiksyreetylester, vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Ved inndampning av oppløsningen får man det krystallinske reaksjonsprodukt.
Utbytte: 4,65 g (54% av det teoretiske), smeltepunkt: 170-171°C.
Eksempel 5
6-[ 4-( 3, 4- diklorfenyl- sulfinyl)- butoksy]- karbostyril
a) 2- nitro- 5-[ 4- ( 3, 4- diklorfenylsulfinyl)- butoksy]- kanelsyre-metylester
11,2 g 2-nitro-5-hydroksy-kanelsyre-metylester oppløses
i 150 ml dimetylsulfoksyd og omrøres med 9,2 g vannfritt kaliumkarbonat i 15 minutter, hvorefter 16,5 g 4-(3,4-diklorfenyl-sulf inyl) -butylbromid tilsettes, og blandingen omrøres i 40 timer ved romtemperatur. Man fortynner med 1000 ml vann og ekstraherer med en blanding av 200 ml kloroform og 100 ml metanol. Efter avdampning av det organiske oppløsningsmiddel blir det tilbake et oljeaktig residuum som efter behandling med eter gjennom-krystalliserer.
Utbytte: 13 g (57% av det teoretiske), smeltepunkt: 78-81°C.
b) 2- amino- 5-[ 4-( 3, 4- diklorfenylsulfinyl)- butoksy]- kanelsyre-metylester
4,2'g 2-nitro-5-[4- (3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-kanelsyremetylester hydrogeneres i 100 ml metanol med 0,5 g Lindlar-katalysator (palladium på kalsiumkarbonat, partielt ! inaktivert med blyacetat) ved 3 bar og romtemperatur i 12 timer. Efter frafiltrering av katalysatoren avdamper man oppløsningsmidlet og anvender det harpiksaktig, mørke residuum umiddelbart til den påfølgende omsetning.
c) 6-[ 4-( 3, 4- diklorfenylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Den i foregående trinn beskrevne 2-amino-5-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-kanelsyre-metylester oppvarmes med 80 ml 5N saltsyre i 3 timer til kokning og filtreres i varm tilstand. Fra filtratet utskilles farveløse krystaller ved avkjøling.
Utbytte: 2,1 g (56% av det teoretiske), smeltepunkt: 191-192°C.
Hvis man ved det ovenfor beskrevne reaksjonsforløp
for reduksjonen av 2-nitro-5-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-kanelsyre-metylester anvender jernpulver og 80%ig eddiksyre som reduksjonsmiddel, får man likeledes 6-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril som reaksjonsprodukt.
E ksempel 6
2,3 g 2-nitro-5-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy-kanelsyre-metylester hydrogeneres i 20 ml iseddik og 0,3 g palladium/kull ved 3 bar hydrogentrykk og romtemperatur i 7 timer analogt med eksempel 5b. Derefter f raf Utreres katalysatoren, iseddiken avdestilleres, og residuet oppvarmes i
1 time til kokning med 40 ml 5N saltsyre. Efter avkjøling ekstraherer man med litt kloroform og foretar separering ved kromatografi på en tynnskiktplate (Merck silikagel 60 F254^
med etylenklorid/metanol = 9:1. Identifiseringen av de dannede forbindelser ble foretatt i UV-lys og ved besprøytning med en jod-dusj.
Rf-verdi: 0,30: 6-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril, med jod-dusj blåfiolett.
Rf-verdi: 0,42: 6-[4-(3,4-diklorfenylmerkapto)-butoksy]-karbostyril, med jod-dusj først oransjegul, derefter gradvis gråfiolett.
Rf-verdi: 0,45: 6-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydro-karbostyril, med jod-dusj kraftig oransjegul.
Rf-verdi: 0,57: 6-[4-(3,4-diklorfenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydro-karbostyril, med jod-dusj lys egg-gul.
Eksempel 7
6- [ 4-( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
a) 2- nitro- 5-( 4- brombutoksy)- benzaldehyd
14,4 g 2-nitro-5-hydroksybenzaldehydkarbonat [F.A. Mason,
J. Chem. Soc. 127, 119 7 (19 25)] omrøres sammen med 40 ml dibrombutan og 24 g vannfritt kaliumkarbonat i 140 ml dimetylsulfoksyd ved romtemperatur i 4 timer. Derefter fortynner man med 800 ml vann og ekstraherer reaksjonsproduktet med kloroform. Det oljeaktige avdampningsresiduum oppsluttes flere ganger med petrol-eter for å fjerne overskudd av dibrombutan. Det gjenværende oljeaktige 2-nitro-5-(4-brombutoksy)-benzaldehyd (21 g) anvendes videre i rå tilstand.
Rf-verdi: 0,75 (tynnskiktplate (Merck silikagel 60 F 254), utviklingsmiddel: etylenklorid/metanol = 9:1).
b) 2- nitro- 5-[ 4-( 2- pyridylmerkapto)- butoksy]- benzaldehyd
21 g av det rå 2-nitro-5-(4-brombutoksy)-benzaldehyd
omrøres sammen med 11,6 g 2-merkaptopyridin og 20 g vannfritt kaliumkarbonat i 6 timer ved romtemperatur i 100 ml dimetylsulfoksyd. Man fortynner med 500 ml vann, ekstraherer med kloroform og fjerner det organiske oppløsningsmiddel i vakuum.
c) 2- acetamino- 5-[ 4-( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- benzaldehyd-diacetat
6,6 g av det rå 2-nitro-5-[4-(2-pyridylmerkapto)-butoksy]-benzaldehyd oppvarmes sammen med 3 ml eddiksyreanhydrid og 0,01 g vannfritt sinkklorid i 30 minutter til kokning, avkjøles og omrøres med 60 ml iseddik og 2,5 g 35%ig hydrogenperoksyd i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen hydrogeneres derefter i et Parr-apparat under tilsetning av 0,1 g palladium/kull ved 3 bar hydrogentrykk i 11 timer ved romtemperatur. For acetylering av den dannede aminoforbindelse inndampes reaksjonsblandingen i vakuum til tørrhet, oppvarmes påny med 20 ml eddiksyreanhydrid i 30 minutter til kokning, og blandingen av overskudd av eddiksyreanhydrid og iseddik avdestilleres.
d) 6-[ 4-( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Det ifølge eksempel c) erholdte destillasjonsresiduum
oppvarmes med 20 ml eddiksyreanhydrid og 5 g vannfritt kaliumacetat i 14 timer til kokning. Efter avkjøling tilsetter man 20 ml vann og lar blandingen stå natten over. Det utskilles farveløse krystaller.
Utbytte: 2,9 g (41% av det teoretiske), smeltepunkt: 178-179°C.
Eksempel 8
6- [ 4- ( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
a) 2- nitro- 5-[ 4-( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- benzaldehyd
1,0 g av det ifølge eksempel 7b) erholdte 2-nitro-5-[4-(2-pyridylmerkapto)-butoksy]-benzaldehyd oppløses i 100 ml iseddik, tilsettes 1,0 ml 35%ig hydrogenperoksyd og omrøres i 60 timer ved romtemperatur. Man fortynner med 200 ml vann, ekstraherer med kloroform/metanol = 2:1 og får efter inndampning en olje. Utbytte: 1 g (91% av det teoretiske),
R^-verdi: 0,17 (silikagel-lysstoffplate Merck 60 F254' utviklingsmiddel: cykloheksan/etylacetat = 1:2).
b) 2- amino- 5-[ 4-( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- benzaldehyd
Den under a) erholdte olje reduseres med jern(II)-sulfat-heptahydrat/kons. vandig ammoniakk ved 90°C.
c) 6-[ 4-( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Det under b) erholdte 2-amino-5-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoksy]-benzaldehyd acetyleres med eddiksyreanhydrid/pyridin, opptas pånytt i eddiksyreanhydrid og oppvarmes med vannfritt kaliumacetat i 5 timer ved kokning under tilbakeløpskjøling. Man fortynner med vann efter avkjøling og ekstraherer med kloroform/metanol = 2:1. Inndampningsresiduet krystalliserer efter en tid. Omkrystallisering foretas fra xylen under tilsetning av litt dimetylformaldehyd.
Smeltepunkt: 179-181°C.
Analogt med de ovenstående eksempler ble følgende forbindelser fremstilt: 6-(4-fenylmerkapto-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 121,5-12 3°C
6-(4-fenylsulfinylbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 144,5-145,5°C,
6-(4-fenylsulfonylbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 157,5-158°C,
6-[4-(2-pyridylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 123-124,5°C,
6-[4-(2-pyridylsulfiny1)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 144,5-146°C,
6-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 123,8-125°C,
6-(2-fenylsulfinyl-etoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 171-172°C,
6-(4-benzylsulfiny1-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 141,5-142°C,
6-[4-(4-klorfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 148-149,5°C,
6-(4-cykloheksylsulfiny1-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 153-155,5°C,
6-[4-(2-naftylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 147,5-148,5°C,
6-[4-(2-metoksyfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 130,5-133°C,
6- (4-fenylsulfiny1-butoksy)-karbostyril,
smeltepunkt: 181-182,5°C,
6-[4-(4-hydroksy-3,5-di-tert.butyl-fenylsulfinyl)-butoksy]karbostyril
smeltepunkt: 19 2-19 4°C,
6-[4-(3,4-dikiorfenylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril, smeltepunkt: 191-196°C,
4-metyl-6-(4-fenylsulfiny1-butoksy)-karbostyril,
smeltepunkt: 167-168°C,
6-[4-(3,4-diklorfenylsulfony1)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 172-173°C,
6-[4-(2,5-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 185-186°C,
6-[4-(2-pyridyl)-sulfony1-butoksy]-karbostyril,
smeltepunkt: 179-180°C,
6-[4-(2-naftyl-sulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydro-karbostyril, smeltepunkt: 147,5-148,5°C,
6- [4- (4-bifenylylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril,
smeltepunkt: 196-197°C,
6-[4-(2-kinolylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril,
smeltepunkt: 19 7-19 8°C,
6- [4-cykloheksylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril,
smeltepunkt: 169-170°C,
5- brom-6-(4-fenylsulfiny1-butoksy)-karbostyril,
smeltepunkt: 190-191°C,
6- [2-(N-metyl-N-cykloheksyl-karbamidometyl-sulfinyl)-etoksy]-karbostyril,
smeltepunkt: 123-130°C,
6-[4-(3,5-dibrom-4-aminofenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril ,
smeltepunkt: 144-146°C,
6-[4-(3,5-dibrom-4-aminofenylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril, smeltepunkt: 205-207°C,
6- [4- (3,4-cykloheksylfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril,
smeltepunkt: 155-157°C,
6-[4-(4-cykloheksylfenylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril, smeltepunkt: 188-190°C,
6-[4-(4-tert.butylfenylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril,• smeltepunkt: 16 4-16 6°C,
6- [4- (3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, smeltepunkt: 106,5-108°C,
smeltepunkt: 148-149°C ( 1 x fra toluen og 1 x fra etanol).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater som angitt i patent 152839 med den generelle formelhvorW betyr en eventuelt med en metylgruppe substituert vinylengruppe eller en etylengruppe,m betyr tallet 0, 1 eller 2,D betyr en lineær alkylengruppe med 2 til 6 karbonatomer, en2-hydroksy-n-propylengruppe eller en xylylengruppe, 1*2 betyr en cykloheksyl-, benzyl-, naftyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, 1,2,4-triazolyl-, pyridy1-oksyd-, furfuryl-, trifenylmetyl-,kinolyl-, benzimidazolyl-, benztiazolyl-, kinazolin-4-on-yl-, 4,5-bis-(p-klorfenyl)-oksazol-2-yl-, N-metyl-N-cykloheksylamino-karbonylmetyl- eller aminoiminometylgruppe, en eventuelt med en karboksyl-, hydroksy-, metoksy-, amino-, acetylamino-, nitro-, cykloheksyl- eller fenylgruppe substituert fenylgruppe,en med halogenatomer og/eller alkylgrupper med 1-4 karbonatomer mono- eller disubstituert fenylgruppe, en med to halogenatomer eller med to alkylgrupper med 1-4 karbonatomer substituert hydroksyfenyl-, halogenfenyl- eller aminofenylgruppe, R^ betyr et hydrogen- eller bromatom eller en acetylamino- ellernitrogruppe, ogresten Ro-S0 -D-0- er i 6- eller 7-stilling, karakterisert ved at a) en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelsemed den generelle formelhvor D, w, , R. og m er som ovenfor angitt, og Z betyr en nukleofil, avspaltbar gruppe så som en hydroksygruppe, et halogenatom, en alkoksy-, aryloksy- eller aralkyloksygruppe, ringsluttes, eller" b) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor m betyr tallet 2, omsettes et karbostyril med den generelle formelhvor D, W og R, er som ovenfor angitt, og Y betyr en nukleofil, avspaltbar gruppe så som et halogenatom eller en sulfonsyreester-rest, med et metallsalt med den generelle formelhvor R2 er som ovenfor angitt, og Me betyr et alkali-metallatom, og Me^ betyr et jordalkali-metallatom, eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor W er en vinylengruppe og m tallet 0 eller 2, ringsluttes en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med den generelle formelhvor , R^, D og m er som ovenfor angitt, eller et acetal derav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19792928583 DE2928583A1 (de) | 1979-07-14 | 1979-07-14 | Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO792659L NO792659L (no) | 1981-01-15 |
NO154131B true NO154131B (no) | 1986-04-14 |
NO154131C NO154131C (no) | 1986-07-23 |
Family
ID=6075786
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO792659A NO154131C (no) | 1979-07-14 | 1979-08-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater. |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5616470A (no) |
DE (1) | DE2928583A1 (no) |
DK (1) | DK150156C (no) |
FI (1) | FI70408C (no) |
NO (1) | NO154131C (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI77852C (fi) * | 1981-02-17 | 1989-05-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat. |
US4442111A (en) * | 1981-07-25 | 1984-04-10 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2 |
AU532361B2 (en) * | 1981-09-01 | 1983-09-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
KR940000785B1 (ko) * | 1986-04-02 | 1994-01-31 | 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤 | 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 제조 방법 |
DK167187A (da) * | 1986-04-02 | 1987-10-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5321176A (en) * | 1976-08-09 | 1978-02-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivatives |
-
1979
- 1979-07-14 DE DE19792928583 patent/DE2928583A1/de not_active Withdrawn
- 1979-08-03 FI FI792426A patent/FI70408C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-15 DK DK342079A patent/DK150156C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-08-15 NO NO792659A patent/NO154131C/no unknown
-
1980
- 1980-05-26 JP JP6999180A patent/JPS5616470A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6326751B2 (no) | 1988-05-31 |
FI70408B (fi) | 1986-03-27 |
DK150156C (da) | 1987-10-12 |
FI70408C (fi) | 1986-09-19 |
NO792659L (no) | 1981-01-15 |
DK150156B (da) | 1986-12-22 |
DK342079A (da) | 1981-01-15 |
FI792426A (fi) | 1981-01-15 |
NO154131C (no) | 1986-07-23 |
JPS5616470A (en) | 1981-02-17 |
DE2928583A1 (de) | 1981-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4066651A (en) | Alkanoic acid 2-quinoline derivatives | |
PL170726B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL | |
NO154131B (no) | Analogifremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktiv e karbostyrilderivater. | |
NO164351B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser. | |
JPH0692371B2 (ja) | 新規複素環誘導体、その製法およびこれらを含有し、アルド−ス還元酵素抑制剤として特に有用な医薬の製法 | |
CS236876B2 (en) | Processing of new dibenzoxazine | |
NO158185B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser. | |
NO814468L (no) | Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser | |
US2558211A (en) | Preparation of 4-hydroxyquinoline compounds | |
US4138490A (en) | Analgesic compositions containing 1,2-dihydro-2-oxoquinol-4-ylpropionic acid derivatives | |
US4555513A (en) | 1,2 Dihydro- and 1,2,3,4-tetrahydro quinolylacetic acids and analgesic use thereof | |
NO158184B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter. | |
US2554186A (en) | Para-amino hydroxybenzamides | |
US2996512A (en) | Therapeutic derivatives of aryl- | |
Unangst et al. | 2‐Indolyl ketone synthesis | |
US2187847A (en) | Condensation products of butyrolactones and primary amines of the aromatic and heterocyclic series | |
LEVITZ et al. | The Search for Superior Drugs for Tropical Diseases. I. Derivatives of Quininaldehyde and 6, 7-Dimethoxycinchoninaldehyde | |
KR840002103B1 (ko) | 카보스티릴 유도체의 제조방법 | |
Devereux et al. | N-Substituted imides. ii. Potassium Naphthalimide as a Reagent for the identification of Alkyl Halides | |
Allen et al. | Heterocyclic fluorine compounds. Part II. Bz-Monofluoroindoles | |
Souza et al. | On the application of knoevenagel condensation for the synthesis of benzylidene benzothiazine compounds and structural study | |
US2030373A (en) | Derivatives of thiazole and process of preparing the same | |
NO125927B (no) | ||
US2695297A (en) | N-pyridoxyl-amines | |
US2079927A (en) | Thiazole compounds |