DK150156B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK150156B DK150156B DK342079AA DK342079A DK150156B DK 150156 B DK150156 B DK 150156B DK 342079A A DK342079A A DK 342079AA DK 342079 A DK342079 A DK 342079A DK 150156 B DK150156 B DK 150156B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- butoxy
- carbon atoms
- general formula
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
Description
IS01 56 ’ Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af carbostyrilderivater med den almene formel I som vist i krav 1, hvor W betyder en eventuelt med en methylgruppe substi-5 tueret vinylengruppe eller en ethylengruppe, D betyder en ligekædet eller forgrenet alkylen-gruppe med 2-6 carbonatomer, en ligekædet eller forgrenet hydroxyalkylengruppe med 3-6 carbonatomer eller en xylylengruppe, 10 m metyder tallet 0, 1 eller 2, R1 betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, 2 R betyder en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, en arylgruppe med 6-10 carbonatomer, en aralkyl-15 gruppe med 7-11 carbonatomer eller en et nitroqenatcm og/el— ler et oxygen- eller svovlatom eller to nitrogenatomer indeholdende heteroarylgruppe med 4-9 carbonatomer idet den aromatiske kærne kan være substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, med en hydroxy-, methoxy-, ami-2Q no-, acetylamino-, nitro-, carboxyl-, cyclohexyl- eller phenylgruppe eller et halogenatom, og yderligere den nævnte monosubstituerede phenylgruppe kan være mono- eller disubstitueret med alkylgrupper med 1-4 carbonatomer og/eller halogenatomer (idet substituenterne på phenyl-25 kærnen kan være ens eller forskellige),eller betyder en 1,2,4-triazolyl-, triphenylmethyl-, 4,5-bis-(p-chlorphe-nyl)-oxazol-2-yl-, N-methyl-cyclohexylamino-carbonylme-thyl- eller amino-iminomethylgruppe eller også en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, når enten 30 m betyder tallet 1, eller D betyder en ligekædet eller forgrenet hydroxyalkylen- gruppe med 3-6 carbonatomer eller en xylylengruppe, og 3 4 R og R , der kan være ens eller forskellige, betyder hydrogen- eller halogenatomer, alkylgrupper med 35 1-4 carbonatomer, amino-, acetylamino- eller nitrogrup per.
Forbindelserne med den nævnte almene formel I har 150156 2 værdifulde farmakologiske egenskaber, og har foruden en positiv ionotrop virkning navnlig antithrombotiske egenskaber .
I den tidligere indleverede danske patentansøgning 5 nr. 696/79 omhandles en fremgangsmåde til fremstilling af carbostyrilderivater med den almene formel I (se krav 1) ·
Det har nu vist sig, at disse carbostyriler med den almene formel I ifølge opfindelsen også kan frem-10 stilles ved en fremgangsmåde som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne, og som angivet i det følgende: a) Ved cyclisering af en eventuelt i reaktionsblandingen dannet forbindelse med den almene formel II (se krav 1), hvor D, W, R3" til R4 og m har den ovenfor angivne betydning , og Z betyder en nucleofil afspaltningsgruppe, såsom en hydroxygryppe, et halogenatom eller en alkoxy-, aryl- 20 oxy- eller aralkoxygruppe.
Cycliseringen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et kondensationsmiddel, såsom svovlsyre, koncentreret saltsyre, phosphorsyre eller thionylchlorid, hen- sigtmæssigt i et opløsningsmiddel, som f.eks. iseddikesy-25 re, tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, toluen eller ethanol, eller i et overskud af det anvendte kondensationsmiddel ved forhøjet temperatur, f.eks. ved en temperatur i området fra 50 til 200°C, dog fortrinsvis ved en temperatur i området fra 80 til 150°C. Omsætningen 30 kan dog også gennemføres uden opløsningsmiddel og/eller kondensationsmiddel.
Det er ikke nødvendigt at isolere en som udgangsstof anvendt forbindelse med den almene formel II. Denne kan tværimod fremstilles in situ ud fra den tilsvarende 35 nitroforbindelse, f.eks. ved reduktion af nitrogruppen med hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysa- 150156 3 tor, såsom palladium/carbon, palladium/calciumcarbonat eller palladium/calciumcarbonat + blyacetat (Lindlar-katalysator), ved reduktion med metaller som f.eks. jern, tin eller zink i nærværelse af en syre, ved reduktion 5 med salte som f.eks. ferrosulfat, stannochlorid, chromo-chlorid eller natriumdithionit eller ved reduktion med hydrazin i nærværelse af Raney-nikkel.
Hvis m i en tilsvarende nitroforbindelse betyder tallet 1, så sker reduktionen af nitrogruppen hensigts-10 mæssigt med den ækvivalente mængde af det anvendte reduktionsmiddel, f.eks. et metalsalt, såsom ferrosulfat, ' stannochlorid, chromochlorid eller natriumdithionit, eller hydrogen i nærværelse af en desaktiveret hydrogeneringskatalysator, f.eks. i nærværelse af palladium/cal-15 ciumcarbonat + blyacetat. Gennemføres reduktionen eksempelvis i nærværelse af palladium/carbon, så reduceres desuden sulfoxidgruppen delvis.
Hvis W i en tilsvarende nitroforbindelse betyder vinylengruppen, så kan denne gruppe - navnlig når reduktio-20 nen gennemføres med katalytisk aktiveret hydrogen, f. eks. med hydrogen i nærværelse af palladium/carbon - hydrogeneres til den tilsvarende ethylengruppe. b) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor m betyder tallet 2, omsætning af en car- 25 bostyril med den almene formel III (se krav 1), hvor 13 4 D, W, R , R og R har den førangivne betydning, og Y betyder en nucleofil fraspaltelig gruppe, såsom et halogenatom eller en sulfonsyreestergruppe, f.
30 eks. et chlor-, brom- eller iodatom, eller en p-toluen-sulfonyloxy- eller methansulfonyloxygruppe, med et metalsalt med den almene formel IV (se krav 1), hvor 2 R har den før angivne betydning, og 35 Me betyder et alkali- eller jordalkali^-metal- atom, som f.eks. et natrium-, kalium- eller calcium/2-atom.
150156 4
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et egnet opløsningsmiddel, såsom dioxan, tetrahydrofuren, chloroform eller toluen, fortrinsvis dog i et vandfrit aprotisk opløsningsmiddel, såsom acetone, dimethylforma-5 mid eller dimethylsulfoxid, eventuelt i nærværelse af en alkalibase, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller natriumhydroxid, ved en temperatur mellem 0°C og kogetemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel, f.eks. ved en temperatur mellem 0 og 100°C, fortrinsvis dog ved 10 en temperatur mellem 10 og 50°C. Omsætningen kan dog også gennemføres uden opløsningsmiddel.
c) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel, hvor W betyder vinylengruppen, og m er tallet 0 eller 2, cyclisering af en eventuelt i reaktionsblandin-15 gen dannet forbindelse med den almene formel V (se krav 1), hvor 1 4 R til R , D og m har den før angivne betydning, eller denne forbindelses acetal.
Cycliseringen gennemføres hensigtsmæssigt i is-20 eddikesyre eller acetanhydrid i nærværelse af et alkaliacetat, såsom natrium- eller kaliumacetat, ved en temperatur mellem 80 og 160°c, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur, f.eks. ved en temperatur mellem 118 og 140°C. En forbindelse med den almene formel V 25 fremstilles herved hensigtsmæssigt ved reduktion af en tilsvarende nitroforbindelse i nærværelse af acetylchlo-rid eller acetanhydrid, og forbindelsen behøver ikke at blive isoleret.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med 30 de almene formler II til V er til dels kendt fra litteraturen, eller de kan fremstilles ved i og for sig kendte f remgangsmåder.
Således kan en forbindelse med den almene formel II fremstilles ved reduktion af den tilsvarende nitro-35 forbindelse, der på sin side kan fås ved alkylering af en tilsvarende 2-nitro-5-hydroxyforbindelse med en passende α,ω-dihalogenalkan, efterfølgende omsætning med en 150156 5 til den ønskede forbindelse svarende mercaptoforbindelse og eventuelt påfølgende oxidation med hydrogenperoxid.
En udgangsforbindelse med den almene formel III kan fås ved omsætning af en tilsvarende hydroxy-carbo-5 styril med en tilsvarende i α,ω-stilling substitueret alkan. Den hertil nødvendige tilsvarende 6-, 7- eller 8-hydroxy-3,4-dihydro-carbostyril kan fås ved acylering af et tilsvarende anilinderivat med et passende β-halogen-carboxylsyrederivat og efterfølgende cyclisering ifølge 10 Friedel-Crafts (se J. chem. Soc. 1955/ side 743-744,
Chem. Pharm. Bull, 1961, side 970-975 og Ber. dtsch.
Chem. Ges. JSO, side 858 (1927)), medens en 5-hydroxy- 3,4-dihydro-carbostyril kan fås ved cyclisering af et tilsvarende 2-(β-cyanoethyl)-cyclohexandion-1,3-derivat 15 og påfølgende aromatisering, eksempelvis med N-brom-suc-cinimid (se Chem. and Ind. 1970, side 1435). Fremstillingen af de tilsvarende nødvendige hydroxy-carbostyriler er kendt fra litteraturen (se eksempelvis J. Amer. chem.
Soc. 72, side 346 (1950) og ibid 76, side 2402 (1954) 20 eller J. Org. Chem. ^3/ side 1089 (1968) og ibid 36, side 3493 (1971)).
En som udgangsforbindelse anvendt forbindelse med den almene formel V kan eksempelvis fås ved alkylering af et tilsvarende hydroxy-nitro-benzaldehyd eller en ace-25 tal eller ester heraf med et passende halogenid og efterfølgende reduktion af nitrogruppen i nærværelse af acet-anhydrid.
Forbindelser, der er beslægtede med forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er 30 kendt fra DE-patentskrift 25 27 937. Heri beskrives car-bostyrilderivater, hvori phenylkernen er substitueret med en carboxy-alkoxygruppe, samt estere og amider deraf.
Disse forbindelser udviser antithrombotiske egenskaber.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er 35 derimod carbostyrilderivater, der i phenylkernen er substitueret med en substitueret alkoxygruppe, hvori en methylengruppe er erstattet af et svovlatom, en sulfinyl- 150156 6 eller en sulfonylgruppe, og er således strukturelt ret forskellige fra forbindelserne ifølge DE-patentskrift 25 27 937. De ifølge opfindelsen fremstillede thioether-, og især sulfoxid- og sulfonforbindelser har foruden 5 antithrombotiske virkninger også positiv inotrop virkning. Denne virkning er ikke beskrevet for forbindelserne ifølge DE-patentskriftet.
De biologiske egenskaber af de nedenstående forbindelser blev undersøgt som beskrevet i de følgende.
10 A = 6-(4-Phenylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, B « 6-(4-Phenylsulfinylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, C = 6-(4-PhenyIsulfonyIbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 15 D = 6-[4-(2-Pyridylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, E = 6-[4-(2-Pyridylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, 20 F = 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, G = 6-(2-Phenylsulfinyl-åthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, H = 6-(4-Benzylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 25 I = 6-[4-(4-Chlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, K = 6-(4-Cyclohexylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 30 L = 6-[4-(2-Naphthylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, M = 6-[4-(2-Methoxyphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocar-bostyr il, N = 6-(4-Phenvlsulfinvl-butoxv)-carbostyril, 0 = 6-[4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.butyl-phenylsulfinyl)-butoxy] carbostyril, 35 150156 7 P = 6-[4-{3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxyjcarbostyril, Q = 4-Methyl-6-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril, 5 R = 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril, S = 6-[4-(2,5-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril, ^ T = 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]carbostyril, U = 6- [4- (3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril, 15 v = 6-[4-(4-Cyclohexyl-phenylsulfinyl)-butoxyjcarbostyril, W = 6-[4-(4-Biphenylylsulfinyl)-butoxy]carbostyril, X = 6-[4-(2-ouinolylsulfinyl)-butoxyjcarbostyril, 20 Y = 5-Brom-6-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril, Z = 6- [2- (N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylsulfinyl)-ethoxy]carbostyril, 25 AA = 6-[4-(4-Cyclohexyl-phenvlsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril og BB = 6-[4-(4-tert.Butyl-phenylsulfinyl)-butoxyjcarbostyril .
30 1. Bestemmelse af thrombozytaggresationen ifølge Born og Cross. (J. Physiol. 170, 397 (1964)).
a) In vitroforsøg:
Thrombocytaggresationen blev målt i pladerig plasma fra sunde forsøgspersoner. I den forbindelse blev forløbet 35 af faldet i den optiske tæthed efter tilsætning af ade-nosinphosphat (ADP) eller collagen målt fotometrisk og registreret. Aggresationshastigheden (Vmax) blev be- 150156 8 stemt ud fra tæthedskurvens hældningskoefficient. Det punkt på kurven, ved hvilket der fandtes den største lysgennemtrængelighed, tjente til beregning af den optiske tæthed ("optical density"). EC^q-værdierne i ta-5 bellen er baseret på den optiske tæthed.
Collageldoserne blev valgt så små som muligt, men imidlertid også således at de gav en irreversibel ag-gresation. Til udløsning af aggresation tilsattes ca.
0,01 ml af collagenopløsningen til 1 ml pladerig plasma (kommerciel collagen fra firmaet Hormonchemie, Munchen). ADP-doserne blev valgt således, at de kun gav den første fase af BORN-kurven. Den nødvendige ADP-koncentration “6 var ca. 1 x 10 mol/1. Der anvendtes kommercielt ADP fra firmaet Boehringer-Mannheim.
15 Den dosis af forbindelsen, der gav en 50%'s hæm ning af thromboxytaggresationen (EC^Q), blev bestemt grafisk: 150156 9 EC50 10-6 Mol/1
Forbindelse „ η, ___
Collagen ADP
5 A 50 >100 B 4 20 C 5 15 D 45 >100 E 6,5 25 10 F 20 20 G 3,5 17 H 2,5 14 14 10 K 4,5 12 15 L 1 10 M 4 22 N 0,6 3,0 0 0,2 0,5 P 0,2 1,8 Q 3,6 40 20 R 1,5 25 S 1,0 10 T 0,1 6 U 4 15 V 0,4 1,0 25 W 0,5 X 2,3 1,5 150156 10 b) In vivoforsøg:
Hver af 3 voksne rotter med en vægt på ca. 350 g fik indgivet 5 mg/kg af den forbindelse der skulle undersøges i tylosesuspension via halssonde. Efter 1 eller 2 5 timer udtog man efter forudgående nembutalnarkose blod fra aorta i bughulen. Den ved centrifugering udvundne pladerige plasma blev samlet. Som kontrol tjente 4 dyr, som ikke havde modtaget nogen forbindelse. Som antikoa-gulant anvendtes 2%'s natriumcitrat i volumenforholdet 10 1:9.
Den collagenindoserede aggresation blev bestemt ifølge la. Den efterfølgende tabel viser de fundne værdier : ^ Forbindelse Aggregationshaanning i ’% T 100 % U 100 % 20 2. Bestemmelse af den positive inotrope virkning.
a) Rotter blev bedøvet med ether og dernæst dræbt ved nakkeslag. Efter åbning af thorax blev hjertet udtaget og begge forkamre skilt fra. Forkamrene blev overført til et organbad med et indhold på 100 ml, hvilket bad indeholdt tyrode, der var oxygineret med 95% C>2 og 5% C02/ ved 30°C. Forkamrene slog spontant. Målingen af kontraktionskraften udførtes isometrisk ved en belast- 2Q ning af forkamrene på 1 g.
Forbindelserne, der skulle testes, blev hver gang -5 afprøvet med 1 x 10 g/ml på 4 forkamre. Ændringen af kontraktiohskraften blev målt i % af udgangsværdien.
b) Trykket i det venstre hjertekammer blev til bestemmelse af 35 den positive inotrope virkning målt med et katetertip- TTwiTntrafp-r (Miller PC-350 A) i katte, der var bedøvede med pentobar-bitalnatrium (40 mg/kg i.p.), og som åndede spontant. Herudfra 150156 11 blev kontraktilitetsparameteren dP/dtmax fundet ved hjælp af en analogdifferentlator. Forbindelserne, der skulle undersøges, blev injiceret i vena femoralis.
Den efterfølgende tabel viser de fundne værdier: 5 I Forøgelse af kontraktionskraften i % hos Forbindelse Rotte Kat, . dosis: 0,1 mg/kg i.v.
B 30 1Q C 35 I 52 L 63 M 65 Q 58 S 83 15 t 32 W 19 · 96 X . 93 Y 48 Z 16 20 ^ 22 BB 88
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nær-25 mere i de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril. a) 2-Nitro-5-hydroxy-kanelsyre-methylester.
30 21,0 g 2-nitro-5~hydroxy-kanelsyre (S.N.Chakravar- ti og P.L.N. Rao, Chem. Soc. 1938, side 172) opløses i 200 ml methanol, og under omrøring tilsættes derpå i løbet af 45 minutter dråbevis 86 ml thionylchlorid, hvorved temperaturen stiger til 36°C. Der omrøres i yderli-35 gere 25 minutter. Efter afkøling i isbad fås 18,6 g 2-nitro-5-hydroxy-kanelsyre-methylester med smp. 201-203 C.
150156 12 b) 2-Nitro-5-brombutoxy-kanelsyre-methylester.
22,3 g 2-nitro-5-hydroxy-kanelsyre-methylester omrøres med 59,7 ml 1,4-dibrombutan og 13,8 g kaliumcar-bonat i 200 ml dimethylsulfoxid i 15 timer ved stuetem- 5 peratur, hvorpå der tilsættes 800 ml vand. Der ekstrahe-res med chloroform, og efter afdampning af opløsningsmidlet isoleres 31,7 g 2-nitro-5-brombutoxy-kanelsyre-methylester med smp. 60,5-63°C.
c) 2-Nitro-5-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-kanelsyre-methylester.
10,75 g 2-nitro-5-brombutoxy-kanelsyre-methyles-ter sættes til en i forvejen i 60 minutter omrørt blanding af 5 g kaliumcarbonat og 4,0 g 2-mercaptopyridin i 100 ml dimethylsulfoxid, og der omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Der tilsættes 400 ml vand, og det olie-agtige reaktionsprodukt isoleres ved etherekstraktion.
Udbytte: 11,0 g (94,2% af det teoretiske).
d) 2-Nitro-5-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoxy]-kanelsyre- 20 methylester.
7.0 g 2-nitro-5-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-kanelsyre-methylester opløses i 70 ml eddikesyre, og der tilsættes 5,0 ml 35%'s hydrogenperoxid, hvorpå blandingen henstilles i 3 dage ved stuetemperatur. Efter afde- 25 stillering af iseddikesyren omkrystalliseres den i overskriften angivne forbindelse i chloroform/methanol.
Udbytte: 3,5 g (46,2% af det teoretiske).
Smp.: 118-121°C.
e) 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]3,4-dihydrocarbosty- 30 ril.
2.1 g 2-nitro-5-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoxy]-kanelsyre-methylester opløst i 20 ml iseddikesyre hydrogeneres med 0,5 g 10%'s palladium/carbon ved stuetemperatur og et hydrogentryk på 3 bar. Derpå afdestilleres iseddikesyren, og remanensen opvarmes med 20 ml koncentreret saltsyre til kogning under tilbagesvaling i 4 timer. Efter neutralisation med 2 N natriumhydroxidopløs- 150156 13 ning ekstraheres med chloroform. Den ved afdampning opnåede remanens omkrystalliseres i xylen.
Udbytte: 1,06 g (55,6% af det teoretiske).
Smp.: 121-123°C.
5
Eksempel 2 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
2,0 g 2-nitro-5-(4-(2-pyridylsulfonyl)-butoxy]-kanelsyre-methylester opvarmes sammen med 3,0 g natriumdithionit i 10 en blanding af 20 ml vand og 10 ml ethanol i 4 timer til kogning under tilbagesvaling, hvorved der dannes en klar opløsning. Reaktionsblandingen inddampes og opvarmes med 20 ml koncentreret samtsyre i 3 timer til kogning under tilbagesvaling. Efter neutralisation med 2 N natriumhy-15 droxidopløsning ekstraheres reaktionsproduktet med ether og omkrystalliseres i xylen under tilsætning af lidt dime thyl formamid .
Udbytte: 0,5 g (29% af det teoretiske).
Smp.: 176-179°C.
20 På lignende måde kan denne forbindelse fremstil kes, når man i stedet for natriumdithionit som reduktionsmiddel benytter hydrogen i nærværelse af Lindlar-ka-talysator (palladium, partielt inaktiveret med bly).
Derved reduceres kun nitrogruppen, så at der efter på-25 følgende behandling med koncentreret saltsyre fås 6^-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
Eksempel 3 6-[4-3,4-(Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril.
30 4,5 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dichlorphenylmercapto)- butoxy]-kanelsyre-methylester (smp.: 91-92°C, fremstillet af 2-nitro-5-hydroxy-kanelsyre-methylester og 4-(3,4-dichlorphenylmercapto)-butylbromid) opvarmes med 13,9 g natriumdithionit i blanding af 50 ml ethanol og 35 50 ml vand i 4 timer til kogning under tilbagesvaling.
Derefter afdestilleres opløsningsmidlet, og remanensen koges i 4 timer under tilbagesvaling med 100 ml koncen- 150156 14 treret saltsyre. Det opnåede krystallinske stof frasu-ges og omkrystalliseres i xylen.
Udbytte: 1,2 g (31% af det teoretiske).
Smp.: 144°C.
5
Eksempel 4 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril.
5,96 g 6-(4-brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 10 omrøres sammen med 5,53 g kaliumcarbonat og 18,75 g 3,4-dichlorphenylsulfinsurt natrium i 50 ml absolut dimethyl-sulfoxid i 24 timer ved stuetemperatur. Derpå optages i 500 ml eddikesyreethylester, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Ved inddampning af opløsningen op-]_5 nås det krystallinske reaktionsprodukt.
Udbytte: 4,65 g (54% af det teoretiske).
Smp.: 170-171°C.
Eksempel 5 20 6"C4"(3,4-Dichlorphenyl-sulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
a) 2-Nitro-5-[4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-ka-nelsyremethylester.
11.2 g 2-nitro-5-hydroxy-kanelsyremethylester opløses i 150 ml dimethylsulfoxid og omrøres i 15 minutter 25 med 9,2 g vandfrit kaliumcarbonat. Derpå tilsættes 16,5 g 4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butylbromid og omrøres i 40 timer ved stuetemperatur. Der fortyndes med 1000 ml vand og ekstraheres med en blanding af 200 ml chloroform og 100 ml methanol. Efter afdampning af det organiske 30 opløsningsmiddel bliver der en olieagtig remanens tilbage, som efter behandling med ether krystalliserer helt igennem.
Udbytte: 13 g (57% af det teoretiske).
Smp.: 78-81°C.
35 b) 2-Amino-5-Γ4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-ka-nelsyremethylester.
4.2 g 2-nitro-5-[4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)- 150156 15 butoxy]-kanelsyremethylester hydrogeneres i 100 ml methanol med 0,5 g Lindlar-katalysator (palladium på cal-ciumcarbonat, partielt inaktiveret med blyacetat) i 12 timer ved 3 bar og stuetemperatur. Efter frafiltrering 5 af katalysatoren afdampes opløsningsmidlet, og den har-piksagtige mørke remanens anvendes umiddelbart i den efterfølgende reaktion.
c) 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Den i foregående forsøg beskrevne 2-amino-5- [4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-kanelsyremethylester opvarmes med 80 ml 5 N saltsyre til kogning i 3 timer, hvorpå der filtreres. Af filtratet udskilles ved afkøling farveløse krystaller.
Udbytte: 2,1 g (56% af det teoretiske).
15 Smp.: 191-192°C.
Hvis man i den foregående reaktionsrække til reduktion af 2-nitro-5-[4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy] -kanelsyremethylester anvender jernpulver og 80%'s eddikesyre som reduktionsmiddel,· så opnår man ligeledes 20 6-[4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril som reaktionsprodukt.
Eksempel 6 2,3 g 2-nitro-5-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-but-25 oxy-kanelsyremethylester hydreres på lignende måde som i eksempel 5b i 20 ml iseddikesyre med 0,3 g palladium/car-bon ved et hydrogentryk på 3 bar i 7 timer ved stuetemperatur. Derpå frafiltreres katalysatoren, iseddikesyren sidestilleres, og remanensen opvarmes i 1 time til kog-50 ning med 40 ml 5 N saltsyre. Efter afkøling ekstraheres med lidt chloroform, og der separeres ved chromatografi på en tyndtlagsplade (Merck-kiselgel 60 F254^ mec* ethy-lenchlorid/methanol = 9:1. Identificeringen af de dannede forbindelser foregik i UV-lys og ved besprøjtning med 55 iodspray.
Rf-værdi: 0,30: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-but oxy] -carbostyril, med iodspray blåvio let.
150156 16
Rf-værdi: 0,42: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylmercapto)-but oxy ] -carbostyril, med iodspray først orangegul, derpå efterhånden gråviolet. Rf-værdi: 0,45: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-but- 5 oxy]-3,4-dihydro-carbostyril, med iod spray kraftigt orange-gul.
Rf-værdi: 0,57: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylmercapto)-but- oxy]-3,4-dihydro-carbostyril, med iodspray lyst æggegul.
Eksempel 7 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
a) 2-Nitro-5-(4-brombutoxy)-benzaldehyd.
14,4 g 2-nitro-5-hydroxybenzaldehydcarbonat [F.A.
15 Mason, J. Chem. Soc. 127, 1197 (1925)] omrøres i 4 timer ved stuetemperatur sammen med 40 ml dibrombutan og 24 g vandfrit kaliumcarbonat i 140 ml dimethylsulfoxid. Derpå fortyndes med 800 ml vand, og reaktionsproduktet ekstra-heres med chloroform. Den olieagtige afdampningsrest di-20 gereres flere gange med petroleumsether til fjernelse af overskydende dibrombutan. Det tilbageblivende olieagtige 2-nitro-5-(4-brombutoxy)-benzaldehyd (21 g) videreforar-bejdes i rå tilstand.
Rf-værdi: 0,75 (tyndslagsplade (Merck-kiselgel 60 F 254).
25 Transportmedium: ethylenchlorid/methanol = 9:1).
b) 2-Nitro-5-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-benzaldehyd.
21 g af det rå 2-nitro-5-(4-brombutoxy)-benzaldehyd omrøres i 6 timer ved stuetemperatur i 100 ml dime- thylsulfoxid sammen med 11,6 g 2-mercaptopyridin og 20 g 30 vandfrit kaliumcarbonat. Der fortyndes med 500 ml vand og ekstraheres med chloroform, hvorpå det organiske opløsningsmiddel fjernes i vakuum.
c) 2-Acetamino-5-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoxy]-benzalde-35 hyd-diacetat.
6,6 g af det rå 2-nitro-5-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-bendaldehyd opvarmes til kogning i 30 minutter.
150156 17 med 3 ml eddikesyreanhydrid og 0,01 g vandfrit zinkchlo-rid, hvorpå der afkøles og omrøres i 15 timer ved stuetemperatur med 60 ml iseddikesyre og 2,5 g 35%'s hydro-genperoxid. Derpå hydrogeneres reaktionsblandingen i et 5 Parr-apparatur under tilsætning af 0,1 g palladium/car-bon ved hydrogentryk på 3 bar i 11 timer ved stuetemperatur. Til acetylering af den dannede aminoforbindelse inddampes reaktionsblandingen til tørhed i vakuum, opvarmes på ny med 20 ml eddikesyreanhydrid til kogning i 10 30 minutter, hvorpå blandingen af overskydende eddikesyreanhydrid og iseddikesyre afdestilleres.
d) 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
Den i eksempel c) opnåede destillationsrest opvarmes med 20 ml eddikesyreanhydrid og 5 g vandfrit ka-15 liumacetat til kogning i 14 timer. Efter afkøling tilsættes 20 ml vand, og blandingen henstilles natten over.
Der udskilles farveløse krystaller.
Udbytte: 2,9 g (41% af det teoretiske).
Smp.: 178-179°C.
2o På lignende måde som i de foregående eksempler fremstilles følgende forbindelser: 6-(4-Phenylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp.: 121,5-123°C.
6-(4-Phenylsulfinylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
25 Smp.: 144,5-145,5°C.
6-(4-Phenylsulfonylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp.: 157,5-158°C.
6-[4-(2-Pyridylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp.: 123-124,5°C.
30 6-[4-(2-Pyridylsulfinyl)-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp.: 144,5-146°C.
6-[4-(2-Pyridylsulfony1)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp.: 123,8-125°C.
6-(2-Phenylsulfinyl-ethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
35 Smp.: 171-172°C.
6-(4-Benzylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp.: 141,5-142°C.
150156 18 6-[4-(4-Chlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril.
Smp.: 148-149,5°C.
6-(4-Cyclohexylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
5 Smp.: 153-155,5°C, 6-[4-(2-Naphthylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp.: 147,5-148,5°C.
6—[4—(2-Methoxyphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril.
10 Smp.: 130,5-133°C.
6-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril.
Smp.: 181-182,5°C.
6-[4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.butyl-phenylsulfinyl)-butoxy] -carbostyril.
15 Smp.: 192-194°C.
6- [4- (3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Smp.: 191-196°C.
4-Methyl-6-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril.
Smp.: 167-168°C.
20 6- [4- (3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocar- bostyril.
Smp.: 172-173°C.
6-[4-(2,5-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril.
25 smp.: 185-186°C.
6-[4-(2-Pyridyl)-sulfonyl-butoxy]-carbostyril.
Smp.: 179-180°C.
6-[4-(2-Naphthyl-sulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydro-carbosty-til.
30 smp.: 147,5-148,5°C.
6-[4-(4-Biphenylylsulfinvl)-butoxy]-carbostyril.
Smp.: 196-197°C.
6-[4-(2-Quinolylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Smp.: 197-198°C.
150156 19 6-[4-Cyclohexylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Smp.: 169-170°C.
5- Brom-6-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril.
Smp.: 190-191°C.
5 6—[2—(N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethyl-sulfinyl)-ethoxy]-carbostyril.
Smp.: 128-130°C.
6- [4-(3,4-Dibrom-4-aminophenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril.
10 Smp.: 144-146°C.
6-[4-(3,5-Dibrom-4-aminophenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril .
Smp.: 205-207°C.
6-[4-(3,4-Cyclohexylphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydro-15 carbostyril.
Smp.: 155-157°C.
6-[4-(4-Cyclohexylphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Smp.: 188-190°C.
6-[4-(4-Tert-butylphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
20 Smp.: 164-166°C.
6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrosty-ril.
Smp.: 106,5-108°C.
Smp.: 148-149°C (1 x af toluen og 1 x af ethanol).
25 Eksempel 8 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril. a) 2-Nitro-5-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoxy]-benzaldehyd.
1,0 g af det ifølge eksempel 7b) opnåede 2-nitro- 5-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-benzaldehyd opløses i 30 100 ml iseddikesyre, og der tilsættes 1,0 ml 35%'s hydro-genperoxid og omrøres i 60 timer ved stuetemperatur. Der fortyndes med 200 ml vand og ekstraheres med chloroform/ methanol = 2:1, og efter inddampning fås en olie.
Udbytte: 1 g (91% af det teoretiske).
35 R^-værdi: 0,17 (kiselgel-lysstofplade Merck 60 F254* Transportmedium: cyclohexan/eddikesyreethylester = 1:2).
150156 20 b) 2-Amino-5-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoxy]-benzaldehyd.
Den under a) opnåede olie reduceres med ferrosul-fat-heptahydrat/koncentreret vandig ammoniak ved 90°C.
c) 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
C
Det under b) opnåede 2-amino-5-14-(2-pyridylsul-fonyl)-butoxy]-benzaldehyd acetyleres med acetanhydrid/ pyridin, og de flygtige dele afdestilleres, og der tilsættes på ny acetanhydrid, hvorpå der opvarmes med vandfri kaliumacetat til kogning i 5 timer under tilbagesva-ling. Efter afkøling fortyndes med vand, og der ekstra-heres med chloroform/methanol = 2:1. Afdampningsresten krystalliserer efter nogen tid. Der omkrystalliseres i xylen under tilsætning af lidt dimethylformaldehyd.
Smp.: 179-181°C.
Claims (9)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbostyril-derivater med den almene formel I
2. Fremgangsmåde ifølge krav la, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i nærværelse af et kondensationsmiddel, fortrinsvis svovlsyre, koncentreret saltsyre, phosphorsyre eller thionylchlorid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav la eller 2, ken detegnet ved, at omsætningen gennemføres ved en temperatur i området fra 50 til 200°C, fortrinsvis dog ved en temperatur i området fra 80 til 150°C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav la, 2 eller 3, 20 kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i et opløsningsmiddel.
5. Fremgangsmåde ifølge krav lb, kendetegne t ved, at omsætningen gennemføres i et opløsningsmiddel.
5 W- P E hvor 10. betyder en eventuelt med en methylgruppe substi tueret vinylengruppe eller en ethylengruppe, D en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6 carbonatomer, en ligekædet eller forgrenet hydroxy-alkylengruppe med 3-6 carbonatomer eller en xylylengrup-15 pe, m tallet 0, 1 eller 2, R·*· et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, 2 R en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, en 20 arylgruppe med 6-10 carbonatomer, en aralkylgruppe med 7-11 carbonatomer eller en et nitrogenatom og/eller et oxygen- eller svovlatom eller to nitrogenatomer indeholdende heteroarylgruppe med 4-9 carbonatomer, idet den anførte aromatiske kærne kan være substitueret med en alkylgrup-25 pe med 1-4 carbonatomer, med en hydroxy-, methoxy-, amino- , acetylamino-, nitro-, carboxyl-, cyclohexyl- eller phenylgruppe eller et halogenatom, foruden at den i det foregående nævnte monosubstituerede phenylgruppe kan være mono- eller disubstitueret med alkylgrupper med 1-4 car-30 bonatomer og/eller halogenatomer (idet substituenterne på phenylkærnen kan være ens eller forskellige), eller en 1,2,4-triazolyl-, triphenylmethyl-, 4,5-bis-(p-chlor-phenyl)-oxazol-2-yl-, N-methyl-cyclohexylaminocarbonyl-methyl- eller amino-iminomethylgruppe eller også en al-35 kylgruppe med 1-6 carbonatomer, når enten m betyder tallet 1 eller 150156 D betyder en ligeksdet eller forgrenet hydroxyalkylen-gruppe med 3-6 carbonatomer eller en xylylengruppe, og R3 og R^, som kan være ens eller forskellige, hydrogen- eller halogenatomer, alkylgrupper med 1-4 carbon-5 atomer, amino-, acetylamino- eller nitrogrupper, kendetegnet ved, at man a) ringslutter en eventuelt i reaktionsblandingen dannet forbindelse med'den almene formel II 10 u 3 z - c - w
0. B - s°m - r2 11 H - '1 K Rx 1 4 15 hvor D, W, R til R og m har den før angivne betydning, og Z betyder en nucleofil fraspaltningsgruppe, eller b) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor m betyder tallet 2, omsætter en carbostyril 2Ό med den almene formel III rti t »- * 25. ii K R 13 4 hvor D, W, R , R og R har den før angivne betydning, og Y betyder en nucleofil, ombyttelig gruppe, med et metal-30 salt med den almene formel IV MeP^02 - R2 IV 9 hvor R har den før angivne betydning, og Me betyder et alkali- eller jordalkali/2-metalatom, eller 35 c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor W er en vinylengruppe, og m er tallet 0 el- 150156 ler 2, ringslutter en eventuelt i reaktionsblandingen dannet forbindelse med den almene formel V OHC . r3 ch3cnAx; 0 - d - s°™ - r2 i R R·1· hvor til R^, D og m har den før angivne betydning, 10 eller en acetal af denne forbindelse.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendeteg net ved, at der som opløsningsmiddel anvendes et vandfrit, aprotisk opløsningsmiddel.
7. Fremgangsmåde ifølge krav lb, 5 eller 6, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i 30 nærværelse af en alkalibase.
8. Fremgangsmåde ifølge krav lb eller et eller flere af kravene 5-7, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres ved en temperatur i området fra 0°C til kogetemperaturen af det anvendte opløsningsmid- 35 del, f.eks. ved en temperatur i området fra 0 til 100°C.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres ved en temperatur i-området fra 10 til 50°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2928583 | 1979-07-14 | ||
| DE19792928583 DE2928583A1 (de) | 1979-07-14 | 1979-07-14 | Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK342079A DK342079A (da) | 1981-01-15 |
| DK150156B true DK150156B (da) | 1986-12-22 |
| DK150156C DK150156C (da) | 1987-10-12 |
Family
ID=6075786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK342079A DK150156C (da) | 1979-07-14 | 1979-08-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5616470A (da) |
| DE (1) | DE2928583A1 (da) |
| DK (1) | DK150156C (da) |
| FI (1) | FI70408C (da) |
| NO (1) | NO154131C (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI77852C (fi) * | 1981-02-17 | 1989-05-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat. |
| US4442111A (en) * | 1981-07-25 | 1984-04-10 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2 |
| AU532361B2 (en) * | 1981-09-01 | 1983-09-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| DK167187A (da) * | 1986-04-02 | 1987-10-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse |
| KR940000785B1 (ko) * | 1986-04-02 | 1994-01-31 | 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤 | 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 제조 방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5321176A (en) * | 1976-08-09 | 1978-02-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivatives |
-
1979
- 1979-07-14 DE DE19792928583 patent/DE2928583A1/de not_active Withdrawn
- 1979-08-03 FI FI792426A patent/FI70408C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-15 NO NO792659A patent/NO154131C/no unknown
- 1979-08-15 DK DK342079A patent/DK150156C/da not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-26 JP JP6999180A patent/JPS5616470A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK150156C (da) | 1987-10-12 |
| FI70408C (fi) | 1986-09-19 |
| NO792659L (no) | 1981-01-15 |
| JPS5616470A (en) | 1981-02-17 |
| DK342079A (da) | 1981-01-15 |
| FI70408B (fi) | 1986-03-27 |
| JPS6326751B2 (da) | 1988-05-31 |
| NO154131C (no) | 1986-07-23 |
| FI792426A (fi) | 1981-01-15 |
| NO154131B (no) | 1986-04-14 |
| DE2928583A1 (de) | 1981-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ferrarini et al. | Synthesis and β-blocking activity of (R, S)-(E)-oximeethers of 2, 3-dihydro-1, 8-naphthyridine and 2, 3-dihydrothiopyrano [2, 3-b] pyridine: potential antihypertensive agents–Part IX | |
| EP0261539B1 (de) | Substituierte Phenylsulfonamide | |
| CH675246A5 (da) | ||
| FI78908B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,2,3,4,4a-5,10,10a-oktahydrobenso/g/ kinolinderivat. | |
| CS399791A3 (en) | Heterocyclic amide derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising said derivatives | |
| US4698344A (en) | 1-Heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones for use as medicaments | |
| US5223513A (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
| IE47139B1 (en) | 4-substituted-pyrazoles | |
| NZ272447A (en) | Substituted cycloalkylindole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH03127790A (ja) | Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―アニリノ―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成中間体 | |
| DK150156B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater | |
| PL112130B1 (en) | Method of manufacturing of novel aminoalkoxyphenyl derivatives | |
| US5504089A (en) | 2-hydroxyalkyl-benzimidazoles, -quinazolines and -benzothiazoles as potassium channel agonists | |
| NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater | |
| CA1146943A (en) | 3-methyl-sulphur-containing-methylene-1-lower alkyl-4-quinolones | |
| CS236876B2 (en) | Processing of new dibenzoxazine | |
| IE52107B1 (en) | Indolinone derivatives | |
| PL123811B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one | |
| Musser et al. | N-[(arylmethoxy) phenyl] and N-[(arylmethoxy) naphthyl] sulfonamides: Potent orally active leukotriene D4 antagonists of novel structure | |
| Bajwa et al. | Antimalarials. 1. Heterocyclic analogs of N-substituted naphthalenebisoxazines | |
| US4556651A (en) | Secalonic acid derivatives as antitumor agents | |
| FI69064B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla karbostyril- och oxindolderivat | |
| US4942245A (en) | Benzimidazole Derivatives | |
| US3493569A (en) | 3-aminoalkylthio-as-triazino(5,6-b)-indoles | |
| US5120744A (en) | Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenylthioureas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |