FI70408B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbostyrilderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbostyrilderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI70408B FI70408B FI792426A FI792426A FI70408B FI 70408 B FI70408 B FI 70408B FI 792426 A FI792426 A FI 792426A FI 792426 A FI792426 A FI 792426A FI 70408 B FI70408 B FI 70408B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- reaction
- carried out
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
Description
[7^7] rBl KUULUTUSJULKAISU 70408
™ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 'U
C (45) Patentti roOanetty
Patent .reJdel^t 13 CO 1C2C
/51 \ κν 1)(4i|ntci · C 07 D 227/087, 401/12
Kv.lk./Int.CI. // C 07 0 215/22, 209/34 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 792426 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 03.08.79 (F») (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 03.08.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivic offentlig Q1 gj
Patentti- ja rekisterihallitus ^ Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm. — 27 03 86
Patent- oeh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad ' -3 * (86) Kv. hakemus Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 1 4.07.79 Saksan lii ttotasava1 ta-Förbunds repub 1 i ken Tyskland(DE) P 2928583.4 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan 1 iittotasava1ta-Förbundsrepub 1 iken Tyskland(DE) (72) Erich Muller, Biberach, Saksan 1iittotasava1la-Förbundsrepub 1iken Tyskland(DE) (74) Lei tz inger Oy (54) Menetelmiä terapeuttisesti aktiivisten karbostyrii1ijohdannais ten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av terapeutiskt aktiva karbostyri1 derivat (61) Lisäys patenttiin 69064 - Tillägg till patent 69064
Patentissa 69064 on jo kuvattu mm. menetelmiä, joilla valmistetaan yleiskaavan I mukaisia karbostyriilijohdoksia 3 1x7° - ·"
Rl R4 jossa W on mahdollisesti metyyliryhmällä substituoitu vinylaeniryhmä tai etyleeniryhmä, D on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, suoraketjuinen tai haarautunut hydroksialkyleeniryhmä, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, tai ksylyleeniryhmä, m on luku 0, 1 tai 2,
Rj on vetyatomi tai 1 - 3 hiiliatominen a1 kyy1iryhmä, 2 70408 1*2 on 3-6-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, 6-lO-hiiliatominen aryyli-ryhmä, 7-11-hiiliatominen aralkyyliryhmä, yhden typpiatomin ja/tai yhden happi- tai rikkiatomin tai kaksi typpiatomia sisältävä hetero-aryyliryhmä, jossa on 4 - 9 hiiliatomia, tai 5-10-hiiliatominen heteroaralkyyliryhmä, jolloin edellä mainitut aromaattiset ytimet voivat olla mono- tai disubstituoidut 1-4-hiiliatomisella alkyyli-ryhmällä, hydroksi-, metoksi-, amino-, asetyy1iamino-, nitro-, karboksyyli-, sykloheksyyli-, fenyyliryhmällä tai halogeeniatomi11a ja lisäksi edellä mainittu monosubstituoitu fenyyliryhmä 1-4-hiiliatomisella alkyyliryhmällä ja/tai halogeeniatomi1 la (jolloin fenyyli-ytimen substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia), 1,2,4-triatsolyyli-, trifenyylimetyyli-, 4,5-bis-(p-kloorifenyyli)-oksatsoi- 2- yyli-, N-metyyli-sykloheksyyliaminokarbonyylimetyyli- tai amino-iminometyyliryhmä tai myös 1-6-hiiliatominen alkyyliryhmä, kun joko m on luku 1 tai D on suoraketjuinen tai haarautunut hydroksialkyleeniryhmä, jossa on 3- 6 hiiliatomia, tai ksylyleeniryhmä,
R ja R., jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat 3 4 J
vety- tai halogeeniatomeja, 1-4-hiiliatomisia alkyylirvhmiä, amino-, asetyyliamino- tai nitroryhmiä.
Edellä olevan yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on positiivisen inotrooppisen vaikutuksen lisäksi erityisesti antitromboottisia ominaisuuksia.
Nyttemmin on havaittu, että yleiskaavan I mukaisia karbostyriilejä voidaan valmistaa myös seuraavilla menetelmillä: a) Syklisoidaan mahdollisesti reaktioseoksessa muodostunut yleiskaavan II mukainen yhdiste 3 ° r3 70408
z - C - HyV
Air0-'··· ™
H - N
* R4 R1 j ossa D, W, Rn - R. ja m tarkoittavat samaa kuin edellä ja 14 Z on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten hydroksiryhmä, halogeeni-atomi. alkoksi-. arvylioksi- tai aralkoksiryhmä.
Syklisointi suoritetaan parhaiten kondensointiaineen, kuten rikkihapon, väkevän suolahapon, fosforihapon tai tionyylikloridin läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten jääetikassa. tetrahydrofuraanissa. dioksaanissa, kloroformissa, tolueenissa, etanolissa tai käytetyn kondensointiaineen ylimäärässä, korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 50 ja 200°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 80 ja 150°C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta ja/tai kondensointiainetta.
Lähtöaineena käytettyä yleiskaavan II mukaista yhdistettä ei tarvitse eristää. Tämä voidaan usein valmistaa vastaavasta nitroyhdisteestä in situ, esimerkiksi pelkistämällä nitroryhmä vedyllä hydrauskata-lyytin, kuten palladium/hiilen, palladium/kalsiumkarbonaatin tai palladium/kalsiumkarbonaatti + lyijyasetaatin (Lindlar'in katalyytti) läsnäollessa, pelkistämällä metalleilla, kuten raudalla, tinalla tai sinkillä hapon läsnäollessa, oelkistämällä suoloilla, kuten rauta-(II)-sulfaatilla, tina-(II)-kloridilla, kromi-(II)-kloridilla tai natriumditioniitilla tai pelkistämällä hydratsiinilla Raney-nikkelin läsnäollessa.
Jos vastaavassa nitroyhdisteessä m on luku 1, niin nitroryhmän pelkistäminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti ekvivalenttimäärällä vaadittavaa pelkistintä, esimerkiksi metallisuolalla, kuten rauta-(II)-sulfaatilla, tina-(II)-kloridilla, kromi-(II)-kloridi 11a tai natriumditioniitilla tai vedyllä desaktivoidun hydrauskatalyytin läsnäollessa, esimerkiksi palladium/kalsiumkarbonaatti + lyijyasetaatin 4 70408 läsnäollessa. Jos pelkistäminen suoritetaan esimerkiksi palladium/hii- len läsnäollessa, niin myös sulfoksidiryhmä pelkistyy osittain.
Jos vastaavassa nitroyhdisteessä W tarkoittaa viny 1eeniryhmää, niin tämä ryhmä voidaan hydrata vastaavaksi etyleeniryhmäksi, erityisesti kun pelkistäminen suoritetaan katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, esimerkiksi vedyllä palladium/hiilen läsnäollessa.
b) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa m on luku 2:
Yleiskaavan III mukainen karbostyriili R3 H- . ,1 —- O - D - Y (III) j ossa D, W, R^, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeni-atomi tai sulfonihappoesteriryhmä, esimerkiksi kloori-, bromi-, jodiatomi, p-tolueenisulfonyylioksi- tai metaanisulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen metallisuolan kanssa
Me^ ^S02 - R2 (IV) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja
Me on alkali- tai maa-alkali/2-metalliatomi, kuten natrium-, kalium-tai kalsium/2-atomi.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, kloroformissa tai toluee-nissa, parhaiten kuitenkin vedettömässä aproottisessa liuottimessa, kuten asetonissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, mahdollisesti alkaliemäksen, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaa- 5 70408 tin tai natriumhydroksidin läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila, esimerkiksi lämpötiloissa välillä O ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 10 ja 50°C. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta.
c) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa W on vinyleeniryhmä ja m on luku O tai 2:
Syklisoidaan mahdollisesti reaktioseoksessa muodostunut yleiskaavan V mukainen yhdiste R3 °HC yv/ Y I 0 - D - SO - R„ (V) , R4 R1 jossa - R^, D ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, tai niidenasetaali.
Syklisointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti jääetikassa tai aset-anhydridissä alkaliasetaatin, kuten natrium- tai kaliumasetaatin läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 80 ja 160°C, parhaiten kuitenkin reaktioseoksen kiehumislämpötilassa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 118 ja 140°C. Yleiskaavan V mukainen yhdiste valmistetaan tällöin tarkoituksenmukaisesti pelkistämällä vastaava nitroyhdiste asetyylikloridin tai asetanhydridin läsnäollessa; sitä ei tarvitse eristää.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II - V mukaiset yhdisteet tunnetaan osittain kirjallisuudesta tai ne saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Yleiskaavan II mukainen yhdiste saadaan siten pelkistämällä vastaava nitroyhdiste, joka taas saadaan alkyloimalla vastaava 2-nitro-5-hydroksi-yhdiste vastaavalla α,ω-dihalogeenialkaanilla, sen jälkeen saattamalla reagoimaan vastaavan merkaptoyhdisteen kanssa ja mahdollisesti sen iälkeen haoettamalla vetyperoksidilla.
6 70408
Yleiskaavan III mukainen lähtöyhdiste saadaan saattamalla vastaava hydroksi-karbostyriili reagoimaan vastaavan, α,ω-asemassa substi-tuoidun alkaanin kanssa. Tähän tarvittu vastaava 6-, 7- tai 8-hydroksi- 3,4-dihydro-karbostyriili saadaan asyloimalla vastaava aniliinijohdos vastaavalla β-halogeeni-karboksyylihappojohdoksella ja sen jälkeen syklisoimalla Friedel-Crafts'in menetelmällä (kts. J. chem. Soc.
1955, 743-744, Chem. Pharm. Bull 1961, 970-975 ja Ber. dtsch. Chem.
Ges. 60, 858 (1927)) tai 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriili saadaan syklisoimalla vastaava 2-(β-syanoetyyli)-sykloheksandioni-1,3-johdos ja sen jälkeen aromatisoimalla esimerkiksi N-bromi-sukkin-imidillä (kts. Chem. and Ind. 1970, 1435) . Tarvittavan vastaavan hydroksi-karbostyriilin valmistus tunnetaan kirjallisuudesta (kts. esim. J. Amer. chem. Soc. 7_2, 346 (1950) ja ibid 76, 2402 (1954) tai J. Org. Chem. 33, 1089 (1968) ja ibid 36/ 3493 (1971)).
Lähtöaineena käytetty yleiskaavan V mukainen yhdiste saadaan esimerkiksi alkyloimalla vastaava hydroksi-nitro-bentsaldehydi tai sen asetaali tai esteri vastaavalla halogenidi11a ja sen jälkeen pelkistämällä nitroryhmä asetanhydridin läsnäollessa.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 6-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili a) 2-nitro-5-hydroksi-kanelihappo-metyyliesteri 21,0 g 2-nitro-5-hydroksi-kanelihappoa (S.N. Chakravarti ja P.L.N.
Rao, Chem. Soc. 1938, 172) liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään sekoittaen ja 45 minuutin aikana tipottain 86 ml tio-nyylikloridia, jolloin lämpötila nousee 36°C:een. Sekoitetaan edelleen 25 minuuttia. Jäähauteella jäähdyttämisen jälkeen saadaan 18,6 g 2-nitro-5-hydroksi-kanelihappometyyliesteriä, sulamispiste 201 - 203°C.
b) 2-nitro-5-bromibutoksi-kanelihappo-metyyliesteri 22,3 g 2-nitro-5-hydroksi-kanelihappo-metyyliesteriä, 59,7 ml 1,4-dibromibutaania ja 13,8 g kaliumkarbonaattia 200 ml:ssa dimetyyli-sulfoksidia sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen 7 70408 lisätään 800 ml vettä. Uutetaan kloroformilla ja liuottimen haihduttamisen jälkeen eristetään 31,7 g 2-nitro-5-bromibutoksi-kanelihappo-metyyliesteriä, sulamispiste 60,5 - 63°C.
c) 2-nitro-5-/4-(2-pyridyylimerkapto)-butoksi/-kanelihappo-metyyli- es teri_______ 10,75 g 2-nitro-5-bromibutoksi-kanelihappo-metyyliesteriä lisätään 60 minuuttia esisekoitettuun seokseen, jossa on 5 g kaliumkarbonaattia ja 4,0 g 2-merkaptopyridiiniä 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, ja sen jälkeen sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisätään 400 ml vettä ja öljymäinen reaktiotuote eristetään uuttamalla eetterillä.
Saanto: 11,0 g (94,2 % teoreettisesta).
d) 2-nitro-5-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-kanelihappometyyli- esteri__ 7.0 g 2-nitro-5-/4-(2-pyridyylimerkapto)-butoksi/-kanelihappo-metyyli-esteriä liuotetaan 70 ml:aan, liuokseen lisätään 5,0 ml 35-prosent-tista vetyperoksidia ja annetaan seistä 3 päivää huoneen lämpötilassa. Jääetikan tislaamisen jälkeen kiteytetään uudelleen kloroformi/me-tanolista.
Saanto: 3,5 g (46,2 % teoreettisesta), sulamispiste: 118 - 121°C.
e) 6-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/3,4-dihydrokarbostyriili 2.1 g 2-nitro-5-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-kanelihappo-metyyliesteriä, joka on liuotettu 20 ml:aan jääetikkaa, hydrataan 0,5 g:11a 10-prosenttista palladiumhiiltä 3 bar vetypaineessa ja huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen jääetikka tislataan pois ja jäännöstä kuumennetaan yhdessä 20 ml:n kanssa väkevää suolahappoa 4 tuntia refluksoiden. Neutraloidaan 2n natriumhydroksidi11a, minkä jälkeen uutetaan kloroformilla. Haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen ksyleenistä.
Saanto: 1,06 g (55,6 % teoreettisesta), sulamispiste: J21 - 123°C.
70408 8
Esimerkki 2 6-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili 2,0 g 2-nitro-5-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-kanelihappo-metyyliesteriä ja 3,0 g natriumditioniittia kuumennetaan 4 tuntia refluksoiden seoksessa, jossa on 20 ml vettä ja 10 ml etanolia. Tällöin syntyy kirkas liuos. Reaktioseos haihdutetaan ja sitä kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden yhdessä 20 ml:n kanssa väkevää suolahappoa. Neutraloidaan 2n natriumhydroksidilla, minkä jälkeen reaktiotuote uutetaan eetterillä ja kiteytetään uudelleen ksylee-nistä lisäämällä pieni määrä dimetyyliformamidia.
Saanto: 0,5 g (29 % teoreettisesta), sulamispiste: 176 - 179°C.
Samalla tavoin voidaan valmistaa tätä yhdistettä, kun natriumditio-niitin asemesta pelkistimenä käytetään vetyä Lindlar’in katalyytin (palladium, osittain inaktivoitu lyijyllä) läsnäollessa. Tällöin pelkistyy vain nitroryhmä, jolloin väkevällä suolahapolla suoritetun käsittelyn jälkeen saadaan 6-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili.
Esimerkki 3 6-/4-(3,4-dikloori fenyylimerkapto)-butoksi/-karbostyrii li 4,5 g 2-nitro-5-/4-(3,4-dikloorifenyylimerkapto)-butoksi/-kaneli-happometyyliesteriä (sulamispiste: 91 - 92°C; valmistettu 2-nitro- 5-hydroksi-kanelihappometyyliesteristä ja 4-(3,4-dikloorifenyylimerkapto) -butyylibromidista) ja 13,9 g natriumditioniittia kuumennetaan 4 tuntia refluksoiden seoksessa, jossa on 50 ml etanolia ja 50 ml vettä. Sen jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännöstä keitetään 4 tuntia refluksoiden yhdessä 100 ml:n kanssa väkevää suolahappoa. Syntynyt kiteinen aine erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen ksyleenistä.
Saanto: 1,2 g (31 % teoreettisesta), sulamispiste: 144°C.
Esimerkki 4 70408 9 6-/4-(3,4-dikloorifenyylisulfonyyli)-butoksi/-3,4-dihydro-karbo-styriili_____________________ 50 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa 5,96 g 6-(4-bromibutoksi)- 3,4-dihvdrokarbo-styriiliä, 5,53 g kaliumkarbonaattia ja 18,75 g 3,4-dikloorifenyyli-sulfiinihappoista natriumia. Tämän jälkeen otetaan 500 ml:aan etikkahappoetyyliesteriä, pestään vedellä ja kuivataan magnesium-sulfaatilla. Kiteinen reaktiotuote saadaan haihduttamalla liuotin. Saanto: 4,65 g (54 % teoreettisesta), sulamispiste: 170 - 171°C.
Esimerkki 5 6-/4-(3,4-dikloorifenyyli-sulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili a) 2-nitro-5-/4-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-kanelihappo- metyyliesteri____________ 11.2 g 2-nitro-5-hydroksi-kanelihappometyyliesteriä liuotetaan 150 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja sen jälkeen sekoitetaan 15 minuuttia yhdessä 9,2 g:n kanssa vedetöntä kaliumkarbonaattia.
Tämän jälkeen lisätään 16,5 g 4-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-butyylibromidia ja sekoitetaan 40 tuntia huoneen lämpötilassa. Laimennetaan 1000 ml:11a vettä ja uutetaan seoksella, jossa on 200 ml kloroformia ja 100 ml metanolia. Orgaanisen liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan öljymäinen jäännös, joka kiteytyy läpikotaisin eetterillä käsiteltäessä.
Saanto: 13 g (57 % teoreettisesta), sulamispiste: 78 - 81°C.
b) 2-amino-5-/4-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-kanelihappo- metyyliesteri____ 4.2 g 2-nitro-5-/4-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-kaneli-happometyyliesteriä 100 ml:ssa metanolia hydrataan 0,5 g:11a Lindlar'in katalyyttiä (palladium kalsiumkarbonaati11a, osittain inaktivoitu lyijyasetaatilla) 3 bar paineessa, huoneen lämpötilassa 10 70408 12 tunnin aikana. Katalyytin suodattamisen jälkeen liuotin haihdutetaan ja hartsimainen tumma jäännös käytetään välittömästi seuraa-vassa reaktiossa.
c) 6-/4-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili
Edellisessä kokeessa kuvattua 2-amino-5-/4-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli) -butoksi/-kanelihappometyyliesteriä ja 80 ml 5n suolahappoa kuumennetaan 3 tuhtia kiehuttaen ja suodatetaan kuumana. Jäähdytettäessä suodoksesta eroaa värittömiä kiteitä.
Saanto: 2,1 g (56 % teoreettisesta), sulamispiste: 191 - 192°C.
Jos edellä mainitussa reaktiovaiheessa käytetään 2-nitro-5-/4-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-kanelihappometyyliesterin pelkistyksessä agensseina rautajauhetta ja 80-prosentti6ta etikka-happoa, niin reaktiotuotteena saadaan myös 6-/4-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli) -butoksi/-karbosytriiliä.
Esimerkki 6 2,3 g 2-nitro-5-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-butoksi-kanelihappo-metyyliesteriä 20 ml:ssa jääetikkaa hydrataan esimerkin 5b mukaisesti 0,3 g:11a palladium/hiiItä 3 bar vetypaineessa ja huoneen lämpötilassa 7 tunnin aikana. Katalyytti erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen jääetikka tislataan pois ja jäännöstä ja 40 ml 5n suolahappoa kuumennetaan 1 tunti kiehuttaen. Jäähdyttämisen jälkeen uutetaan pienellä määrällä kloroformia ja erotetaan kromatograa-fisesti chutkerroslevyillä (Merck Kieselgel 60 etyleeniklo- ridi/metanolilla = 9:1. Muodostuneet yhdisteet identifioitiin UV-valolla ja suihkuttamalla jodisuihkeella.
Rf-arvo: 0,30: 6-/4-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili, jodisuihkeella sinivioletti.
Rf-arvo: 0,42: 6-/4-(3,4-dikloorifenyylimerkapto)-butoksi/-karbosty- riili, jodisuihkeella ensin oranssinkeltainen, sen jälkeen vähitellen harmaanvioletti.
70408 11
Rf-arvo: 0,45: 6-/4-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydro-karbostyriili, jodisuihkeella voimakkaan oranssinkeltainen.
Rf-arvo: 0,57: 6-/4-(3,4-dikloorifenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydro-karbostyriili, jodisuihkeella vaalea-munankeItäinen.
Esimerkki 7 6-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili a) 2-nitro-5-(4-bromibutoksi)-bentsaldehydi 14,4 g 2-nitro-5-hydroksibentsladehydikarbonaattia /F.A. Mason, J. Chem. Soc. 127, 1197 (1925)/, 40 ml dibromibutaania ja 24 g vedetöntä kaliumkarbonaattia sekoitetaan 4 tuntia 140 ml:ssa dimetyylisulfoksidia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen laimennetaan 800 ml:11a vettä ja uutetaan reaktiotuote kloroformilla, öljymäinen haihdutusjäännös jauhetaan useita kertoja petrolieetterin kanssa ylimääräisen dibromibutaanin poistamiseksi. Jäljelle jäänyt öljymäinen 2-nitro-5-(4-bromibutoksi)-bentsaldehydi (21 g) käytetään edelleen puhdistamattomana.
R^-arvo: 0,75 (ohutkerroslevy (Merck Kieselgel 60 F 254), ajoliuos: etyleenikloridi/metanoli = 9:1).
b) 2-nitro-5-/4-(2-pyridyylimerkapto)-butoksi/-bentsaldehydi 21 g puhdistamatonta 2-nitro-5-(4-bromibutoksi)-bentsladehydiä, 11.6 g 2-merkaptopyridiiniä ja 20 g vedetöntä kaliumkarbonaattia sekoitetaan 6 tuntia huoneen lämpötilassa 100 mlrssa dimetyylisul-foksidia. Sen jälkeen laimennetaan 500 ml:11a vettä, uutetaan kloroformilla ja orgaaninen liuotin poistetaan tyhjiössä.
c) 2-asetamino-5-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-bentsaldehydi- diasetaatti___ 6.6 g puhdistamatonta 2-nitro-5-/4-(2-pyridyylimerkapto)-butoksi/-bentsaldehydiä, 3 ml etikkahappoanhydridiä ja 0,01 g vedetöntä sinkki- l 70408 12 kloridia kuumennetaan 30 minuuttia kiehuttaen, jäähdytetään ja seosta, 60 ml jääetikkaa ja 2,5 g 35-prosenttista vetyperoksidia sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos hydrataan Parr'in laitteessa 0,1 g:11a palladium/hiiltä 3 bar vetypaineessa huoneen lämpötilassa 11 tunnin aikana. Muodostuneen aminoyhdisteen asetyloimiseksi reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin, kuumennetaan uudelleen kiehuttaen 30 minuuttia yhdessä 20 ml:n kanssa etikka-happoanhydridiä ja ylimääräinen etikkahappoanhydridin ja jääetikan seos tislataan pois.
d) 6-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili
Esimerkin c) mukaisesti saatua tislausjäännöstä, 20 ml etikkahappOr anhydridiä ja 5 g vedetöntä kaliumasetaattia kuumennetaan kiehuttaen 14 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 20 ml vettä ja annetaan seistä yön yli. Tällöin erottautuu värittömiä kiteitä.
Saanto: 2,9 g (41 % teoreettisesta), sulamispiste: 178 - 179°C.
Analogisesti edellisten esimerkkien kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet:
6-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili sulamispiste: 121,5 - 123°C
6-(4-fenyylisulfinyylibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili sulamispiste: 144,5 - 145,5°C
6-(4-fenyylisulfOnyylibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili sulamispiste: 157,5 - 158°C
6-/4-(2-pyridyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili sulamispiste: 123 - 124,5°C
6-/4-(2-pyridyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili sulamispiste: 144,5 - 146°C.
70408 13
6-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili sulamispiste: 123,8 - 125°C
6-(2-fenyylisulfinyyli-etoksi)-3,4-dihydrokarbostvriili sulamispiste: 171 - 172°C
6-(4-bentsyylisulfinyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili sulamispiste: 141,5 - 142°C
6-/4-(4-kloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili sulamispiste: 148 - 149,5°C
6-(4-sykloheksyylisulfinyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
sulamispiste: 153 - 155,5°C
6-/4-(2-naftyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
sulamispiste: 147,5 - 148,5°C
6-/4-(2-metoksifenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
sulamispiste: 130,5 - 133°C
6-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-karbostyrii li sulamispiste: 181 - 182,5°C
6-/4-(4-hydroksi-3,5-di-tert.butyyli-fenyylisulfinyyli)-butoksi/- karbostyriili
sulamispiste: 192 - 194°C
6-/4- ( 3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostvriili
sulamispiste: 191 - 196°C
4-metyyli-6-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-karbostyriili sulamispiste: 167 - 168°C
6-/4-(3,4-dikloorifenyy1isulfonyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
sulamispiste: 172 - 173°C
6-/4-(2,5-dikloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyrii li
sulamispiste: 185 - 186°C
70408 14
6-/4-(2-pyridyyli)-sulfonyyli-butoksi/-karbostyriili sulamispiste: 179 - 180°C
6-/4- (2-naftyyli-sulfinyyli) -butoksi/-3,4-dihydro-karbostyri.ili sulamispiste: 147,5 - 148,5°C
6-/4-(4-bifenylyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili sulamispiste: 196 - 197°C
6-/4-(2-kinolyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili sulamispiste: 197 - 198°C
6-/4-sykloheksyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili sulamispiste: 169 - 170°C
5- bromi-6-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-karbostyriili sulamispiste: 190 - 191°C
6- /2-(N-metyyli-N-sykloheksyyli-karbamidometyyli-sulfinyyli)-etoksi/-karbostyriili
sulamispiste: 128 - 130°C
6-/4-(3,5-dibromi-4-aminofenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydro- karbostyriili
sulamispiste: 144 - 146°C
6-/4-(3,5-dibromi-4-aminofenyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyrii li sulamispiste: 205 - 207°C
6-/ 4- ( 4-sykloheksyylifenyylisulfinyyli)-butoksi/3,4-dihydrokarbo-styriili
sulamispiste: 155 - 157°C
6-/4-(4-sykloheksyylifenyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili sulamispiste: 188 - 190°C
6-/4-(4-tert.-butyylifenyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili sulamispiste: 164 - 166°C
70408 15 6-/4-(3,4-dikloorifenyylisulfinyy1i)-butoksi/-3,4-dihydrokarbosty-r iili
sulamispiste: 106,5 - 108°C
Sulamispiste: 148 - 149°C (1 x tolueenista ja 1 x etanolista). Esimerkki 8 6-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili a) 2-nitro-5-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-bentsaldehydi 1,0 g esimerkin 7b) mukaisesti saatua 2-nitro-5-/4-(2-pyridyyli-merkapto)-butoksi/-bentsaldehydiä liuotetaan lOO ml:aan jääetikkaa, liuokseen lisätään 1,0 ml 35-prosenttista vetyperoksidia ja keitetään 60 tuntia huoneen lämpötilassa. Laimennetaan 200 ml:11a vettä, uutetaan kloroformi/metanoli11a - 2:1, jolloin haihduttamisen jälkeen saadaan öljy.
Saanto: 1 g (91 % teoreettisesta),
Rj-arvo: 0,17 (piihappogeeli-valoainelevy Merck 60 ^54 ‘
Ajoliuos: Sykloheksaani/etyyliasetaatti = 1:2).
b) 2-amino-5-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-bentsaldehydi
Kohdassa a) saatu öljy pelkistetään ferrosulfaatti-heptahydraatti/ väkevällä vesipitoisella ammoniakilla 90°C:ssa.
c) 6-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili
Kohdassa b) saatu 2-amino-5-/4-)2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-bentsladehydi asetyloidaan asetanhydridi/pyridiinillä, haihtuvat osat tislataan pois, otetaan uudelleen asetanhydridiin ja kuumennetaan 5 tuntia refluksoiden vedettömän kaliumasetaatin kanssa. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan vedellä ja uutetaan klorofor-mi/metanoli11a = 2:1. Haihdutusjäännös kiteytyy jonkin ajan kuluttua. Kiteytetään uudelleen ksyleenistä lisäämällä hieman dimetyyliform-aldehydiä.
Sulamispiste: 179 - 181°C.
Claims (8)
1 R4 R1 jossa W on mahdollisesti metyyliryhmällä substituoitu vinyleeniryhmä tai e tyleeniryhmä, D on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, suoraketjuinen tai haarautunut hydroksialkyleeniryhmä, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, tai ksylyleeniryhmä, m on luku O, 1 tai 2, on vetyatomi tai 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, R2 on 3-6-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, 6-10-hiiliatominen aryyliryhmä, 7-11-hiiliatominen aralkyyliryhmä, yhden typpiatomin ja/tai yhden happi- tai rikkiatomin tai kaksi typpiatomia sisältävä heteroaryyliryhmä, jossa on 4 - 9 hiiliatomia, tai 5-10-hiiliatominen heteroaralkyyliryhmä, jolloin edellä mainitut aromaattiset ytimet voivat olla mono- tai disubstituoidut 1-4-hiiliatomisella alkyyli-ryhmällä, hydroksi-, metoksi-, amino-, asetyyliamino-, nitro-, karboksyyli-, sykloheksyyli-, fenyyliryhmällä tai halogeeniatomi11a ja lisäksi edellä mainittu monosubstituoitu fenyyliryhmä 1-4-hiiliatomisella alkyyliryhmällä ja/tai halogeeniatomilla (jolloin fenyyli-ytimen substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia), 1,2,4-triatsolyyli-, trifenyylimetyyli-, 4,5-bis-(p-kloorifenyyli)-oksatsol-2-yyli-, N-metyyli-sykloheksyyliaminokarbonyylimetyyli- tai amino-iminometyyliryhmä tai myös 1-6-hiiliatominen alkyyli ryhmä, kun joko m on luku 1 tai D on suoraketjuinen tai haarautunut hydroksialkyleeniryhmä, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, tai ksylyleeniryhmä, 70408 17 R3 3a , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vety- tai halogeeniatomeja, 1-4-hiiliatomisiä alkyyliryhmiä, amino-, asetyyliamino- tai nitroryhmiä, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan mahdollisesti reaktioseoksessa muodostunut yleiskaavan (II) mukainen yhdiste O 2. c - H - ·? R4 R1 jossa D, W, R^ - R^ ja m tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on nukleo-fiilinen poistuva ryhmä, kuten hydroksiryhmä, halogeeniatomi, alkoksi-, aryylioksi- tai aralkyylioksiryhmä, tai b) sellaisen yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa m on luku 2, yleiskaavan (III) mukainen karbostyriili R3 W -O - D - Y (III) Λ > R1 jossa D, W, R^, ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on nukleofii-lisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfoni-happoesteriryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen metalli-suolan kanssa Me© Ogo2 - R (IV) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Me on alkali- tai maa-alkali/2-metalliatomi, tai 18 70408 c) sellaisen yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa W on vinyleeniryhmä ja m on luku O tai 2, syklisoidaan mahdollisesti reaktioseoksesta muodostunut yleiskaavan (V) mukainen yhdiste 0HC X ^3-O - D - SOm - R2 (V) ch3co n , R4 R1 jossa r - R^, D ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen asetaali.
1. Menetelmiä valmistaa yleiskaavan (I) mukaisia terapeuttisesti aktiivisia karbostyri ili johdoksia R3 W ^7-1-"° - D - SO - R (I) ON R
2. Förfarande enligt patentkravet la, kännetecknat därav, att reaktionen utförs under närvaro av kondenseringsmedel, sSsom svavelsyra, koncentrerad saltsyra, fosforsyra eller tionyl-klor id .
2. Patenttivaatimuksen la mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan kondensointiaineen, kuten rikkihapon, väkevän suolahapon, fosforihapon tai tionyylikloridin läsnäollessa.
3. Förfarande enligt patentkraven la och 2, kännetecknat därav, att reaktionen utförs den temperaturer mellan 50 - 200°C, bäst dock vid temperaturer mellan 80 - 150°C.
3. Patenttivaatimuksen la ja 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötiloissa välillä 50 ja 200°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 80 ja 150°C.
4. Förfarande enligt patentkraven la, 2 och 3, kännetecknat därav, att reaktionen utförs i ett lösningsinedel.
4. Patenttivaatimusten la, 2 ja 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan 1iuottimessa.
5. Förfarande enligt patentkravet lb, kännetecknat därav, att reaktionen utförs i ett lösningsmedel.
5. Patenttivaatimuksen Ib mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuottimessa.
6. Förfarande enligt patentkravet 5, kännetecknat därav, att som lösningsmedel användes vattenfri aprntiskt lösningsmedel.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena käytetään vedetöntä aproottista liuotinta.
7. Förfarande enligt patentkraven lb, 5 och 6, kännetecknat därav, att reaktionen utförs i närvaro av en aikaiibas.
7. Patenttivaatimusten Ib, 5 ja 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan alkaliemäksen läsnäollessa.
8. Patenttivaatimusten Ib ja 5 - 7 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan lämpötiloissa välillä 0°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila, esimerkiksi lämpötiloissa välillä O ja 100°C. 19 70408
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötiloissa välillä 10 ja 50°C.
10. Patenttivaatimuksen le mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan käyttämällä liuottimena jääetikkaa tai asetanhydridiä.
11. Patenttivaatimusten le ja 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan alkaliasetaatin läsnäollessa.
12. Patenttivaatimusten le, 10 ja 11 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan lämpötiloissa välillä 80 ja 160°C, parhaiten kuitenkin reäktioseoksen kiehumislämpötilassa. 20 70408 1« Förfaranden för framställning av terapeutiskt aktiva karbo-styriIderivat med den allmänna formeln (I) * . R. w- I I H— O - D - som - r2 ( I)
0. N K R4 där W avser en eventuellt medels en metylgruppen substituerad vinylen-grupp eller etylengrupp, D avser en rak eller förgrenad alkylengrupp med 2-6 kolatomer, en rak eller förgrenad hydroxialkylengrupp med 3-6 kolatomer eller en xylylengruppen, m avser talet 0, 1 eller 2, Rj avser en väteatom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, R2 avser en sykloalkylgrupp med 3-6 kolatomer, en arylgrupp med 6-10 kolatomer, en aralkylgrupp med 7-11 kolatomer, en en kväveatom och/eller en syre- eller svavelatom innehällande heteroarylgrupp med 4-9 kolatomer eller en heteroaralkylgrupp med 5-10 kolatomer, varvid de förutnämnda aromatiska kärnorna kan vara mono- eller disubstituerade med en alkylgrupp med 1- 4 kolatomer, en hydroxi-, metoxi-, amino-, acetylamino-, nitro-, karboxyl-, cyklohexyl-, fenylgrupp eller en halogenatom ooh därtill den förutnämnda monosubstituerad fenylgruppen med en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och/eller en halogenatom (varvid fenylkärnans substituenter kan vara likadana eller olika), 1,2,4-triazolyl-, trifenyImety1-, 4,5-bis-(p-klorfenyl)-oxazol- 2- yl-, M-metyl-cyklohexylaminokarbonylmet.y 1- eller amino-imino-metylgrupp eller ocksä en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, varvid ant i ngen m avser talet 1 eller D avser en rak eller förgrenad hydroxialkylgrupp med 3-6 kolatomer, eller en xylylengrupp, R3 och R4, vilka kan vara likadana eller olika, avser väte- eller 2i 70408 halogenatomer, alkylgrupper med 1-4 kolatomer, amino-, acetyl-amino- eller nitrogrupper, kännetecknade därav, att a) en eventuel.lt i en reaktionsblanding bildade föreningen med den allmänna formeln (II) z"£'w -- 0 - D - SOm - R2 (II) H - N K R4 där D, W, R^ - R4 och m avser detsamma som ovan och Z avser en nukleo-fili.sk avspjälkbar grupp, säsom en hydrox igrupp, halogenatom, alkoxi-, aryloxi- eller aralkyloxigrupp, cykliseras eller b) för framställning av en sädan förening med den allmänna formeln (I), där m avser talet 2, karbostyril med den allmänna formeln (TII) /3 w- I II —— o - d - y (ui) «r D, W, Rj, R3 och R4 avser detsamma som ovan och Y avser en nukleo-filisk utbytbar grupp, säsom en halogenatom eller en sulfonsyra-estergrupp, omsätts med ett metallsaltet med den allmänna formeln (IV) Me© ©go2 - R2 (tV) där R2 avser detsamma som ovan och Me avser en alkali- eller jordalkali/2-metallatom, eller c) för framställning av en sädan förening med den allmänna formeln (I), där W avser en vinylgrupp och m avser talet 0 eller 2, cykliceras den eventuellt i reaktionsblandningen uppkomna föreningen med den allmänna formeln (V) 2?. 7040 8 0HC *3 -- O - D - SOm - R2 (V) CH3C°^N “1 där Rl - R4, D och m avser detsamma som ovan, eller dess acetal.
8. Förfarande enligt patentkraven Ib och 5-7, kännetecknat därav, att reaktionen utförs i närvaro av en aikaiibas. 1 Förfarande enligt patentkravet 8, kännetecknat därav, att reaktionen utförs vid temperaturer mellan 10 - 50°C.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR61730A GR67622B (fi) | 1979-07-14 | 1980-04-21 | |
| ES491859A ES8200660A1 (es) | 1979-07-14 | 1980-05-27 | Procedimiento mejorado para la preparacion de derivados de carbostirilo |
| AT306480A AT375648B (de) | 1979-07-14 | 1980-06-11 | Verfahren zur herstellung von neuen carbostyrilderivaten |
| PT7153080A PT71530B (de) | 1979-07-14 | 1980-07-10 | Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten |
| CA000355992A CA1156657A (en) | 1979-07-14 | 1980-07-11 | Process for the preparation of pharmacologically active carbostyril derivatives |
| ES498466A ES8201139A1 (es) | 1979-07-14 | 1981-01-13 | Procedimiento mejorado para la preparacion de derivados de carbostirilo |
| ES498465A ES8201138A1 (es) | 1979-07-14 | 1981-01-13 | Procedimiento mejorado para la preparacion de derivados de carbostirilo |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2928583 | 1979-07-14 | ||
| DE19792928583 DE2928583A1 (de) | 1979-07-14 | 1979-07-14 | Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792426A FI792426A (fi) | 1981-01-15 |
| FI70408B true FI70408B (fi) | 1986-03-27 |
| FI70408C FI70408C (fi) | 1986-09-19 |
Family
ID=6075786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792426A FI70408C (fi) | 1979-07-14 | 1979-08-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbostyrilderivat |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5616470A (fi) |
| DE (1) | DE2928583A1 (fi) |
| DK (1) | DK150156C (fi) |
| FI (1) | FI70408C (fi) |
| NO (1) | NO154131C (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI77852C (fi) * | 1981-02-17 | 1989-05-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat. |
| US4442111A (en) * | 1981-07-25 | 1984-04-10 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2 |
| AU532361B2 (en) * | 1981-09-01 | 1983-09-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| DK167187A (da) * | 1986-04-02 | 1987-10-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse |
| KR940000785B1 (ko) * | 1986-04-02 | 1994-01-31 | 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤 | 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 제조 방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5321176A (en) * | 1976-08-09 | 1978-02-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivatives |
-
1979
- 1979-07-14 DE DE19792928583 patent/DE2928583A1/de not_active Withdrawn
- 1979-08-03 FI FI792426A patent/FI70408C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-15 NO NO792659A patent/NO154131C/no unknown
- 1979-08-15 DK DK342079A patent/DK150156C/da not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-26 JP JP6999180A patent/JPS5616470A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK150156C (da) | 1987-10-12 |
| FI70408C (fi) | 1986-09-19 |
| NO792659L (no) | 1981-01-15 |
| JPS5616470A (en) | 1981-02-17 |
| DK342079A (da) | 1981-01-15 |
| DK150156B (da) | 1986-12-22 |
| JPS6326751B2 (fi) | 1988-05-31 |
| NO154131C (no) | 1986-07-23 |
| FI792426A (fi) | 1981-01-15 |
| NO154131B (no) | 1986-04-14 |
| DE2928583A1 (de) | 1981-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1333068C (en) | Quinoline derivatives, their production and use thereof as inhibitors for acyl-coa: cholesterol acyltransferase | |
| NOVELLO et al. | Diuretics: 1, 2, 4-Benzothiadiazine-1, 1-dioxides | |
| FI77026C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(alkyltio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl)-4-kinoloner. | |
| US5223513A (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
| Hubert et al. | A Novel Reductive Cyclization of Imides | |
| FI70408B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbostyrilderivat | |
| US3798226A (en) | 3-acylamino-4-phenylquinolines carrying a substituent on the benzene ring | |
| EP0145010A2 (en) | Carbostyril derivatives | |
| US3506654A (en) | Benzylidene derivatives of chromene,thiochromene,quinoline,and n-alkyl quinoline and corresponding benzyl tertiary carbinol intermediates | |
| US3141888A (en) | Yb-dihydro-lh-cyclopropa | |
| US3206471A (en) | Novel substituted 3-(alpha-alkoxycarbonyloxy-lower alkyl)-and 3-(alpha-phenoxycarbonyloxy-lower alkyl)-4, 7-indoloquinones and novel methods of preparing the same | |
| US2652398A (en) | N-substituted-2-amino (methyl) quinolines | |
| US2935514A (en) | Benzimidazoles | |
| US3303189A (en) | 2, 1-benzothiazine-2, 2-dioxides | |
| Bajwa et al. | Antimalarials. 1. Heterocyclic analogs of N-substituted naphthalenebisoxazines | |
| Somashekara et al. | Synthesis, antioxidant and antibacterial activities of quinoline incorporated 2, 4, 5-trisubstituted imidazole derivatives | |
| IE51542B1 (en) | Therapeutic agents | |
| US3004978A (en) | Certain i-tert-amino lower alkyl | |
| US2558211A (en) | Preparation of 4-hydroxyquinoline compounds | |
| JPS6023112B2 (ja) | 新規なベンゾ〔ｃ〕キノリン類製造用中間体 | |
| FI69064B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla karbostyril- och oxindolderivat | |
| US4990515A (en) | Benzo[1,8]naphthyridine derivatives as antimicrobials | |
| GB2085441A (en) | Therapeutic agents | |
| Clinton et al. | A Structure Proof for 4-(4-Diethylamino-1-methylbutylamino)-7-phenoxyquinoline | |
| CA1156657A (en) | Process for the preparation of pharmacologically active carbostyril derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |