NO118911B

NO118911B -

Info

Publication number: NO118911B
Application number: NO15543764A
Authority: NO
Inventors: L Sarett; H Brown
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1963-11-06
Filing date: 1964-11-05
Publication date: 1970-03-02
Also published as: FR1568715A; DE1470097A1; GB1088096A; FR4039M; DK124262B; CH471131A; IL22272A; NL6412728A; BE655336A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av anthélmintisk virk-

somme 5- eller 6- substituerte benzazoler.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye benzimidazoler, benzoxazoler og benzothiazoler som i 5- eller 6-stilling har en aryl- eller substituert aryl-gruppe som substituent.

Infeksjonen kjent som helminthiasis innbefatter infeksjon med forskjellige arter av parasittormer i et dyrelegeme, særlig fordøyelseskanalen. Det er en vanlig, vidt utbredt og alvorlig sykdom og metodene for behandling og forhindring av den har ikke vært helt tilfredsstillende. Det er et mål ved foreliggende oppfinnelse å skaffe en fremgangsmåte ved fremstilling av nye forbindelser som innbefatter en gruppe substituerte benzimidazoler som er effektive ved behandling av helminthiasis. Nok et mål ved oppfinnelsen er å skaffe forbindelser som er særlig nyttig mot ascarider.

Blant de helminthiske parasitter er nemotodene av slektene Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophago-stomum, Chabertia, Trichuris, Ascaris, Capillaria, Heterakis og Ancylostoma de vanligste parasitter i husdyr. Sykdommene som kan tilskrives slike infeksjoner, såsom ascariasis, trichostrongylosis og gross parasitism, er vidt utbredt og alvorlige, idet den angrepne vert vanligvis lider av slike tilstander som underernæring, anemi og blødning. Mere fremskredne og ubehandlede tilfeller av helminthiasis kan føre

til at dyret faller om og dør.

I alminnelighet har forbindelsene ifølge oppfinnelsen en overraskende høy virksomhet mot den parasittiske rundorm, Ascaris lumbricoides var.Suum. Mange av disse forbindelser har oppvist en høyere grad av virksomhet mot ascarider enn kommersielt anvendte anthelmintica. De nevnte ascarider utgjør et alvorligøkono-misk problem i svineoppdrett, og død, nedsatt vekst og andre permanente skader på verten er vanlige følger av infeksjon.

Den voksne orm holder til i tynntarmene på svinet. Et stort antall egg lagt daglig føres ut i avføringen fra det infiserte dyr og fortsetter å utvikle seg inntil de opptas. Larvene klekkes så, arbeider sin vei til blodstrømmen, migrerer til leveren, lunger og andre organer og finner igjen veien til tarmene hvor de vokser opp. Lever og nyrer kan oppvise store forandringer på grunn av passasjen av larver gjennom dem.

Det har vist seg at de nye forbindelser som fremstilles ifølge forbindelsen, og har formelen

hvor

R er pyrryl, furyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, eller thiadiazolyl, A er oxygen, svovel eller NRj, hvor Rj er hydrogen eller R^, hvor R^ er lavere-alkyl eller aroyl, og den ene av substituentene R^ og R^er nafthyl, fenyl, halofenyl, lavere-alkylfenyl eller lavere-alkoxyfenyl, og den annen er hydrogen, og syreaddisjonssalter derav, har anthélmintisk aktivitet og at noen av dem har en overraskende virkningsgrad mot svineascarider.

De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har en arylsubstituent enten i 5- eller 6-stilling på benzazolringen. Blant disse foretrekkes forbindelsene med en monocyclisk arylsubstituent. Eksempler på aryl- og substituerte arylgrupper som kan være tilstede i 5- eller 6-stilling i benzazolene av formel I ovenfor, er fenyl, p-fluorfenyl, o-klorfenyl, o-fluorfenyl, p-bromfenyl, p-methoxyfenyl, m-methoxy fenyl, o-ethoxyfenyl, p-isopropoxyfenyl, p-tolyl, o-tolyl, p-ethylfenyl, o,p-difluorfenyl, o,p-dimethylfenyl og lignende. Når en substituent er tilstede i 5-fenyl- eller 6-fenyl-gruppen, er det fordelaktig at den er i parastilling i for-hold til forbindelsespunktet med benzazolringén.

Blant de substituenter som kan være tilstede i 5- eller 6-stilling på

benzazolringén foretrekkes fenyl og parafluorfenyl.

I 1-stilling på benzimidazolringen kan der være lavere alkyl eller aroyl.

Blant lavere alkylgruppene foretrekkes methyl, ethyl, n-propyl og isopropyl, mens der blant aroylgruppene foretrekkes benzoyl og toluoyl.

Når begge nitrogenatomer på benzimidazolringen er usubstituert, vil hydrogenatomet som er bundet til et av de to nitrogenatomer i ringen, svinge mellom dem og gi et tautomert molekyl hvori 5- og 6-stillingene i ringen blir ekvivalente. Det er vanlig å beskrive disse spesielle forbindelser som f. eks. 5(6)-fenyl-benzimidazol eller et 5 (6)-(4'-fluorfenyl)-benzimidazol.

Som eksempler på de nye substituerte benzimidazoler, benzoxazoler og benzothiazoler som kommer innen rammen av oppfinnelsen og som kan fremstilles ved de her beskrevne fremgangsmåter kan nevnes 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-fenyl-benzimidazol, 2-(4'-isothiazolyl)-5(6)-fenyl-benzimidazol, 2-(2'-thiazolyl)-5(6)-fenylbenzimidazol, 2-(2'-furyl)-5(6) -fenyl-benzimidazol, 2-(4'-thienyl)-5(6)-fenyl-benzimidazol, 2-(2'-pyrryl)-5(6) -fenyl-benzimidazol, 2-(4'-thiazolyl) -5 (6) - (4'-fluorfenyl) -benzimidazol, 2- (4r-thiazolyl) -5-fenyl-benzoxazol, 2-(4'-pyrryl)-6-fenyl-benzoxazol, 2-(2'-thiazolyl)-5-fenyl-benzoxazol, 2-(4'-thienyl)-5-fenyl-benzoxazol, 2-(4f<->thiazolyl)-5-(4'-fluorfenyl)-benzoxazol, 2-(4'-thiazolyl)-5(6) -(4'-methoxyfenyl) -benzimidazol, 2-(2'-furyl)-6-fenyl-benzothiazol, l-benzoyl-2-(2'-thiazolyl)-5-fenyl-benzimidazol og lignende.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles de anthelmintiske forbindelser av formel I ved at enten

A. en forbindelse av den generelle formel:

hvor

R5er hydroxy, mercapto eller -NHRj, og R^, Rg og R^er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av den generelle formel R-D^, hvor R er som ovenfor angitt, og Dj er carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano, halogenformyl eller halogen, i et reaksjonsmedium inneholdende polyfosforsyre under oppvarmning, eller

B. ved fremstilling av benzimidazoler av formel I:

a) en forbindelse av den generelle formel:

hvor

R, R «5 og R". er som ovenfor angitt nitreres, nitrogruppen reduseres til en aminogruppe og den erholdte forbindelse ringsluttes ved behandling med syre, eller

b) en forbindelse av den generelle formel:

hvor

R og R er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av den generelle

formel: R-!^» hvor R er som ovenfor angitt, og Dg er carboxy, alkoxycarbonyl, halogenformyl eller halogen, i et inert oppløsningsmiddel, nitrogruppen reduseres , idet det erholdte o-fenylendiamin ringsluttes. samtidig eller eventuelt ved behandling med syre, og det erholdte syreaddisjonssalt eventuelt hydrolyseres til den frie base, eller

c) en forbindelse av den generelle formel:

nvoj.

Rg og R^ er som ovenfor angitt, kondenseres med en forbindelse av den generelle formel R - CHO, hvor R er som ovenfor angitt, fortrinnsvis i et oppløsnings-middel,. og den dannede Schiff-base ringsluttes med et egnet oxydasjonsmiddel, og et eventuelt dannet salt overføres til den frie benzimidazol på i og for seg

kjent vis, eller

d) en forbindelse av den generelle formel:

omsettes med et positivt halogeneringsmiddel som er istand til å halogenere nitrogenatomet i amidingruppen, eventuelt under tilsetning av en base, hvorpå det dannede N-halogen-N'-fenyl-amidin omsettes med en base, eller C. ved fremstilling av benzoxazoler og bezothiazoler av formel I:

a) en forbindelse av den generelle formel:

hvor

Rg og R^er som ovenfor angitt, og R,_ er hydroxy eller mercapto, omsettes med en forbindelse av den generelle formel: R - D^, hvor R og Dj er som ovenfor angitt, under oppvarmning, eventuelt i nærvær av en syre, fortrinnsvis i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, eller

b) en forbindelse med den generelle formel VII omsettes med en forbindelse av den generelle formel: R - CHO, hvor R er som ovenfor angitt, i et oppløsnings-middel, hvorpå den dannede forbindelse oxyderes til en forbindelse av den generelle formel I, og D. når R^ i de under A, B og C fremstilte forbindelser er hydrogen, omsettes eventuelt den dannede forbindelse med et alkalimetallhydrid og derpå med en forbindelse av den generelle formel: Rg-halogen, hvor B.^er som ovenfor angitt, i et inert oppløsningsmiddel, og/eller de dannede forbindelser overføres eventuelt til syreaddisjonssalter på i og for seg kjent vis.

Ved alternativ A utføres ved fremstilling av benzimidazolene reaksjonen fortrinnsvis ved en temperatur på 175 - 275°C i 2 - 6 timer. Ved benzoxazolene og benzothiazolene anvendes der en temperatur på 150 - 215°C, fortrinnsvis 180 - 200°C, i 2 - 4 timer. Denne prosess er særlig tilfredsstillende ved syntetisering av benzothiazoler og utføres fortrinnsvis ved å bringe omtrent ekvimolare mengder av reaktantene i intim kontakt i et medium innbefattende 5-20 vektdeler polyfosforsyre pr. del carboxylsyre eller dettes derivater. Benzothiazolene isoleres så ved bråkjøling av den avkjølte reaksjonsblanding med vann og nøytralisering av syren med en base såsom calciumcarbonat, et alkalimetallhydroxyd eller -carbonat eller ammoniumhydroxyd. Denne metode betraktes som mindre tilfredsstillende ved fremstilling av benzoxazolforbindelsene enn den tidligere beskrevne, da benzoxazolene er mindre stabile i nærvær av varm mineralsyre enn de tilsvarende benzothiazoler.

Ved fremgangsmåten ifølge alternativ B. b) ved fremstilling av de 5- eller 6-substituerte benzimidazoler kan de nye forbindelser syntetiseres ved omsetning av et passende substituert o-nitroanilin med en heterocyclisk carboxylsyre eller den tilsvarende ester eller syrehalogenidet derav, i et passende inert oppløsningsmiddel såsom pyridin, benzen og lignende. Nitrogruppen i det dannede anilid reduseres så ved å behandle anilidet med et reduserende system, såsom zink-saltsyre, zink-eddiksyre, jernsaltsyre og lignende eller ved katalytisk reduksjon, idet ringslutning enten foregår samtidig, eller i noen tilfelle kreves der en syrebehandling for å kata-lysere ringslutningen, se eksempel 4, 5 og 7.

Dessuten kan et passende substituert anilin, som m-fenylanilin, omsettes med en carboxylsyre eller et derivat derav og derpå nitreres og reduseres for å få en annen aminosubstituent. Det dannede o-fenylendiamin kan så overføres til det ønskede benzimidazol som ovenfor beskrevet.

Ved utførelsesformen ifølge alternativ B. c) av oppfinnelsen fremstilles de nye 2-heterocycliske benzimidazoler ved kondensasjon av et heterocyclisk aldehyd med et passende substituert o-fenylendiamin. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et passende oppløsningsmiddel såsom en lavere-alkanol. Mellomproduktet er Schiff-basen av aldehydet og aminet. Vanligvis isoleres ikke dette, men overføres isteden til benzimidazolen. Ringslutningen av Schiff-basen til benzimidazol bevirkes med et egnet oxydasjonsmiddel såsom cupriacetat, blytetraacetat, mercuriacetat, luft og lignende.

Når et tungmetallreagens anvendes for å bevirke benzimidazoldannelsen fra et o-fenylendiamin ved ovenstående fremgangsmåte, dannes der et uoppløselig tung-metallsalt av den 2-heterocycliske benzimidazol. Dette materiale overføres lett til den frie benzimidazol ved å fjerne tungmetallsaltet med reagenser som er egnet for dette formål, såsom hydrogensulfid, ammoniumpolysulfid, ammoniumhydroxyd og lignende.

Fremgangsmåten ifølge alternativ B. d) ved fremstilling av benzimidazoler er en prosess ved hvilken et N'-fenylamidinderivat av den ønskede heterocycliske forbindelse kloreres eller bromeres til et N-klor- eller N-brom-N'-fenylamidin. Denne halogenering utfores ved å omsette N'-fenylamidinet med et positivt halogeneringsmiddel som er istand til å halogenere nitrogenatomet i amidingruppen. Passende reagenser for dette formål er N-haloamider eller N-haloimider, f. eks. N-klorsuc-cinimid, N-bromacetamid og lignende. Når et N-haloamid eller N-haloimid anvendes, anvendes der en base i en tilstrekkelig mengde til å nøytralisere syreaddisjonssaltet av N'-fenylamidinet. Passende for dette formål et et alkalimetallcarbonat eller -hydroxyd.

De foretrukne halogeneringsmidler er imidlertid underklorsyrling og under-bromsyrling. Disse dannes bekvemt in situ ved tilsetning av et alkali- eller jord-alkalimetallhypohalogenit til en oppløsning av N'-fenylamidin-syreaddisjonssaltet, hvorved nøytralisasjon av syreaddisjonssaltet og dannelse av halogeneringsmidlet inntrer samtidig. Typiske hypohalogeniter som er nyttige for dette formål er natrium - eller kaliumhypoklorit, natriumhypobromit og calciumhypobromit.

Det N-halogen-N'-fenylamidin som dannes ved ovenstående halogenering, overføres til benzimidazolet ved behandling med en base, som et alkali-eller jord-alkalimetallhydroxyd, som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd eller calciumhydroxyd.

Ved alternativ D ifølge foreliggende fremgangsmåte fåes den 1-substituerte benzimidazol av den generelle formel I ved å overføre den ikke-l-substituerte forbindelse til et alkalimetallsalt, fortrinnsvis natriumsaltet, ved å bringe forbindelsen i intim kontakt med natriumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel. Et lite molart overskudd av natriumhydrid gir tilfredsstillende resultater og ekvimolare mengder av benzimidazol og natriumhydrid kan også anvendes omønskes. Reaksjonen bevirkes bekvemt ved oppvarmning av reaktantene til litt forhøyede temperaturer, men værelsetemperatur gir tilfredsstillende resultater.

En 1-substituert benzimidazol kan så fåes ved å bringe benzimidazol-alkali-metallsaltet i kontakt med et lavere alkylhalogenid, som methylklorid, ethylklorid, methylbromid og lignende, eller et aroylhalogenid som benzoylklorid.

Vanligvis tilsettes alkyl- eller aroylhalogenidet direkte til en oppløsning eller suspensjon av benzimidazolsaltet i et inert oppløsningsmiddel og reaksjonen får fore-gå ved en temperatur fra ca. værelsetemperatur opp til 100°C. Reaksjonstempera-turer i området 50 - 75°C foretrekkes. Oppløsningsmidlet som anvendes som reaksjonsmedium, er fortrinnsvis et hydrocarbonoppløsningsmiddel, som benzen, toluen, xylen, petrolether og lignende, enten alene eller i blanding med andre oppløsnings-midler som er blandbare dermed, somdimethylformamid.

De 5- og 6-substituerte benzoxazoler og benzothiazoler ifølge oppfinnelsen fåes på en rekke måter. En metode, alternativ C. a), innbefatter reaksjon av en passende substituert o-aminofenol eller o-aminothiofenol med en heterocyclisk carboxyl syre eller et derivat derav, såsom et syrehalogenid, en ester, et amid eller et nitril. Reaksjonen utføres ved å bringe de to materialer i intim kontakt i praktisk talt ekvimolare mengder ved forhøyede temperaturer. Benzoxazolen eller benzothiazolen fåes ved å sammensmelte reaktantene enten i eller i fravær av et organisk oppløsningsmid-del. Nærvær av et oppløsningsmiddel foretrekkes. Et aromatisk hydrocarbon, såsom benzen, toluen eller xylen, er tilfredsstillende for dette formål. Prosessen utføres bekvemt ved en temperatur fra ca. 70 - 120°C. Når dannelsen av denønskede benzothiazol eller benzoxazol er fullstendig, kan produktet isoleres og renses ved kjente metoder, såsom ved fjernelse av oppløsningsmiddel under nedsatt trykk og enten omkrystallisasjon eller sublimasjon av den ønskede forbindelse.

Fremgangsmåten ifølge alternativ C. b) for syntetisering av benzoxazolene

og benzothiazolene innbefatter omsetning av en passende substituert o-aminofenol eller o-aminothiofenol med et heterocyclisk aldehyd i et oppløsningsmiddel såsom en lavere-alkanol. Reaksjonen forløper under dannelse av det tilsvarende benzoxazol in eller benzothiazolin, som så overføres til benzoxazolen eller benzothiazolen ved oxydasjon med ferriklorid, blytetraacetat, cupriacetat, mercuriacetat og lignende.

De substituerte benzimidazoler, benzoxazoler og benzothiazoler beskrevet ovenfor er nyttige ved behandling og/eller forhindring av helminthiasis i husdyr. For dette formål kan de tilføres oralt som en bestanddel av dyreforet, i drikkevannet, i saltblokker og i enhetsdoser såsom boluser, inngivning med makt. Mengden av aktiv bestanddel som kreves for optimal motvirkning av helminthiasis varierer selvsagt med slike faktorer som den spesielle forbindelse som anvendes, typen av dyr som behandles, typen av det infiserte parasitt, graden av infeksjon og enten forbindelsen anvendes terapeutisk eller profylaktisk. I alminnelighet har visse klasser av forbindelser ifølge oppfinnelsen aktiviteter som skiller seg fra dem i andre klasser. Eksem-pelvis oppviser benzimidazolen fremstilt ifølge oppfinnelsen sterkere aktivitet enn de tilsvarende benzoxazoler og benzothiazoler. Generelt er de her beskrevne forbindelser, når de inngis oralt i husdyr i dagsdoser på fra ca. 0.1 mg til ca. 500 mg pr. kg av dyrets vekt, meget effektive til å motvirke helminthiasis uten utålbar giftvirkning. Nar forbindelsene anvendes som terapeutiske midler, fåes gode resultater når dyrene gis en daglig dose på ca. 5 mg til ca. 500 mg, og fortrinnsvis 15 mg til 250 mg pr. kg legemsvekt. Innføringen kan være i en enkelt dose eller fordelt over en rekke mindre doser i løpet av 24 timer. Når profylaktisk behandlingønskes og forbindelsene tilføres kontinuerlig, fåes tilfredsstillende resultater når dyrene inntar daglige doser på fra 0.1 mg til 100 mg pr. kg legemsvekt.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan når de fremstilles i form av en enhetsdose som kapsel, tablett, bolus, tvangsinnføringsporsjon og lignende, blandes med en eller flere uskadelige, oralt inntagbare bestanddeler, innbefattende fortyn-ningsmidler, fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, desintegreringsmidler, suspensjonsmidler, fuktemidler og lignende. Suspensjonsmidler er særlig verdifulle når et tvangsinnføringsmiddel ønskes og bør anvendes i en slik mengde at man får en jevn suspensjon av den aktive bestanddel i vann. Den nøyaktige mengde av suspensjonsmiddel som må anvendes, vil avhenge av kondensasjonen av den aktive anthelmintiske bestanddel og det spesielle suspensjonsmiddel som anvendes.

Enhetsdoseringsformene kan lett fremstilles ved konvensjonell formulerings-teknikk og er særlig nyttige når tilførselen gis i en enkelt dose eller i oppdelte doser i løpet av 24 timer. Foruten de tidligere nevnte bestanddeler kan det faste preparat også inneholde et materiale, som når det er sammen med den aktive bestanddel, holder den aktive bestanddel i inert eller uvirksom form så lenge som preparatet forblir i den sure mavesekk, men som frigjør den aktive bestanddel når preparatet når tarmene. Slike preparater er, på grunn av at de er virksomme i tarmene, særlig nyttige ved behandling av dyr som lider av alvorlig helminthisk infeksjon i for-døyelseskanalen. Frembringelse av en slik tarmvirksom egenskap kan f. eks. opp-nåes ved å belegge tablettene og bolusene på konvensjonelt vis med et eller flere vanlig anvendte tarm-virksomme belegg såsom de som innbefatter fettsyrer, har-pikser, voks, syntetiske polymerer og lignende.

De følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1

2-( 4f- THIAZOLYL) - 5 ( 6) - ( 4 '- FLUORFENYL) - BENZIMIDAZOL

En blanding av 2,56 g (0.02 mol) thiazol-4-carboxylsyre, 100 ml toluen og 3,2 g (0,027 mol) thionylklorid ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Det ble så tilsatt til en oppløsning av 3,26 g (0.02 mol) 4-amino-4'-fluorbifenyl i 100 ml toluen og 100 ml pyridin. Denne blanding ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer og helt på knust is inneholdende et overskudd av saltsyre. Benzen ble tilsatt for å opp-løse det faste stoff som ble dannet. Lagene ble skilt og den organiske fase ble vasket med en vanlig oppløsning av natriumbicarbonat, tørret og konsentrert til ca.

200 ml. Residuet ble fortynnet med ca. 1,5 1 petroleumsbenzin og bunnfallet ble filtrert. Utbyttet var 4,3 g (72%) 4-fluorfenyl-N-4'-thiazolcarbonylanilid med smeltepunkt 212 - 213°C.

En oppløsning av 6,8 g (0.0225 mol) p-fluorfenyl-N-4'-thiazolcarbonylanilid

i 250 ml iseddik og 125 ml eddiksyreanhydrid ble behandlet ved 50°C med 3,1 g (0.045 mol) rykende salpetersyre. På et par minutter begynte produktet å skilles ut som et gult, fast stoff. Temperaturen ble holdt ved 50°C i en time og blandingen fikk

så lov til å avkjøle til værelsetemperatur. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket og tørret. Utbyttet var 6,7 g (86%) o-nitro-4-fluorfenyl-N-4'-thiazolcarbonylanilid med smeltepunkt 279°C (bestemt under mikroskop).

En suspensjon av 380 mg (0,0011 mol) o-nitro-p-fluorfenyl-N-4'-thiazol-carbonylanilid i 100 ml iseddik ble redusert med hydrogen ved værelsetemperatur og 2,8 kg/cm 2med 0,4 g 5% palladium på "Darco" som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet ble konsentrert til tørrhet ved værelsetemperatur. Det oljeaktige residuum ble behandlet med ether og petrolether, hvorpå p-(4-fluorfenyl)-Nj-(4-thiazolcarbonyl)-o-fenylendiamin krystalliserte.

En oppløsning av det ovenfor erholdte p-(4'-fluorfenyl)-N^-(4'-thiazolcarbo-nyl) -o-fenylendiamin i 30 ml ethanol, 5 ml vann og 0,6 ml konsentrert saltsyre ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Den avkjølte oppløsning ble nøytralisert til pH 8 ved ammoniakkvann og 35 - 40 ml vann ble tilsatt. Det faste stoff som dannet seg, ble

frafiltrert, vasket og tørret. Utbyttet var 200 mg (61%) 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-(4f<->fluor f enyl)-benzimidazol med smeltepunkt 200°C med en overgang ved 100°C.

Eksempel 2

2-( 4'- THIAZOLYL)- 5( 6)- FENYL- BENZIMIDAZOL

18,6 g thiazol-4-carboxylsyre ble kokt under tilbakeløp med 80 ml thionylklorid inntil saltsyreutviklingen opphørte. Blandingen ble så inndampet til tørrhet i vakuum, og 4-thiazol-carboxylsyrekloridet tilsatt porsjonsvis, i fast form, til en oppløsning av 30,9 g 3-nitro-4-aminobifenyl i 150 ml tørr pyridin ved værelsetemperatur. Blandingen ble så oppvarmet på dampbad under omrøring i ca. en time. Den mørke, homogene oppløsning ble helt på is. Det dannede bunnfall ble frafiltrert og vasket med vann, 2,5 N saltsyre, vann, mettet natriumbicarbonat-oppløsning og tilslutt med friskt vann. Det faste stoff ble omkrystallisert fra aceton, hvorved man fikk N-(2-nitro-4-bifenyl)-4-thiazol-carboxamid med smeltepunkt 215 - 217°C.

14,3 g N-(2-nitro-4-bifenyl)-4'-thiazol-carboxamid i 250 ml ethanol ble redusert med hydrogen ved 50°C under anvendelse av 3 g 5% palladium på trekullkatalysa-tor. Katalysatoren ble så filtrert fra og vasket godt med overskudd av kokende ethanol. De forenede ethanoloppløsninger ble konsentrert i vakuum til et volum på ca. 500 ml. Til denne oppløsning ble tilsatt 250 ml konsentrert saltsyre. Et fast stoff

feltes ut. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 6 timer og fikk så kjøle til værelsetemperatur. Det utfelte faste 2-(4T<->thiazolyl)-5(6)-fenyl-benzimidazol-hydroklorid ble filtrert fra og suspendert i ethanol. Et overskudd av konsentrert ammoniumhydroxyd ble tilsatt. Et bunnfall ble dannet. Ethanol ble tilsatt inntil der ble dannet en homogen oppløsning. Oppløsningen ble behandlet med avfarvede trekull og filtrert over i et stort volum vann. Et mørkt gummiaktig bunnfall som ble dannet ble omkrystallisert

fra ethylacetat hvorved man fikk 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-fenyl-benzimidazol med smeltepunkt 216 - 217°C.

Eksempel 3

1- BENZOYL- 2-( 4'- THIAZOLYL)- 5- FENYL- BENZIMIDAZOL

Til 14 g (0,05 mol) 2-(4'-thiazolyl)-5-(6)-fenyl-benzimidazol ble tilsatt tilstrekkelig 1:1 benzendimethylformamidblanding til å gi praktisk talt oppløsning ved forsiktig tilbakeløpskokning. Noen få ml benzen ble så destillert av for å tørre blandingen. 0,055 mol natriumhydrid ble så tilsatt til reaksjonskolben som en suspensjon i tørr benzen. Mens reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, ble hydrogengass utviklet og natriumsaltet ble dannet. 7,7 g (0.55 mol) benzoylklorid i 10 ml tørr benzen ble tilsatt dråpevis til natriumsaltet. Etter 30 minutters røring ved forsiktig tilbakeløpskokning ble reaksjonsblandingen avkjølt, fortynnet med to volum toluen og det organiske skikt ble vasket med små porsjoner koldt vann. Den organiske opp-løsningsmiddeloppløsning ble så tørret over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å utvinne det ønskede l-benzoyl-2-(4'-thiazolyl)-5-fenyl-benzimidazol.

Eksempel 4

2- ( 4'- THIAZOLYL)- 5 ( 6)-( 4'- METHOXYFENYL)- BENZIMIDAZOL

En blanding av 2,56 g (0,02 mol) thiazol-4-carboxylsyre, 100 ml toluen og

2,4 g (0,02 mol) thionylklorid ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Til denne blanding ble tilsatt 4,9 g (0,02 mol) p-(4'-methoxyfenyl)-o-nitroanilin, 100 ml toluen og 40 ml pyridin. Kokningen under tilbakeløp ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i is og vann inneholdende et overskudd av saltsyre. Blandingen ble fortynnet med benzen for å oppløse det utfelte, faste materiale. Skiktene ble skilt og den organiske fase vasket etter hverandre med fortynnet saltsyre og vandig natriumbicarbonatopp-løsning. Oppløsningen ble tørret og konsentrert til 200 ml, og residuet fortynnet med et stort volum "Skelly Solve B". Bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra 350 ml methylethylketon. Utbyttet var 4,1 g (56%) p-(4'-methoxyfenyl)-o-nitro-N-thiazol-carbonylanilid med smeltepunkt 205 - 207°C.

En blanding av 0,57 g (0,0016 mol) o-nitro-p-(4'-methoxyfenyl)-N-4r<->thiazol-carbonylanilid, 50 ml methanol, 0,16 ml (0,0016 mol) konsentrert saltsyre og 0,2 g 5% palladium på "Darco" katalysator ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved 2,8 kg/ cm 2ved værelsetemperatur. Da reaksjonen var fullstendig, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet konsentrert til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet ble så anvendt uten videre behandling.

En oppløsning av ca. 0,5 g p-(4'-methoxyfenyl)-N^-(4-thiazolcarbonyl)-o-fenylendiamin-hydroklorid i 40 ml ethanol, 6 ml vann og 0,6 ml konsentrert saltsyre ble kokt under tilbakeløp i 4 timer og fikk lov å avkjøle. Utbyttet var 0,3 g (55%) 2-(4'-thiazolyl)-5(6) -(4'-methoxyfenyl)-benzimidazol-hydroklorid med smeltepunkt (i kapillarrør) over 250°C og smeltepunkt under mikroskopet var 210 - 215°C.

Eksempel 5

2-( 2'- FURYL) - 5 ( 6) - FENYL- BENZIMIDAZOL

30 g 3-nitro-4-aminobifenyl ble suspendert i 300 ml benzen og 50 ml pyridin. Omrøring i ca. 15 minutter ga ikke fullstendig oppløsning. En oppløsning av 25 g

rått furoylklorid i 50 ml benzen ble tilsatt hurtig under omrøring. Blandingen ble oppvarmet under omrøring på dampspiral i ca. 30 minutter.

Blandingen ble fortynnet med kloroform inntil den ble homogen. Denne opp-løsning ble vasket med vann, fortynnet saltsyre og filtrert. Filtratet ble vasket med vann og med 10%ig natriumbicarbonat. Den ble så tørret over magnesiumsulfat og konsentrert til et residuum som krystalliserte. Produktet ble omkrystallisert fra benzen- "Skelly Sol ve B", hvorved man fikk to porsjoner med en samlet vekt på 38 g (88%) og med smeltepunkt 156 - 158°C. 38 g av det dannede anilid ble hydrogenert over natten i 4 1 ethanol (2 BA) i nærvær av 10 g 5% palladium på "Darco". Trykkfallet var 0,91 kg/cm (beregnet 0,79). Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet konsentrert til ca. 1500 ml. 500 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt og oppløsningen ble behandlet på dampspiral i 2 timer. Den ble avkjølt og nøytralisert med 500 ml konsentrert ammoniakk. Etter fortynning med vann og avkjøling, dannet det seg et bunnfall som ble frafiltrert og vasket med vann. Det fuktige produkt veide 36 g. Produktet ble igjen oppløst i ethanol, gjort opp til 4 N saltsyre, og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etter nøytralisasjon og bunn-felning ble produktet ekstrahert med kloroform og oppløsningen tørret over magnesiumsulfat. En aliquot del ble inndampet, hvorved man fikk et råprodukt. En kolonne på 600 g aluminiumoxyd ble fremstilt i aceton og renset med "Skelly Solve B". Kloro-formoppløsningen ble ført gjennom kolonnen og eluering med kloroform ga en tilfredsstillende adskillelse.

De tidligere fraksjoner ga en farvet olje som ikke krystalliserte. Midtfrak-sjonene ga ved fordampning og behandling med litt ether 8,5 g av det ønskede benzimidazol (26,5%) med smeltepunkt 185 - 187°C.

Eksempel 6

2-( 2'- PYRRYL)- 5 ( 6)- FENYL- BENZIMIDAZOL

10,7 g (0,05 mol) 3-nitro-4-aminobifenyl i 250 ml ethanol ble tilsatt 2 g 5% palladium på "Darco" og ble redusert ved 2,8 kg/cm 2. Katalysatoren ble frafiltrert og det mørke filtrat ble tilsatt under omrøring til 5 g (0,05 mol) pyrryl-2-aldehyd i 10 ml ethanol. Oppløsningen ble omrørt i 20 minutter ved værelsetemperatur, derpå

oppvarmet til 50°C, hvorpå 10 g cupriacetathydrat i vann blé tilsatt. Den mørke suspensjon ble kokt under tilbakeløp under omrøring i 2 timer. Etter henstand over natten ble det mørkegrønne kobbersalt-bunnfall frafiltrert, vasket med vann og derpå suspendert i 500 ml ethanol. Etter metning med hydrogensulfid ble det sterkt farvede filtrat behandlet med "Darco", derpå filtrert og konsentrert, hvorved man fikk en brun gummi som så ble oppløst i ca. 100 ml ethylacetat<p>g ført over 150 g syrevasket aluminiumoxyd. En brun olje fåes i den annen 150 ml porsjon ethylacetat, og denne olje krystalliserer sakte ved henstand, og gir 4,9 g av materialet. Omkrystallisasjon fra benzen-petrolether ga et materiale med smeltepunkt 190°C.

En 3,2 g porsjon av dette materiale ble oppløst i 50 ml ethylacetat fortynnet med 100 ml ether og ført gjennom en kolonne inneholdende 150 g syrevasket aluminiumoxyd. Seks 200 ml fraksjoner ether fjernet bare spormengder av en brun gummi. Et elueringsmiddel bestående av tre deler ether og en del kloroform ga et lysegul-brunt glass. De forenede fraksjoner av fire 200 ml eluater ble overført til hydro-kloridsaltet. Omkrystallisasjonen fra alkohol-ether ga 2-(2'-pyrryl)-5(6)fenyl-benzimidazol med et smeltepunkt på 265 - 280°C, idet det brede området skyldtes tap av saltsyre som lett inntrer over 250°C.

Eksempel 7

2-.( 2,- FURYL)- 5 ( 6)- FENYL- BENZIMIDAZOL

En oppløsning av 5,00 g (1,0 mol) 3-nitro-4-aminobifenyl og 3,35 g (l.lmol) friskt destillert furoylklorid i 20 ml pyridin ble kokt under tilbakeløp i 15 minutter og derpå helt i et overskudd av koldt vann. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vandig 5%ig natriumcarbonat og derpå med vann inntil nøytralt. Etter tørring under vakuum, ble produktet erholdt som et gult pulver i en mengde av 7,18 g (99%) og med et smeltepunkt på 154 - 157°C. Krystallisasjon fra ethanol ga 6,33 g gule dun-aktige nåler med smeltepunkt 157 - 160°C. Kromatografi og videre krystallisasjon av en liten mengde hevet smeltepunktet til 161 - 161,5°C. 6,13 g av denne forbindelse ble hydrogenert over 3 g 5% palladium på kull-katalysator i 800 ml ethanolopp-løsning ved 70°C og 2,8 kg/cm . Materialet ble så filtrert med "Supercel" og den klare, lysegule oppløsning ble gjort ca. 2 N i saltsyre ved tilsetning av 200 ml vandig konsentrert saltsyre. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i tre timer, derpå gjort alkalisk med et overskudd av vandig, konsentrert ammoniakk og ethanolen ble for-dampet på dampbad under nedsatt trykk. En brun gummi utskiltes og ble tørret til et skum (6,13 g) som ble kromatografert i kloroform over aluminiumoxyd. Kloro-formeluatet ga et blekt, brunt skum (3,80 g) med smeltepunkt 103 - 105°C med skum-ming etterfulgt av delvis gjenkrystallisering ved ca. 150°C og smelting ved omtrent 180°C. Dette produkt ble smeltet ved ca. 180°C i løpet av ca. 30 sekunder og det krystallinske residuum (3,48 g) ble omkrystallisert fra 15 ml ethylacetat og ga et hvitaktig pulver, 2-(2'-furyl)-5(6)-fenyl-benzimidazol i en mengde av 3,11 g (59%) med smeltepunkt 188°C.

Eksempel 8

2-( 2,- FURYL)- 5( 6)-( 4f- METHOXYFENYL)- BENZIMIDAZOL

En oppløsning av 1 g 4-(4'-methoxyfenyl)-acetanilid i 6 ml iseddik og 6 ml eddiksyreanhydrid ble behandlet ved 50°C med en oppløsning av 0,35 g rykende salpetersyre i 3 ml iseddik i 15 - 20 minutter. Temperaturen ble holdt ved 50°C i nok 15 minutter og oppløsningen ble så helt i 150 ml vann. Det rå produkt, 1 g (84%),

med smeltepunkt 120 - 130°C, ble erholdt ved filtrering. Produktet ble omkrystallisert fra 50 ml ethanol og smeltet ved 136 - 137°C.

En blanding av 0,53 g 4-(4'-methoxyfenyl)-3-nitroacetanilid, 10 ml ethanol

og 5 ml konsentrert saltsyre ble kokt under tilbakeløp i 10 minutter. Stoffet gikk i oppløsning og produktet begynte så å utskilles. Det ble filtrert, vasket og tørret. Utbyttet var 0,42 g (93%) 4-(4'-methoxyfenyl)-3-nitroanilin med smeltepunkt 166 - 168°C. Etter omkrystallisasjon fra 30 ml ethanol smeltet produktet ved 167,5 - 168,5°C.

En blanding av 0,31 g 4-(4'-methoxyfenyl)-3-nitroanilin, 10 ml toluen, 2 ml pyridin og 0,18 g furoyl-klorid ble omrørt og kokt under tilbakeløp i to timer. Den avkjølte blanding ble vasket fri lor pyridin med fortynnet saltsyre, og toluenfasen ble tørret og fortynnet med 8 - 9 volum petroleum-benzen. Utbyttet var 0,37 g 4-(4'-methoxyfenyl)-3-nitro-N-furoylanilid med smeltepunkt 160 - 166°C. En omkrystallisasjon fra ethanol hevet smeltepunktet av produktet til 171 - 172°C.

En oppløsning av 250 mg 4-(4'-methoxyfenyl)-3-nitro-N-furoylanilid, 25 ml methanol, 0,07 ml konsentrert saltsyre og 0,1 g 5% palladium over "Darco" katalysator ble redusert med hydrogen ved 2,8 kg/cm<2>ved værelsetemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet konsentrert til tørrhet. Utbyttet var 230 mg 4-(4'-methoxyfenyl)-N^-(2-furoyl)-3-fenylendiamin-hydroklorid med smeltepunkt 195 - 197°C.

En oppløsning av 200 mg 4-(4'-methoxyfenyl)-N1-(2-furoyl)-3-fenylendiamin-hydroklorid i 3 ml ethanol, 3 ml vann og 0,3 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Oppløsningen ble filtrert og fikk avkjøle, hvorpå 100 mg 2-(2'-furyl)-5(6)-(4'-methoxyfenyl)-benzimidazol-hydroklorid med smeltepunkt over 250°C, ble erholdt. Smeltepunktet ved mikroskopbestemmelse var 215 - 220°C.

Eksempel 9

2-( 4r- THIAZOLYL- 5- FENYL- BENZOXAZOL

En oppløsning av 4,6 g (0,025 mol) 2-amino-4-fenylfenol i 50 ml pyridin og

3,4 g (0,026 mol) thiazol-4-carboxylsyre ble blandet og oppvarmet til 60°C under kontinuerlig omrøring i en time. Den mørkegrønne, homogene blanding ble så av-kjølt ved å helles på knust is. De hvite krystaller som ble dannet ved henstand, ble frafiltrert, vasket med vann, vasket med 5%ig natriumbicarbonat og vasket igjen med vann. Det rå materiale smeltet ved 225 - 227°C. Omkrystallisasjon fra ethylalkohol ga 3,9 g av materialet med smeltepunkt 239 - 241°C.

Det erholdte anilid ble tilsatt 4 g toluen og blandingen ble oppvarmet til til-bakeløpskokning og holdt ved dette i 8 timer, hvorunder vannet ble fjernet. Opp-løsningsmidlet ble så fjernet ved konsentrering i vakuum og residuet ble vasket med 10%ig natriumbicarbonat. Residuet ble så triturert med benzen og benzenoppløsning-en ble tørret over natrium sulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet. Omkrystallisasjon fra ethylacetat ga 2-(4'-thiazolyl)-5-fenyl-benzoxazol med smeltepunkt 159 - 160°C. Når denne fremgangsmåte ble utført under anvendelse av thiazol-2-carboxylsyre istedenfor thiazol-4-carboxylsyre, fikk man 2-(2'-thiazolyl)-5-fenyl-benzoxazol.

Eksempel 10

2-( 4r- THIAZOLYL)- 6- FENYL- BENZOXAZOL

En oppløsning av 2,5 g 2-amino-5-fenylfenol i 20 ml pyridin ble behandlet med thiazolylklorid fremstilt fra 1,8 g thiazol-4-carboxylsyre. Blandingen ble oppvarmet på dampbad i en halv time, avkjølt og helt i vann. Produktet ble ekstrahert med benzen. Ekstraktene ble forenet og vasket med fortynnet saltsyre og derpå med vann. På dette tidspunkt begynte krystallisasjonen. Avkjøling og filtrering ga 2,4 g materiale som smeltet ved 233 - 234°C. Inndampning av morluten ga et residuum som veide 0,9 g og smeltet ved 194 - 200°C.

1,5 g thiazolyl-aminofenol ble suspendert i 150 ml xylen og en like stor mengde p-toluensulfonsyre ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp og ble snart homogen. Etter fem timer ble blandingen avkjølt og vasket med 10%ig natriumbicarbonat. Oppløsningen ble så tørret over magnesiumsulfat og inndampet til et residuum under vakuum. Residuet ble kokt i kort tid i "Skelly Solve B" og derpå filtrert, hvorved man fikk 950 mg produkt som smeltet ved 165 - 171°C, Det ble omkrystallisert fra aceton, hvorved man fikk 400 mg 2-(4'-thiazolyl)-6-fenyl-benzoxazol som smeltet ved 174 - 175°C.

Eksempel 11

2-( 2,- THIENYL)- 6- FENYL- BENZOXAZOL

Til 5 g (0,023 mol) 2-nitro-5-fenylfenol i 50 ml pyridin ble tilsatt 0,039 mol 2-thenoylklorid. Blandingen ble oppvarmet pa vannbad, omrørt i en time, avkjølt og fortynnet med vann. Produktet krystalliserte og ble frafiltrert. Ved omkrystallisasjon fra ethylacetat-petrolether fikk man 7,1 g (94%) 0-(2'-thenoyl)-2'-nitro-5-fenylfenol med smeltepunkt 127 - 128°C.

Dette produkt ble så oppløst i 140 ml iseddik og fortynnet med 21 ml vann og 14 ml konsentrert saltsyre. 21 g zinkstøv ble så forsiktig tilsatt. Ved oppvarmning fikk man en mørk oppløsning. Etter ca. en halv time på dampbad ble oppløsningen lyst farvet. Zinken ble frafiltrert, vasket med eddiksyre og filtratet ble fortynnet med vann. Produktet, N-(2'-thenoyl)-2-amino-5-fenylfenol, krystalliserte. Ved omkrystallisasjon fra ethylacetat-vann fikk man 5,2 g (80%) av produktet. 4 g N-thenoyl-fenylfenol ble oppløst i 300 ml xylen og 4 g p-toluensulfonsyre ble så tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt, vasket med 10%ig natriumbicarbonat, tørret over magnesium sulfat og konsentrert. Residuet ble oppløst i benzen og kromatografert på en aluminiumoxydkolonne. Eluering med benzen ga fraksjoner med krystaller. Ved fordampning av oppløsningmidlet, omkrystallisasjon fra "Skelly Solve B" og ethanol fikk man 2,1 g (56%) 2-(2'-thienyl)-6-fenyl-benzoxazol med smeltepunkt 108 - 109,5°C.

Eksempel 12

2-( 4'- ISOTHIAZOLYL)- 5- FENYL- BENZOXAZOL

40 g (0,3 mol) isothiazol-4-carboxylsyre ble overført til syrekloridet ved oppvarmning med thionylklorid. Det rå syreklorid ble så blandet med 50 g (0,25 mol) 4-fenyl-o-aminofenol i 100 ml polyfosforsyre og oppvarmet under omrøring ved 175°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt i 500 ml vann. Produktet ble fraskilt ved filtrering, vasket med natriumhydroxydoppløsning til nøytralitet og tilslutt ble 2- (4'-isothiazolyl)-5-fenyl-benzoxazolen omkrystallisert fra ethylacetat.

Eksempel 13

2-( 2'- FURYL)- 5- FENYL- BENZOXAZOL

4,6 g 2-amino-4-fenylfenol og 4 ml furoylklorid ble oppvarmet sammen uten oppløsningsmiddel i et oljebad ved 200°C og atmosfæretrykk. Etter 30 minutter ble overskudd av furoylklorid gjernet i vakuum. Det sorte residuum ble så oppvarmet i vakuum med fri flamme i 10 minutter. Det sorte residuum ble så kromatografert på 150 g syrevasket aluminiumoxyd og eluert med ether. To 250 ml porsjoner fjernet 3,2 g av materialet, med smeltepunkt 105°C. Disse fraksjoner ble forenet og omkrystallisert fra ethylacetat-petrolether, hvorved man fikk et materiale med smeltepunkt 107 - 108°C.

Eksempel 14

2-( 4'- THIAZOLYL)- 6- FENYL- BENZOTHIAZOL

20,1 g (0,1 mol) 2-mercapto-4-fenylanilin (ekvivalentvekten av natriumsaltet kan også anvendes i 50 ml tørr pyridin), ble behandlet under avkjøling med 15 g thiazol-4-carboxylsyreklorid. Etter den første reaksjon, ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i en time. Overskudd av oppløsningsmiddel ble så fjernet i vakuum, og residuet ble oppvarmet til 150°C i 5 vektdeler polyfosforsyre. Etter avkjøling ble oppløsningen bråkjølt i vann, det filtrerte produkt ble nøytralisert med vandig natriumhydroxyd, vasket med vann, tørret og omkrystallisert fra ethanol. En farve-løs krystallinsk porsjon 2-(4'-thiazolyl)-6-fenyl-benzothiazol ble erholdt, smeltepunkt 186 - 187°C.

Eksempel 15

2-( 4'- THIAZOLYL)- 6- FENYL- BENZOTHIAZOL

2 g thiazol-4-carboxylsyre og 4 g av zinksaltet av 2-mercapto-4-fenylani-

lin ble tilsatt til 40 g polyfosforsyre. Denne blanding ble oppvarmet til 180°C under omrøring i en nitrogenatmostfære i 2 timer. Den ble homogen og mørk. Etter å være helt i noen få hundre ml isvann og omrørt, ga reaksjonsblandingen et brungult bunnfall. Dette ble filtrert og vasket med vann og med 5%ig natriumcarbonat.

Produktet ble oppløst i benzen og oppløsningen ble tørret og behandlet med trekull. Oppløsningen, som fremdeles var farvet, ble ført igjennom en kort kolonne aluminiumoxyd og ble eluert med benzen, ether og kloroform. Ved fordampning av benzenen og etheren fikk man et residuum inneholdende benzothiazolen. Residuet ble forenet og kokt i tre etter hverandre følgende porsjoner "Skelly Solve B). Inndampning av de erholdte oppløsninger ga fremdeles et urent residuum.

Hele residuet (tilsammen 1100 mg) ble oppløst i benzen og oppløsningen ble fortynnet til 75% med petrolether. Dette ble ført gjennom en kolonne av basisk aluminiumoxyd som så ble eluert med etter hverandre følgende blandinger av benzen-petrolether inneholdende fra 75% til 100% benzen. 80% benzen-petrolether fjernet 160 mg av et materiale som smeltet ved 222 - 223°C. Dette ble etterfulgt av senere fraksjoner med 690 mg 2-(4'-thiazolyl)-6-fenyl-benzothiazol ved 186 - 187°C.

Den lille produktmengde med smeltepunkt 222 - 223°C er et monoklorderivat som ble identifisert som 2-(4'-thiazolyl-4-klor-6-fenyl-benzothiazol.

Eksempel 16

2- ( 2'- FURYL) - 6- FENYL- BENZOTHIAZO LYL

100 g (0,5 mol) 4-fenyl-o-aminobenzenthiol i 150 ml pyridin ble blandet med 50 g (ca. 0,5 mol) furfural. Den omrørte blanding ble oppvarmet ved 90°C i en time.

Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt under omrøring til 800 ml 3 N saltsyre. Det rå benzothiazolinderivat ble fjernet ved filtrering, vasket og derpå suspendert i alkohol. En oppløsning av 50 g ferriklorid i 100 ml alkohol ble i løpet av en halv time 1 små porsjoner tilsatt til den omrørte oppløsning som kokte under tilbakeløp. Etter ytterligere 30 minutter ble den fortynnet med et like stort volum vann og avkjølt i is. Råproduktet ble filtrert, vasket med vann og omkrystallisert fra alkohol. Smeltepunkt 118 - 119°C..

Eksempel 17

2-( 4'- THIAZOLYL)- 5( 0)-( 2t- FLUORFENYL)- BENZIMIDAZOL- HYDROKLORID

Til en oppløsning av 0,68 g (0,004 mol) 2-fluorbifenyl i 10 ml iseddik ble tilsatt 5 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen ble avkjølt til 30°C og 0,7 g (0,07 mol) rykende salpetersyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket, tørret og konsentrert, hvorved man fikk 0,9 g av et oljeaktig residuum. Denne olje ble kromatografert på 40 g basisk aluminiumoxyd. Eluatet som fjernet den ønskede forbindelse ble konsentrert og residuet krys-tallisert to ganger fra en alkohol-vannblanding, hvorved man fikk 150 mg 2-fluor-4'-nitrobifenyl med smeltepunkt 82 - 82,5°C.

En oppløsning av 2,6 g av nitrobifenylet i 50 ml methanol ble redusert ved 2,8 kg/cm 2 og værelsetemperatur med 0,5 g 5% palladium på "Darco" som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet konsentrert til tørrhet ved nedsatt trykk, hvorved man fikk 2 - 3 g 2-fluor-4'-aminobifenyl som et oljeaktig residuum.

En blanding av 2,27 g (0,012 mol) 2-fluor-4'-aminobifenyl, 1,32 g (0,012 mol) 4-cyanothiazol i 1,62 g (0,0012 mol) vannfritt aluminiumklorid i 30 ml tørr tetraklorethan ble omrørt og helt i en kold oppløsning av 10 g natriumhydroxyd og 150 ml vann. Skiktene ble skilt og vannfasen ekstrahert med methylenklorid. De forenede organiske faser ble vasket, tørret og konsentrert hvorved man fikk et oljeaktig residuum som ble oppløst i en liten mengde methanol, og fortynnet med vann. Denne blanding ble ekstrahert med ether-aceton og ekstraktet ble tørret og konsentrert, hvorved man fikk 2,5 g rått N-2-fluorbifenyl-(thiazol)-4-amidin med smeltepunkt 120 - 124°C. Etter omkrystallisasjon fra en blanding av ethanol og vann, smeltet materialet ved 151 - 152°C. En suspensjon av 1,7 g av amidinet i 50 ml methanol ble bragt i oppløsning ved pH 3,5 - 4 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Til opp-løsningen ble tilsatt 2,0 ml 3 M natriumhypokloritt. Etter 3 minutter ved værelsetemperatur ble en oppløsning av 0,35 g natriumhydroxyd i 2 ml vann tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløp i 10 minutter. Oppløsningen ble avkjølt og innstilt på pH

2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Produktet begynte så å krystallisere og man fikk 0,85 g (45%) 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-(2'-fluorfenyl)-benzimidazolhydroklorid med

smeltepunkt 245°C og omvandlingspunkt 145°C.

Eksempel 18

2- ( 4 '- THIAZOLYL) - 5 ( 6) - ( 4 '- KLORFENYL) - BENZIMIDAZO L- IIYDROKLORID

En blanding av 4,1 g (0,02 mol) 4-amino-4'-klorbifenyl, 2,2 g (0,02 mol) 4-cyanothiazol og 2,7 g (0,02 mol) vannfritt aluminiumklorid i 50 ml tetraklorethan ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 20 minutter og fikk så avkjøle. Oppløsnings-midlet ble dekantert og det gummiaktige residuum oppløst i 60 - 70 ml methanol. Oppløsningen ble tilsatt til 20 g natriumhydroxyd i 300 ml vann. Utbyttet var 5,2 g ( 837c) N-(4-klorbifenyl)-(thiazol-4-amidin) med smeltepunkt 188 - 191°C.

En suspensjon av 1,37 g (0,0043 mol) N-(4'-klorbifenyl)-(thiazol-4-amidin)

i 50 ml methanol ble bragt i oppløsning ved pH 3,5 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Til denne oppløsning ble tilsatt 1,6 ml (0,0043 mol) 2,8 M natriumhypokloritt. Oppløsningen fikk stå i 3 minutter ved værelsetemperatur. 0,3 g natriumhydroxyd i 1 ml vann ble tilsatt og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 10 minutter, avkjølt og syret med saltsyre. Den ble så oppvarmet og filtrert fra en liten mengde gummiaktig materiale. Ved avkjøling avsatte filtratet 1,35 g 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-(4'-klorfenyl)-benzimidazol-hydroklorid med smeltepunkt over 250°C.

Eksempel 19

2-( 4'- THIAZOLYL)- 5( 6)-( 4'- FLUORFENYL)- BENZIMIDAZOL- HYDROkLORID

En blanding av 10,0 g (0,053 mol) 4-fluor-4'-aminobifenyl, 5,8 g (0,053 mol) 4-cyanothiazol og 7,2 g (0,053 mol) vannfritt aluminiumklorid 1 100 ml tørr tetra-klorid ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt og den ovenstående veske dekantert. Residuet ble oppløst i 150 ml methanol og denne opp-løsning tilsatt til en oppløsning av 50 g natriumhydroxyd i 750 ml vann. Produktet ble ekstrahert med ether, ekstraktet ble vasket med vann, tørret og konsentrert, hvorved man fikk 7,4 g (47%) rått amidin. Omkrystallisasjon av en prøve av amidinet fra ethanol hevet smeltepunktet til 157°C.

En blanding av 1,3 g (0,0044 mol) N-p-fluorbifenyl-(thiazol-4-amidin) i 20 ml methanol ble innstilt på pH 4,5 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Til oppløsningen ble tilsatt 2,8 ml (0,0044 mol) 1,57 M natriumhypoklorittoppløsning. Etter ca. 3 minutter ble en oppløsning av 0,3 g natriumhydroxyd i 3 ml vann tilsatt og blandingen omrørt og kokt under tilbakeløp i 15 minutter. Blandingen ble innstilt på pH 3 ved tilsetning av konsentrert saltsyre, hvorpå produktet begynte å utskilles. Utbyttet var 1,2 g (80%) 2-(4'-thiazolyl)-5(6)-(4'-fluorfenyl)-benzimidazol-hydroklorid med smeltepunkt ca. 200°C med en omvandling ved 145°C.

Eksempel 20

2-( 4'- THIAZOLYL)- 5( 6)-( 2'- NAFTHYL)- BENZIMIDAZOL

Til en oppløsning av 0,58 g 2-(p-aminofenyl)-nafthylen og 0,29 g 4-cyanothiazol ble tilsatt 0,35 g aluminiumklorid under kraftig omrøring. Den mørke blanding ble oppvarmet i 20 minutter under tilbakeløp, fikk avkjøle og den ovenstående væske ble dekantert og det gjenværende faste stoff oppløst i methanol. Methanolopp-løsningen ble tilsatt sakte til 75 ml omrørt 4 N natriumhydroxyd og det gulbrune, faste stoff som ble dannet, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med ether, benzen og vann og tørret i vakuum. Produktet (0,26 g) hadde et smeltepunkt over 300°C.

Til en suspensjon av 170 mg av det ovenfor fremstilte amidin i 15 ml 50%ig methylalkohol-vann, ble tilsatt saltsyre inntil pH var 4,5. Til den omrørte oppløs-ning ble tilsatt 0,38 ml 1,35 N natriumhypokloritt. Den dannede oppløsning ble om-rørt i 3 minutter og derpå ble 1 ml vann inneholdende 25 mg natriumhydroxyd tilsatt. Blandingen ble så oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter og fikk avkjøle til værelsetemperatur. Inndampning i vakuum ble utført inntil methanolen var fjernet etterlat-ende et brunt, fast stoff suspendert i vannet. Dette faste stoff ble så sentrifugert og tørret, hvorved man fikk 150 mg materiale som hadde et smeltepunkt på 150°C.

Eksempel 21

Syreaddisjonssalter

Når benzimidazolene beskrevet heri isoleres som de frie baser, kan de lett overføres til syreaddisjonssaltene ved behandling med syre. Typiske salter som kan dannes på denne måte er mineralsyresaltene, såsom hydrohalogenidene, f. eks. hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfater, nitrater, fosfater og lignende, alifatiske syresalter såsom acetatet, trimethylacetatet og propionatet, salter av polycarboxyl-syrer, såsom citratet, oxalatet, succinatet og lignende, og salter av andre uoppløse-lige organiske syrer såsom pamoat-, embonat- og hydroxynafthonat-saltene. Noen av disse salter er mere vannoppløselige og noen mindre vannoppløselige enn de frie baser. Det vil derfor sees at oppløselighetsegenskapene av en spesiell benzimidazol i alminnelighet kan avpasses ved passende valg av salt. Når benzimidazolene ifølge oppfinnelsen anvendes i saltform som anthelmintica, er detønskelig, at den spesielle syre som anvendes er spiselig og ikke-giftig.

Når 2-(4'-thiazolyl)-5 (6)-fenyl-benzimidazol oppløses i ethanol og et overskudd av ethanolisk hydrogenklorid og ethylether tilsettes, gir avkjøling og filtrering av blandingen krystaller av hydroklorid-syreaddisjonsaltet av benzimidazolen.

Forbindelsene ble undersøkt på effektivitet mot ascarider ved å fore grupper på 10 mus hver på dietter inneholdende 0,3 vekt% henholdsvis varierende mengder,

av den forbindelse som skulle prøves. Efter én dag på dietter inneholdende den aktive

forbindelse ble musene inokulert oralt med 40.000 larvale egg av Ascaris lumbricoides va. Suum. Tilførselen av aktiv forbindelse ble så fortsatt i ytterligere ni dager hvorpå prøvedyrene ble avlivet og deres lunger undersøkt på tegn på blødnings-skader frembragt av migrerende ascaridlarver. Resultatet av prøvene var som følger:

2-(2'-thienyl)-6-fenyl-benzoxazol viste i en mengde på 0,0125% i f6ret, en betrakte-lig nedsettelse i lungeskadene på mus.

Som det sees av ovenstående tall har fremgangsmåteforbindelsene opptil :34% av den aktivitet mot ascarider som utvises av det vellykkede kommersielle produkt "thiabendazol". Ingen av disse forbindelser var giftige overfor forsøksdyrene.

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av anthélmintisk virksomme forbindelser av den generelle formel:

hvor R er pyrryl, furyl, thienyl, thiazolyl eller isothiazolyl, A er oxygen, svovel eller NRj , hvor Rj er hydrogen eller R^ , hvor R^ er lavere-alkyl eller aroyl, og den ene av substituentene Rg og R^ er nafthyl, fenyl, halofenyl, lavere-alkylfenyl, eller lavere-alkoxyfenyl, og den annen er hydrogen, eller syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at entenA. en forbindelse av den generelle formel:

hvor Rj. er hydroxy, mercapto eller <-> NHRj , og R^ , R^ og R4 er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av den generelle formel R-Dj, hvor R er som ovenfor angitt, og Dj er carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyuno, halogenformyl eller halogen, i et reaksjonsmedium inneholdende polyfosforsyre under oppvarmning, eller B. ved fremstilling av benzimidazoler av formel I:a) en forbindelse av den generelle formel:

hvor R, R og R^ er som ovenfor angitt, nitreres, nitrogruppen reduseres til en aminogruppe og den erholdte forbindelse ringsluttes ved behandling med syre, eller b) en forbindelse av den generelle formel:.

hvor R og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av den generelle formel: R-Dg, hvor R er som ovenfor angitt, og D2 er carboxy, alkoxycarbonyl, halogenformyl oller halogen, i et inert oppløsningsmiddel, nitrogruppen reduseres, idet det erholdte o-fenylendiamin ringsluttes samtidig eller eventuelt ved behandling med syre, og det erholdte syreaddisjonssalt eventuelt hydrolyseres til den frie base, ellerc) en forbindelse av den generelle formel:

hvor R3 og R^ er som ovenfor angitt, kondenseres med en forbindelse av den generelle formel R - CIIO, hvor R er som ovenfor angitt, fortrinnsvis i et opplø sningsmiddel, og den dannede Schiff-base ringsluttes med et egnet oxydasjonsmiddel, og et eventuelt dannet salt overføres til den frie benzimidazol på i og lor seg kjent vis, eller d) en forbindelse av den generelle formel:

omsettes med et positivt halogeneringsmiddel som er istand til å halogenere nitrogenatomet i amidingruppen, eventuelt under tilsetning av en base, hvorpå det dannede N-halogen-N'-fenyl-amidin omsettes med en base, eller C. ved fremstilling av benzoxazoler og benzothiazoler av formel I:a) en forbindelse av den generelle formel:

hvor R„ og R er som ovenfor angitt, og R er hydroxy eller mercapto, omsettes med en forbindelse av den generelle formel: R - D^> hvor R og er som ovenfor angitt, under oppvarmning eventuelt i nærvær av en syre, og fortrinnsvis i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, eller b) en forbindelse med den generelle formel VII omsettes med en forbindelse av den generelle formel: R - CHO, hvor R er som ovenfor angitt, i et oppløsnings-middel, hvorpå den dannede forbindelse oxyderes til en forbindelse av den generelle formel I, og D. når R^ i de under A, B og C fremstilte forbindelser er hydrogen, omsettes eventuelt den dannede forbindelse med et alkalimetallhydrid og derpå med en forbindelse av den generelle formel: R LQ å -halogen, hvor R Ci er som ovenfor angitt, i et inert oppløsningsmiddel, og/eller de dannede forbindelser overfø res eventuelt til syreaddisjonssalter på i og for seg kjent vis.