JP7195317B2 - Ｓｔｉｎｇ調節剤化合物、ならびに製造及び使用する方法 - Google Patents

Description

本開示は、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）調節剤／アゴニストとして有用であり得る化合物、合成方法ならびにがん及び他の疾患の予防または治療のための使用方法に関する。

ＳＴＩＮＧは、環状ジヌクレオチドを認識し、結合するＥＲに局在する膜貫通型受容体である。ＳＴＩＮＧによって認識される天然リガンドには、細菌／原虫由来の環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）、上流のｃＧＡＳ（環状ＧＭＰ－ＡＭＰ合成酵素）によって合成される２’，３’ｃＧＡＭＰなどが含まれる。Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３５，８８－９３（２０１４）を参照されたい。天然リガンド２’，３’ｃＧＡＭＰは、ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼであるＥＮＰＰ１（エクト－ヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ）によって分解されること、及び他のＣＤＮは、他のホスホジエステラーゼによって分解されることが報告されている。Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １０，１０４３－１０４８（２０１４）；Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２５，５３９－５５０（２０１５）；及びＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５５，８３７－８４９（２０１６）を参照されたい。これらの天然リガンドによるＳＴＩＮＧ活性化は、ＴＢＫ１（ＴＡＮＫ結合キナーゼ１）及びＩＲＦ３（インターフェロン調節因子３）のリン酸化反応を誘導し、ＮＦｋＢ及びＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）応答をそれぞれもたらす。Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３５，８８－９３（２０１４）を参照されたい。
がん細胞増殖制御に対するＳＴＩＮＧの作用は、遺伝子組換えマウスを使用した試験で実証される。ＳＴＩＮＧ欠損及びＩＲＦ３欠損マウスは、野生型マウスと比較して、制御されない腫瘍増殖を示すことが報告された。Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４１，８３０－８４２（２０１４）を参照されたい。また、腫瘍同種移植マウスにおけるがん細胞増殖は、放射線療法によって抑制されたが、ＳＴＩＮＧ及びＩＦＮＡＲ１（インターフェロン（アルファ及びベータ）受容体１、下流シグナルによって産生されるＩ型ＩＦＮの受容体）を遺伝的に欠損したマウスでは、放射線療法による効果が低下したことも報告された。Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４１，８４３－８５２（２０１４）を参照されたい。上記の証拠を総合すると、ＳＴＩＮＧは、がん細胞増殖を抑制するのに重要な役割を果たすと考えられる。そのため、ＳＴＩＮＧアゴニストは、抗がん剤として使用され得る。例えば、ＷＯ２０１５／０７４１４５、ＷＯ２０１５／０７７３５４、ＷＯ２０１５／１８５５６５、ＷＯ２０１６／０９６１７４、ＷＯ２０１６／０９６５７７、ＷＯ２０１６／１２０３０５、ＷＯ２０１６／１４５１０２、ＷＯ２０１７／０２７６４５、ＷＯ２０１７／０２７６４６、ＷＯ２０１７／０７５４７７、ＷＯ２０１７／０９３９３３、ＷＯ２０１７／１０６７４０、ＷＯ２０１７／１２３６５７、ＷＯ２０１７／１２３６６９、及びＷＯ２０１７／１６１３４９を参照されたい。また、ＳＴＩＮＧの活性化は、自然及び適応免疫の両方を活性化するＳＴＩＮＧの能力により、従来のワクチンの免疫効果を増強し得る。Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｖａｃｃｉｎｅｓ １，１３１－１４３（２０１３）を参照されたい。このように、ＳＴＩＮＧアゴニストはまた、様々なワクチンのための補助剤として使用され得る。

国際公開第２０１５／０７４１４５号 国際公開第２０１５／０７７３５４号 国際公開第２０１５／１８５５６５号 国際公開第２０１６／０９６１７４号 国際公開第２０１６／０９６５７７号 国際公開第２０１６／１２０３０５号 国際公開第２０１６／１４５１０２号 国際公開第２０１７／０２７６４５号 国際公開第２０１７／０２７６４６号 国際公開第２０１７／０７５４７７号 国際公開第２０１７／０９３９３３号 国際公開第２０１７／１０６７４０号 国際公開第２０１７／１２３６５７号 国際公開第２０１７／１２３６６９号 国際公開第２０１７／１６１３４９号

Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３５，８８－９３（２０１４） Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １０，１０４３－１０４８（２０１４） Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２５，５３９－５５０（２０１５） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５５，８３７－８４９（２０１６） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４１，８３０－８４２（２０１４） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４１，８４３－８５２（２０１４）

本開示は、がん及び他の疾患の予防または治療のための薬剤として有用であり得るＳＴＩＮＧ作動活性を有する式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
本開示は、式（Ｉ）の化合物：

、
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘ^１は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｘ^２は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｙ^ａは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＣＨ_２－であり；
Ｙ^ｂは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ^ａ－であり、Ｒ^ａは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、または－ＮＨＲ^ｂであり；
Ｒ^２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^３は、水素であり；Ｒ^４は、水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、または－ＮＨＲ^ｂであり；またはＲ^３及びＲ^４は、一緒になって－ＣＨ_２Ｏ－を形成し；
Ｒ^５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
環Ａは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５もしくは６員単環式ヘテロアリール環、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９もしくは１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ａは、環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｙ^ｂは、環Ａの炭素原子に結合しており；
環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２～５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ｂは、環内に少なくとも２個のＮ原子を含む）を提供する。

本開示はまた、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び（ｂ）薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。

本開示はさらに、対象における免疫応答を誘導する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与すること含む、方法を提供する。

本開示は、対象におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。

本開示は、対象における細胞増殖障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。

本開示はまた、抗原及び式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むワクチン組成物を提供する。本開示はさらに、対象における疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量のワクチン組成物を投与することを含む、方法を提供する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式Ｉの化合物：

、
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘ ^１ は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｘ ^２ は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｙ ^ａ は、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＣＨ _２ －であり；
Ｙ ^ｂ は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ ^ａ －（式中、Ｒ ^ａ は、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキルである）であり；
Ｒ ^１ は、水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＯＲ ^ｂ 、または－ＮＨＲ ^ｂ であり；
Ｒ ^２ は、水素またはフルオロであり；
Ｒ ^３ は、水素であり；Ｒ ^４ は、水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＯＲ ^ｂ 、または－ＮＨＲ ^ｂ であり；またはＲ ^３ 及びＲ ^４ は、一緒になって－ＣＨ _２ Ｏ－を形成し；
Ｒ ^５ は、水素またはフルオロであり；
Ｒ ^ｂ は、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、ハロ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、またはＣ _３ －Ｃ _６ シクロアルキルであり；
環Ａは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５もしくは６員単環式ヘテロアリール環、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９もしくは１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ａは、前記環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｙ ^ｂ は、環Ａの炭素原子に結合しており；
環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２～５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ｂは、前記環内に少なくとも２個のＮ原子を含む）。
（項目２）
式ＩＩ：

、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３）
Ｘ ^１ 及びＸ ^２ は、－ＳＨであり；
各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、独立して、Ｒ _ｐ またはＳ _ｐ である、項目１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４）
Ｘ ^１ 及びＸ ^２ は、－ＳＨであり；
各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、Ｒ _ｐ である、項目３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目５）
Ｘ ^１ 及びＸ ^２ は、－ＯＨである、項目１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目６）
Ｘ ^１ 及びＸ ^２ の一方は、－ＯＨであり、他方は、－ＳＨであり；
前記ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、Ｒ _ｐ またはＳ _ｐ である、項目１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目７）
Ｙ ^ａ は、－Ｏ－である、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目８）
Ｙ ^ａ は、－ＣＨ _２ －である、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目９）
Ｙ ^ｂ は、－Ｏ－である、項目１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１０）
Ｙ ^ｂ は、－ＮＨ－または－ＮＲ ^ａ －である、項目１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１１）
Ｒ ^１ は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ であり、Ｒ ^２ は、水素またはフルオロである、項目１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１２）
Ｒ ^３ は、水素であり；
Ｒ ^４ は、水素、フルオロ、または－ＯＨであり；
Ｒ ^５ は、水素またはフルオロである、項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１３）
Ｒ ^１ は、フルオロまたは－ＯＨであり；
Ｒ ^４ は、水素またはフルオロであり；
Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、及びＲ ^５ は、水素である、項目１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１４）
式（ＩＶ）：

、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ ^１ 及びＲ ^４ は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ である）。
（項目１５）
式（ＩＶ－Ａ）：

、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ ^１ 及びＲ ^４ は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ である）。
（項目１６）
式（ＩＶ－Ｂ）：

、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ ^１ 及びＲ ^４ は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ である）。
（項目１７）
式（ＩＶ－Ｃ）：

、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ ^１ 及びＲ ^４ は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ である）。
（項目１８）
式（Ｖ）：

、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ ^１ 及びＲ ^４ は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ である）。
（項目１９）
式（Ｖ－Ａ）：

、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ ^１ 及びＲ ^４ は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ である）。
（項目２０）
式（Ｖ－Ｂ）：

、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ ^１ 及びＲ ^４ は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ である）。
（項目２１）
式（Ｖ－Ｃ）：

、
を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｒ ^１ 及びＲ ^４ は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ である）。
（項目２２）
各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、独立して、Ｒ _ｐ またはＳ _ｐ である、項目１４～１６及び１８～２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２３）
環Ａは、１～３個のＮ原子を含有する任意に置換された６員単環式ヘテロアリール環である、項目１～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２４）
環Ａは、

であり；
各Ｒ ^１０ は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、ハロ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、Ｃ _３ －Ｃ _６ シクロアルキル、－ＯＲ ^１１ 、－ＮＨＲ ^１１ 、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ^１２ であり；
Ｒ ^１１ は、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、ハロ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、またはＣ _３ －Ｃ _６ シクロアルキルであり；
Ｒ ^１２ は、水素、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、ハロ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、またはＣ _３ －Ｃ _６ シクロアルキルであり；
ｍは、０、１、または２である、項目２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２５）
各Ｒ ^１０ は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＣＨ _３ 、－ＣＦ _３ 、－ＯＣＨ _３ 、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２ である、項目２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２６）
環Ａは：

である、項目２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２７）
環Ａは、

であり；
各Ｒ ^１３ は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、ハロ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、Ｃ _３ －Ｃ _６ シクロアルキル、－ＯＲ ^１１ 、－ＮＨＲ ^１１ 、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ^１２ であり；
Ｒ ^１１ は、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、ハロ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、またはＣ _３ －Ｃ _６ シクロアルキルであり；
Ｒ ^１２ は、水素、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、ハロ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、またはＣ _３ －Ｃ _６ シクロアルキルであり；
ｎは、０、１、または２である、項目１～１３または１８～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２８）
各Ｒ ^１３ は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＣＨ _３ 、－ＣＦ _３ 、－ＯＣＨ _３ 、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２ である、項目２７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２９）
環Ａは：

である、項目２８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３０）
環Ａは、任意に置換された５員単環式ヘテロアリール環である、項目１～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３１）
環Ｂは、３～５個のＮ原子を含有する任意に置換された９員二環式ヘテロアリール環であり；
前記Ｙ ^ａ 含有５員環は、環Ｂの窒素原子に結合している、項目１～３０のいずれか１
項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３２）
環Ｂは：

であり；
Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、Ｚ ^３ 、及びＺ ^４ は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ ^２０ であり；
Ｒ ^２１ は、水素またはＣ _１ －Ｃ _６ アルキル、ハロ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、もしくはＣ _３ －Ｃ _６ シクロアルキルであり；
Ｒ ^２３ は、水素または－ＮＨ _２ であり；
Ｒ ^２０ 、Ｒ ^２２ 、及びＲ ^２４ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＣＮ、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、ハロ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、またはＣ _３ －Ｃ _６ シクロアルキルである、項目３１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３３）
Ｚ ^１ 、Ｚ ^２ 、Ｚ ^３ 、及びＺ ^４ は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｒ ^２１ は、水素または－ＣＨ _３ であり；
Ｒ ^２２ 及びＲ ^２４ は、それぞれ独立して、水素、－ＮＨ _２ 、または－ＣＨ _３ である、項目３２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３４）
環Ｂは：

から選択される、項目３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３５）
環Ｂは：

である、項目３４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３６）
環Ａまたは環Ｂが置換されている場合、前記置換基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、ハロ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、Ｃ _３ －Ｃ _６ シクロアルキル、－ＯＲ ^１１ 、－ＳＲ ^１２ 、－Ｎ（Ｒ ^１２ ） _２ 、－ＮＲ ^１２ Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１２ ） _２ 、または－ＳＯ _２ Ｎ（Ｒ ^１２ ） _２ であり；または２つの隣接する置換基は、前記介在する環原子と一緒になって、４～８員環を形成し；
Ｒ ^１１ は、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、ハロ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、またはＣ _３ －Ｃ _６ シクロアルキルであり；
Ｒ ^１２ は、水素、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、ハロ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、またはＣ _３ －Ｃ _６ シクロアルキルである、項目１～２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３７）
式（ＶＩ）：

を有する項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中
Ｘ ^１ は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｘ ^２ は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｙ ^ｂ は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＭｅ－であり；
Ｒ ^１ は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＲ ^ｂ であり；
Ｒ ^２ は、水素またはフルオロであり；
Ｒ ^３ は、水素であり；Ｒ ^４ は、水素、フルオロ、または－ＯＨであり；
Ｒ ^５ は、水素またはフルオロであり；
Ｒ ^ｂ は、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、ハロ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、またはＣ _３ －Ｃ _６ シクロアルキルであり；
各Ｒ ^１０ は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、ハロ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、Ｃ _３ －Ｃ _６ シクロアルキル、－ＯＲ ^１１ 、－ＮＨＲ ^１１ 、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ^１２ であり；
Ｒ ^１１ は、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、ハロ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、またはＣ _３ －Ｃ _６ シクロアルキルであり；
Ｒ ^１２ は、水素、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、ハロ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、またはＣ _３ －Ｃ _６ シクロアルキルであり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｚ ^１ は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｒ ^２１ は、水素または－ＣＨ _３ であり；
Ｒ ^２２ は、水素、－ＮＨ _２ 、または－ＣＨ _３ である）。
（項目３８）
Ｙ ^ｂ は、－Ｏ－である、項目３７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３９）
Ｙ ^ｂ は、－ＮＨ－である、項目３７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４０）
Ｘ ^１ 及びＸ ^２ は、－ＳＨであり、各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、独立して、Ｒ _ｐ またはＳ _ｐ である、項目３７～３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４１）
Ｘ ^１ 及びＸ ^２ は、－ＯＨである、項目３７～３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４２）
Ｘ ^１ 及びＸ ^２ の一方は、－ＯＨであり、他方は、－ＳＨであり、前記ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、Ｒ _ｐ またはＳ _ｐ である、項目３７～３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４３）
Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、及びＲ ^５ は、水素である、項目３７～４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４４）
Ｒ ^１ は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ _２ ＣＦ _３ である、項目３７～４３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４５）
Ｒ ^１ は、水素、フルオロ、または－ＯＨである、項目４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４６）
Ｒ ^４ は、水素、フルオロ、または－ＯＨである、項目３７～４５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４７）
Ｒ ^４ は、水素またはフルオロである、項目４６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４８）
ｍは、０である、項目３７～４７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４９）
Ｚ ^１ は、Ｎである、項目３７～４８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目５０）
Ｒ ^２１ は、水素である、項目３７～４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目５１）
Ｒ ^２２ は、－ＮＨ _２ である、項目３７～５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目５２）
前記化合物は、表１から選択される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目５３）
前記化合物は：

、

、

、

、

、

、及び

から選択される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目５４）
（ａ）項目１～５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び（ｂ）薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
（項目５５）
対象における免疫応答を誘導する方法であって、それを必要とする前記対象に治療的有効量の項目１～５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与すること含む、前記方法。
（項目５６）
対象におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導する方法であって、それを必要とする前記対象に治療的有効量の項目１～５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
（項目５７）
対象における細胞増殖障害を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に治療的有効量の項目１～５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
（項目５８）
前記細胞増殖障害は、がんである、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
治療的有効量の第２の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目５７または５８に記載の方法。
（項目６０）
抗原及び項目１～５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ワクチン組成物。
（項目６１）
対象における疾患を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に治療的有効量の項目６０に記載のワクチン組成物を投与することを含む、前記方法。

本開示の詳細な説明
定義
本明細書では、「ハロゲン原子」の例には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「芳香族」には、以下及び本明細書で一般的に記載されるアリール及びヘテロアリール基が含まれる。

用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用される場合、直鎖もしくは分岐状Ｃ_１－１２炭化水素、または完全に飽和しているか、もしくは１つ以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではない環状Ｃ_１－１２炭化水素（本明細書では「炭素環」、「脂環式」、「シクロアルキル」、または「シクロアルケニル」とも称される）を意味する。例えば、好適な脂肪族基には、線状、分岐状または環状のアルキル、アルケニル、アルキニル基及びそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが含まれる。様々な実施形態では、脂肪族基は、１～１２、１～１０、１～８、１～６、１～５、１～４、１～３、または１～２個の炭素原子を有する。

単独でまたはより大きな部分の一部として使用される用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、３～約１４個の環炭素原子を有する飽和または部分不飽和環状脂肪族環系を指す。

単独でまたはより大きな部分の一部として使用される用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖飽和Ｃ_１－Ｃ_１２炭化水素基を指す。様々な実施形態では、アルキル基は、１～１２個、１～１０個、１～８個、１～６個、１～５個、１～４個、１～３個、または１～２個の炭素原子を有し得る。「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル及び２－エチルブチルが含まれる。

用語「シクロアルキル」は、約３～約１０個の環炭素原子の飽和環系を指す。様々な実施形態では、アルキル基は、３～８個、３～７個、または３～６個、３～５個の炭素原子を有し得る。「Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。

用語「ハロアルキル」は、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。本明細書では、「ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル」の例には、１～７個、典型的には１～５個のハロゲン原子を有するＣ_１－６アルキル基が含まれる。その具体的な例には、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、及び６，６，６－トリフルオロヘキシルが含まれる。

用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるものなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるものなど）またはＮＲ^＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるものなど）を含む）の１つ以上を指す。

用語「アリール」は、１～３個の芳香族環を含むＣ_６－１４芳香族炭化水素部分を指す。少なくとも１つの実施形態では、アリール基は、Ｃ_６－１０アリール基である。アリール基には、限定されないが、任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはアントラセニルが含まれる。所定の実施形態では、アリール基は、本明細書に記載されるように任意に置換されていてもよい。本明細書で使用される用語「アリール」にはまた、アリール環が１つ以上の脂環式または複素環式環と縮合してテトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはインドリニル環などの任意に置換された環状構造を形成する基が含まれる。用語「アリール」は、用語「アリール基」、「アリール環」、及び「芳香族環」と互換的に使用され得る。

用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリ～（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」は、５、６、９、または１０個の環原子などの５～１４個の環原子を有し；環状配列において共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は、単、二、三、または多環式、例えば、単、二、または三環式、例えば単または二環式であり得る。「ヘテロアリ」の実体の文脈では、用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であり得、また、対応するＮ－オキシドに任意に酸化され得る。ヘテロアリールがヒドロキシ基によって置換されている場合、それはまた、その対応する互変異性体を含む。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリ～」にはまた、本明細書で使用される場合、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール、脂環式、または複素環脂肪族環に融合されている基が含まれる。ヘテロアリール基の非限定的な例には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが含まれる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と互換的に使用され得る。所定の実施形態では、ヘテロアリール基は、本明細書に記載されるように任意に置換されていてもよい。

本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式基」、及び「複素環式環」は、互換的に使用され、安定した３～８員単環式または７～１０員二環式複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて１個以上、例えば１～４個のヘテロ原子（上記で定義されている）を有するものを指す。複素環の環原子に関連して使用される場合、用語「窒素」には置換された窒素が含まれる。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるものなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるものなど）、またはＮＲ^＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるものなど）であり得る。

複素環式環は、そのペンダント基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、環原子のいずれかが任意に置換されていてもよい。そのような飽和または部分不飽和複素環式基の例には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びチアモルホリニルが含まれる。ヘテロシクリル基は、単、二、三、または多環式、例えば、単、二、または三環式、例えば、単または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキル及びヘテロシクリル部分は、独立して、任意に置換されていてもよい。また、複素環式環にはまた、複素環式環が１個以上のアリール環と縮合した基が含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「部分不飽和」は、環原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含む環状部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書で定義される芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むことは意図されていない。用語「部分不飽和」は、環原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含む互変異性体を有する環を包含することが意図されている。例えば、カルボニル基を含む環は、エノール互変異性体として存在し、それ故、「部分不飽和」ともみなされる。

アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つ以上の置換基を含有し得、それ故、「任意に置換されて」いてもよい。上記及び本明細書で定義された置換基に加えて、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基はまた、－ハロ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｒ^＋、－Ｃ（Ｒ^＋）＝Ｃ（Ｒ^＋）_２、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ^＋、－ＯＲ^＋、－ＳＲ°、－Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－ＳＯ_２Ｒ°、－ＳＯ_３Ｒ^＋、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、－Ｎ（Ｒ^＋）_２、－ＮＲ^＋Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、－ＮＲ^＋Ｃ（Ｓ）Ｒ^＋、－ＮＲ^＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、－ＮＲ^＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、－Ｎ（Ｒ^＋）Ｃ（＝ＮＲ^＋）－Ｎ（Ｒ^＋）_２、－Ｎ（Ｒ^＋）Ｃ（＝ＮＲ^＋）－Ｒ°、－ＮＲ^＋ＣＯ_２Ｒ^＋、－ＮＲ^＋ＳＯ_２Ｒ°、－ＮＲ^＋ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、－Ｏ－ＣＯ_２Ｒ^＋、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－ＣＯ_２Ｒ^＋、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＋）－ＯＲ^＋、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＋）Ｃ（＝ＮＲ^＋）－Ｎ（Ｒ^＋）_２、－Ｎ（Ｒ^＋）Ｃ（＝ＮＲ^＋）－Ｎ（Ｒ^＋）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、－Ｃ（＝ＮＲ^＋）－Ｎ（Ｒ^＋）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^＋）－ＯＲ^＋、－Ｎ（Ｒ^＋）－Ｎ（Ｒ^＋）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^＋）－Ｎ（Ｒ^＋）－ＯＲ^＋、－Ｃ（Ｒ°）＝Ｎ－ＯＲ^＋、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^＋）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^＋）_２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）－ＯＲ^＋、及び－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ^＋）－Ｎ（Ｒ^＋）_２（式中、Ｒ^＋は、独立して、水素または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基であるか、またはＲ^＋の２つの独立した存在は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって任意に置換された５～７員アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリルを形成する）を含み、一般にこれらから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^＋は、独立して、水素、Ｃ_１－６脂肪族、またはＣ_３－６脂環式である。各Ｒ°は、独立して、任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基である。

脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素環式もしくは複素環式環は、１個以上の置換基を含有し得、それ故、「任意に置換されて」いてもよい。上記及び本明細書で別段定義されない限り、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素環式もしくは複素環式環の飽和炭素上の好適な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記に挙げられたものから選択され、また、以下のものを含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）_２、＝Ｎ－Ｎ（Ｒ＊）_２、＝Ｎ－ＯＲ＊、＝Ｎ－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ－ＮＨＣＯ_２Ｒ°＝Ｎ－ＮＨＳＯ_２Ｒ°または＝Ｎ－Ｒ＊（式中、Ｒ°は、上記で定義されており、各Ｒ＊は、独立して、水素または任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基から選択される）。

上記及び本明細書で定義された置換基に加えて、非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基はまた、以下のものを含み、一般にこれらから選択される：－Ｒ^＋、－Ｎ（Ｒ^＋）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^＋、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^＋、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、－Ｃ（＝ＮＨ）－Ｎ（Ｒ^＋）_２、または－Ｎ（Ｒ^＋）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^＋（式中、各Ｒ^＋は、上記で定義されている）。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環式環の環窒素原子はまた酸化されて、対応するＮ－ヒドロキシまたはＮ－オキシド化合物を形成し得る。酸化された環窒素原子を有するそのようなヘテロアリールの非限定的な例は、Ｎ－オキシドピリジルである。

上記で詳述したように、いくつかの実施形態では、Ｒ^＋（または本明細書及び特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の可変要素）の２つの独立した存在は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって３～１３員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールから選択される単環式または二環式環を形成する。

明確性のために、本明細書に記載の全ての２価の基は、可変要素が現れる式または構造の対応する左から右への読み込みで、左から右へ読まれることが意図されている。

Ｒ^＋（または本明細書及び特許請求の範囲において同様に定義される任意の他の可変要素）の２つの独立した存在が、それらの介在する原子（複数可）と一緒になる場合に形成される例示的な環には、ａ）同じ原子に結合し、その原子と一緒になって環、例えば、Ｎ（Ｒ^＋）_２を形成する（Ｒ^＋の両方の存在は、窒素原子と一緒になってピペリジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、またはモルホリン－４－イル基を形成する）Ｒ^＋（または本明細書及び特許請求の範囲において同様に定義される任意の他の可変要素）の２つの独立した存在；及びｂ）異なる原子に結合し、それらの原子の両方と一緒になって環を形成する（例えば、フェニル基がＯＲ^＋の２つの存在で置換されている場合

、Ｒ^＋のこれらの２つの存在は、それらが結合している酸素原子と一緒になって縮合６員酸素含有環：

を形成する）Ｒ^＋（または本明細書及び特許請求の範囲において同様に定義される任意の他の可変要素）の２つの独立した存在が含まれるが、これらに限定されない。Ｒ^＋（または本明細書及び特許請求の範囲において同様に定義される任意の他の可変要素）の２つの独立した存在がそれらの介在する原子（複数可）と一緒になる場合に様々な他の環（例えば、スピロ及び架橋環）が形成され得ること及び上記で詳述した例は限定することが意図されていないことが理解される。

別段記述されない限り、本明細書で示される構造はまた、構造の全ての立体異性（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体を含むことを意味する。そのため、単一の立体化学異性体ならびに本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または配座）混合物は、本開示の範囲内である。別段記述されない限り、本明細書で開示される化合物の全ての互変異性形態は、本開示の範囲内である。また、別段記述されない限り、本明細書で示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または^１３Ｃ－もしくは^１４Ｃ－濃縮炭素による炭素の置き換えが存在する本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、非限定的例として、バイオアッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。

開示される化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、本開示は、対応する光学異性体を含まないかまたは実質的に含まない１つのエナンチオマー、阻害剤のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーで濃縮された混合物を包含することを理解されたい。混合物が、その光学異性体に対して１つのエナンチオマーで濃縮されている場合、混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％のエナンチオマー過剰率を含有する。

本開示のエナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、例えば結晶化によって分離され得るジアステレオ異性体塩の形成；例えば結晶化、気液もしくは液体クロマトグラフィによって分離され得るジアステレオ異性誘導体もしくは複合体の形成；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的エステル化；またはキラル環境における、例えばキラル支持体、例えば、結合キラルリガンドを有するシリカ上での、もしくはキラル溶媒の存在下での気液もしくは液体クロマトグラフィによって分割され得る。所望のエナンチオマーが上述の分離手順のうちの１つによって別の化合物に転化される場合、所望のエナンチオマー形態を遊離するためにさらなる工程が必要となる。代替的には、特定のエナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉変換により１つのエナンチオマーを他のものに転化することによって合成され得る。

開示される化合物が少なくとも２個のキラル中心を有する場合、本開示は、他のジアステレオマーを含まないかまたは実質的に含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないかまたは実質的に含まないジアステレオマー対、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、１つのジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数可）に対して濃縮されたジアステレオマーの混合物、ならびに１つのジアステレオマー対が他のジアステレオマー対（複数可）に対して濃縮されたジアステレオマー対の混合物を包含する。混合物が、他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）に対して１つのジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）で濃縮されている場合、その混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または９９．５％のモル過剰率で、その化合物の他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）に対して、示されているまたは言及されているジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）で濃縮されている。

ジアステレオ異性体対は、当業者に知られている方法、例えば、クロマトグラフィまたは結晶化によって分離され得、各対内の個々のエナンチオマーは、上記のとおりに分離され得る。本明細書で開示される化合物の調製において使用される前駆体のジアステレオマー対をクロマトグラフィで分離するための具体的な手順は、本明細書において実施例で提供される。

式（Ｉ）の化合物
本開示は、式（Ｉ）の化合物：

、
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘ^１は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｘ^２は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｙ^ａは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＣＨ_２－であり；
Ｙ^ｂは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ^ａ－であり、Ｒ^ａは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、または－ＮＨＲ^ｂであり；
Ｒ^２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^３は、水素であり；Ｒ^４は、水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、または－ＮＨＲ^ｂであり；またはＲ^３及びＲ^４は、一緒になって－ＣＨ_２Ｏ－を形成し；
Ｒ^５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
環Ａは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５もしくは６員単環式ヘテロアリール環、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９もしくは１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ａは、環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｙ^ｂは、環Ａの炭素原子に結合しており；
環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２～５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ｂは、環内に少なくとも２個のＮ原子を含む）を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、または（Ｉ－Ｄ）によって表される：

、
（式中、Ｙ^ａ、Ｙ^ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｅ）または（Ｉ－Ｆ）によって表される：

、
（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：

、
（式中
Ｘ^１は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｘ^２は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｙ^ａは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＣＨ_２－であり；
Ｙ^ｂは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ^ａ－であり、Ｒ^ａは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、または－ＮＨＲ^ｂであり；
Ｒ^２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^３は、水素であり；Ｒ^４は、水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、または－ＮＨＲ^ｂであり；またはＲ^３及びＲ^４は、一緒になって－ＣＨ_２Ｏ－を形成し；
Ｒ^５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
環Ａは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５もしくは６員単環式ヘテロアリール環、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９もしくは１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ａは、環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｙ^ｂは、環Ａの炭素原子に結合しており；
環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２～５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ｂは、環内に少なくとも２個のＮ原子を含む）。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）によって表される：

、
（式中、Ｙ^ａ、Ｙ^ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－ＡＡ）または（ＩＩ－ＢＢ）によって表される：

、
（式中、Ｙ^ａ、Ｙ^ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－Ｃ）または（ＩＩ－Ｄ）によって表される：

、
（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の両方が、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の両方が、－ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－ＯＨであり、Ｘ^２は、－ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－ＳＨであり、Ｘ^２は、－ＯＨである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－Ｅ）または（ＩＩ－Ｆ）によって表される：

、
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－ＥＥ）または（ＩＩ－ＦＦ）によって表される：

、
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）によって表される：

、
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－ＧＧ）または（ＩＩ－ＨＨ）によって表される：

、
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－Ｊ）または（ＩＩ－Ｋ）によって表される：

、
（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^ａ、Ｙ^ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の両方が、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の両方が、－ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－ＯＨであり、Ｘ^２は、－ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－ＳＨであり、Ｘ^２は、－ＯＨである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－Ｌ）または（ＩＩ－Ｍ）によって表される：

、
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の両方が、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の両方が、－ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－ＯＨであり、Ｘ^２は、－ＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、－ＳＨであり、Ｘ^２は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５は、水素であり；Ｒ^１及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５は、水素であり；Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり；Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５は、水素であり；Ｒ^１は、水素または－ＯＨであり；Ｒ^４は、水素またはフルオロである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：

、
（式中
Ｘ^１は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｘ^２は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｙ^ａは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＣＨ_２－であり；
Ｙ^ｂは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ^ａ－であり、Ｒ^ａは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、または－ＮＨＲ^ｂであり；
Ｒ^２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
環Ａは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５もしくは６員単環式ヘテロアリール環、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９もしくは１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ａは、環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｙ^ｂは、環Ａの炭素原子に結合しており；環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２～５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ｂは、環内に少なくとも２個のＮ原子を含む）。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－Ａ）によって表される：

、
（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^ａ、Ｙ^ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：

、
（式中、Ｒ^１、Ｒ^４、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＨであり、Ｒ^４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フルオロであり、Ｒ^４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＨであり、Ｒ^４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４の両方が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４の両方が、フルオロである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ－Ａ）もしくは（ＩＶ－Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：

、
（式中、Ｒ^１、Ｒ^４、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＨであり、Ｒ^４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フルオロであり、Ｒ^４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＨであり、Ｒ^４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４の両方が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４の両方が、フルオロである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ－Ｃ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：

、
（式中、Ｒ^１、Ｒ^４、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＨであり、Ｒ^４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フルオロであり、Ｒ^４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＨであり、Ｒ^４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４の両方が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４の両方が、フルオロである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：

、
（式中、Ｒ^１、Ｒ^４、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＨであり、Ｒ^４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フルオロであり、Ｒ^４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＨであり、Ｒ^４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４の両方が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４の両方が、フルオロである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ－Ａ）もしくは（Ｖ－Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：

、
（式中、Ｒ^１、Ｒ^４、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＨであり、Ｒ^４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フルオロであり、Ｒ^４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＨであり、Ｒ^４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４の両方が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４の両方が、フルオロである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ－Ｃ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：

、
（式中、Ｒ^１、Ｒ^４、環Ａ、及び環Ｂは、本明細書に記載の意味を有する）。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＨであり、Ｒ^４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フルオロであり、Ｒ^４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＨであり、Ｒ^４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４の両方が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４の両方が、フルオロである。

以下の意味は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－ＡＡ）、（ＩＩ－ＢＢ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－ＥＥ）、（ＩＩ－ＦＦ）、（ＩＩ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｈ）、（ＩＩ－ＧＧ）、（ＩＩ－ＨＨ）、（ＩＩ－Ｊ）、（ＩＩ－Ｋ）、（ＩＩ－Ｌ）、（ＩＩ－Ｍ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、及び（Ｖ－Ｃ）のいずれかのために記載されている。以下の意味はまた、本明細書で以下に記載される式（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩ－Ｃ）、（ＶＩ－Ｄ）、（ＶＩ－Ｅ）、（ＶＩ－Ｆ）、（ＶＩ－Ｇ）、（ＶＩ－Ｈ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ－Ｃ）、及び（ＶＩＩ－Ｄ）のいずれかに適用される。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２は、－ＳＨであり、各ホスホロチオエート結合のリン原子は、キラルであり、独立して、Ｒ_ｐまたはＳ_ｐである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２は、－ＳＨであり、各ホスホロチオエート結合のリン原子は、Ｒ_ｐである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２は、－ＯＨである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の一方は、－ＯＨであり、他方は、－ＳＨであり、ホスホロチオエート結合のリン原子は、キラルであり、Ｒ_ｐまたはＳ_ｐである。

いくつかの実施形態では、Ｙ^ａは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｙ^ａは、－Ｏ－、または－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｙ^ａは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｙ^ａは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｙ^ａは、－ＣＨ_２－である。

いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ^ａ－であり、Ｒ^ａは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、－ＮＭｅ－である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、または－ＮＨＲ^ｂであり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フルオロまたは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、またはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、フルオロである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２の両方が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２の両方が、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＨであり、Ｒ^２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フルオロであり、Ｒ^２は、水素である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素であり；Ｒ^４は、水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、または－ＮＨＲ^ｂであり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、一緒になって－ＣＨ_２Ｏ－を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、一緒になって－ＣＨ_２Ｏ－を形成し、－ＣＨ_２Ｏ－の炭素原子は、Ｒ^３が直接接続している炭素原子に直接接続している。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４の両方が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素であり、Ｒ^４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素であり、Ｒ^４は、－ＯＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、水素またはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、フルオロである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は全て、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素であり、Ｒ^４は、フルオロであり、Ｒ^５は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素であり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素であり、Ｒ^４及びＲ^５の両方が、フルオロである。

いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５もしくは６員単環式ヘテロアリール環、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９もしくは１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ａは、環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｙ^ｂは、環Ａの炭素原子に結合している。

いくつかの実施形態では、環Ａは、１～３個のＮ原子を含有する任意に置換された６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジニルなどの、１個のＮ原子を含有する任意に置換された６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルなどの、２個のＮ原子を含有する任意に置換された６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、チミニル、及びウラシリルなどの、３個のＮ原子を含有する任意に置換された６員単環式ヘテロアリール環である。

いくつかの実施形態では、環Ａは、

；
（式中：
各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^１１、－ＮＨＲ^１１、－ＣＮ、－ＮＯ_２、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１２であり；
Ｒ^１１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
ｍは、０、１、または２である）である。

いくつかの実施形態では、ｍは、０である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ^１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＣＮ、－ＮＯ_２、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ^１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。

いくつかの実施形態では、環Ａは、

、
（式中：
各Ｒ^１３は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^１１、－ＮＨＲ^１１、－ＣＮ、－ＮＯ_２、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１２であり；
Ｒ^１１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
ｎは、０、１、または２である）である。

いくつかの実施形態では、ｎは、０である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ^１３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＣＮ、－ＮＯ_２、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。

任意に置換された６員単環式ヘテロアリール環の例には、以下が含まれるがこれらに限定されない：

いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５員単環式ヘテロアリール環である。５員単環式ヘテロアリール環の例には、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，５－オキサジザオリル、１，２，３，－オキサジザオリル、１，３，４－チアジアゾリル、及び１，２，５－チアジザオリルが含まれるがこれらに限定されない。

任意に置換された５員単環式ヘテロアリール環の例にはまた、以下が含まれ得る：

いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、少なくとも２個のＮ原子を含有する任意に置換された９員二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリミジン環を含む任意に置換された９員二環式ヘテロアリール環である。

任意に置換された９員二環式ヘテロアリール環の例には、以下が含まれるがこれらに限定されない：

いくつかの実施形態では、環Ａは、

などの、非芳香族環に縮合した６員単環式ヘテロアリール環（例えば、ピリミジン環）を含み得る。

いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２～５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、環内に少なくとも２個のＮ原子を含む。例えば、ＷＯ２０１７／０２７６４５及びＷＯ２０１７／０２７６４６は、様々な９員二環式ヘテロアリール環を記載している。ＷＯ２０１７／０２７６４５及びＷＯ２０１７／０２７６４６は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、環Ｂは、３～５個のＮ原子を含有する任意に置換された９員二環式ヘテロアリール環であり；Ｙ^ａ含有５員環は、環Ｂの窒素原子に結合している。

いくつかの実施形態では、環Ｂは：

であり；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、及びＺ^４は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ^２０であり；
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、もしくはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
Ｒ^２３は、水素または－ＮＨ_２であり；
Ｒ^２０、Ｒ^２２、及びＲ^２４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、及びＺ^４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；Ｒ^２１は、水素または－ＣＨ_３であり；Ｒ^２２及びＲ^２４は、それぞれ独立して、水素、－ＮＨ_２、または－ＣＨ_３である。

いくつかの実施形態では、環Ｂは、以下の構造を有する９員二環式ヘテロアリール環である：

、
（式中、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、及びＲ^２４は、本明細書に記載の意味を有する）。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２０は、水素またはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２１は、水素または－ＣＨ_３であり、Ｒ^２２は、水素、－ＮＨ_２、または－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２３は、水素または－ＮＨ_２であり、Ｒ^２４は、水素、－ＮＨ_２、または－ＣＨ_３である。

いくつかの実施形態では、環Ｂは：

から選択される。

いくつかの実施形態では、環Ｂは：

である。

本明細書に開示される化合物における環Ａ及び環Ｂは、任意に置換されていてよい。環Ａまたは環Ｂが置換されている場合、置換基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^１１、－ＳＲ^１２、－Ｎ（Ｒ^１２）_２、－ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、及び－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基であり；または２つの隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって４～８員環を形成し；Ｒ^１１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、環Ａ及び環Ｂは、フルオロ、クロロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ_２、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてよい。

いくつかの実施形態では、環Ａまたは環Ｂ上の２つの隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって４～８員環を形成し、その４～８員環は、飽和または部分不飽和の脂環式または複素環式環であり得る。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：

、
（式中：
Ｘ^１は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｘ^２は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｙ^ｂは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＭｅ－であり；
Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＲ^ｂであり；
Ｒ^２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^３は、水素であり；Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨであり；またはＲ^３及びＲ^４は、一緒になって－ＣＨ_２Ｏ－を形成し；
Ｒ^５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^１１、－ＮＨＲ^１１、－ＣＮ、－ＮＯ_２、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１２であり；
Ｒ^１１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｚ^１は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｒ^２１は、水素または－ＣＨ_３であり；
Ｒ^２２は、水素、－ＮＨ_２、または－ＣＨ_３である）。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２は、－ＳＨであり；各ホスホロチオエート結合のリン原子は、キラルであり、独立して、Ｒ_ｐまたはＳ_ｐである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２は、－ＳＨであり；各ホスホロチオエート結合のリン原子は、Ｒ_ｐである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２は、－ＯＨである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の一方は、－ＯＨであり、他方は、－ＳＨであり；ホスホロチオエート結合のリン原子は、キラルであり、Ｒ_ｐまたはＳ_ｐである。

いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、－ＮＨ－または－ＮＭｅ－である。

いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、Ｎである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^２は、水素またはフルオロである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素であり；Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨであり；Ｒ^５は、水素またはフルオロである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、一緒になって－ＣＨ_２Ｏ－を形成し；Ｒ^５は、水素である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５は、水素である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、フルオロまたは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フルオロまたは－ＯＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、水素、フルオロまたは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、水素またはフルオロである。

いくつかの実施形態では、ｍは、０である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２１は、水素である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２２は、－ＮＨ_２である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ－Ａ）～（ＶＩ－Ｄ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：

、
（式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^１０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｚ^１、及びｍは、本明細書に記載の意味を有する）。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ－Ｅ）～（ＶＩ－Ｈ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：

、
（式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^１０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｚ^１、及びｍは、本明細書に記載の意味を有する）。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：

、
（式中：
Ｘ^１は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｘ^２は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｙ^ｂは、－ＮＨ－または－ＮＭｅ－であり；
Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＲ^ｂであり；
Ｒ^２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^３は、水素であり；Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨであり；またはＲ^３及びＲ^４は、一緒になって－ＣＨ_２Ｏ－を形成し；
Ｒ^５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
各Ｒ^１３は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^１１、－ＮＨＲ^１１、－ＣＮ、－ＮＯ_２、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１２であり；
Ｒ^１１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｚ^１は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｒ^２１は、水素または－ＣＨ_３であり；
Ｒ^２２は、水素、－ＮＨ_２、または－ＣＨ_３である）。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２は、－ＳＨであり；各ホスホロチオエート結合のリン原子は、キラルであり、独立して、Ｒ_ｐまたはＳ_ｐである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２は、－ＳＨであり；各ホスホロチオエート結合のリン原子は、Ｒ_ｐである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２は、－ＯＨである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２の一方は、－ＯＨであり、他方は、－ＳＨであり；ホスホロチオエート結合のリン原子は、キラルであり、Ｒ_ｐまたはＳ_ｐである。

いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、－ＮＨ－である。

いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、Ｎである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^２は、水素またはフルオロである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素であり；Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨであり；Ｒ^５は、水素またはフルオロである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、一緒になって－ＣＨ_２Ｏ－を形成し；Ｒ^５は、水素である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５は、水素である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、フルオロまたは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フルオロまたは－ＯＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、水素、フルオロまたは－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、水素またはフルオロである。

いくつかの実施形態では、ｎは、０である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２１は、水素である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２２は、－ＮＨ_２である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ－Ａ）～（ＶＩＩ－Ｄ）またはその薬学的に許容可能な塩によって表される：

、
（式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^１３、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｚ^１、及びｎは、本明細書に記載の意味を有する）。

式（Ｉ）の化合物の代表的な例が表１に示されている。

表１では、いくつかの構造は、複数の化合物に相当する。これらの場合、化合物は互いのジアステレオ異性体である。

表１における化合物はまた、以下の化学名によって特定され得る：

式（Ｉ）の化合物が２つのホスホロチオエート結合を含む場合、各リン原子は、Ｒ_ｐまたはＳ_ｐであり得る。このように、キラルリン原子に関してその化合物には４つのジアステレオマー、すなわち、Ｒ_ｐＳ_ｐ、Ｒ_ｐＲ_ｐ、Ｓ_ｐＳ_ｐ、及びＳ_ｐＲ_ｐが存在する。表１に挙げられた各化合物番号（例えば、Ｉ－１ａ、Ｉ－１ｂ、またはＩ－１ｃ）は、単一のジアステレオマーを指す。化合物中のホスホロチオエート結合の絶対立体化学は決定されておらず、化合物番号は、４つのあり得るジアステレオマーのうちの１つを指す。

化合物（Ｉ）が塩の形態である場合、その塩は典型的には、薬理学的に許容可能な塩である。例には、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、及び塩基性または酸性のアミノ酸との塩が含まれる。

無機塩基との塩の有用な例には、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩及びアンモニウム塩が含まれる。

有機塩基との塩の有用な例には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン及びＮ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンとの塩が含まれる。

無機酸との塩の有用な例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸との塩が含まれる。

有機酸との塩の有用な例には、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸との塩が含まれる。

塩基性アミノ酸との塩の有用な例には、アルギニン、リジン及びオルニチンとの塩が含まれる。

酸性アミノ酸との塩の有用な例には、アスパラギン酸及びグルタミン酸との塩が含まれる。

式（Ｉ）の化合物が塩の形態である場合、一実施形態では、塩は、トリエチルアミンまたはナトリウムとの塩である。いくつかの実施形態では、塩は、ナトリウムとの塩である。いくつかの実施形態では、塩は、トリエチルアミンとの塩である。

一般的合成方法及び中間体
本開示の化合物は、当業者に知られている方法によって及び／または以下に示されるスキーム及び合成例の参照によって調製され得る。例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，１２（１４），ｐｐ３２６９－３２７１；ＷＯ２０１７／０７５４７７（Ａ１）を参照されたい。出発材料及び中間体は、商用源から購入されるか、公表された手順を介して調製されるか、または以下に例示される。例示的な合成経路は、以下のスキーム、及び実施例で説明されている。

スキーム１：環状ジホスフェートを調製するための一般的経路

スキーム１は、エチルチオ－テトラゾールのようなマイルドな酸の存在下で２’位にホスホロアミダイト官能性を有する適切に保護された化合物ｉｉにカップリングされたシクロペンタン由来の適切に保護されたＨ－ホスホネートｉ（Ｒ^４はシリル保護ヒドロキシル、水素、フルオロであるか、またはＲ^３と一緒になってＯＣＨ_２を形成し、Ｒ_３はＨであり、Ｒ^５は水素またはフルオロである）から式ｖの化合物を調製するための一般的経路を示している。得られた亜リン酸エステルは、ｔ－ブチル過酸化水素または他の酸化剤で酸化される。保護基がジメトキシトリチルエーテルである場合はＡｃＯＨ／水でのまたは保護基がシリル系（Ｒ^１及びＯＰＧがＯＳｉ（ｉＰｒ）_２ＯＳｉ（ｉＰｒ）_２Ｏを介して接続されている）である場合はＴＦＡ／水での５’酸素上の保護基の除去は、ホスフェートエステルｉｉｉを提供する。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシドまたは他のカップリング剤での化合物ｉｉｉの処理、それに続くヨウ素またはマイルドな酸化剤での酸化は、保護された環状ジホスフェートｉｖを提供する。ホスフェートならびに環Ａ及びＢからの保護基の除去は、エタノール中でのメチルアミンでの処理によって達成される。任意のシリル系保護基の除去は、フッ化水素－トリエチルアミンで達成され、十分に脱保護された環状ジホスフェート化合物ｖをもたらす。

スキーム２：環状ジホスホロチオエートを調製するための一般的経路

スキーム２は、エチルチオ－テトラゾールのようなマイルドな酸の存在下でまたは４，５－ジシアノイミダゾールを用いて２’位にホスホロアミダイト官能性を有する適切に保護された化合物ｉｉにカップリングされたシクロペンタン由来の適切に保護されたＨ－ホスホネートｉ（Ｒ^４はシリル保護ヒドロキシル、水素もしくはフルオロであるか、またはＲ^３と一緒になってＯＣＨ_２を形成し、Ｒ_３はＨであり、Ｒ^５は水素またはフルオロである）から式ｖｉｉｉのジホスホロチオエート化合物を調製するための一般的経路を示している。得られた亜リン酸エステルは、硫黄移動試薬（（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオンまたはビス（フェニルアセチル）ジスルフィドなど）を使用してホスホロチオエートに酸化される。保護基がジメトキシトリチルエーテルである場合はＡｃＯＨ／水でのまたは保護基がシリル系（Ｒ^１及びＯＰＧがＯＳｉ（ｉＰｒ）_２ＯＳｉ（ｉＰｒ）_２Ｏを介して接続されている）である場合はＴＦＡ／水での５’酸素上の保護基の除去は、ホスホロチオエートｖｉを提供する。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシドまたはジフェニルクロロホスホスフェートでの化合物ｖｉの処理、それに続く硫黄移動試薬（３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシドまたは３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オンなど）での処理は、環状ジホスホロチオエートｖｉｉを提供する。チオホスフェートならびに環Ａ及びＢからの保護基の除去は、エタノール中でのメチルアミンでの処理によって達成される。任意のシリル系保護基の除去は、フッ化水素－トリエチルアミンで達成され、十分に脱保護された環状ジホスホロチオエート化合物ｖｉｉｉをもたらす。

スキーム３：環状ジホスフェートまたは環状ジホスホロチオエートを調製するための代替経路

スキーム３は、式ＩＩの化合物の調製のための代替経路を示している。Ｘ^１及びＸ^２が両方ともＯＨである場合、Ｈ－ホスホネートｉｘは、エチルチオ－テトラゾールのようなマイルドな酸の存在下でシクロペンタン由来の適切に保護されたホスホロアミダイト×（式中、Ｒ^４はシリル保護ヒドロキシル、水素、フッ素であるか、またはＲ^３と一緒になってＯＣＨ_２を形成し、Ｒ^３はＨである）とカップリングする。得られた亜リン酸エステルは、ｔ－ブチル過酸化水素または他の酸化剤で酸化される。保護基がジメトキシトリチルエーテルである場合はＡｃＯＨ／水でのまたは保護基がシリル系である場合はＴＦＡ／水での５’酸素上の保護基の除去は、ホスフェートエステルｘｉを提供する。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシドまたは他のカップリング剤での化合物ｘｉの処理、それに続くヨウ素またはマイルドな酸化剤での酸化は、保護された環状ジホスフェートｘｉｉを提供する。ホスフェートならびに環Ａ及びＢからの保護基の除去は、エタノール中でのメチルアミンでの処理によって達成される。任意のシリル系保護基の除去は、フッ化水素－トリエチルアミンで達成され、十分に脱保護された環状ジホスフェート化合物ＩＩ（Ｘ^１及びＸ^２は両方ともＯＨである）をもたらす。

式ＩＩの化合物（Ｘ^１及びＸ^２はＳＨである）は、同様の手法で調製され得る。Ｈ－ホスホネートｉｘは、エチルチオ－テトラゾールのようなマイルドな酸の存在下でシクロペンタン由来の適切に保護されたホスホロアミダイト×（式中、Ｒ^４はシリル保護ヒドロキシル、水素、フッ素であるか、またはＲ^３と一緒になってＯＣＨ_２を形成し、Ｒ^３はＨである）とカップリングする。得られた亜リン酸エステルは、硫黄移動試薬（（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオンなど）を使用してホスホロチオエートに酸化される。保護基がジメトキシトリチルエーテルである場合はＡｃＯＨ／水でのまたは保護基がシリル系である場合はＴＦＡ／水での５’酸素上の保護基の除去は、ホスホロチオエートｘｉを提供する。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシドまたは他のカップリング剤での化合物ｘｉの処理、それに続く硫黄移動試薬（３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシドまたは３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オンなど）での処理は、環状ジホスホロチオエートｘｉｉを提供する。ホスホロチオエートならびに環Ａ及びＢからの保護基の除去は、エタノール中でのメチルアミンでの処理によって達成される。任意のシリル系保護基の除去は、フッ化水素－トリエチルアミンで達成され、十分に脱保護された環状ジホスホロチオエート化合物ＩＩ（Ｘ^１及びＸ^２は両方ともＳＨである）をもたらす。

スキーム４：環状モノホスホロチオエートを調製するための経路

スキーム４は、モノホスホロチオエート（Ｘ^１がＳＨであり、Ｘ^２がＯＨである化合物ＩＩ）の合成を示している。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシドまたはジフェニルクロロホスホスフェートでの化合物ｉｉｉの処理、それに続く硫黄移動試薬（３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシドまたは３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オンなど）での処理は、環状モノホスホロチオエートｘｉｉｉを提供する。ホスフェートならびに環Ａ及びＢからの保護基の除去は、エタノール中のメチルアミン及び／またはｔｅｒｔ－ブチルアミンでの処理によって達成される。任意のシリル系保護基の除去は、フッ化水素－トリエチルアミンで達成され、十分に脱保護された環状モノホスホロチオエート化合物ＩＩ（Ｘ^１はＳＨであり、Ｘ^２はＯＨである）をもたらす。

スキーム５：環状モノホスホロチオエートを調製するための代替経路

スキーム５は、モノホスホロチオエート（Ｘ^１がＯＨであり、Ｘ^２がＳＨである化合物ＩＩ）の合成を示している。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシドまたは他のカップリング剤での化合物ｘｉ（Ｘ^１はＯである）の処理、それに続く硫黄移動試薬（３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシドまたは３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オンなど）での処理は、環状モノホスホロチオエートｘｉｉ（Ｘ^２はＳＨである）を提供する。ホスフェートならびに環Ａ及びＢからの保護基の除去は、エタノール中でのメチルアミンでの処理によって達成される。任意のシリル系保護基の除去は、フッ化水素－トリエチルアミンで達成され、十分に脱保護された環状モノホスホロチオエート化合物ＩＩ（Ｘ^１はＯＨであり、Ｘ^２はＳＨである）をもたらす。

スキーム６：環状モノホスホロチオエートを調製するための別の方法

スキーム６は、モノホスホロチオエート（Ｘ^１がＯＨであり、Ｘ^２がＳＨである化合物ＩＩ）の合成を示している。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシドまたは他のカップリング剤での化合物ｖｉの処理、それに続くヨウ素または他のマイルドな酸化剤での酸化は、環状モノホスホロチオエートｘｉｖを提供する。チオホスフェートならびに環Ａ及びＢからの保護基の除去は、エタノール中でのメチルアミンでの処理によって達成される。任意のシリル系保護基の除去は、フッ化水素－トリエチルアミンで達成され、十分に脱保護された環状モノホスホロチオエート化合物ＩＩ（Ｘ^１はＯＨであり、Ｘ^２はＳＨである）をもたらす。

スキーム７：ヘテロアリールＮ及びＯ連結シクロペンタンＨ－ホスホネートの合成

スキーム７は、シクロペンタンＨ－ホスホネート中間体ｉ（Ｒ^４はシリル保護ヒドロキシル、水素、フルオロであるか、またはＲ^３と一緒になってＯＣＨ_２を形成し、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^５は水素またはフルオロである）の調製のための一般的経路を示している。シクロペンタンｘｖ（ＰＧはトリチル、ベンジル、またはシリル誘導体などの適切な保護基である）は、塩基性条件下で（ＬＤＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ_２ＣＯ_３、またはＫＯｔＢｕなどの塩基を使用して）複素環式ハライドｘｖｉと反応して中間体ｘｖｉｉを提供する。いくつかの例では、中間体ｘｖｉｉにおける複素環Ａは、炭素上のパラジウムまたはＰｄ（ＯＨ）_２での水素化を使用して還元される塩素で置換されていてもよい。Ｙ^ｂがＮＨであるいくつかの例では、Ｙ^ｂは、ＭｅＩなどのハロゲン化アルキル及びＮａＨなどの塩基を使用してアルキル化され得る。次いでアルコール保護基は、酸（ＴＦＡまたはＨＣｌなど）またはフッ素源（ＴＢＡＦなど）を使用して除去されてジオールｘｖｉｉｉを提供する。次いで第一級アルコールが塩基（ＤＢＵ、ＮＥｔ_３、またはｐｙｒなど）の存在下でジメトキシトリチル基で一時的に保護され、ジフェニルホスファイト及び塩基（Ｅｔ_３Ｎまたはｐｙｒなど）を使用してＨ－ホスホネートが導入され、ジメトキシトリチル基がマイルドな酸（ＡｃＯＨまたはＤＣＡなど）を使用して除去されて化合物ｉを提供する。第一級アルコールがベンジル基で保護されている例では、三塩化ホウ素を使用して脱保護が実施されて化合物ｉを生成する。

スキーム８：ヘテロアリールＯ連結シクロペンタン中間体の代替的合成

スキーム８は、Ｙ^ｂがＯである場合のｘｖｉｉの調製のための代替的一般的方法を示している。シクロペンタンｘｖ（Ｙ^ｂがＯである）は安息香酸、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤなどの光延反転条件下で処理される。ベンゾエート基は、炭酸カリウムなどのマイルドな塩基性条件下で除去されて反転したアルコールｘｘｉを提供する。トリフェニルホスフィン及びジアゾジカルボキシレート試薬（ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤまたはＤＢＡＤなど）を使用する標準的な条件下でのヘテロ芳香族アルコールｘｘｉｉでのその後の光延反応は、化合物ｘｖｉｉを提供する。

スキーム９：シクロペンタンホスホロアミダイトの合成

スキーム９は、シクロペンタンホスホロアミダイトｘを調製するための一般的スキームを示している。テトラゾール及びＮ－メチルイミダゾールなどの条件下でシクロペンタンｘｘｉｉｉ及び２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイトｘｘｉｖが組み合わされる。

スキーム１０：Ｈ－ホスホネートの調製のための一般経路

スキーム１０は、水性ＴＦＡ／ピリジンの存在下で、続いてｔｅｒｔ－ブチルアミンなどの塩基での処理でＨ－ホスホネートに転化される２’位にホスホロアミダイト官能性を有する化合物ｉｉから式ｉｘの化合物を調製するための経路を示している。次いで第一級アルコールがＡｃＯＨなどのマイルドな酸性条件を使用して脱保護される。

スキーム１１：ホスホロアミダイトの調製のための一般的経路

スキーム１１は、ホスホロアミダイト中間体ｉｉ（ＰＧはトリチルなどの適切な保護基であるか、またはＲ^１及びＯＰＧはＯＳｉ（ｉＰｒ）_２ＯＳｉ（ｉＰｒ）_２Ｏを介して接続されている）の調製のための一般的経路を示している。アルコールｘｘｖ及び２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイトｘｘｉｖは、テトラゾール及びＮ－メチルイミダゾールなどの条件下で組み合わされる。

式（Ｉ）の化合物の使用方法
本開示の化合物は、ＳＴＩＮＧ調節／作動活性を示す。本開示の所定の化合物は、効力発現、薬物動態（例えば、吸収、分布、代謝、排泄）、溶解性（例えば、水溶性）、他の薬剤との相互作用（例えば、薬物代謝酵素阻害作用）、安全性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、がん原性、中枢毒性）及び／または安定性（例えば、化学的安定性、酵素に対する安定性）の点でも優れ得、薬剤として有用であり得る。

本開示の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）におけるＳＴＩＮＧ活性を増大させるために使用され得る。

本開示の化合物は、ＳＴＩＮＧによって影響を受け得る疾患（本明細書では、時に「ＳＴＩＮＧ関連疾患」と略記される）、例えば、がん、例えば、大腸癌（例えば、結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例えば、膵管腺癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度潜在的腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌、原発性肝臓癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（例えば、明細胞腎細胞癌）、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例えば、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、未分化星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例えば、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例えば、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟組織肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例えば、多発性骨髄腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌を予防または治療するための薬剤；癌増殖抑制剤；癌転移抑制剤；アポトーシス促進剤；前癌病変（例えば、骨髄異型性症候群）の治療のための薬剤などの薬剤として使用され得る。

所定の実施形態では、本開示の化合物は、大腸癌、乳癌、皮膚癌、悪性リンパ腫または肺癌のための薬剤として使用され得る。

本開示の化合物は、哺乳動物（典型的にはヒト）に、そのまままたは薬剤としての薬理学的に許容可能な担体との混合物で経口または非経口で投与され得る。

本開示の化合物を含有する薬剤（以下、時に「本開示の薬剤」と省略される）を以下に詳細に説明する。本開示の薬剤の剤形の例には、錠剤（例えば、糖衣錠、フィルムコート錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内崩壊錠）、丸剤、顆粒、粉末、カプセル（例えば、軟カプセル、マイクロカプセル）、シロップ、エマルション、懸濁液、フィルム（例えば、口腔崩壊性フィルム、口腔粘膜接着性フィルム）などの経口調製物が含まれる。また、本開示の薬剤の剤形の例には、注射剤、点滴剤、経皮吸収型製剤（例えば、イオントフォレシス経皮吸収型製剤）、座薬、軟膏、経鼻製剤、肺製剤、点眼剤などの非経口調製物が含まれる。その上、本開示の薬剤は、即時放出製剤、持続放出製剤（例えば、持続放出マイクロカプセル）などの放出制御製剤であり得る。

本開示の薬剤の剤形として、ナノ粒子調製物及びバクテリア由来の膜を使用した調製物も使用され得る。

本開示の薬剤は、製剤の分野で一般的に使用されているそれ自体知られている方法（例えば、米国薬局方などに記載されている方法）に従って調製され得る。また、本開示の薬剤は、必要に応じて製剤の分野で一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、着色剤、防腐剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、増粘剤などの添加剤の好適量を含有し得る。薬理学的に許容可能な担体の例には、これらの添加剤が含まれる。

例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを使用して調製され得、丸剤または顆粒は、賦形剤、結合剤及び崩壊剤を使用して調製され得る。粉末またはカプセルは、賦形剤などを使用して調製され得、シロップは、甘味剤などを使用して調製され得、エマルションまたは懸濁液は、懸濁剤、界面活性剤、乳化剤などを使用して調製され得る。

有用な賦形剤の例には、ラクトース、スクロース、グルコース、デンプン、スクロース、結晶性セルロース、粉末甘草、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム及び硫酸カルシウムが含まれる。

有用な結合剤の例には、５～１０重量％のデンプン液状ペースト、１０～２０重量％のアラビアゴム溶液またはゼラチン溶液、１～５重量％のトラガカント溶液、カルボキシメチルセルロース溶液、アルギン酸ナトリウム溶液及びグリセリンが含まれる。

有用な崩壊剤の例には、デンプン及び炭酸カルシウムが含まれる。

有用な滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム及び精製タルクが含まれる。

有用な甘味剤の例には、グルコース、フルクトース、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン及び単純シロップが含まれる。

有用な界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル及びステアリン酸ポリオキシル４０が含まれる。

有用な懸濁剤の例には、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース及びベントナイトが含まれる。

有用な乳化剤の例には、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン及びポリソルベート８０が含まれる。

例えば、本開示の薬剤が錠剤である場合、例えば、賦形剤（例えば、ラクトース、スクロース、デンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）が本開示の化合物に添加され、混合物がそれ自体知られている方法に従って圧縮成形され、次いで必要に応じて、成形された生成物は、味のマスキング、腸特性または持続性の目的のためにそれ自体知られている方法に従ってコーティングされて錠剤が得られる。コーティングのためのコーティング剤として、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートスクシネート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒｏｈｍ，ＤＥによって製造されたメタクリル酸－アクリル酸コポリマー）及び顔料（例えば、酸化鉄赤、二酸化チタン）が使用され得る。

注射の例には、静脈内注射ならびに皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴注射、腫瘍内注射などが含まれる。

そのような注射剤は、それ自体知られている方法に従って、または本開示の化合物を滅菌された水性または油性液体に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液体の例には、生理食塩水、グルコースまたは他の補助薬（例えば、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウム）を含有する等張液などが含まれる。水性液体は、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０）などの好適な可溶化剤を含有し得る。油性液体の例には、ゴマ油、大豆油などが含まれる。油性液体は、可溶化剤を含有し得る。可溶化剤の例には、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどが含まれる。また、注射剤は、緩衝液（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、平滑化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール）などとブレンドされ得る。調製された注射剤は、一般にアンプルに充填され得る。

本開示の薬剤中の本開示の化合物の含有量は、薬学的製剤の形態に応じて異なるが、それは一般に、製剤全体に対して、約０．０１～約１００重量％、典型的には約２～約８５重量％、または約５～約７０重量％である。

本開示の薬剤中の添加剤の含有量は、薬学的製剤の形態に応じて異なるが、それは一般に、製剤全体に対して、約１～約９９．９重量％、典型的には約１０～約９０重量％である。

本開示の化合物の１日用量は、患者の病態及び体重、化合物の種類、投与経路などに応じて異なるが、例えば、がんの治療のために患者に経口投与する場合、成人（体重約６０ｋｇ）に対する１日用量は、本開示の化合物として、約１～約１０００ｍｇ、典型的には約３～約３００ｍｇ、または約１０～約２００ｍｇであり、これは単回投与で与えられ得るか、または１日２または３回で投与され得る。

本開示の化合物が非経口で投与される場合、それは一般に、液体（例えば、注射剤）の形態で投与される。本開示の化合物の用量は、投与の対象、対象臓器、症状、投与方法などに応じて異なるが、それは、例えば、体重１ｋｇに対して、約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ、典型的には約０．０１～約５０ｍｇ、または約０．０１～約２０ｍｇであり、これは典型的には静脈内注射によって与えられる。

本開示はまた、（ａ）患者における免疫応答を誘導する、または（ｂ）患者におけるＳＴＩＮＧ依存性サイトカイン産生を誘導する（ｉ）ことにおける、（ｉｉ）ための薬剤として、または（ｉｉｉ）ための薬剤の調製における使用のための本開示の化合物を含む。これらの使用では、本開示の化合物は、任意に１つ以上の第２の治療剤と組み合わせて用いられ得る。

本明細書で使用される場合、用語「免疫応答」は、次のもの：特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的及び非特異的両方の応答、自然応答、一次免疫応答、適応免疫応答、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化、及びサイトカイン発現のうちの任意の１つ以上に関する。

一実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物は、対象におけるＳＴＩＮＧ依存型Ｉ型インターフェロン産生を誘導するために使用され得る。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、活性剤と薬剤の作用部位との接触を生成する手段によって投与され得る。それらは、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み合わせで、医薬品と併せて使用するために利用可能な従来の手段によって投与され得る。それらは、単独で投与され得るが、典型的には、選択された投与経路及び標準的な薬学的慣行に基づいて選択された薬学的担体と共に投与される。

本開示の化合物はまた、任意の所与の抗原に対して上昇した免疫応答を改善し、及び／またはそれを必要とする患者、特にヒトにおける反応原性／毒性を低減するための補助剤として使用され得る。このように、本開示の化合物は、例えば、保護のレベルまたは持続時間を増加させることによって及び／または抗原量の減少を可能にすることによって、免疫応答を改変するために、特に増強するために、ワクチン組成物と組み合わせて使用され得る。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、ウイルス感染症の予防または治療に有用な１つ以上のワクチンまたは免疫原性抗原と組み合わせて使用され得る。

本開示はまた、抗原及び式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むワクチン組成物を提供する。

本開示の化合物は、他の薬剤と同時に使用され得る。具体的には、本開示の化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤、細胞増殖因子または細胞増殖因子受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と一緒に使用され得る。以下では、本開示の化合物と組み合わせて使用され得る薬物は、併用薬と略記される。

「ホルモン療法剤」の例には、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチミド、ＬＨ－ＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害剤（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、５α－レダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド）、副腎皮質ホルモン薬（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン）、レチノイド及びレチノイドの代謝を遅らせる薬物（例えば、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、及びそれらのＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）製剤が含まれる。

「化学療法剤」の例には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質及び植物由来抗がん剤が含まれる。

「アルキル化剤」の例には、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブチル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、及びそれらのＤＤＳ製剤が含まれる。

「代謝拮抗剤」の例には、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ薬（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、カルシウムフォリネート、カルシウムレボフォリネート、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドクスウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、及びそれらのＤＤＳ製剤が含まれる。

「抗がん性抗生物質」の例には、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、及びそれらのＤＤＳ製剤（例えば、ドキソルビシン内包ＰＥＧリボゾーム）が含まれる。

「植物由来抗がん剤」の例には、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビン、及びそれらのＤＤＳ製剤が含まれる。

「免疫療法剤（ＢＲＭ）」の例には、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体が含まれる。

「細胞増殖因子または細胞増殖因子受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」の例には、細胞増殖を促進する任意の物質が含まれ、これは、通常は、２０，０００以下の分子量を有するペプチドであって、受容体に結合することによって低濃度でそれらの作用を示すことが可能なものであり、それには、（１）ＥＧＦ（上皮成長因子）またはＥＧＦと実質的に同一の活性を保有する物質［例えば、ＴＧＦα］、（２）インスリンまたはインスリンと実質的に同一の活性を保有する物質［例えば、インスリン、ＩＧＦ（インスリン様成長因子）－１、ＩＧＦ－２］、（３）ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）またはＦＧＦと実質的に同一の活性を保有する物質［例えば、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ケラチノサイト成長因子）、ＦＧＦ－１０］、ならびに（４）他の細胞増殖因子［例えば、ＣＳＦ（コロニー刺激因子）、ＥＰＯ（エリスロポエチン）、ＩＬ－２（インターロイキン－２）、ＮＧＦ（神経成長因子）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ＴＧＦβ（トランスフォーミング増殖因子β）、ＨＧＦ（肝細胞増殖因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、ヘレグリン、アンジオポエチン］が含まれる。

「細胞増殖因子受容体」の例には、上記の細胞増殖因子に結合可能な任意の受容体が含まれ、それには、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例えば、ＨＥＲ３）、インスリン受容体、ＩＧＦ受容体－１、ＩＧＦ受容体－２、ＦＧＦ受容体－１またはＦＧＦ受容体－２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例えば、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体などが含まれる。

「細胞増殖因子または細胞増殖因子受容体の作用を阻害する薬剤」の例には、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ヘレグリン阻害剤、インスリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ－２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インスリン受容体、ＩＧＦ－１受容体阻害剤、ＩＧＦ－２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体－１阻害剤、ＦＧＦ受容体－２阻害剤、ＦＧＦ受容体－３阻害剤、ＦＧＦ受容体－４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ－２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ－Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｓｍｏ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＲ１阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、オーロラ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤などが含まれる。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ、ラムクルマブ）、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ）、抗ＨＧＦ抗体、イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、バタラニブ、イブルチニブ、ボスチニブ、カルボザチニブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、ビスモデギブ、アキシチニブ、モテサニブ、ニロチニブ、６－［４－（４－エチルピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－Ｎ－［１（Ｒ）－フェニルエチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＡＥＥ－７８８）、バンデタニブ、テムシロリムス、エベロリムス、エザスタウリン、トザセルチブ、２－［Ｎ－［３－［４－［５－［Ｎ－（３－フルオロフェニル）カルバモイルメチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ］キナゾリン－７－イルオキシ］プロピル］－Ｎ－エチルアミノ］エチルホスフェート（ＡＺＤ－１１５２）、４－［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンズアゼピン－２－イルアミノ］安息香酸、Ｎ－［２－メトキシ－５－［（Ｅ）－２－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシンナトリウム塩（ＯＮ－１９１０Ｎａ）、ボラセルチブ、セルメチニブ、トラメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－０３２５９０１）、ボスチニブ、レゴラフェニブ、アファチニブ、イデラリシブ、セリチニブ、ダブラフェニルなどが使用され得る。

上記の薬物に加えて、Ｌ－アスパラギナーゼ、Ｌ－アルギナーゼ、アルギニンデイミナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン－コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン－ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、インドテカン、インジミテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例えば、レチノイド、ビタミンＤ）、他の血管新生阻害剤（例えば、フマギリン、サメ抽出物、ＣＯＸ－２阻害剤）、α－遮断薬（例えば、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例えば、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ）、ＮＥＤＤ８阻害剤（例えば、ペボネジスタット）、ＵＡＥ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ、オビヌツズマブ）、抗ＣＣＲ４抗体（例えば、モガムリズマブ）などの抗腫瘍抗体、抗体薬物複合体（例えば、トラスツマブエムタンシン、ブレンツキシマブベドチン）なども併用薬として使用され得る。

本開示の化合物及び併用薬を組み合わせることによって、（１）本開示の化合物または併用薬の単独投与と比較して用量が低減され得る、（２）患者の病態（軽度の場合、重度の場合など）に応じて、本開示の化合物と組み合わされる薬物が選択され得る、（３）治療期間がより長く設定され得る、（４）持続した治療効果が設計され得る、（５）本開示の化合物及び併用薬の併用によって相乗効果が得られ得る、などの優れた効果が達成され得る。

本明細書では、組み合わせて使用される本開示の化合物及び併用薬は、「本開示の組み合わせ剤」と称される。

本開示の組み合わせ剤の使用のため、本開示の化合物及び併用薬の投与時期は限定されず、本開示の化合物及び併用薬は、投与対象に同時に投与され得るか、または異なる時間で投与され得る。時間間隔を空けて投与される場合、間隔は、投与される有効成分、剤形及び投与方法に応じて異なり、例えば、併用薬が最初に投与される場合、併用薬の投与後１分～３日、典型的には１０分～１日、または１５分～１時間の時間範囲内で本開示の化合物が投与され得る。本開示の化合物が最初に投与される場合、併用薬は、本開示の化合物の投与後１分～１日、典型的には１０分～６時間、または１５分～１時間の時間範囲内で投与される。併用薬の投薬量は、臨床的に設定される用量に応じて決定され得、投与対象、投与経路、疾患、組み合わせなどに応じて適切に選択され得る。

本開示の化合物及び併用薬の併用の投与様式の例には以下の方法が含まれる：（１）本開示の化合物及び併用薬を同時に製造して単一の調製物を得、次いでこれを投与する。（２）本開示の化合物及び併用薬を別々に製造して２種類の調製物を得、これらを同一の投与経路によって同時に投与する。（３）本開示の化合物及び併用薬を別々に製造して２種類の調製物を得、これらを同一の投与経路によって異なる時期で投与する。（４）本開示の化合物及び併用薬を別々に製造して２種類の調製物を得、これらを異なる投与経路によって同時に投与する。（５）本開示の化合物及び併用薬を別々に製造して２種類の調製物を得、これらを異なる投与経路によって異なる時期で投与する（例えば、本開示の化合物及び併用薬をこの順序で、または逆の順序で投与する）。

併用薬の用量は、その臨床用量に応じて適切に決定され得、本開示の化合物及び併用薬の比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせなどに応じて適切に決定され得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本開示の化合物１重量部に対して、併用薬は０．０１～１００（重量部）で使用される。

さらに、本開示の化合物または本開示の組み合わせ剤は、非薬物療法と同時に使用され得る。正確には、本開示の化合物または本開示の組み合わせ剤は、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩなどを使用する昇圧療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼及び（７）放射線療法などの非薬物療法と組み合され得る。

例えば、上記手術などの前もしくは後、またはその２種もしくは３種の併用治療の前もしくは後に、本開示の化合物または本開示の組み合わせ剤を使用することによって、抵抗性の出現の防止、無病生存期間の延長、がんの転移または再発の抑制、延命などの効果が得られ得る。

また、本開示の化合物または本開示の組み合わせ剤による治療を支援療法：（ｉ）様々な感染病の合併症に対する抗生物質（例えば、パンスポリンなどのβ－ラクタム型、クラリスロマイシンなどのマクロライド型）の投与、（ｉｉ）栄養障害の改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤または総合ビタミン製剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネの投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱などの副作用を改善する薬学的薬剤の投与ならびにｖ）がんなどの多剤耐性を抑制するための薬学的薬剤の投与と組み合わせることが可能である。

一実施形態では、本開示は、２つ以上の別々の薬学的組成物を含み、その少なくとも１つが式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有するキットを提供する。本開示のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口の投与のため、異なる投薬間隔での別々の組成物の投与のため、または別々の組成物の互いに対する滴定のために使用され得る。コンプライアンスを補助するため、本開示のキットは典型的には、投与のための指示を含む。

例証
以下の実施例に示されるように、所定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は、本開示の所定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的な方法、及び当業者に知られている他の方法は、本明細書に記載されているように、全ての化合物ならびにこれらの化合物の各々のサブクラス及び種に適用され得ることが理解される。
定義
ＡＡ アンモニウムアセテートを使用するＬＣＭＳ法
Ａｃ アセテート
ＡＣＮ アセトニトリル
ａｔｍ 気圧
ａｑ 水性
ＢＢＮ ボラビシクロ（３．３．１）ノナン
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
（Ｂｐｉｎ）_２ ビス（ピナコラト）ジボロン
ｔＢｕ ｔｅｒｔ－ブチル
Ｂｚ ベンゾイル
Ｃ セルシウス
ＤＢＡＤ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス－７－エンジクロロ酢酸
ＤＣＡ ジクロロ酢酸
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＴｒ ４，４’－ジメトキシトリチル
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ エチルアセテート
ＦＡ ギ酸を使用するＬＣＭＳ法
ｈ 時間
Ｉｎｔ 中間体
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
ＩＣ_５０ 抑制濃度５０％
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＩＰＣ ジイソピノカンフェニル
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ／ｚ 質量対電荷
ＭＨｚ メガヘルツ
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量スペクトル
ｎＢｕ ｎ－ブタン
ＮＭＰ １－メチル－２－ピロリジノン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｈ フェニル
ｐｓｉ ポンド毎平方インチ
ｐｙｒ ピリジン
ｒｔ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィ
Ｔ３Ｐ ２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド
ＴＤＡ－１ トリス［２－（２－メトキシエトキシ）エチル］アミン
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＴＵ Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＩＤＰＳｉ １，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサン
ＴＩＰＳ トリイソプロピルシリル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ 超高性能液体クロマトグラフィ
キサントホス ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン

分析方法
ＮＭＲ条件：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、別段記述されない限り、４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ分光計で実行した。^３１Ｐ ＮＭＲスペクトルは、別段記述されない限り、４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ分光計で実行し、^１Ｈデカップリングで取得した。

ＬＣＭＳ条件：
ＬＣＭＳスペクトルは、逆相Ｃ１８カラムを使用して、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計に接続されたＨｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００またはＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣシステムで記録した。化合物を最良に特性化するために様々な勾配及び実行時間を選択した。移動相は、ＡＣＮ／水またはＭｅＯＨ／水勾配をベースとし、０．１％のギ酸（ＦＡとして示されている方法）または１０ｍＭのアンモニウムアセテート（ＡＡとして示されている方法）のいずれかを含有していた。使用された溶媒勾配の一例は、１ｍＬ／分の流速で１６．５分の実行での１００％の移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％の水＋１％のＡＣＮ＋０．１％のギ酸）から１００％の移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％のＡＣＮ＋５％の水＋０．１％のギ酸）であった。

いくつかの場合では、ＬＣＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０質量分析計に接続されたたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＵＰＬＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱ質量分析計に接続されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム、または逆相Ｃ１８カラムを使用してＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣシステムで記録した。化合物を最良に特性化するために様々な勾配及び実行時間を選択した。移動相は、ＡＣＮ／水またはＭｅＯＨ／水勾配をベースとし、０．１％のギ酸（ＦＡとして示されている方法）または１０ｍＭのアンモニウムアセテート（ＡＡとして示されている方法）のいずれかを含有していた。使用された溶媒勾配の一例は、０．５ｍＬ／分の流速で５分の実行での９５％の移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％の水＋１％のＡＣＮ＋０．１％のギ酸）から１００％の移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％のＡＣＮ＋５％の水＋０．１％のギ酸）であった。

分取ＨＰＬＣ：
分取ＨＰＬＣは、２００～４００ｎｍに設定されたＵＶ／可視１５５検出器誘発分画収集で３２２ポンプによって作動するＧｉｌｓｏｎ機器を使用して水－ＡＣＮ勾配で溶出する１８×１５０ｍｍのＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８カラムを使用して行われる。マスゲート分画収集は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ＬＣ／ＭＳＤ機器で行われる。

当業者は、勾配、カラム長、流速の変更が可能であること、及び分析されている化学種に応じて、いくつかの条件が他のものよりも化合物特性化にとってより好適であり得ることを認識する。

分取ＳＦＣ：
分取ＳＦＣは、１０、２０または３０ｍｍ×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌＰａｋカラム（典型的にはＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ及びＩＦ）、１０または２０ｍｍ×２５０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、または０．３％のジエチルアミンまたは０．３％のＴＥＡまたは０．３％のギ酸を含有するかいかなる酸または塩基添加剤も有しない適切な百分率の超臨界二酸化炭素及びアルコールで溶出する２－エチルピリジンカラムを使用して行われる。１０～１００ｍＬ／分の範囲の流速及び４０℃のカラム温度を有するアイソクラティック条件が典型的である。分取ＳＦＣは、２００～４００ｎｍに設定されたＵＶ／可視誘発分画収集及び１０ＭＰａに設定された背圧調節でＡ Ｊａｓｃｏ ＳＦＣ分取精製システムで行われる。

当業者は、勾配、カラム長、流速の変更が可能であること、及び分析されている化学種に応じて、いくつかの条件が他のものよりも化合物特性化にとってより好適であり得ることを認識する。

実施例１
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－４－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペンタノール、中間体２

工程１：シクロペンタ－１，３－ジエン
３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－メタノインデン（８００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を１８０℃で希釈してシクロペンタ－１，３－ジエン（３００ｇ、７５％）を白色の液体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム－ｄ） δ ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ２ Ｈ）。

工程２：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペント－３－エノール
ＴＨＦ（２．００Ｌ）中のシクロペンタ－１，３－ジエン（１００ｇ、１．５１ｍｏｌ）の溶液を－５℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、５０．３ｇ、１．２６ｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物を－５℃で２時間撹拌した。反応混合物を－６０℃に冷却し、（（クロロメトキシ）メチル）ベンゼン（２３６ｇ、１．５１ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下して添加した。－６０℃で２．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のビス（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ボラン（２２９ｇ、７９９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃に温め、３．５時間撹拌した。次いでＮａＯＨ（水中３．００Ｍ、５００ｍＬ、１．５１ｍｏｌ）を添加し、続いてＨ_２Ｏ_２（水中３０％、４００ｍＬ、３．９３ｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（１．００Ｌ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１．００Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機相を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中３～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して所望の生成物（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペント－３－エノール（４０．０ｇ、１３％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．２６－７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．９８ （ｂｒ， １Ｈ）。

工程３：（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペント－３－エン－１－イル）オキシ）トリイソプロピルシラン
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペント－３－エノール（６０．０ｇ、２９３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＩＰＳＣｌ（８４．６ｇ、４３９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７９．６ｇ、１．１７ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．７８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（１００％ＰＥ）によって精製して所望の生成物（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペント－３－エン－１－イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（７０．０ｇ、６６％）を無色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．２９－７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．６８－５．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ９．２， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １６．７， ６．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｓｘｔ， Ｊ ＝ １６．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５－１．０８ （ｍ， ２１Ｈ）。

工程４：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－オール、中間体１
９－ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５００Ｍ、４４０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（８００ｍＬ）中の（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペント－３－エン－１－イル）オキシ）トリイソプロピルシラン（４０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で－１０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（３．５０Ｌ）中のオキソン（３３８ｇ、５５０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、２時間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１．０Ｌ）で抽出し、組み合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（１．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５０／１／０．１～１０／１／０．１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）によって精製して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（中間体１）（１４．６ｇ、３５％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．２９－７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５１－４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓｐｔ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．４１－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－１．０８ （ｍ， ２１Ｈ）。

工程５：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート
ＤＣＭ（２８０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタノール（１８．０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．９２ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２８９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物にＡｃ_２Ｏ（５．３７ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温に温め、２０時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中１～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート（１７．１ｇ、８６％）を無色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．２８－７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１９－５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７－４．５５ （ｍ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．９， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．４８－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｓ， ２１Ｈ）。

工程６：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート（１７．１ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）_２（炭素上に１０重量％、６．２７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の混合物を４０ｐｓｉの水素下で２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート（１３．１ｇ、９８％）を無色の油として得、これをさらなる精製をせずに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ５．２５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９ （ｓ， ２１Ｈ）。

工程７：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート（１２．７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＳＣｌ（７．５２ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３．９１ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート（１５．６ｇ、９３％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ５．１４－５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．２， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７－２．０１ （ｍ． １Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．３９－１．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．３４－１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｓ， ２１Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）。

工程８：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）
シクロペンタノール、中間体２
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチルアセテート（１６．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（９．９２ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加し（２００ｍＬ）、次いでＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中２．５～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタノール（中間体２）（１０．９ｇ、６７％）を無色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ４．３１－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓｐｔ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５－１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄｑｕｉｎ， Ｊ ＝ １３．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ２１Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）。

実施例２
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体６

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ－２－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペンチル］メトキシ］－ジメチル－シラン、中間体３
中間体２（３．５５ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０．０ｍＬ、９８３ｍｍｏｌ）に溶解し、次いでＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘキサン中１．００Ｍ、１２．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら溶液に添加した。４，６－ジクロロピリミジン（１．５１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をアルゴンの雰囲気下で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで６０℃で一晩加熱した。溶液を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル－［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ－２－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペンチル］メトキシ］－ジメチル－シラン（３．２５ｇ、７２％）を無色の粘着性固体として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４－５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０３ （ｓ， ２１Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０３－０．０４ （ｍ， ６Ｈ）。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－２－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペンチル］メトキシ］シラン、中間体４
中間体３（３．２５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（２．２５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）及びエチルアセテート（４０．０ｍＬ）に溶解した。パラジウム（炭素上に１０重量％、３３５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。水素のバルーンを取り付け、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮してｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－２－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペンチル］メトキシ］シラン（中間体４）（２．９３ｇ、９６％）を得、これをさらなる精製をせずに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９－５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９－１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｓ， ２１Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０３－０．０３ （ｍ， ６Ｈ）。

工程３：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペンタノール
中間体４（２．９２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を水（１０．０ｍＬ）及びメタノール（１０．０ｍＬ）の混合物に溶解した。ＴＦＡ（２０．０ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら溶液に徐々に添加した。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（０．１％のギ酸を有する水中０～１００％のＡＣＮ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペンタノール（１．００ｇ、７８％）を粘着性の油として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２１１．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペンタノール、中間体５
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペンタノール（７７９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をピリジン（２０．６ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）に溶解し、次いでＤＭＴｒＣｌ（１．４０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。追加のＤＭＴｒＣｌ（６３４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間加熱した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペンタノール（中間体５）（１．３７ｇ、７２％）を黄色の固体として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５３１．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程５：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸
ピリジン（２０．０ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）中の中間体５（１．７０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルホスファイト（１．２７ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で室温で１．５時間撹拌した。次いで水（４０．０ｍＬ、２．２２ｍｏｌ）を添加した。透明な溶液は乳白色に迅速に変わり、それを室温で１時間撹拌し、透明な溶液を得た。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を使用して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をトルエンから濃縮して［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸（１．９１ｇ、１００％）を得、これをさらなる精製をせずに使用した。

工程６：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体６
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸（１．９１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）に水（２．０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）及び酢酸（７．６ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を超音波処理し、得られた鮮やかな橙色の反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物をトルエンから濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨ）によって精製して［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸（中間体６）（９０８ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２７５．０（Ｍ＋Ｈ）， ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， ０．５ Ｈ） ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ，） ５．９９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．３７ （ｍ， ３Ｈ，） １．６３ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ４．３７ （ｓ， １Ｐ）。

実施例３
中間体４に代えて表に示された出発材料（実施例５で記載されたように調製された中間体９）を用いて、実施例２に記載されたように工程３から開始して以下に挙げられた化合物（中間体７）を調製した。

実施例４
ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－２－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペンチル］メトキシ］シラン、中間体４の代替的調製

工程１：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の中間体１（２５．０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）、安息香酸（９．７０ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（２０．７ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＡＤ（１６．０ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下で０℃で滴下して添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中１～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート（２８ｇ、８８％）を淡黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５－７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３４ （ｓｅｐｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ９．６， ２６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｍ， ２１ Ｈ）。

工程２：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート
ＭｅＯＨ（５６０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート（２８．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０％ｗ／ｗ、４．１０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０ｐｓｉの水素下で室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して所望の生成物（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート（２２．０ｇ、９７％）を無色の油として得、これをさらなる精製をせずに直接用いた。

工程３：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート（４４．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＳＣｌ（２１．８ｇ、１４５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１１．４ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×６００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中１～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート（５０ｇ、８８％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．００－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２１Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。

工程４：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタノール、中間体８
ＭｅＯＨ（６５０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチルベンゾエート（５０．０ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（２０．３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（６００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×６００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中１～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタノール（中間体８）（２５．２ｇ、６３％）を淡黄色の油として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４０３．５（Ｍ＋Ｈ）。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－２－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペンチル］メトキシ］シラン、中間体４
中間体８（５．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（３．７４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及び４（３Ｈ）－ピリミドン（１．４６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をアルゴンの雰囲気下でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。ＤＥＡＤ（２．１５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、セライトに吸着させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－２－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペンチル］メトキシ］シラン（中間体４）（５．１８ｇ、８３％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４８１．３（Ｍ＋Ｈ）， ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ，） ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ，） ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － ２．１１ （ｍ， ３Ｈ，） １．４４ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｓ， ２１Ｈ） ０．８４ （ｓ， ９Ｈ，） ０．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。

実施例５
４（３Ｈ）－ピリミドンに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例４に記載されたように工程５から開始して以下に挙げられた化合物（中間体９）を調製した。

実施例６
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体６の代替的調製

工程１：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール
中間体４（５．９８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）に取り込んだ。ＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中のＨＣｌ（１２．０ｍｏｌ／Ｌ、２．０７ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、濃縮してＥｔＯＨを除去した。水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール（３．０３ｇ、６６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３６７．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：４－（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝オキシ）ピリミジン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール（３．０３ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（３．７０ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＴｒＣｌ（５．６０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して４－（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝オキシ）ピリミジン（５．３０ｇ、９６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６６９．４（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンタノール 中間体５
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４－（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝オキシ）ピリミジン（５．３０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（１．００ｍｏｌ／Ｌ、９．５０ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンタノール（２．８０ｇ、６９％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程４［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体６
中間体５（１．４４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をピリジン（１２．０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ジフェニルホスファイト（１．０８ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）に１分にわたって徐々に添加した。反応混合物を室温に温め、２０分間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃に戻し、水（２．７７ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）から濃縮した。残渣を酢酸（６．４５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）及び水（１．７０ｍＬ）に取り込み、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨ）によって精製して［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸（中間体６）（６００ｍｇ、７８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２７５．２（Ｍ＋Ｈ）， ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．８４ （ｓ， Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．８， ２．０Ｈｚ， １Ｈ，） ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ４．３７ （ｓ， １Ｐ）。

実施例６Ａ
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸；Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン、中間体６の代替的調製

工程１：４－（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）－６－クロロピリミジン
中間体１（４．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０．０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．２５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。４，６－ジクロロピリミジン（２．５２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（０．２Ｍ、８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗４－（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）－６－クロロピリミジンを黄色の油として得、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。

工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－オール
粗４－（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）－６－クロロピリミジンにＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、３０．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２０～８３．３％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して標記化合物を無色の油として提供した（２．３２ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３３５．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンタン－１－オール、中間体１４９
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（１．２１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ，）及びＴＥＡ（１．４７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）に溶解した。パラジウム（炭素上に１０％、１９２ｍｇの量？）を添加し、混合物をＨ_２の雰囲気下で室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して標記化合物（１．０４ｇ、９６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３０１．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸；Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンタン－１－オール（１．０３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をピリジン（１５．０ｍＬ）に溶解し、ジフェニルホスファイト（１．３１ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水（５．００ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（２０ｍＬ）及びＴＥＡ（５ｍＬ）の混合物に溶解した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０％～６０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸；Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１．６３ｇ、８４％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１６５．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程５：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸；Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン、中間体６
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸；Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１．５０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１２．９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）をシリンジポンプを介して０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で０℃でクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンから濃縮した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＥＡ（５ｍＬ）を残渣に添加し、５分間撹拌した後、溶媒を完全に蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０～５０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して中間体６をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として提供した。（６９９ｍｇ、５８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．５４ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．４２ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， ９Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ３．５２ （ｓ， １ Ｐ）。

実施例６Ｂ
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸；アンモニエート、中間体６の代替的合成

工程１：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンタン－１－オール（中間体１４９）（５．１４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×約５０ｍＬ）。ピリジン（７０．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素の雰囲気下で０℃に冷却した。ジフェニルホスファイト（４．９１ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を室温に温め、４０分間撹拌した。水（８．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（２×約１０ｍＬ）から濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０～６０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸（５．２６ｇ、７１％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸；アンモニエート、中間体６
ＤＣＭ（８０．０ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸（５．２１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ、５２．０ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。エタノール（１８．９ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。アンモニア（メタノール中７．０Ｍ、２２．０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０～７５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、続いてシリカゲルクロマトグラフィ（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によってさらに精製して［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸；アンモニエート、中間体６アンモニウム塩（２．６０ｇ、６２％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｂｒ ｓ， ４．５Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．４４ － ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４， １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ８．７， １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）。

実施例７
Ｎ－（６－｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ベンズアミド、中間体１２

Ｎ－（６－クロロ－４－ピリミジニル）－ベンズアミド（２．１０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（６．７５ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（１．３０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濃縮してＮ－（６－｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（中間体１２、２．５０ｇ、９８％）を得、これをさらなる精製をせずに使用した。

実施例８
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタノール、中間体１４

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタン－１，２－ジオール
４－クロロピリミジン（５７２ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３．０４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－１－アミノシクロペンタン塩酸塩（８００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃でマイクロ波照射下で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濃縮して（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタン－１，２－ジオールを提供し、これをさらなる精製をせずに使用した。

工程２：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－５－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタン－１，２－ジオール
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタン－１，２－ジオール（１．９６ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（約２０ｍＬ）から濃縮し、次いでピリジン（３０．０ｍＬ）に溶解した。ＤＭＴｒＣｌ（４．４７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－５－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタン－１，２－ジオール（１．１０ｇ、２４％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５２８．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタノール及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタン－１－オール、中間体１４
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－５－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタン－１，２－ジオール（１．１１ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をトルエン（３×５０ｍＬ）から濃縮し、次いで室温でピリジン（５０．０ｍＬ）に取り込んだ。ＴＢＳＣｌ（１．６０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５７８ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中４０～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して中間体１４（３３９ｍｇ、２５％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７－７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）， －０．０５ （ｓ， ３Ｈ）（第１の溶出ピークとして）及び位置異性体である中間体１５（４２２ｍｇ、３１％） ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ，） ７．１９ － ７．４０ （ｍ， １０Ｈ）， ６．８５ － ６．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ４．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ６Ｈ，） ３．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ － １．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０２ （ｓ， ３Ｈ）， －０．０７ （ｓ， ３Ｈ）（第２の溶出ピークとして）。

実施例９
中間体１３に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例８に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物（中間体１６）を調製した。

実施例１０
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［６－（ベンゾイルアミノ）ピリミジン－４－イル］オキシ｝－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体２０

工程１：Ｎ－［６－［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－４－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペントキシ］ピリミジン－４－イル］ベンズアミド
中間体３（２．９０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ベンズアミド（１．５８ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５８．７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びキサントホス（３０２ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０．０ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（１．６３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンの雰囲気下で密封し、１５０℃で３０分間加熱した。冷却された反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製してＮ－［６－［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－４－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペントキシ］ピリミジン－４－イル］ベンズアミド（２．６２ｇ、８３％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４－７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２－２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８－１．５１ （ｍ， １ Ｈ）， １．０３ （ｓ， ２１Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）。

工程２：Ｎ－［６－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペントキシ］ピリミジン－４－イル］ベンズアミド
Ｎ－［６－［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－４－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペントキシ］ピリミジン－４－イル］ベンズアミド（２．９２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を水（１０．０ｍＬ）及びＴＦＡ（２０．０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性ギ酸（０．１％）中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製してＮ－［６－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペントキシ］ピリミジン－４－イル］ベンズアミド（１．２８ｇ、８０％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３３０．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：Ｎ－［６－［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－シクロペントキシ］ピリミジン－４－イル］ベンズアミド
Ｎ－［６－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペントキシ］ピリミジン－４－イル］ベンズアミド（１．２８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し、次いでピリジン（２５ｍＬ）に取り込んだ。ＤＭＴｒＣｌ（１．３３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加のＤＭＴｒＣｌ（６６６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を３時間継続した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで水（８０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中３０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製してＮ－［６－［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－シクロペントキシ］ピリミジン－４－イル］ベンズアミド（１．７３ｇ、７０％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６３２．４（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－（６－ベンズアミドピリミジン－４－イル）オキシ－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体１９
ピリジン（１４．９ｍＬ）中のＮ－［６－［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－シクロペントキシ］ピリミジン－４－イル］ベンズアミド（１．００ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルホスファイト（０．６０９ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でアルゴンの雰囲気下で２時間撹拌した。水（２９．９ｍＬ）を添加し、黄色の反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＡＣＮ（１５ｍＬ）を添加して微粒子を溶解し、撹拌を５分間継続した。ブライン（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をトルエン（３×１０ｍＬ）から濃縮し、さらなる精製をせずに次の工程に直接用いた。

工程５：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［６－（ベンゾイルアミノ）ピリミジン－４－イル］オキシ｝－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体２０
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－（６－ベンズアミドピリミジン－４－イル）オキシ－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］シクロペントキシ］ホスフィン酸（１．０６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を水（１．４２ｍＬ）及び酢酸（５．７０ｍＬ、９９．４０ｍｍｏｌ）に取り込んだ。反応混合物を１分間超音波処理し、得られた鮮やかな橙色の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（２×１０ｍＬ）から濃縮した。次いで残渣をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～６０％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［６－（ベンゾイルアミノ）ピリミジン－４－イル］オキシ｝－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル水素ホスホネート（中間体２０、６３０ｍｇ、７１％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９４．１（Ｍ＋Ｈ）， ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．９２ － ５．８５ （ｍ， １．５Ｈ）， ５．４３ － ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ － １．３１ （ｍ， １Ｈ） ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １．５３ （ｓ， １Ｐ）。

実施例１１
中間体１８に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例１０に記載されたように工程３から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例１２
Ｎ－［６－［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－ヒドロキシ－シクロペントキシ］ピリミジン－４－イル］ベンズアミドに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例１０に記載されたように工程４から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例１３
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピラジン－２－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体２５

工程１：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタノール
ＥｔＯＨ（７０．０ｍＬ）中のＨＣｌ（水中１２．０Ｍ、０．７５０ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（７０．０ｍＬ）中の中間体８（１．６５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。水（１０．０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（１．８０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンから濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～９５％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタノール（８７０ｍｇ、７４％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２８９．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタノール
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタノール（８６５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をピリジン（２０．０ｍＬ）に取り込み、０℃に冷却した。ピリジン（１０．０ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌ（１．１３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。追加部分のＤＭＴｒＣｌ（１５０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温め、１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）から濃縮し、セライトに吸着させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタノール（１．７７ｇ、６１％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ５Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ７．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ８．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８２－０．９６ （ｍ， ２１Ｈ）。

工程３：２－（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝オキシ）ピラジン
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタノール（１．３５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシピラジン（３３０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（７５２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２．８ｍＬ）に取り込んだ。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＢＡＤ（６６０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し（１０．０ｍＬ）、混合物を濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ［ヘキサン中０～９０％のＥｔＯＡｃ（０．５％のＴＥＡを有する））によって精製して２－（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝オキシ）ピラジン（１．５３ｇ、８５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６６９．４（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－（ピラジン－２－イルオキシ）シクロペンタノール
ＴＨＦ（２９．０ｍＬ）中の２－（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝オキシ）ピラジン（２．４０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．００Ｍ、４．５０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．２５時間撹拌した。追加部分のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．００Ｍ、４．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。反応混合物を濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ（０．５％のＴＥＡを有する））によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－（ピラジン－２－イルオキシ）シクロペンタノール（１．６８ｇ、９１％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程５：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－（ピラジン－２－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－（ピラジン－２－イルオキシ）シクロペンタノール（１．０４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をピリジン（８．９０ｍＬ）に取り込み、０℃に冷却した。ジフェニルホスファイト（０．７９６ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を１分間にわたって徐々に添加した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（２．００ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（２．００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）から濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ［ＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ（０．５％のＴＥＡを有する））］によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－（ピラジン－２－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート（９８５ｍｇ、７２％）をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５７５．２（Ｍ－Ｈ）。

工程６：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピラジン－２－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体２５
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－（ピラジン－２－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート（９８８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を水（１．２ｍＬ）及び酢酸（５．６ｍＬ）に取り込んだ。反応混合物を２分間超音波処理し、次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンから濃縮し、真空下で１時間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０～８０％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピラジン－２－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート（中間体２５、３４８ｍｇ、６４％）をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２７５．１（Ｍ＋Ｈ）， ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．８８ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．２９ － ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２８ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２７ Ｈｚ， ９Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １．４１ （ｓ， １Ｐ）。

実施例１３Ａ
実施例１３における（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－（ピラジン－２－イルオキシ）シクロペンタノールに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例１３に記載されたように工程５から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例１４
２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－２，１０，１６－トリヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、化合物Ｉ－１０

工程１：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（２－メチルプロパノイルアミノ）－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－（２－シアノエトキシ）ホスホリル］オキシメチル］－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸
中間体６（１７５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）及びＮ－［９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［２－シアノエトキシ－（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド（７４３ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＡＣＮ（３×１５ｍＬ）から濃縮した。次いで残渣をアルゴン下でＡＣＮ（２．３４ｍＬ）に懸濁した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（２４９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を乾燥ＡＣＮ（３×１０ｍＬ）から濃縮し、ＡＣＮ（１．０６ｍＬ）に溶解し、アルゴンの雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ノナン中５．５Ｍ、０．３５ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水（０．３５３ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（３５３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチした。溶媒を蒸発させ、次いで真空下で２分間放置した。残渣を酢酸（２．５３ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）及び水（０．６３ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでトルエンから濃縮し、濃縮した。残渣をトルエンで再度濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製して［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（２－メチルプロパノイルアミノ）－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－（２－シアノエトキシ）ホスホリル］オキシメチル］－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸（３７２ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝８５７．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：Ｎ－｛９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－２－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（２－メチルプロパノイルアミノ）－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－（２－シアノエトキシ）ホスホリル］オキシメチル］－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸（３７０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を乾燥ＡＣＮ（３×１５ｍＬ）から濃縮し、次いで真空下で１５分間放置した。残渣をアルゴン雰囲気下でピリジン（８．６４ｍＬ）に溶解した。次いで２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（２９１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水を添加し（０．２７２ｍＬ）、続いてヨウ素（１４３ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でアルゴン下で８分間撹拌した。水（０．５ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（９１．５ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。乾燥トルエンを添加し（１５ｍＬ）、濃縮した。残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製してＮ－｛９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－２－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド（３６６ｍｇ、９９％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝８５５．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン
Ｎ－｛９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－２－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド（３６６ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１２．８ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）に取り込み、混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。次いで残渣をシリカゲルに乾燥担持し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～８０％のＭｅＯＨ）によって精製して２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（１５９ｍｇ、５１％）を白色の固体として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝７３２．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－２，１０，１６－トリヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン－Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１：２）、化合物Ｉ－１０
ピリジン（１．０９ｍＬ）中の２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（１５９ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１７５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＥＡ（２．７２ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をプロピレンチューブ内に密封し、５０℃で４時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（６．４ｍＬ）で希釈し、次いでＣａＣｌ_２（水中０．３３９Ｍ、６．４ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混濁白色混合物を室温で３０分間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）で洗浄した。透明な水性濾液を濃縮して固体残渣とした。ＨＦは^１９Ｆ ＮＭＲによって観察されなかった。粗残渣を缶（２５ｍＬ）内で懸濁し、次いでセライトに吸着させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０％のＡＣＮ）によって精製して２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－２，１０，１６－トリヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン－Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（Ｉ－１０）（７０ｍｇ、３９％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６１８．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１－５．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７－４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４－４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．３３－２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．５４－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ －０．５７ （ｓ， １Ｐ）， －０．６５ （ｓ， １Ｐ）。

実施例１５
中間体６に代えて表に示されたＨ－ホスホネートを用いて、実施例１４に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。別段記述されない限り、化合物はＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩である。

実施例１６
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン；
ジアステレオマー１（Ｉ－５ａ）、ジアステレオマー２（Ｉ－５ｂ）、ジアステレオマー３（Ｉ－５ｃ）、ジアステレオマー４（Ｉ－５ｄ）

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体２６
中間体６（４８７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＮ－［９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［２－シアノエトキシ－（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド（２．２４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の混合物をＡＣＮに溶解し、乾燥するまで３回濃縮した。次いで残渣をアルゴン下でＡＣＮ（６．５１ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（６９４ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）をＡＣＮに溶解し、濃縮し（３×１０ｍＬ）、ＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。得られた反応混合物を室温で４０分間撹拌した。（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（４３７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を固体として添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣を真空下で１０分間乾燥させた。残渣を酢酸（７．０ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）の混合物に溶解し、簡易的に超音波処理し、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を乾燥トルエンで希釈し、乾燥するまで蒸発させて（３×１５ｍＬ）黄色の油を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体２６（９７１ｍｇ、６３％）を２つのジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝８７３．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、及び
Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、及び
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、及び
Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、中間体２７ａ－ｄ
中間体２６（９６９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、真空下で１０分間乾燥させ、次いで窒素雰囲気下でピリジン（２２ｍＬ）に溶解した。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（７１７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水を添加し（０．７０ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）、続いて３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（２６９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で窒素下で６０分間撹拌した。追加部分の３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（６７．０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０分間継続した。トルエンを添加し、混合物を濃縮し、次いでトルエン（３×２５ｍＬ）から濃縮して４つのジアステレオマー（２つのメジャー及び２つのマイナー）の混合物を提供した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製した。中間体２７ａ－ｃが混合物（５２０ｍｇ、５３％）として溶出し、中間体２７ｄを清浄に得た（２３０ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝８８７．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、中間体２８ａ－ｃ
中間体２７ａ－ｃ（４７３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の混合物をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１６ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を窒素の雰囲気下で室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。この粗混合物のＵＰＬＣ／ＭＳは、所望の生成物質量を有する３つのピーク（１つはメジャーのピーク）を示した。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製して中間体２８ａ（２７ｍｇ、７％）、中間体２８ｂ（５５ｍｇ、１１％）及び中間体２８ｃ（１３１ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７６４．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程２からの中間体２７ｄ（２２７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を上記の手順と類似した様式で処理して中間体２８ｄ（１５０ｍｇ、７７％）を提供した。

工程４：２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－５ａ－ｄ
中間体２８ｃ（１３１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をピリジン（０．８６ｍＬ）に取り込んで懸濁液を得た。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１４ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（２．１ｍＬ）を添加した。反応混合物をプロピレンチューブ内に密封し、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（３．２１ｍＬ）で希釈し、次いで水中のＣａＣｌ_２の溶液（水中０．５５６Ｍ、３．２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混濁白色混合物を室温で６０分間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）で洗浄した。透明な水性濾液を濃縮して固体残渣とした。ＨＦは^１９Ｆ ＮＭＲによって観察されなかった。粗化合物をセライトに吸着させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０％のＡＣＮ）によって精製して透明なＩ－５ｃをＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩（７８ｍｇ、５３％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）ｍ／ｚ＝６５０．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程５：（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１６－ヒドロキシ－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－２，１０－ビス（チオエート）２，１０－ジオキシド、または
（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１６－ヒドロキシ－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－２，１０－ビス（チオエート）２，１０－ジオキシド、または
（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１６－ヒドロキシ－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－２，１０－ビス（チオエート）２，１０－ジオキシド、または
（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１６－ヒドロキシ－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－２，１０－ビス（チオエート）２，１０－ジオキシド、（Ｉ－５ｃ）
８００ｍｇのＢｉｏ－Ｒａｄ ＢＴ ＡＧ ５０Ｗ－Ｘ８樹脂、１００～２００メッシュの水素形態を水（８ｍＬ）中でスラリー化し、次いでガラスカラム（０．５インチ×６インチ）に装填し、過剰の水を重力によって排出した。ＮａＯＨ（水中１Ｎ、８ｍＬ）を重力によりカラムを通過させた。次いでカラムを重力により水（１６ｍＬ）ですすいだ。ｐＨ紙を使用して最終部分の水が中性であることを確認した。Ｉ－５ｃのビス－Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩（４０．５ｍｇ、０．０４７５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの水に溶解し、カラム内に装填し、さらに１ｍＬの水を使用してバイアルをカラム上にすすいだ。カラムを１０ｍＬの水で溶出させ、シンチレーションバイアルにおいて２つの画分で収集し、１つ目は約８ｍＬで、２つ目の画分は約４ｍＬであった。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、１つ目の画分（約８ｍＬ）のみが生成物を含有していたので、この画分を一晩凍結乾燥させてＩ－５ｃの二ナトリウム塩（３１．０ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５０．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５－５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３－４．６９ （ｍ １Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７－２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ， １．５５－１．７２ （ｍ， １Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５４．１３ （ｓ， １Ｐ）， ５２．５９ （ｓ， １Ｐ）。

実施例１６Ａ
中間体２８ｃに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例１６に記載されたように工程４から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩が得られた場合、実施例１６の工程５は実施されなかった。

化合物Ｉ－５ｂ及びＩ－５ｄを分離して単離したが、ＮＭＲ及びＭＳによるさらなる分析は、Ｉ－５ｂ及びＩ－５ｄが同じ化合物であることを示していた。

実施例１６Ｂ
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－５ｃ
の代替的合成

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネートまたは
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体８４
中間体６アンモニウム塩（３．４０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及び中間体９０（１３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＡＣＮに溶解し、濃縮した（３×１００ｍＬ）。これを乾燥トルエン（１００ｍＬ）で繰り返し、混合物を真空下で３０分間最終乾燥させた。ＤＭＦ（１９ｍＬ）及びＤＣＥ（７７ｍＬ）を添加して懸濁液を提供した。分離フラスコにおいて、４，５－ジシアノイミダゾール（２．９０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＡＣＮに溶解し、乾燥するまで濃縮した（２×５０ｍＬ）；これを乾燥トルエン（５０ｍＬ）で繰り返し、次いで得られた混合物をＤＭＦ（４．４ｍＬ）及びＤＣＥ（１７．６ｍＬ）に溶解し、窒素の雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ビス（フェニルアセチル）ジスルフィド（３．８９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を固体として添加し、反応混合物を９０分間撹拌した。ＤＣＥを蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及び１：１の水性飽和ＮａＨＣＯ_３溶液／水（１２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相にＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）、及びブライン（４０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。メタノール及びＤＣＭの混合物（１０％のＭｅＯＨ、１００ｍＬ）を油性混合物に添加し、沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（５×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物をセライトに吸着させ、２回に分けてシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５～４０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体８４を第１の溶出ピーク（４．９５、４０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１００１．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネートまたは
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体８５
中間体８５を実施例４９の工程２に記載の手順に従って中間体８４から調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０１９．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド
中間体８５（５．３６ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＡＣＮに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×３０ｍＬ）、真空下で１０分間乾燥させ、次いで窒素雰囲気下でピリジン（１０５ｍＬ）に溶解した。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（３．４０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水を添加し（３．３２ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）、続いて３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（１．６０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で窒素下で１時間１５分撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）及び５％のＮａＨＣＯ_３（８０ｍＬ）で希釈し、次いで抽出した。相を分離し、水相をブライン（２５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ次いで２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を微量のマイナーのジアステレオマーを含有する単一のメジャーのジアステレオマーとして得た。粗物質をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体８６（２．０１ｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０３３．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、中間体８７
中間体８６（２．０１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下でメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％、５８．４ｍＬ、４６９ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この時間の後、別の部分のメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１５．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、出発材料をＬＣＭＳによって確認した。さらなるメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１０．０ｍＬ、８０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、そのときに、別の部分のメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１０．０ｍＬ、８０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで真空下で１０分間放置した。粗物質をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２～４０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体８７（１．０７ｇ、６０．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１０．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程５：２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－５ｃ
中間体８７（５５３ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）をピリジン（３．０４ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）に取り込んで懸濁液を得た。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．５０５ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（７．６０ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をプロピレンチューブ内に密封し、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１１．４ｍＬ、６３２ｍｍｏｌ）で希釈した。次いで水（１１．４ｍＬ）中のＣａＣｌ_２（１．０５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混濁白色混合物を室温で６０分間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを水（７×５ｍＬ）で洗浄した。わずかに混濁した水性濾液を再度セライトを通して濾過し、次いで濃縮して固体残渣とした。ＨＦは^１９Ｆ ＮＭＲによって観察されなかった。粗化合物をセライトに吸着させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１５％のＡＣＮ）によって精製して透明なＩ－５ｃをビス－Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩（４３０ｍｇ、８３．１％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５０．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１７
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル２－シアノエチルジイソプロピルホスホロアミダイト、中間体３１

工程１：Ｎ－｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝ピリミジン－４－アミン
ＮＭＰ（８．００ｍＬ）中の４－クロロピリミジン（９１６ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３．３５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタンアミン（２．５７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製してＮ－｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝ピリミジン－４－アミン（８７０ｍｇ、２８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４８０．４（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタノール
Ｎ－｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝ピリミジン－４－アミン（８６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、２．００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで５０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をピリジン（３×１５ｍＬ）から濃縮した。粗化合物をさらなる精製をせずに次の工程で直接使用した。

工程３：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタノール、中間体３０
ピリジン（１０．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタノール（３７５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＴｒＣｌ（７０５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り込んだ。この溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０～１５％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタノール（中間体３０、４９０ｍｇ、５３％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５１２．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル２－シアノエチルジイソプロピルホスホロアミダイト、中間体３１
中間体３０（８７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を乾燥ＡＣＮに溶解し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＤＭＦ（２．２ｍＬ）に取り込んだ。１－メチルイミダゾール（８３．７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（ＡＣＮ中０．４５Ｍ、４．５０ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（１．２２ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次いで反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。この粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、０．５％のＴＥＡを有する）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル２－シアノエチルジイソプロピルホスホロアミダイト（中間体３１、８８０ｍｇ、７３％）をジアステレオマーの混合物として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３８ － ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８５ － ６．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３９ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６２ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．００－１．２２ （ｍ， １２Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １４６．６９ （ｓ， ０．５Ｐ）， １４６．３９ （ｓ， ０．５Ｐ）。

実施例１８
中間体３０に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例１７に記載されたように工程４から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例１８Ａ
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタノールに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例１７に記載されたように工程３から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例１９
中間体２９に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例１７に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例２０
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル水素ホスホネート、中間体３４

ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル２－シアノエチルジイソプロピルホスホロアミダイト（１．００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に水（４０．０μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）及びピリジントリフルオロアセテート（２３５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルアミン（５．００ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸（３．８１ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）及び水（８００μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた橙色の反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＡＣＮ（２×２５ｍＬ）及びトルエン（２×２５ｍＬ）から濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～４０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ［１：１］）によって精製して（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル水素ホスホネート（中間体３４）をｔｅｒｔ－ブチルアミン塩（３７５ｍｇ、６８％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５３２．２（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ６Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ －０．９５ （ｓ， １Ｐ）。

実施例２１
２－シアノエチルジイソプロピルホスホロアミダイト出発材料に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例２０に記載されたように以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例２２
２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－２，１０，１６－トリヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、化合物Ｉ－６

工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル］オキシ｝ホスホリル］オキシ｝メチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル水素ホスホネート、及び
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル］オキシ｝ホスホリル］オキシ｝メチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル水素ホスホネート、中間体３６
中間体３１（６３０ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）及び中間体３４（３６０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×２５ｍＬ）。次いで残渣を窒素の雰囲気下でＡＣＮ（２．６３ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（２６５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、ＡＣＮ（１．２０ｍＬ）に取り込み、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ノナン中５．５０Ｍ、０．３７０ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水（０．３９８ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）中のチオ硫酸ナトリウム（３７５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチした。反応混合物を濃縮し、真空で２分間乾燥させた。残渣を酢酸（２．８５ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）及び水（０．７１３ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。反応混合物を２分間超音波処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮した。残渣をトルエンから濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～７０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体３６（３２０ｍｇ、５３％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８５６．４（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（２－シアノエトキシ）－１０－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、及び
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（２－シアノエトキシ）－１０－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、中間体３７
中間体３６（３００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、次いで真空下で１５分間乾燥させた。残渣をアルゴン雰囲気下でピリジン（７．９９ｍＬ、９８．７ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（２３６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（０．２２１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１１６ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を８分間継続した。水（０．５ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（７４．３ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬ）から濃縮し、真空で１５分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体３７（１７０ｍｇ、５７％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８５４．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン
中間体３７をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、５．８７ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）に取り込み、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨ）によって精製して２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（１３５ｍｇ、９５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝７３１．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－２，１０，１６－トリヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－６
ピリジン（０．８９６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）中の２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（１３１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１４９ｍＬ、０．８９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＥＡ（２．１４ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をプロピレンチューブ内に密封し、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（３．２１ｍＬ）で希釈し、次いで水（３．２１ｍＬ）中のＣａＣｌ_２（２０７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混濁白色混合物を室温で６０分間撹拌した。次いで懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）で洗浄した。透明な水性濾液を濃縮して固体残渣とした。ＨＦは^１９Ｆ ＮＭＲによって観察されなかった。粗残渣をＡＣＮ（２５ｍＬ）に懸濁し、セライトに吸着させた。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製して２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－２，１０，１６－トリヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンをＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（Ｉ－６、７３ｍｇ、５０％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６１７．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．３５－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， １Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ －０．７２ （ｓ， １Ｐ）， －０．７９ （ｓ， １Ｐ）。

実施例２２Ａ
中間体３１に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例２２に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。別段記述されない限り、化合物はＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩である。

実施例２３
４－｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］アミノ｝ピリミジン－５－カルボニトリル、または
４－｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］アミノ｝ピリミジン－５－カルボニトリル、または
４－｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］アミノ｝ピリミジン－５－カルボニトリル、または
４－｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］アミノ｝ピリミジン－５－カルボニトリル、Ｉ－４ａまたはＩ－４ｂ

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－［（５－シアノピリミジン－４－イル）アミノ］シクロペンチル水素ホスホネート、及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－［（５－シアノピリミジン－４－イル）アミノ］シクロペンチル水素ホスホネート、中間体３８ａ及び３８ｂ
Ｎ－［９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［２－シアノエトキシ－（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド（１．５７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び中間体３５（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×５０ｍＬ）、真空下で１時間乾燥させ、次いでアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（５．０ｍＬ）に懸濁した。これとは別に、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（５２６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３×２０ｍＬ）から濃縮し、真空下で１時間乾燥させ、ＡＣＮ（３．０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（３４６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を真空下で１時間乾燥させた。残渣に酢酸（５．４１ｍＬ）及び水（１．３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンから濃縮し、真空下で乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製して第１の溶出ピークとして中間体３８ａ（２６４ｍｇ、２１％）及び第２の溶出ピーク中の不純混合物として中間体３８ｂ（６７０ｍｇ、５２％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝８９７．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：Ｎ－（９－｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－１４－［（５－シアノピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキシド－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）－２－メチルプロパンアミド、または
Ｎ－（９－｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－１４－［（５－シアノピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキシド－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）－２－メチルプロパンアミド、または
Ｎ－（９－｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－１４－［（５－シアノピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキシド－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）－２－メチルプロパンアミド、または
Ｎ－（９－｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－１４－［（５－シアノピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキシド－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）－２－メチルプロパンアミド、中間体３９ａ
中間体３８ａ（２６０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、真空下で１時間乾燥させ、ピリジン（６．００ｍＬ）に溶解した。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（１８７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。水（０．１８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）及び３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（７０．４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トルエンを添加し、反応混合物を濃縮し、トルエン（２×２０ｍＬ）から乾燥するまで濃縮した。ジアステレオマーの粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０～４０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体３９ａ（１８０ｍｇ、６８％）を第２の溶出ピークとして提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１１．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：４－｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］アミノ｝ピリミジン－５－カルボニトリル、または
４－｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］アミノ｝ピリミジン－５－カルボニトリル、または
４－｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］アミノ｝ピリミジン－５－カルボニトリル、または
４－｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］アミノ｝ピリミジン－５－カルボニトリル、中間体４０ａ
中間体３９ａ（２０７ｍｇ、０．２２７２ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、６．００ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）に窒素の雰囲気下で溶解し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製して不純生成物を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中３０～７０％のＭｅＯＨ）によってさらに精製して中間体４０ａ（７８ｍｇ、４４％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７８８．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：４－｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］アミノ｝ピリミジン－５－カルボニトリル、または
４－｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］アミノ｝ピリミジン－５－カルボニトリル、または
４－｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］アミノ｝ピリミジン－５－カルボニトリル、または
４－｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］アミノ｝ピリミジン－５－カルボニトリル、Ｉ－４ａ
中間体４０ａ（７７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をプロピレンチューブ内でＴＥＡ（０．３００ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）に懸濁した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．０８０ｍＬ、０．４８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１．５ｍＬ）中のＣａＣｌ_２（１０９ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加部分の塩化カルシウム（３３．０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間継続した。懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを水で洗浄した。透明な水性濾液を濃縮して固体残渣とした。ＨＦは^１９Ｆ ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０～３０％のＡＣＮ）によって精製してＩ－４ａをＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩（２７ｍｇ、３２％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６７４．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１－４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ８．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， ２．２５－２．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１－１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １４Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５４．０２ （ｓ， １Ｐ）， ５２．６３ （ｓ， １Ｐ）。

実施例２３Ａ
中間体３８ａに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例２３に記載されたように工程２から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例２３Ｂ
中間体３５に代えて表に示されたＨ－ホスホネートを用いて、実施例２３に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例２４
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－３－イル水素ホスホネート、中間体４３

工程１：９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン
イノシン（５．４０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を真空下で５時間５０℃で乾燥させ、次いで窒素の雰囲気下でピリジン（１０４ｍＬ）に取り込んだ。ＤＭＴｒＣｌ（４．１０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。別の部分のＤＭＴｒＣｌ（４．１０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（７．０２ｇ、６２％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５７１．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、中間体４１、及び
９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、中間体４２
９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（６．８０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（２．８１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（２．４３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下でピリジン（１５２ｍＬ）に取り込んだ。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をトルエンから濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（中間体４１）（３．１９ｇ、３９％）を第１の溶出ピークとして（ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６８５．３（Ｍ＋Ｈ）， ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．３５ （ｍ， Ｊ ＝ ８．９， １．６ Ｈｚ， ７Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）， －０．０９ （ｓ， ３Ｈ））及び９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（中間体４２）（１．７７ｇ、２２％）を第２の溶出ピークとして（ＬＣＭＳ （ＦＡ）： ｍ／ｚ ＝ ６８５．４ （Ｍ＋Ｈ）， ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １２．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９－７．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８１－６．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．８６－５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２－５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２５－３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ３Ｈ））提供した。

工程３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－３－イル水素ホスホネート
ピリジン（４２．５ｍＬ）中の中間体４２（３．０８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴンの雰囲気下でジフェニルホスファイト（１．７３ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（８５．２ｍＬ）を添加し、白色の反応混合物を室温で１時間撹拌して無色の溶液を得た。反応混合物を濃縮し、トルエン（３×１０ｍＬ）から濃縮して（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－３－イル水素ホスホネート（３．３７ｇ、９９％）を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で直接使用した。

工程４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－３－イル水素ホスホネート、中間体４３
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－３－イル水素ホスホネート（３．３７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）に水（４．２１ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１６．８ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を超音波処理し、得られた鮮やかな橙色の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（２×１０ｍＬ）から濃縮し、セライトに吸着させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～７０％のＭｅＯＨ）によって精製して（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－３－イル水素ホスホネート（中間体４３）（１．８５ｇ、５８％）を白色の固体として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５８０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ６．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ －０．５１ （ｓ， １Ｐ）。

実施例２５
９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－９ａ－ｄ

工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｒ）－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－３－イル水素ホスホネート、及び
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｓ）－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－３－イル水素ホスホネート、中間体４４
中間体４３（８７３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び中間体３２（１．６７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物をＡＣＮ（３×１０ｍＬ）から濃縮し、真空で１時間乾燥させ、次いでアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（６．５９ｍＬ）及びＴＨＦ（１．００ｍＬ）に懸濁した。これとは別に、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（７０３ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３×１０ｍＬ）から濃縮し、ＡＣＮ（３．００ｍＬ）に溶解し、次いで反応混合物に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（４４２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を４５分間室温で継続した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。残渣を酢酸（７．１３ｍＬ）及び水（１．７８ｍＬ）に取り込んた。反応混合物を２分間超音波処理し、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（２×１０ｍＬ）から濃縮し、セライトに吸着させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～６０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体４４（１．１７ｇ、７０％）を２つのジアステレオマーの混合物として提供し、これをさらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝７８８．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：３－｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－オキシド－７－（６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－１０－スルファニル－２－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－２－イル］オキシ｝プロパンニトリル、及び
３－｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－オキシド－７－（６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－１０－スルファニル－２－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－２－イル］オキシ｝プロパンニトリル、及び
３－｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－オキシド－７－（６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－１０－スルファニル－２－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－２－イル］オキシ｝プロパンニトリル、及び
３－｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－オキシド－７－（６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－１０－スルファニル－２－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－２－イル］オキシ｝プロパンニトリル、中間体４５ａ－ｄ
中間体４４（１．１７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジンに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、真空下で１０分間乾燥させ、次いでアルゴンの雰囲気下でピリジン（２５．３ｍＬ）に溶解した。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（８１５ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。追加部分の２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（１００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１５分間継続した。水を添加し（０．７９６ｍＬ）、続いて３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（３０６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加部分の３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（７７．０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で２０分間継続した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２×１０ｍＬ）から濃縮し、セライトに吸着させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製した。中間体４５ａ－ｂが混合物（６４０ｍｇ、４６％）として溶出し、続いて中間体４５ｃ－ｄの混合物（５００ｍｇ、３２％）が溶出した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝８０２．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、中間体４６ａ－ｄ
中間体４５ａ－ｂ（６４０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の混合物をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、２９．０ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、セライトに吸着させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製して中間体４６ａ（９２ｍｇ、２０％）及び中間体４６ｂ（３２ｍｇ、７％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝７４９．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体４５ｃ－ｄの混合物を上記の手順と類似した様式で処理して中間体４６ｃ（７４ｍｇ、２４％）及び中間体４６ｄ（８２ｍｇ、２６％）を提供した。

工程４：９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－９ｂ
プロピレンチューブ内のピリジン（０．９１５ｍＬ）及びＴＥＡ（２．２９ｍＬ）中の中間体４６ｂ（１３７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１５２ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）を添加した。チューブをキャップし、密封し、反応混合物を５０℃で８時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（３．４３ｍＬ）で希釈し、水（３．４３ｍＬ）中のＣａＣｌ_２（２１２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混濁白色反応混合物を２分間超音波処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトを水（５×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮してオフホワイト色の固体を得た。ＨＦは^１９Ｆ ＮＭＲによって観察されなかった。残渣をトルエン（３×５ｍＬ）から濃縮し、セライトに吸着させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～２０％のＡＣＮ）によって精製してＩ－９ｂ（９９ｍｇ、６１％）をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３５．２（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） ^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ： ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４－５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ８．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７－４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１－４．５４ （ｍ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， １０．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．４７－２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６－２．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．５３－１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５４．３１ （ｓ， １Ｐ）， ５３．１３ （ｓ， １Ｐ）。

実施例２５Ａ
中間体４６ｂに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例２５に記載されたように工程４から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例２６
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－１ａ－ｃ

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２－（２－｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２－（２－｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体４７
中間体６（２５０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）及びＮ’－［９－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－３－［２－シアノエトキシ－（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミジン（１．００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×１５ｍＬ）。残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（３．４２ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（３６４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１５ｍＬ）、ＡＣＮ（１．５５ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（２２９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を濃縮し、次いで真空で１０分間乾燥させた。残渣を酢酸（３．７０ｍＬ）及び水（０．９２５ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を２分間超音波処理し、次いで室温で３０分間撹拌した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体４７をジアステレオマーの混合物（４２０ｍｇ、６３％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝７２８．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：Ｎ’－｛９－［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）－１０－（２－シアノエトキシ）－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルイミドホルムアミド、または
Ｎ’－｛９－［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）－１０－（２－シアノエトキシ）－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルイミドホルムアミド、または
Ｎ’－｛９－［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）－１０－（２－シアノエトキシ）－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルイミドホルムアミド、または
Ｎ’－｛９－［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）－１０－（２－シアノエトキシ）－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルイミドホルムアミド、中間体４８ａ－ｃ
中間体４７（４１０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、真空で１０分間乾燥させ、窒素雰囲気下でピリジン（１１．３ｍＬ）に溶解した。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（３６４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（０．３５５ｍＬ）を添加し、続いて３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（１３７ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加部分の３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０分間継続した。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（３×１０ｍＬ）から濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体４８ａ－ｂ（２９０ｍｇ、６９％）及び中間体４８ｃ（４０ｍｇ、１０％）の不純混合物を提供した。中間体４８ａ－ｂの混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）によってさらに精製して中間体４８ａ－ｂの純粋な混合物（１６０ｍｇ）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７４２．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－１ａ－ｂ
中間体４８ａ－ｂの混合物（１５０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（３０％、１．００ｍＬ）及びメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１．００ｍＬ）に取り込んだ。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～２０％のＡＣＮ）によって精製してＩ－１ａ（２９ｍｇ、１７％）をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３４．１（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７－５．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６－５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．３５－２．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．５５－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５７．１５ （ｓ， １Ｐ）， ５４．６１ （ｓ， １Ｐ））及びＩ－１ｂ（２８ｍｇ、１６％）をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として（ＬＣＭＳ （ＡＡ）： ｍ／ｚ ＝ ６３４．１ （Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４－５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４－５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５－４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３－４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５－２．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １８Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５４．８９ （ｓ， １Ｐ）， ５３．２９ （ｓ， １Ｐ））提供した。

実施例２６Ａ
中間体４８ａ－ｂに代えて表に示された出発材料（中間体４８ｃ）を用いて、実施例２６に記載されたように工程３から開始して以下に挙げられた化合物（Ｉ－１ｃ）を調製した。

実施例２７
２－シアノエチル（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イルジイソプロピルホスホロアミダイト、中間体５２

工程１：７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－５－フルオロ－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、中間体５０
７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－５－フルオロ－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（１．５４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６．９ｍＬ）に取り込み、炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を０℃に冷却し、ヨードメタン（０．４７１ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を半分に濃縮し、次いで水（１０ｍＬ）を添加した。１ＭのＨＣｌを添加して反応混合物をｐＨ５に調整した。反応混合物を濃縮し、セライトに吸着させた。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１０％のＡＣＮ）によって精製して７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－５－フルオロ－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（中間体５０）（１．４４ｇ、８９％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３００．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：５－フルオロ－７－［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル］－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、中間体５１
７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－５－フルオロ－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンを乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×２５ｍＬ）、窒素の雰囲気下でピリジン（１５．８ｍＬ）及びＤＭＦ（７．８０ｍＬ）に取り込んだ。ＴＩＰＤＳｉＣｌ_２（１．６５ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をトルエン（２×３０ｍＬ）から濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機相を水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をセライトに吸着させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して５－フルオロ－７－［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル］－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（中間体５１）（２．２５ｇ、８６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５４２．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：２－シアノエチル（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イルジイソプロピルホスホロアミダイト、中間体５２
中間体５１（２．９１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（３×２０ｍＬ）から濃縮し、アルゴンの雰囲気下でＤＭＦ（８．３１ｍＬ）に溶解した。２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロアミダイト（３．８４ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（０．２５７ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（ＡＣＮ中０．４５Ｍ、１４．６ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加し、続いて飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をジオールカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中１０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して中間体５２（３．７ｇ、９３％）をジアステレオマーの混合物として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２４ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ － ５．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０７ － ４．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９２ － ４．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５４ － ３．９２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４４ － ３．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７１ － ２．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１２ － １．２３ （ｍ， １１ Ｈ）， １．００ － １．０９ （ｍ， ２９ Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １５１．０４ （ｓ， ０．５Ｐ）， １４９．７８ （ｓ， ０．５Ｐ）。

実施例２８
中間体５０に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例２７に記載されたように工程２から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例２９
５－フルオロ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、Ｉ－３ａ，Ｉ－３ｂ

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体５４
中間体６（６６０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及び中間体５３（２．２８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（４×２５ｍＬ）、次いで真空下で１時間乾燥させた。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（８．８２ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（９４０ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×２５ｍＬ）、ＡＣＮ（４．０１ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１．２５時間撹拌した。（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（５９３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で９０分間継続した。反応混合物をシリカゲルに吸着させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体５４（７２０ｍｇ、３２％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９３３．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－４－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－４－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体５５
中間体５４（７２０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．００ｍＬ）及び水（２．００ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）を少量ずつ添加し、続いて水及びＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０～８０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体５５（３８０ｍｇ、５２％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９５２．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：３－｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１０－イル］オキシ｝プロパンニトリル、または
３－｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１０－イル］オキシ｝プロパンニトリル、または
３－｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１０－イル］オキシ｝プロパンニトリル、または
３－｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１０－イル］オキシ｝プロパンニトリル、中間体５６ａ及び中間体５６ｂ
中間体５５（４００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１５ｍＬ）、真空下で１５分間乾燥させ、次いでアルゴンの雰囲気下でピリジン（８．４１ｍＬ）に取り込んだ。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（２７２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（０．２６５ｍＬ、１４．７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（１０２ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加部分の３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（１３５ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１５分間継続した。反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮して粗化合物を２つのメジャーの及び２つのマイナーのジアステレオマーの混合物として得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の５～５０％のＭｅＯＨ）によって精製して２つのメジャーのジアステレオマー、すなわち、中間体５６ａ及び中間体５６ｂを提供し、各々さらなる精製を必要とした。中間体５６ａを追加の不純材料と組み合わせ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５～１５％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体５６ａ（１１８ｍｇ、２０％）を提供した。中間体５６ｂを追加の不純材料と組み合わせ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５～１５％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体５６ｂ（２５０ｍｇ、５８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９６５．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：５－フルオロ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン
中間体５６ｂ（２５０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下でメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、７．７７ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）に取り込んだ。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカに吸着させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０～４０％のＡＣＮ）によって精製して中間体５７ｂ（（７５ｍｇ、３２％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１２．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体５６ａを上記の手順と類似した様式で処理して中間体５７ａ（４６ｍｇ、４１％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１２．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程５：５－フルオロ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、Ｉ－３ｂ
ポリプロピレンバイアルに中間体５７ｂ（７５．０ｍｇ、０．０８２２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４１１ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１０９ｍＬ、０．６５８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０３ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、反応混合物を５０℃で一晩激しく撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１．５４ｍＬ）を添加し、続いて水（１．５４ｍＬ）中のＣａＣｌ_２（１９０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、水（５ｍＬ）ですすいだ。追加部分のＣａＣｌ_２（１９０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、それを室温で１５分間撹拌した。混合物をセライトを通して再度濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮した。ＨＦは^１９Ｆ ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１２％のＡＣＮ）によって精製してＩ－３ｂ（２１ｍｇ、３０％）をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５２．２（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０－４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｂｒ ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．２５－２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３－１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ５３．０８ （ｓ， １Ｐ）， ４７．２４ （ｓ， １Ｐ）。

実施例２９Ａ
中間体５７ｂに代えて表に示された出発材料（中間体５７ａ）を用いて、実施例２９に記載されたように工程５から開始して以下に挙げられた化合物（Ｉ－３ａ）を調製した。

実施例３０
５－フルオロ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、Ｉ－１２ａ、Ｉ－１２ｂ

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体５８
中間体６（６５４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及び中間体５２（２．３０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の混合物を組み合わせ、乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×５０ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（８．７４ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（９３２ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×２０ｍＬ）、残渣をＡＣＮ（３．９８ｍＬ）に溶解し、窒素の雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（５８７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を４５分間室温で継続した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～７０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体５８（１．１０ｇ、４９％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９４８．４（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－４－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－４－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体５９
中間体５８（１．０８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）に取り込み、０℃に冷却した。ＴＦＡ（３．０ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。炭酸ナトリウム（５．２０ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を、続いて水及びＥｔＯＡｃを少量ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～８０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体５９（９００ｍｇ、８２％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９６５．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：３－｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１０－イル］オキシ｝プロパンニトリル、または
３－｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１０－イル］オキシ｝プロパンニトリル、または
３－｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１０－イル］オキシ｝プロパンニトリル、または
３－｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－７－（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１０－イル］オキシ｝プロパンニトリル、中間体６０ａ及び６０ｂ
中間体５９（８９０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３×２０ｍＬ）と共沸させ、真空下で１０分間乾燥させ、窒素の雰囲気下でピリジン（１８．４ｍＬ）に溶解した。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（５９６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（０．５８１ｍＬ）を添加し、続いて３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（２２４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで撹拌を室温で１時間継続した。追加部分の３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（５５．０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０分間継続した。反応混合物を濃縮し、トルエンから濃縮して２つのメジャーの及び２つのマイナーのジアステレオマーの粗混合物を提供した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製してメジャーのジアステレオマーの１つである中間体６０ａ（２６５ｍｇ、２９％）（ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９７９．３（Ｍ＋Ｈ））及びマイナーのジアステオマーと混合された他方のメジャーのジアステオマーである中間体６０ｂ（３００ｍｇ、３３％）（ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９７９．２（Ｍ＋Ｈ））を提供した。

工程４：５－フルオロ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、中間体６１ｂ
中間体６０ｂ（２９３ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、８．９８ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を窒素の雰囲気下で室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中５～４０％のＡＣＮ）によって精製して中間体６１ｂ（１１９ｍｇ、４３％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９２６．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程５：５－フルオロ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、または
５－フルオロ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、Ｉ－１２ｂ
中間体６１ｂ（１１９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をプロピレンチューブ内でピリジン（０．６４２ｍＬ）及びＴＥＡ（１．６１ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１０７ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密封し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１．６２ｍＬ）を添加し、続いて水（１．６２ｍＬ）中の塩化カルシウム（１５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、セライトを水（５×３ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して白色の固体を得た。ＨＦは^１９Ｆ ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～２０％のＡＣＮ）によって精製してＩ－１２ｂ（８７ｍｇ、７４％）をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６６６．３（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓｐｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ８．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３－４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， １０．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．３８－２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．４７－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５４．２６ （ｓ， １Ｐ）， ５２．７５ （ｓ， １Ｐ）。

実施例３０Ａ
中間体６０ｂに代えて表に示された出発材料（中間体６０ａ）を用いて、実施例３０に記載されたように工程５から開始して以下に挙げられた化合物（Ｉ－１２ａ）を調製した。

実施例３１
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－２ａ－ｂ

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、または
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート
中間体２３であるＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩（８０４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＮ－［９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［２－シアノエトキシ－（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド（２．７１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×１００ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（７．００ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（６９４ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×２５ｍＬ）、ＡＣＮ（３．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（５２９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。次いで残渣を酢酸（７．０５ｍＬ）及び水（１．７６ｍＬ）に溶解し、２分間超音波処理し、室温で１．５時間撹拌した。トルエンを添加し（１５ｍＬ）、反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製して第１の溶出ピークとして中間体６２ａ（４９０ｍｇ、２６％）（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８７２．３（Ｍ＋Ｈ））及び第２の溶出ピークとして中間体６２ｂ（４９０ｍｇ、２６％）（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８７２．３（Ｍ＋Ｈ））を提供した。

工程２：Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、または
Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、または
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、または
Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、中間体６３ａ
中間体６２ａ（４７０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３×２０ｍＬ）と共沸させ、真空で１０分間乾燥させ、次いで窒素の雰囲気下でピリジン（１０．０ｍＬ）に溶解した。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（３４８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（０．３４０ｍＬ）を添加し、続いて３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（１３１ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで撹拌を室温で３０分間継続した。追加部分の３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（３２．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに３０分間継続した。トルエンを添加し（１５ｍＬ）、反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮してメジャー及びマイナーのジアステレオマーの混合物を提供した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製してメジャーのジアステレオマーである中間体６３ａ（４３０ｍｇ、９０％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８８６．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、中間体６４ａ
中間体６３ａ（４３０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下でメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１４．６ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～６０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体６４ａ（１４５ｍｇ、３９％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７６３．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－２ａ
ポリプロピレンチューブにおいて、中間体６４ａ（１３１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をピリジン（０．８５８ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１４３ｍＬ、０．８５８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（２．１４ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３．２１ｍＬ）を添加し、続いて水（３．２１ｍＬ）中の塩化カルシウム（１９９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して白色の固体を得た。ＨＦは^１９Ｆ ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１２％のＡＣＮ）によって精製してＩ－２ａ（７５ｍｇ、５１％）をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６４９．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４－８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３－４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ３．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １０Ｈ）， ２．４０－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １５Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５１．８３ （ｓ， １Ｐ）， ５０．５５ （ｓ， １Ｐ）。

工程５：Ｉ－２ａナトリウム塩（ＭＬ９６０４５０）
実施例１６の工程５に記載の手順に従ってＩ－２ａから標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６４９．２．^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ８．４， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ３．１， １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．３， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５３．９３ （ｓ， １Ｐ）， ５２．６５ （ｓ， １Ｐ）。

実施例３１Ａ
中間体６２ａに代えて表に示された出発材料（中間体６２ｂ）を用いて、実施例３１に記載されたように工程２から開始して以下に挙げられた化合物（Ｉ－２ｂ）を調製した。

実施例３１Ｂ
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－２ａ
の代替的合成

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネートまたは
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１２３
中間体２３（１．３０ｇ（８０％純粋）、３．８０ｍｍｏｌ）及び中間体９０（３．９４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×６ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（６．５０ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（１．４９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×３ｍＬ）、ＡＣＮ（３．００ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。

（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（９３８ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１時間継続した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５～８０％のＭｅＯＨ）によって精製して標記化合物をジアステレオマーの混合物として提供した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＭＣ中４０％のＭｅＯＨ）によってさらに精製して所望の化合物を第１の溶出するジアステレオマー（２．０８ｇ、５５％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０００．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程２～５：２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－２ａ
標記化合物を実施例６０の工程２～５に記載の手順に従って中間体１２３から調製して標記化合物をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として提供した。

実施例３２
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－イルアミノ）シクロペンタノール、中間体６５

７－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．１７ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２．３０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（１．４０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で１２５℃で２０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体６５（１．１０ｇ、７５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２６７．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３３
３－［［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ］－１－メチル－ピラジン－２－オン、中間体６７

工程１：３－（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）－１－メチルピラジン－２（１Ｈ）－オン
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－４－｛［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝シクロペンタン－１－アミン（９．６０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に３－クロロ－１－メチル－１，２－ジヒドロピラジン－２－オン（３．０９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（９．８６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１２０℃で加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０：１～５：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（８．００ｇ、６６％）を無色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｓ， ２１Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ６Ｈ）。

工程２：３－［［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ］－１－メチル－ピラジン－２－オン、中間体６７
３－（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）－１－メチルピラジン－２（１Ｈ）－オン（８．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを室温で添加した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によって８に調整した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５０：１～１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して標記化合物（３．６０ｇ、９７％）を白色の固体として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ，） ２．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）。

実施例３４
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］シクロペンタノール、中間体６９

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
ＩＰＡ（１００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（５．１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、４－クロロ－５－フルオロピリミジン（４．７７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９．３０、７２．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮し、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中４～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（２．５５ｇ、４８％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ） １．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８４， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。

工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］シクロペンタノール、中間体６９
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（２．５０ｇ、１１．０ｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．８２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物にＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌ（３．７２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１～１：１）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］シクロペンタノール（中間体６９）を白色の固体（２．０ｇ、３４％）として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．３１ － ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１９ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ，） ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ － １．２０ （ｍ，１Ｈ）。

実施例３５
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］シクロペンタノール、中間体７１

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－（（６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オール
４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン（４．３６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１００ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１４．７ｍＬ、８９．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（５．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（１：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－（（６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オール（２．３ｇ、３０％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ６．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．００ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．８４ （ｍ，１Ｈ）， １．１４ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）。

工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）シクロペンタン－１－オール
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－（（６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オール（２００ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．９３１ｍｍｏｌ）の混合物にＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌ（２６２ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで反応混合物を同じスケールで実行した別の反応物と組み合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１～１：１）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）シクロペンタン－１－オール（６００ｍｇ、６９％）を白色の固体として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．３７ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．３３ （ｍ， ８Ｈ）， ６．８０ － ６．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０７ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）。

工程３：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］シクロペンタノール、中間体７１
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）シクロペンタン－１－オール（３．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（１．７６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１．２６ｇ）を溶液に添加した。水素のバルーンを取り付け、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］シクロペンタノール中間体７１（２．２ｇ、７８％）を白色の泡状固体として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１９ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０７ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）。

実施例３６
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イルアミノ）シクロペンタノール、中間体７３

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イルアミノ）シクロペンタン－１－オール
１Ｈ，４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－オン（１．３０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール（２．７６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を組み合わせ、ＡＣＮ（１３．０ｍＬ）に懸濁した。次いでＴＥＡ（３．８７ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化ホスホリル（１．２９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を８０℃で６時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦ（９５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（１．２１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．８ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０～１５％のＭｅＯＨ）によって精製し、続いてシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）によってさらに精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イルアミノ）シクロペンタン－１－オール（３７５ｍｇ、１６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２５０．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イルアミノ）シクロペンタノール、中間体７３
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イルアミノ）シクロペンタン－１－オール（５８０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（３×２０ｍＬ）から濃縮した。ピリジン（１９．４ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。ＤＭＴｒ－Ｃｌ（７５６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～６％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イルアミノ）シクロペンタノール、（８２７ｍｇ、６４％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５５０．２（Ｍ－Ｈ）。

実施例３７
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［メチル（１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］シクロペンタノール、中間体７６

工程１：Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）－４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン、中間体７５
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－１，３，５－トリアジン（９．６８ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．８ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－４－｛［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝シクロペンタン－１－アミン（２０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１５：１）によって精製して標記化合物（１１．７ｇ、４５．７％）を黄色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．１０ － ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９ － ６．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．６， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｍ， ２１Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ９ Ｈ）， －０．０２ － ０．０３ （ｍ， ６Ｈ）。

工程２：Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）－４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（１１．７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．５９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解し、１０重量％のＰｄ／Ｃ（４．８２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１）によって精製して標記化合物（８．０ｇ、７３．３％）を無色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ，） ２．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ６．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ － １．０８ （ｍ， ２１Ｈ）， ０．９０ － ０．９５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｍ， ６Ｈ）。

工程３：Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）－Ｎ－メチル－１，３，５－トリアジン－２－アミン
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中のＮ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（８．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に６０％のＮａＨ（９９５ｍｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．９２５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。氷冷された水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して標記化合物（７．０ｇ、８５％）を無色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ － １．０９ （ｍ， ２１Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ６Ｈ）。

工程４：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（メチル（１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）シクロペンタン－１－オール
４ＭのＨＣｌ／メタノール（１００ｍｌ）中のＮ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）－Ｎ－メチル－１，３，５－トリアジン－２－アミン（７．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素の雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して標記化合物（２．０５ｇ、６４．８％）を無色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２５ － ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）。

工程５：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［メチル（１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］シクロペンタノール、中間体７６
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（メチル（１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）シクロペンタン－１－オール（２．０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＴｒ－Ｃｌ（３．８９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣を２０％～６０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して標記化合物（同じスケールの別のバッチと組み合わせて、２．０ｇ、２１％）を黄色の固体として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１９ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．４１ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．００， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － ２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）。

実施例３８
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペンタノール、中間体７８

工程１：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－［（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］－２－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペンチル］メタノール
中間体７５（４．５０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（４５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。エタノール（１５ｍＬ）中のＨＣｌ（１２Ｍ、１ｍＬ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＥＡ（６ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（１０～５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－［（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］－２－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペンチル］メタノール（３．３０ｇ、９４％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３） δ ８．４４ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４４ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ － １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ － １．０２ （ｍ， １８Ｈ）。

工程２：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）－２－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペンチル］メタノール
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－［（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］－２－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペンチル］メタノール（３．３０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）及びＴＥＡ（９９７ｍｇ、９．８６ｍｍｏｌ）に溶解した。炭素上の１０％パラジウム（８４ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素下（１５ｐｓｉ）で室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（２０：１～２：１のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）－２－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペンチル］メタノール（３．００ｇ、９５％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．０， １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．６， １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０７ （ｓ， １８Ｈ）。

工程３及び４：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペンタノール、中間体７８
実施例６の工程２及び３に記載の手順に従って［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）－２－トリイソプロピルシリルオキシ－シクロペンチル］メタノールから標記化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１８ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０８ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）。

実施例３８Ａ
中間体７５に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例３８に記載されたように工程１、３、及び４に従って以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例３９
２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－２，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－２，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－１９ａ、Ｉ－１９ｂ

工程１：Ｎ－｛９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－２－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、または
Ｎ－｛９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－２－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、中間体１２４ａ及び中間体１２４ｂ
中間体６２ａ（１２０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、真空下で１０分間乾燥させ、アルゴンの雰囲気下でピリジン（５．００ｍＬ）に溶解した。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（９２．６ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５分間撹拌した。水（０．０８７ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（４５．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１０分間継続した。水（０．５ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（２９．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１５分間継続した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬ）から濃縮し、次いで真空下で１５分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１２４ａ（９０ｍｇ、７５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８７０．３（Ｍ＋Ｈ）。

中間体６２ｂ（１２５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、真空下で１０分間乾燥させ、アルゴンの雰囲気下でピリジン（５．００ｍＬ）に溶解した。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（９６．５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５分間撹拌した。水（０．０９０４ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（４７．４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１０分間継続した。水（０．５ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（３０．４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１５分間継続した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬ）から濃縮し、次いで真空で１５分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～８０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１２４ｂ（８２ｍｇ、６６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８７０．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、中間体１２５ａまたは中間体１２５ｂ
中間体１２４ａ（９０ｍｇ、０．１０３５ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、３．１０ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～６０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１２５ａ（６２ｍｇ、８０％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７４７．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体１２４ｂ（８０ｍｇ、０．０９２０ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、２．７６ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～６０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１２５ｂ（６０ｍｇ、８７％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７４７．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－２，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－２，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－１９ａまたはＩ－１９ｂ
ポリプロピレンチューブにおいて、中間体１２５ａ（６０ｍｇ、０．０８０４ｍｍｏｌ）をピリジン（０．４０２ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．０６６８ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（１．００ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２．０ｍＬ）で希釈した。次いで水（２．００ｍＬ）中のＣａＣｌ_２（１１１ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）を添加した。混濁白色混合物を室温で１．５時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）で洗浄した。透明な水性濾液を濃縮して固体残渣を得、真空で３０分間乾燥させた。ＨＦは^１９Ｆ ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１０％のＡＣＮ）によって精製してＩ－１９ａをＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩（３８ｍｇ、５７％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３３．２（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １０Ｈ）， ２．５２ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １５Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５３．０２ （ｓ， １Ｐ）， －０．７９ （ｓ， １Ｐ）。

ポリプロピレンチューブにおいて、中間体１２５ｂ（６０ｍｇ、０．０８０４ｍｍｏｌ）をピリジン（０．４０２ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．０６６８ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（１．００ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２．０ｍＬ）で希釈した。水（２．００ｍＬ）中のＣａＣｌ_２（１１１ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）を添加した。混濁白色混合物を室温で１．５時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）で洗浄した。透明な水性濾液を濃縮して固体残渣を得、真空で３０分間乾燥させた。ＨＦは^１９Ｆ ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１０％のＡＣＮ）によって精製してＩ－１９ｂをＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩（２２ｍｇ、３３％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３３．２（Ｍ＋Ｈ）。 ^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ８．３， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １０Ｈ）， ２．５２ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ － １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １５Ｈ）^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５７．４７ （ｓ， １Ｐ）， －０．８６ （ｓ， １Ｐ）。

実施例４０
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－１８

工程１：［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（２－メチルプロパノイルアミノ）－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－（２－シアノエトキシ）ホスホリル］オキシメチル］－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸
中間体２３のＴＥＡ塩を実施例４７から工程４及び５を使用して中間体３０から調製した。

［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（２－メチルプロパノイルアミノ）－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－（２－シアノエトキシ）ホスホリル］オキシメチル］－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体１２６を中間体２３－ＴＥＡ塩及びＮ－［９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［２－シアノエトキシ－（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミドから実施例１４の工程１に記載されているように調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８５６．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－１８
実施例３１の工程２～４に記載の手順を使用して［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（２－メチルプロパノイルアミノ）－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－（２－シアノエトキシ）ホスホリル］オキシメチル］－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体１２６から標記化合物を調製した。単一のジアステレオマーが観察され、工程２で単離された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３３．２（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．２， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １１Ｈ）， ２．５１ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １６Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ＝ ５１．８３ （ｓ， １Ｐ）， －３．２１ （ｓ， １Ｐ）。

実施例４１
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－１０－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－１０－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－２１

工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１２９
実施例１４の工程１に記載の手順に従って中間体９９及び中間体８３から標記化合物を調製して中間体１２９を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７６２．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１５，１６－ジフルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、または
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１５，１６－ジフルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、中間体１３０
実施例５２の工程２に記載の手順に従って中間体１２９から標記化合物を調製して中間体１３０を提供した。単一の異性体が観察され、単離された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７７６．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－１０－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、または
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－１０－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、中間体１３１
ＡＣＮ（０．５０ｍＬ）中の中間体１３０（４４．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ｔ－ブチルアミン（８．３０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次いで室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性重炭酸アンモニウム（５ｍＭ）中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製して中間体１３１を白色の固体（５．４ｍｇ、１３％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７２３．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－１０－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－１０－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンＩ－２１
中間体１３１（５．４０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下でメチルアミン（エタノール中３３％、０．０９３ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでトリエチルアンモニウム緩衝液に溶解し、濃縮した（３×５ｍＬ）。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１５％のＡＣＮ）によって精製してＩ－２１をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩（３．３ｍｇ、５９％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５３．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．６１－８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５－８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄｔｄ， Ｊ＝２７．０， ９．１， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ， Ｊ＝５３．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄｄ， Ｊ＝５１．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６－４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．５， ６．６， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５３－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｉ ＝ ７．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ： ５４．６２ （ｓ， １Ｐ）， －１．５９ （ｓ， １Ｐ）。

実施例４２
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－２０ａ及びＩ－２０ｂ

工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｒ）－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネートまたは
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｓ）－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１３２ａ及び中間体１３２ｂ
中間体２３に代えて中間体８３を用いて、実施例３１の工程１に記載の手順に従って標記化合物を調製して第１の溶出ピークとして中間体１３２ａ（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９０．３（Ｍ＋Ｈ））及び第２の溶出ピークとして中間体１３２ｂ（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９０．３（Ｍ＋Ｈ））を提供した。

工程２～４：２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－２０ａ
実施例３１の工程２～４に記載の手順に従って中間体１３２ａから標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６６７．０（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ８．５， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．６２ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ＝ ５４．４５ （ｓ， １Ｐ）， ５２．４０ （ｓ， １Ｐ）。

工程２～４：２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－２０ｂ
実施例３１の工程２～４に記載の手順に従って中間体１３２ｂから標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６６７．０（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ８．４， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．７０ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５４．５１ （ｓ， １Ｐ）。

実施例４３
２－アミノ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンまたは
２－アミノ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンまたは
２－アミノ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンまたは
２－アミノ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、Ｉ－３１ａ及びＩ－３１ｂ

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－［２－（イソブチリルアミノ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－［２－（イソブチリルアミノ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１３５
中間体６（５９８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び中間体１１４（１．８３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×１０ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（７．５２ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（８０１ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×６ｍＬ）、残渣をＡＣＮ（３．４２ｍＬ）に溶解し、アルゴンの雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（５０５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を４５分間室温で継続した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～８０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１３５（２０６ｍｇ、１０％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１０００．４（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－［２－（イソブチリルアミノ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－［２－（イソブチリルアミノ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１３６
中間体１３５（２０４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．３ｍＬ）及び水（０．５７ｍＬ）に取り込み、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５７ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。炭酸ナトリウム（９３０ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、続いて水及びＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～６０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１３６（１５５ｍｇ、７５％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１０１８．４（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：Ｎ－｛７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、中間体１３７
中間体１３６（１５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（３×５ｍＬ）から濃縮し、真空下で１０分間乾燥させ、アルゴンの雰囲気下でピリジン（３．０３ｍＬ）に溶解した。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（９７．７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（０．１０ｍＬ）を添加し、続いて３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（３７．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで撹拌を室温で１時間継続した。追加部分の３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（３６．３ｍｇ、３６．０ｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０分間継続した。反応混合物を濃縮し、トルエンから濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～４０％のＭｅＯＨ）によって精製してわずかに不純の中間体１３７（２０４ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１０３２．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：２－アミノ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンまたは
２－アミノ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンまたは
２－アミノ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンまたは
２－アミノ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、中間体１３８ａ及び１３８ｂ
中間体１３７（２１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１０．４ｍＬ、８３．７ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を窒素の雰囲気下で室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製して第２の溶出ピークとして中間体１３８ａ（６７ｍｇ、３４％）（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９０９．４（Ｍ＋Ｈ））及び第３の溶出ピークとして中間体１３８ｂ（２２ｍｇ、１１％）（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９０９．４（Ｍ＋Ｈ））を提供した。

工程５：２－アミノ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンまたは
２－アミノ－７－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンまたは
２－アミノ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンまたは
２－アミノ－７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンＩ－３１ａ
中間体１３８ａ（６７．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をプロピレンチューブ内でピリジン（０．３７ｍＬ）及びＴＥＡ（０．９２ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．０６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密封し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１．３８ｍＬ）を添加し、続いて水（１．３８ｍＬ）中の塩化カルシウム（１７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、セライトを水（５×３ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して白色の固体を得た。ＨＦは^１９Ｆ ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１５％のＡＣＮ）によって精製してＩ－３１ａ（３７ｍｇ、５６％）をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６４８．９（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ － ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．５８ － ２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５８．４８ （ｓ， １Ｐ）， ５４．３３ （ｓ， １Ｐ）。

実施例４３Ａ
中間体１３８ａに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例４３に記載されたように工程５から開始して以下に挙げられた化合物（Ｉ－３１ｂ）を調製した。

実施例４４
３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン Ｉ－３７ａ、Ｉ－３７ｂ及びＩ－３７ｃ

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）－２，２，４，４－テトライソプロピル－８－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）－２，２，４，４－テトライソプロピル－８－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１３９
中間体６（３５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び中間体１１６（１．１０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×１０ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（４．７８ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（５１０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×５ｍＬ）、残渣をＡＣＮ（２．１８ｍＬ）に溶解し、アルゴンの雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（３２１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を１．５時間室温で継続した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～７５％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１３９（９０４ｍｇ、７７％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９１５．４（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－５－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）シクロペンチル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－５－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）シクロペンチル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１４０
中間体１３９（９０３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．０３ｍＬ）及び水（２．０５ｍＬ）に取り込み、０℃に冷却した。ＴＦＡ（２．０５ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。炭酸ナトリウム（３．１２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を、続いて水を少量ずつ添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで室温に温め、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して中間体１４０（５８０ｍｇ、６３％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９３３．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：３－｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－７－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－１０－イル］オキシ｝プロパンニトリルまたは
３－｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－７－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－１０－イル］オキシ｝プロパンニトリルまたは
３－｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－７－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－１０－イル］オキシ｝プロパンニトリルまたは
３－｛［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－７－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－１０－イル］オキシ｝プロパンニトリル、中間体１４１ａ、１４１ｂ及び１４１ｃ
ジフェニルクロロホスフェート（２．７７ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）をピリジン（３６．７ｍＬ，）に－３５℃で添加した。中間体１４０（５５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２×５ｍＬ）から濃縮し、ＤＣＭ（１４．７ｍＬ）及びピリジン（７．３３ｍＬ）に取り込み、２０分にわたって反応混合物に添加した。反応混合物を－３５℃で４０分間撹拌した。３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン（２２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び水（０．２９ｍＬ）を－３０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水中のチオ硫酸ナトリウム（２．９３ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。揮発性溶媒を蒸発によって除去し、粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性重炭酸アンモニウム（５ｍＭ）中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製して第１の溶出するわずかに不純の生成物として中間体１４１ａ（９０ｍｇ、１６％）、第２の溶出するジアステレオマーの混合物として中間体１４１ｂ（１つのメジャー及び１つのマイナー、６０ｍｇ、１１％）及び第３の溶出するわずかに不純の生成物として中間体１４１ｃ（１８１ｍｇ、３２％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９４７．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン、中間体１４２ａ
中間体１４１ａ（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下でメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１．３１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性重炭酸アンモニウム（５ｍＭ）中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製して中間体１４２ａ（４２ｍｇ、４０％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９４．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程５：３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン 中間体１４２ｂ
中間体１４２ａを中間体１４１ａと同じ手法で処理した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性重炭酸アンモニウム（５ｍＭ）中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製して中間体１４２ｂを第２の溶出ピークとして提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９４．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程６：３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］エトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン 中間体１４２ｃ
中間体１４１ｃを中間体１４１ａと同じ手法で処理した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性重炭酸アンモニウム（５ｍＭ）中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製して中間体１４２ｃを第２の溶出ピークとして提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９４．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程７：３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン Ｉ－３７ａ、Ｉ－３７ｂ及びＩ－３７ｃ
中間体１３８ａに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例４３に記載されたように工程５から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例４５
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－３５ａ、Ｉ－３５ｂ、Ｉ－３５ｃ及びＩ－３５ｄ

工程１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｒ）－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｓ）－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１４３ａ及び１４３ｂ
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート（中間体８１）（４４７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＮ－［９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［２－シアノエトキシ－（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド（１．７９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を組み合わせ、乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×２０ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（６．１１ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（６５２ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、次いでＡＣＮ（２．７８ｍＬ）に溶解し、アルゴンの雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（４１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。残渣を酢酸（６．６２ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）及び水（１．６５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮し、次いで真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２５～４５％のＭｅＯＨ、ＤＣＭ中０～４０％のＭｅＯＨ及びＤＣＭ中２５～４０％のＭｅＯＨ）によって３回精製して第１の溶出ピークで中間体１４３ａ（３１０ｍｇ、３９％）及び第２の溶出ピークで中間体１４３ｂ（３５０ｍｇ、４４％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９０．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－１５－フルオロ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－１５－フルオロ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－１５－フルオロ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－１５－フルオロ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、中間体１４４ａ、１４４ｂ、１４４ｃ及び１４４ｄ
ジフェニルクロロホスフェート０．７０ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を－３０℃でピリジン（１２．０ｍＬ）に添加した。ＤＣＭ（８．００ｍＬ）及びピリジン（２．００ｍＬ）中の中間体１４３ａ（１５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を－３５℃で４０分間撹拌した。３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン（５６．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び水（０．１２ｍＬ）を－３０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水中のチオ硫酸ナトリウム（６７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。揮発性溶媒を蒸発によって除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～９０％のＭｅＯＨ及びＤＣＭ中０～２５％のＭｅＯＨ）、続いて逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０～６５％のＡＣＮ）によって２回精製して第１の溶出ピークにおける不純混合物として中間体１４４ａ（５０ｍｇ、３３％）、及び第２の溶出ピークとして中間体１４４ｂ（１０３ｍｇ、６８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９０４．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程１からの中間体１４３ｂ（３４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を上記手順と類似した様式で処理して第１の溶出ピークとして中間体１４４ｃ（１８０ｍｇ、５２％）及び第２の溶出ピークとして中間体１４４ｄ（１０ｍｇ、２．９％）を提供した。

工程３：２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１５－フルオロ－１０－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１５－フルオロ－１０－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１５－フルオロ－１０－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１５－フルオロ－１０－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、中間体１４５ａ
中間体１４４ａ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下でメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、３．３２ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０～４５％のＡＣＮ）によって精製して中間体１４５ａ（４８ｍｇ、６７％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７８１．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン，Ｉ－３５ａ
ポリプロピレンチューブにおいて、中間体１４５ａ（５８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をピリジン（０．４５ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（４５．０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（０．６７ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１．３０ｍＬ）を添加し、続いて水（１．００ｍＬ）中の塩化カルシウム（２３８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して白色の固体を得た。ＨＦは^１９Ｆ ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１０％のＡＣＮ）によって精製してＩ－３５ａ（６．４８ｍｇ、１０％）をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６６７．２（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ － ５．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．６５ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．５５ （ｍ， １Ｈ） １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ） ；^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５４．６３ （ｓ， １Ｐ）， ５２．９９ （ｓ， １Ｐ）。

実施例４５Ａ
中間体１４４ａに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例４５に記載されたように工程３から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例４６
５－アミノ－３－［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）－１５－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
５－アミノ－３－［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）－１５－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
５－アミノ－３－［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）－１５－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
５－アミノ－３－［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）－１５－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン、Ｉ－２５ａ及びＩ－２５ｂ

工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｓ）－（｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－２－［５－（イソブチリルアミノ）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］シクロペンチル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｒ）－（｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－２－［５－（イソブチリルアミノ）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］シクロペンチル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１４６ａ及び１４６ｂ
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩（中間体８３）（４２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び中間体９８（１．２０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を組み合わせ、乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×２０ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（３．７０ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（３４８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、次いでＡＣＮ（１．８０ｍＬ）に溶解し、窒素の雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（２６４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を蒸発させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１００％のＡＣＮ）によって精製して第１の溶出ピークとして中間体１４６ａ（２６０ｍｇ、２３％）及び第２の溶出ピークとして中間体１４６ｂ（２５０ｍｇ、２２％）とした。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０６１．１（Ｍ－Ｈ）。

工程２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）（｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－２－［５－（イソブチリルアミノ）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］シクロペンチル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネートまたは
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）（｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－２－［５－（イソブチリルアミノ）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］シクロペンチル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート（中間体１４７ａ及び１４７ｂ）
中間体１４６ａ（２６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を酢酸（４．４６ｍＬ）及び水（１．１２ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンから濃縮した（３回）。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～４５％のＡＣＮ）によって精製して中間体１４７ａ（１４０ｍｇ、７５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７５９．０（Ｍ＋Ｈ）。

中間体１４６ｂを上記と同じ手法で処理して中間体１４７ｂを提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７５９．０（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：Ｎ－｛３－［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１５－フルオロ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛３－［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１５－フルオロ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛３－［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１５－フルオロ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛３－［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１５－フルオロ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－２－メチルプロパンアミド（中間体１４８ａ及び１４８ｂ）
中間体１４７ａ（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×約５ｍＬ）、真空下で１０分間乾燥させ、次いで窒素雰囲気下でピリジン（２．６６ｍＬ）に溶解した。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し（０．１２ｍＬ）、続いて３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン（４７．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で窒素下で２．５時間撹拌した。トルエンを添加し、混合物を濃縮し、次いでトルエン（３×２５ｍＬ）から濃縮した。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～５０％のＡＣＮ）によって精製して中間体１４８ａ（４０ｍｇ、２８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７７３．０（Ｍ＋Ｈ）。

中間体１４７ｂ（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×約２ｍＬ）、真空下で１０分間乾燥させ、次いで窒素雰囲気下でピリジン（１．９０ｍＬ）に溶解した。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（８８．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し（８３．０μＬ、４．６１ｍｍｏｌ）、続いて３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で窒素下で２．５時間撹拌した。トルエンを添加し、混合物を濃縮し、次いでトルエン（３×２５ｍＬ）から濃縮した。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～５０％のＡＣＮ）によって精製して中間体１４８ｂ（９０ｍｇ、８８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７７３．０（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：５－アミノ－３－［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）－１５－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
５－アミノ－３－［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）－１５－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
５－アミノ－３－［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）－１５－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタ［ｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
５－アミノ－３－［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）－１５－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－４Ｈ－５，８－メタノシクロペンタｄ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン、Ｉ－２５ａ及びＩ－２５ｂ
中間体１４８ａ（３０ｍｇ、３９．０ｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１．１６ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１％のＡＣＮを有する１０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート（５０ｍＬ）を添加し、蒸発させた（２回）。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１２％のＡＣＮ）によって精製してＩ－２５ａをＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩（１２ｍｇ、３５％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５０．０（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ － ５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， ４９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ － ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ７．４， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．６， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １０Ｈ）， ２．４５ － ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ － １．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １５Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５４．６２ （ｓ， １Ｐ）， ５１．９７ （ｓ， １Ｐ）。

中間体１４８ｂを上記の手順と類似した様式で処理してＩ－２５ｂをＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５０．０（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ － ４．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４０ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．６８ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５４．５６ （ｓ， １Ｐ）， ５３．８５ （ｓ， １Ｐ）。

実施例４７
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体８１

工程１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オール
４，６－ジクロロピリミジン（１．１３ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（７．７７ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３．３０ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）に溶解した。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オール塩酸塩（中間体８０、１．１７ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃でマイクロ波照射下で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濃縮して（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オールを提供し、これをさらなる精製をせずに使用した。

工程２：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２－フルオロシクロペンタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オール（１．６０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３×約１５ｍＬ）から濃縮した。ピリジン（１６ｍＬ）を添加し、ＤＭＴｒ－Ｃｌ（２．９７ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オール（３．７２ｇ、９２％）を黄色の油として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オール（３．７０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。水酸化パラジウム（炭素上に２０％、１３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（２．７４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０ｐｓｉの水素下で２時間撹拌した。パラジウム（炭素上に１０％、５００ｍｇ）を添加し、混合物を４０ｐｓｉの水素下でさらに１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて粗（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタン－１－オールを提供し、これをさらなる精製をせずに使用した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸
ピリジン（２３．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンタン－１－オール（３．５０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルホスファイト（２．５５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でアルゴン下で３０分間撹拌した。ＴＥＡ（４．６ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌してから、水（７９．７ｍＬ）を添加した。撹拌を１０分間継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈し、抽出した。次いで水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を使用して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製して［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩（１．３６ｇ、３５％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５９４．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程５：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸、中間体８１
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩（１．３０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．１７ｍＬ）及びＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のＤＣＡ（０．７２ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルシラン（１５．０ｍＬ、９１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～９０％のＭｅＯＨ）によって精製して［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸（４８５ｍｇ、８２％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２９２．１（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６ ｗｉｔｈ Ｄ_２Ｏ） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｓ， ０．５Ｈ）， ４．８２ － ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ２．６４ （ｓ， １Ｐ）。

実施例４７Ａ
中間体８０に代えて表に示された出発材料を用いて、実施例４７に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例４７Ｂ
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩、中間体１５５

工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－［（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
塩化シアヌル（６．４５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０Ｌ）に溶解し、－７８℃に冷却した。この溶液にＤＭＳＯ（１２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（９．１５ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）に溶解した［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アンモニウムクロライド（中間体８２、３．２５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を－７８℃で４時間撹拌した。反応混合物をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１７．５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチし、徐々に室温に温めた。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１００％のＡＣＮ）によって精製して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－［（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（３．８７ｇ、７５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２９７．０（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペンタノール
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－［（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ］－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（３．８７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３．２１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解した。パラジウム（炭素上に１０％、６９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０ｐｓｉの水素下でさらに３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペンタノール（２．６３ｇ、８９％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２２９．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－２－フルオロ－３－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペンタノール
実施例４７の工程２に記載の手順に従って室温で２時間撹拌して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペンタノール（２．６２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－２－フルオロ－３－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペンタノール（４．７９ｇ、７９％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸
０℃に冷却されたピリジン（８０．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－２－フルオロ－３－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペンタノール（４．７８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルホスファイト（３．４６ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、アルゴン下で２時間撹拌した。次いで溶液を０℃に冷却し、水（５．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を乾燥トルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮した。次いで得られた残渣を水（５．５ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２１ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。次いで溶液を乾燥するまで濃縮し、粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（２ｍＬ）に再溶解し、５分間撹拌した。次いで溶液を濃縮し、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩（２．２２ｇ、６３％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２９３．１（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５１．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．４６ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ９Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ３．４４ （ｓ， １Ｐ）。

実施例４８
２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－２，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－２，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－２３ａ及びＩ－２３ｂ

工程１：Ｎ－｛９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－２－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－２－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、中間体８８ａ、中間体８８ｂ
中間体２６（７３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、次いで真空下で１５分間放置した。残渣をアルゴン雰囲気下でピリジン（３０ｍＬ）に溶解した。次いで２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（５６３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（０．５３ｍＬ）を添加し、続いてヨウ素（２７６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下で８分間撹拌した。水（０．５ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（１７７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。乾燥トルエンを添加し（１５ｍＬ）、濃縮した。残渣を乾燥トルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮した。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～５０％のＡＣＮ）によって精製して第１の溶出ピークとして中間体８８ａ（８１ｍｇ、１１％）及び第２の溶出ピークとして中間体８８ｂ（１１１ｍｇ、１５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８７１．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程２及び３：２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－２，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－２，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－２３ａ
実施例１４の工程３及び４に記載の手順に従って中間体８８ａからＩ－２３ａを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３４．１（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ － ５．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４ － ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．５４ － ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ５８．９１ （ｓ， １Ｐ）， －０．６５ （ｓ， １Ｐ）。

工程２及び３：２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－２，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－２，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－２３ｂ
実施例１４の工程３及び４に記載の手順に従って中間体８８ｂからＩ－２３ｂを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３４．１（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８ － ４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．５８ － ２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５２．９３ （ｓ， １Ｐ）， －０．６２ （ｓ， １Ｐ）。

実施例４８Ａ
中間体２６に代えて表に示された中間体を用いて、実施例４８に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例４９
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－１７

工程１：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（｛［（２－シアノエトキシ）（｛（６ａＳ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）－８－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体９１
中間体６（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び中間体９０（１．８７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×３０ｍＬ）、モレキュラーシーブ（１．５０ｇ）を添加し、次いで混合物を窒素の雰囲気下でＡＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（７０９ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、ＡＣＮ（５．００ｍＬ）に溶解し、窒素の雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキシド（０．９９ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ））を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～４０％のＭｅＯＨ）によって精製して（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（｛［（２－シアノエトキシ）（｛（６ａＳ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）－８－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体９１（１．４０ｇ、７０％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝９８５．４５９２（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（｛［（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－４－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体９２
ＴＨＦ／水（４／１、１６．６ｍＬ）中の中間体９１（１．００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２．１８ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。炭酸ナトリウムをｐＨが７になるまで少量ずつ添加し、次いで反応混合物を室温に温めた。水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。相を分離した後、水層を追加部分のＥｔＯＡｃで洗浄した（２回）。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。粗物質を４００ｍｇのスケールで行われた別の反応から得られたものと組み合わせ、混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体９２（７７０ｍｇ、５４％）を提供した。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝１００３．３９９４（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、または
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、中間体９３
中間体９２（５３０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（３×約１０ｍＬ）から濃縮し、真空下で１０分間乾燥させ、次いで窒素雰囲気下でピリジン（１３．２ｍＬ）に溶解した。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（３３９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し（０．３３１ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）、続いて３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（１２６ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で窒素下で３０分間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を単一のメジャーのジアステレオマーとして得、これを逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（０～１００％のＡＣＮ（０．１％のＴＥＡ／水を有する））によって精製し、次いで凍結乾燥させて中間体９３を白色の固体（３１０ｍｇ、５２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．６５ － １３．２８ （ｍ， １Ｈ）， １２．３４ － １２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ － ８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．０９ － ５．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５１ － ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ３．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７３ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ － ０．９８ （ｍ， ３４Ｈ）。

工程４：２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－ヒドロキシ－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－ヒドロキシ－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、中間体９４
中間体９３（３１０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を窒素の雰囲気下で１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１２０ｍｇのスケールで実行した反応物と組み合わせた。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％のＮＨ_４ＯＨ／０．１％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を有する））によって精製して中間体９４をアンモニウム塩（２５３ｍｇ、６５％）として得た、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．７０ － １０．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ － ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ － ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４２ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ － ０．９８ （ｍ， ２８Ｈ）， ０．９１ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）。

工程５：２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０，１６－ジヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン Ｉ－１７
中間体９４（１１７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をピリジン（０．６４４ｍＬ）に取り込んで懸濁液を得た。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１７１ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（１．６４ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をプロピレンチューブ内に密封し、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２．４６ｍＬ）で希釈し、水（２．４６ｍＬ）中のＣａＣｌ_２（２９７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混濁白色混合物を室温で６０分間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）で洗浄した。透明な水性濾液を濃縮して固体残渣とした。ＨＦは^１９Ｆ ＮＭＲによって観察されなかった。粗化合物をセライトに吸着させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１０％のＡＣＮ）によって精製して透明なＩ－１７をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩（５０ｍｇ、４７％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３４．０（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ － ５．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．５， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ － ３．０７ （ｍ， １６Ｈ）， ２．５５ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２４Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５４．１３ （ｓ， １Ｐ）， －０．８０ （ｓ， １Ｐ）。

実施例４９Ａ
中間体９２に代えて表に示された中間体を用いて、実施例４９に記載されたように工程３、４、及び５に従って以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例５０
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－（１，２，５－チアジアゾール－３－イルオキシ）シクロペンタノール、中間体９５

工程１：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－オール
メタノール（６５０ｍＬ）中の中間体８（１６．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を濃塩酸（６．７ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）及びメタノール（６５０ｍＬ）の混合物に０℃で徐々に添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（１５．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して標記化合物（２．６ｇ、２３％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２８９．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－オール
ピリジン（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（２．６０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ピリジン（１５．０ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌ（４．０２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させ、次いでトルエン（２×５０ｍＬ）から濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離した後、水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（０：１～１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０．５％のＴＥＡを有する））によって精製して標記化合物（４．３ｇ、８１％）を泡状の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５８９．３（Ｍ－Ｈ）。

工程３：３－（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）－１，２，５－チアジアゾール
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（１．５０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、１，２，５－チアジアゾール－３（２Ｈ）－オン（３１１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（７６６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。ＤＥＡＤ（０．４４０ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（０％～１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標記化合物（１．３８ｇ、８１％）を淡黄色の油として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６７３．３（Ｍ－Ｈ）。

工程４：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－（１，２，５－チアジアゾール－３－イルオキシ）シクロペンタノール、中間体９５
０℃のＴＨＦ（９．０ｍＬ）中の３－（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）－１，２，５－チアジアゾール（１．２６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（６２６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。ブラインを添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に抽出し（２回）、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標記化合物（８６６ｍｇ、９０％）を白色の固体として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５１７．１（Ｍ－Ｈ）。

実施例５１
Ｎ－［３－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－７－オキソ－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－メチル－プロパンアミド、中間体９７

工程１：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（２，５－ジアミノ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）アミノ］－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
ｎ－ＢｕＯＨ（２５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（３０．０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）の溶液に４，６－ジクロロピリミジン－２，５－ジアミン（６１．２ｇ、３４２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下で４８時間加熱して還流させた。溶媒を真空中で蒸発させ、暗色の残渣をそれぞれ２５０ｍＬのＤＣＭと水との間で分配した。水相を２００ｍＬの部分のＤＣＭで２回洗浄した。次いで水溶液をＤｏｗｅｘ ＳＢＲ（ＯＨ－）イオン交換樹脂とｐＨ＝７となるまで混合した。樹脂を濾過によって除去し、塩基性濾液を蒸発させた。残渣をシリカでのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（２，５－ジアミノ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）アミノ］－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノールを黄色の油（４８．０ｇ、７７％）として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ，） ５．６２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － １．１８ （ｍ， １Ｈ）。

工程２：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（５－アミノ－７－クロロ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
水（５００ｍＬ）及び氷酢酸（１１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（２，５－ジアミノ－６－メチル－ピリミジン－４－イル）アミノ］－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（４８．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で０℃に冷却した。これに水（５０ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（１５．６ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたって滴下して添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカでのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（５－アミノ－７－クロロ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノールを黄色の固体（４２．０ｇ、８４％）として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．５９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）。

工程３：５－アミノ－３－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン
１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（５－アミノ－７－クロロ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（４２．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の溶液を５時間加熱して還流させた。溶媒を真空中で濃縮して５－アミノ－３－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンを黄色の固体（３５ｇ、９０％）として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３－３．６０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）。

工程４：５－アミノ－３－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロペンチル］－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５－アミノ－３－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（２３ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＢＳＣｌ（３８．８ｇ、２５８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１７．５ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して５－アミノ－３－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロペンチル］－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンを白色の固体（３８ｇ、８９％）として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １１．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ６Ｈ）， －０．１４ （ｓ， ３Ｈ）， －０．２２ （ｓ， ３Ｈ）。

工程５：Ｎ－［３－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロペンチル］－７－オキソ－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－メチル－プロパンアミド
イソ酪酸無水物（１５０ｍＬ）中の５－アミノ－３－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロペンチル］－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（３８．０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。ＰＥ（３００ｍＬ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌し、次いで濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でトリチュレートし、減圧下で乾燥させてＮ－［３－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロペンチル］－７－オキソ－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－メチル－プロパンアミドを白色の固体（３７ｇ、８５％）として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １２．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ９．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２１ （ｓ， ９Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ０．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。

工程６：Ｎ－［３－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－７－オキソ－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－メチル－プロパンアミド、中間体９７
Ｎ－［３－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロペンチル］－７－オキソ－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－メチル－プロパンアミド（４２．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）及び４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１ｇのスケールで行われた同じ反応物と組み合わせた。組み合わせた混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して？Ｎ－［３－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－７－オキソ－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－メチル－プロパンアミド、中間体９７を白色の固体（２３ｇ、９２％）として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２７ （ｓ， １Ｈ）， １１．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。

実施例５２
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－２２ａ及びＩ－２２ｂ

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１００
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペントキシ］ホスフィン酸（中間体６、５６．０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及びＮ－［９－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－３－［２－シアノエトキシ－（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ－４－フルオロ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド（中間体９９、２２４ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×２０ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（０．７６５ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（８１．６ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、次いでＡＣＮ（０．３４８ｍＬ）に溶解し、窒素の雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（５１．４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を濃縮し、真空下？で１０分間乾燥させた。残渣を酢酸（０．８２９ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）及び水（０．２０７ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）に溶解し、２分間超音波処理し、次いで室温で３０分間撹拌した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮し、次いで真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１００（１２０ｍｇ、７７％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７６１．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－フルオロ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、及び
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－フルオロ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、及び
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－フルオロ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、及び
Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－フルオロ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、中間体１０１
ジフェニルクロロホスフェート（０．５４６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）をピリジン（８．００ｍＬ、９８．９ｍｍｏｌ）に－３５℃で添加した。中間体１００（１００ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をピリジン（２×５ｍＬ）から濃縮し、ＤＣＭ（５．３３ｍＬ）に取り込み、反応混合物に添加した。ピリジン（１．３３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を－３５℃で４０分間継続した。３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン（４４．２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）及び水（０．０９４７ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を－３５℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。水（０．５００ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（１０７ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。揮発性溶媒を蒸発によって除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１０１をジアステレオマーの不純混合物として提供し、これをさらなる精製をせずに用いた。

工程３：２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－２２ａ及びＩ－２２ｂ
中間体１０１（１００ｍｇ、０．１２９１ｍｍｏｌ）にメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、０．６４３ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ ｍＭ）中０％～１００％のＡＣＮ）によって精製して不純生成物を提供し、これを逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０～１００％のＡＣＮ）によってさらに精製してＩ－２２ａのＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩を第１の溶出するメジャーの生成物（３．５ｍｇ、３％）として（ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６５２．１（Ｍ＋Ｈ）， ^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７－５．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７－５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｍ，１Ｈ）， ３．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．２５－２．４８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４２－１．５５ （ｍ， １Ｈ ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）， ^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５８．５９ （ｓ， １Ｐ）， ５４．０１ （ｓ， １Ｐ））；及びＩ－２２ｂのＮ，Ｎジエチルエタンアミンを第２の溶出するメジャーの生成物（６．８ｍｇ、５％）として（ＬＣＭＳ （ＦＡ）： ｍ／ｚ ＝ ６５２．１ （Ｍ＋Ｈ）， ^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０－５．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６９－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．２４－２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）， ^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５４．０８ （ｓ， １Ｐ）， ５３．２０ （ｓ， １Ｐ））提供した。

実施例５３
２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、または
２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン Ｉ－２４ａ及びＩ－２４ｂ

工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１０２
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸（中間体８３、３３０ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）及びＮ－［９－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－３－［２－シアノエトキシ－（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ－４－フルオロ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド（中間体９９、９５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×２０ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（２．９０ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（２７４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、次いでＡＣＮ（１．４０ｍＬ）に溶解し、窒素の雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（２０７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を濃縮し、真空で１０分間乾燥させた。残渣を酢酸（３．５０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）及び水（０．８６０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）に溶解し、２分間超音波処理し、次いで室温で１．５時間撹拌した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮し、次いで真空で１０分間乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１０２（６２０ｍｇ、９５％）をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７７８．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：Ｎ－｛９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１５，１６－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１５，１６－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド
中間体１０２（１００ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、真空下で１０分間乾燥させ、アルゴンの雰囲気下でピリジン（４．１７ｍＬ）に溶解した。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（８６．５ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５分間撹拌した。水（０．０８１ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）及びヨウ素（４２．５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１０分間継続した。水（０．５ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（２７．２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１５分間継続した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬ）から濃縮し、次いで真空で１５分間乾燥させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～３０％のＡＣＮ）によって精製して第１の溶出ジアステレオマーとして中間体１０３ａ（３０ｍｇ、３０％）及び第２の溶出ジアステレオマーとして中間体１０３ｂ（４０ｍｇ、４０％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７７６．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン Ｉ－２４ａ
中間体１０３ａ（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％、１．１６ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１％のＡＣＮを有する１０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＬ）を添加し、蒸発させた（２回）。残渣をセライトに吸着させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１０％のＡＣＮ）によって精製してＴＥＡ塩としてのＩ－２４ａ（８ｍｇ、２８％）とした。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５３．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ － ６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ５３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ５１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５７ － ２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ＝ ５５．１３ （ｓ， １Ｐ）， －１．５０ （ｓ， １Ｐ）。

工程４：２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－１０－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－２４ｂ
中間体１０３ｂを上記の手順と類似した様式で処理してＩ－２４ｂをＮ，Ｎジエチルエタンアミン塩（４ｍｇ、１２％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５３．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ － ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５３．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ － ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．２３ （ｍ， ６Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５３．１４ （ｓ， １Ｐ）， －１．４９ （ｓ， １Ｐ）。

実施例５４
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－３８ａ及びＩ－３８ｂ

工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｒ）－（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－フルオロ－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｓ）－（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－４－フルオロ－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート 中間体１０４ａ及び中間体１０４ｂ
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペントキシ］ホスフィン酸（中間体８３、３８３ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）及びＮ－［９－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－３－［２－シアノエトキシ－（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ－４－フルオロ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド（中間体９９、１．０８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×２０ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（３．３５ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（３１８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１０ｍＬ）、次いでＡＣＮ（１．６７ｍＬ）に溶解し、窒素の雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（２４１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を１５％のｎ－ブタノール／水（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～５０％のＡＣＮ）によって精製して第１の溶出ピークとして中間体１０４ａ（２３３ｍｇ、２２％）及び第２の溶出ピークとして中間体１０４ｂ（２７７ｍｇ、２６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１０７８．３（Ｍ－Ｈ）。

工程２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネートまたは
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１０５ａ
中間体１０４ａ（２３３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を酢酸（４．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンから濃縮した（３回）。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～３０％のＡＣＮ）によって精製して中間体１５０ａ（８１ｍｇ、４８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝７７８．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程３及び４：２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５，１６－ジフルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルアミノ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－３８ａ
実施例５２の工程２及び３に記載の手順に従って中間体１０５ａから標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６６９．１（Ｍ＋Ｈ）。 ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ８．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ － ５．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ＝ ５５．８６ （ｓ， １Ｐ）， ５５．４４ （ｓ， １Ｐ）。

実施例５４Ａ
中間体１０４ａに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例５４に記載されたように工程２から開始して以下に挙げられた化合物（Ｉ－３８ｂ）を調製した

実施例５５
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニル－１６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６ＳＨ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニル－１６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６ＳＨ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニル－１６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６ＳＨ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニル－１６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６ＳＨ－プリン－６－オン、Ｉ－３２ａ及びＩ－３２ｂ

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ｝ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１０８
中間体２３に代えて中間体６を、Ｎ－［９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［２－シアノエトキシ－（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミドに代えて中間体１０７を用いて、実施例３１の工程１に記載の手順に従って標記化合物を調製して中間体１０８をジアステレオマーの混合物として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８４１．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィド－１６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィド－１６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィド－１６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィド－１６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、中間体１０９ａ、中間体１０９ｂ
実施例３１の工程２に記載の手順に従って中間体１０８から標記化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０～８０％のＭｅＯＨ）による精製により第１の溶出生成物として中間体１０９ａ及び第２の溶出生成物として中間体１０９ｂが提供された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８５５．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィド－１６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィド－１６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィド－１６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィド－１６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン Ｉ－３２ａ及びＩ－３２ｂ
中間体１０９ａ（６３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、０．７３４ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）に取り込み、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０％～５５％のＡＣＮ）によって精製して不純生成物を提供し、これを逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０～１００％のＡＣＮ）によってさらに精製してＩ－３２ａをＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩（４５ｍｇ、６２％）として提供した、ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７３２．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．９， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．６０ － ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５９．１９ （ｓ， １Ｐ）， ５４．１２ （ｓ， １Ｐ）。

中間体１０９ｂを上記の手順と類似した様式で処理してＩ－３２ｂをＮ，Ｎジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７３２．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ４．３， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．６１ － ２．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５４．１８ （ｓ， １Ｐ）， ５３．３９ （ｓ， １Ｐ）。

実施例５６
２－アミノ－９－｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－３４ａ及びＩ－３４ｂ

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］シクロペンチル水素ホスホネートまたは
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１１０ａ及び１１０ｂ
Ｎ－［９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［２－シアノエトキシ－（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド（１．３５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び中間体７０（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×５０ｍＬ）、真空下で１時間乾燥させ、次いでアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（４．７８ｍＬ）に懸濁した。これとは別に、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（５１０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×２０ｍＬ）、真空下で１時間乾燥させ、ＡＣＮ（２．１８ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（３２１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を真空下で１０分間乾燥させた。残渣に酢酸（５．１８ｍＬ）及び水（１．３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンから濃縮し、真空下で乾燥させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２５～５０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１１０ａ及び中間体１１０ｂの混合物を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～８５％のＭｅＯＨ）によってさらに精製して第１の溶出ピークとして中間体１１０ａ（３４０ｍｇ、３２％）及び第２の溶出ピークとして中間体１１０ｂ（１６１ｍｇ、１５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝８９０．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：Ｎ－（９－｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－１４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキシド－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－（９－｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－１４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキシド－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－（９－｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－１４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキシド－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－（９－｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－１４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－２－オキシド－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）－２－メチルプロパンアミド、中間体１１１ａ
ピリジン（２２ｍＬ）中のジフェニルクロロホスフェート（２．１５ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液を－３０℃でＤＣＭ（８．８ｍＬ）及びピリジン（４．４ｍＬ）中の中間体１１０ａ（３３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に－３０℃で２０分にわたって滴下して添加した。得られた混合物を－３５℃で４０分間撹拌した。３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン（１３２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び水（０．１７６ｍＬ）を－３０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水中のチオ硫酸ナトリウム（１．７６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製して中間体１１１ａ（１７９ｍｇ、５３％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝９０４．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：２－アミノ－９－｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、中間体１１２ａ
実施例２３の工程３について記載した条件を使用して中間体１１１ａから標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝７８１．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：２－アミノ－９－｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－｛（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－｛（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１４－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ］－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル｝－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－３４ａ
実施例２３の工程４について記載した条件を使用して中間体１１２ａから標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６６７．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．１， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．４， １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．５４ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５３．９５ （ｓ， １Ｐ）， ５２．５５ （ｓ， １Ｐ）。

実施例５６Ａ
中間体１１０ａに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例５６に記載されたように工程２から開始して以下に挙げられた化合物（Ｉ－３４ｂ）を調製した

実施例５７
Ｎ－［７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－４－オキソ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド、中間体１１３

工程１：Ｎ－［７－［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２，２－ジメチル－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］－４－クロロ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド
ＡＣＮ（５００ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－クロロ－２，２－ジメチル－３ａ，４，６，６ａテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（５３．９ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の溶液をＡＣＮ（１００ｍＬ）中のＮ－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド（２０．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）、粉末化ＫＯＨ（９．３７ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、及びＴＤＡ－１（１３．３ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）の激しく撹拌された懸濁液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を同じスケールで行われた別の反応物と組み合わせ、濾過した。有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１Ｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２０：１～７：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物を黄色の油（３７．５ｇ、３８．４％）として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．７２ － １０．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ － ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ － ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ － ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．５７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）。

工程２：Ｎ－［７－［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２，２－ジメチル－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］－４－メトキシ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のＮ－［７－［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２，２－ジメチル－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］－４－クロロ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド（４７．５ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＭｅ（２４．３ｇ、１３５ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌの添加によってｐＨ７に調整した。水（６０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（６００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２０：１～４：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物を無色の油（３７．０ｇ、５５％）として提供した。生成物を精製をせずに次の工程で直接使用した。

工程３：Ｎ－［７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－４－メトキシ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド
Ｎ－［７－［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２，２－ジメチル－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］－４－メトキシ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド（３７．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を室温でＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（９：１、１５０ｍＬ）に添加した。溶液を３０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨで数回共蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０：１～５：１）によって精製して標記化合物を粘着質の固体（１８．０ｇ、７２．５％）として提供した、^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ ２Ｈ）， ２．８０ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ － １．１２ （ｍ， ６Ｈ）。

工程４：Ｎ－［７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－４－オキソ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド、中間体１１３
ＡＣＮ（１８０ｍＬ）中のＮ－［７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－４－メトキシ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド（１８．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（８．０９ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）及びＭｅ_３ＳｉＣｌ（６．０６ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物を黄色の固体（５．３４ｇ、４０．９％）として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。

実施例５８
３－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン、中間体１１５

工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１，２－ジオール
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－１－アミノシクロペンタン塩酸塩（１．６６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、５－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン（１．７８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、１－ブタノール（８．０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（３．１５ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃でマイクロ波照射下で３０分間加熱した。反応混合物を同じスケールのさらに２つのバッチと組み合わせ、溶媒を蒸発させ、次いでトルエン（３×１５０ｍＬ）から濃縮して標記化合物を提供し、これをさらなる精製をせずに使用した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２７５．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：３－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１，２－ジオール（７．４５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）、酢酸（２０．０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）に懸濁した。硝酸ナトリウム（２．８０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌し、次いで７２℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（２×１００ｍＬ）から濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（１：０～４：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して標記化合物（中間体１１５、５．４０ｇ、７５％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２６８．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５９
Ｎ－［３－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－７－オキソ－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－メチル－プロパンアミド、中間体１１７

工程１：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－７－オキソ－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－３，４－ジベンゾイルオキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルベンゾエート
乾燥ＡＣＮ（２７．０ｍＬ）中の８－アザグアニン（９８０ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン下でＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３．９３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アセトキシ－３，４－ジベンゾイルオキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルベンゾエート（３．５６ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．８６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配し、相を分離した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をセライトに吸着させた。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－７－オキソ－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－３，４－ジベンゾイルオキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルベンゾエートを黄色の固体（２．３０ｇ、５７％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５９７．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジベンゾイルオキシ－５－［５－（２－メチルプロパノイルアミノ）－７－オキソ－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］テトラヒドロフラン－２－イル］メチルベンゾエート
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－７－オキソ－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－３，４－ジベンゾイルオキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルベンゾエート（２．３０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３×２０ｍＬ）から濃縮し、次いでイソ酪酸無水物（１．０２ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。追加のイソ酪酸無水物（６．１０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を４時間継続し、次いで混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を１：１の水／ブライン、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジベンゾイルオキシ－５－［５－（２－メチルプロパノイルアミノ）－７－オキソ－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］テトラヒドロフラン－２－イル］メチルベンゾエートを黄色のフォーム（２．２９ｇ、８９％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６６７．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：Ｎ－［３－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－７－オキソ－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－メチル－プロパンアミド、中間体１１７
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジベンゾイルオキシ－５－［５－（２－メチルプロパノイルアミノ）－７－オキソ－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］テトラヒドロフラン－２－イル］メチルベンゾエート（４．７０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＯＨ溶液（１．０Ｎ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンから濃縮し（３回）、セライトに吸着させた。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１００％のＡＣＮ）によって精製してＮ－［３－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－７－オキソ－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－メチル－プロパンアミド、中間体１１７を白色の固体（２，１４ｇ、８６％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３５５．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６０
５－アミノ－３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
５－アミノ－３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
５－アミノ－３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
５－アミノ－３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン、Ｉ－３０ａ Ｉ－３０ｂ Ｉ－３０ｃ Ｉ－３０ｄ

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－［５－（イソブチリルアミノ）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－［５－（イソブチリルアミノ）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート、中間体１１９ａ及び１１９ｂ
中間体６のＴＥＡ塩（３４５ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）及び中間体１１８（９４７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮した（３×約５ｍＬ）。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（３．３７ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（３５９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×約２ｍＬ）、ＡＣＮ（１．６９ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。

（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（２２６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１時間継続した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水相を分離し、ＤＣＭでさらに抽出した（３回）。組み合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中５～５０％のＭｅＯＨ）によって精製して第１の溶出ジアステレオマーの中間体１１９ａをわずかに不純の淡黄色の固体（２６７ｍｇ、２９％）として及び第２の溶出ジアステレオマーの中間体１１９ｂを白色の固体（２６９ｍｇ、２９％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１００２．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－［５－（イソブチリルアミノ）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－［５－（イソブチリルアミノ）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル水素ホスホネート 中間体１２０ａ及び１２０ｂ
中間体１１９ａ（４１２ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．６０ｍＬ）及び水（１．２０ｍＬ）に取り込んだ。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（１．２０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。炭酸ナトリウム（１．８７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を、続いて水及びＥｔＯＡｃを少量ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（３回）。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１２０ａ（２４３ｍｇ、５８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０２０．３（Ｍ＋Ｈ）。

中間体１２０ａについて上記で記載された手順に従って中間体１１９ｂから中間体１２０ｂを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０２０．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：Ｎ－｛３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－２－メチルプロパンアミド、中間体１２１ａ、１２１ｂ、１２１ｃ及び１２１ｄ
中間体１２０ａ（２４０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、乾燥するまで濃縮し（３×１５ｍＬ）、真空下で１５分間乾燥させ、次いでアルゴンの雰囲気下でピリジン（４．５６ｍＬ）に取り込んだ。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（１５８ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（０．１５ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（７１．４ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮して１つのメジャーの及び１つのマイナーのジアステレオマーの粗混合物を得た。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、５％のＮａＨＣＯ_３溶液を添加した。相を分離し水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１２１ａ及び１２１ｂをジアステレオマーの混合物（１８１ｍｇ、７４％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０３４．３（Ｍ＋Ｈ）。

中間体１２１ａ及び１２１ｂについて上記で記載した手順に従って中間体１２０ｂから中間体１２１ｃ及び１２１ｄを調製した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨ）による精製により第１の溶出ジアステレオマーとして中間体１２１ｃ、及び第２の溶出ジアステレオマーとして中間体１２１ｄが提供された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０３４．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：５－アミノ－３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
５－アミノ－３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
５－アミノ－３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
５－アミノ－３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン、中間体１２２ａ、１２２ｂ、１２２ｃ及び１２２ｄ
中間体１２１ａ及び１２１ｂ（１８０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の混合物をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１．７３ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）に窒素の雰囲気下で取り込んだ。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、セライトに吸着させた。粗物質を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中２０～５５％のＡＣＮ）によって精製して第１の溶出ジアステレオマーとして中間体１２２ａ（１４ｍｇ、９％）及び第２の溶出ジアステレオマーとして中間体１２２ｂ（１０５ｍｇ、６６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１１．３（Ｍ＋Ｈ）。

中間体１２１ｃを上記の手順と類似した様式で処理して中間体１２２ｃを提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１１．３（Ｍ＋Ｈ）。

中間体１２１ｄを上記の手順と類似した様式で処理して中間体１２２ｄを提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１１．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程５：５－アミノ－３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
５－アミノ－３－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
５－アミノ－３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは
５－アミノ－３－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン、Ｉ－３０ａ
ポリプロピレンバイアルに中間体１２２ａ（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０７８ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．０１３ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１９５ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、反応混合物を５０℃で一晩激しく撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（０．２９２ｍＬ）を添加し、続いて水（０．２９２ｍＬ）中のＣａＣｌ_２（２７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、最後に水（７×２ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、フッ素の除去を^１９Ｆ ＮＭＲによって確認した。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～３０％のＡＣＮ）によって精製してＩ－３０ａ（０．９７ｍｇ、７％）をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６５１．２（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ － ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １０Ｈ）， ２．５４ － ２．３０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １５Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ５４．５０ （ｓ， １Ｐ）， ５３．７２ （ｓ， １Ｐ）。

実施例６０Ａ
中間体１２２ａに代えて表に示された出発材料を用いて、実施例６０に記載されたように工程５から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例６０Ｂ
中間体６に代えて示されたＨ－ホスホネートを、中間体１１８に代えて示されたホスホロアミダイトを、中間体１２０ａ及び１２０ｂに代えて中間体カラムにおける化合物を用いて、実施例６０に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例６１
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンタノール、中間体１５０

工程１：（Ｒ）－４－ベンジル－３－（ペント－４－エノイル）オキサゾリジン－２－オン
乾燥ＴＨＦ（１．２５Ｌ）中の（Ｒ）－４－ベンジルオキサゾリジン－２－オン（１２５ｇ、７０５ｍｍｏｌ）の溶液にｎ－ＢｕＬｉ（２９６ｍＬ、７４０ｍｍｏｌ）を－４０℃で窒素雰囲気下で滴下して添加した。反応混合物を－４０℃で３０分間撹拌し、次いで－６５℃に冷却した。分離フラスコにおいて、塩化ピバロイル（１１８ｇ、９８６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．８０Ｌ）中の４－ペンタン酸（９１．７ｇ、９１６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２７ｇ、１．２６ｍｏｌ）の溶液に－６５℃で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで－６５℃に冷却した。この反応混合物に（Ｒ）－４－ベンジルオキサゾリジン－２－オン反応混合物を添加し、得られた混合物を－６５℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２．００Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．００Ｌ）。組み合わせた有機相をブライン（２．００Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を同じスケールで行われた別の反応物と組み合わせ、シリカゲルクロマトグラフィ（１：２０～１：５のＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））によって精製して（Ｒ）－４－ベンジル－３－（ペント－４－エノイル）オキサゾリジン－２－オンを黄色の油（２５０ｇ、６７％）として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．２８ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．９， １０．３， ６．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ － ５．１８ （ｍ， ２Ｈ，） ４．６３ － ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。

工程２：（４Ｒ）－３－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）－２－アリル－３－ヒドロキシ－５－フェニルペント－４－エノイル］－４－ベンジル－１，３－オキサゾリジン－２－オン
ＥｔＯＡｃ（２．５３Ｌ）中の（Ｒ）－４－ベンジル－３－（ペント－４－エノイル）オキサゾリジン－２－オン（１２６．５ｇ、４８５ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ_２（４．６１ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（９８．１ｇ、９７０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（７８．９ｇ、７２７ｍｍｏｌ）、及びＮａＳｂＦ_６（３７．５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液に（２Ｅ）－３－フェニルプロプ－２－エナール（８３．２ｇ、６３０ｍｍｏｌ）を室温で窒素の雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を同じスケールで行われた別の反応物と組み合わせ、セライトのパッドを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１．００Ｌ×３）で洗浄した。組み合わせた濾液を乾燥するまで濃縮した。ＭｅＯＨ（５．００Ｌ）及びＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＴＥＡでｐＨ＝８に調整し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１：２０～１：５のＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））によって精製して（４Ｒ）－３－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）－２－アリル－３－ヒドロキシ－５－フェニルペント－４－エノイル］－４－ベンジル－１，３－オキサゾリジン－２－オン（３１１ｇ、８１％）を黄色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．３７ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ，） ７．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ － ５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ － ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）。

工程３：（４Ｒ）－４－ベンジル－３－｛［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペント－３－エン－１－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン
ＤＣＭ（３．１１Ｌ）中の（４Ｒ）－３－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）－２－アリル－３－ヒドロキシ－５－フェニルペント－４－エノイル］－４－ベンジル－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１５６ｇ、３９５ｍｍｏｌ）の溶液に（１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（３．３５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、グラブス第２世代触媒）を室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を同じスケールで行われた別の反応物と組み合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１：２０～１：２のＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））によって精製して（４Ｒ）－４－ベンジル－３－｛［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペント－３－エン－１－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１８０ｇ、７９％）を淡黄色の固体として提供した、^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ７．２１ － ７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．８３ － ５．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）。

工程４：（１Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－オール
ＴＨＦ（１．３５Ｌ）中の（４Ｒ）－４－ベンジル－３－｛［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペント－３－エン－１－イル］カルボニル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン（９０．０ｇ、３１３ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ（２２．０ｇ、６８８ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＨ_４（１４．９ｇ、６８８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素の雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水性ＮａＯＨ（１０％、５００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５×１．０Ｌ）。組み合わせた有機相をブライン（１．０Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を同じスケールで行われた別の反応物と組み合わせ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中５～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。組み合わせた水相を濃縮し、（１：５～１：２のＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。カラムからの生成物を組み合わせて（１Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－オール（５８ｇ、８１％）を黄色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ５．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．６２ － ３．８２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５５ － ２．６８ （ｍ， １ Ｈ） ２．２１ －２．３４ （ｍ， １ Ｈ） １．９５ － ２．０４ （ｍ， １ Ｈ）。

工程５：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オール
ＤＣＭ（５２０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－オール（３６．０ｇ、３１５ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（１０１ｇ、４７２ｍｍｏｌ）を０℃で窒素の雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を組み合わせ、セライト（１００ｇ）を添加し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１：２のＥｔＯＡｃ：ＰＥ～ＥｔＯＡｃ～１：１０のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オール（１５．０ｇ、３６．６％）を黄色の固体として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）。

工程６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（メトキシメトキシ）－３－［（メトキシメトキシ）メチル］－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン
０℃の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オール（１７．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（１０５ｇ、８１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭＯＭ－Ｃｌ（６５．６ｇ、８１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、水次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１：１０～１：３のＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））によって精製し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（１：１０～１：３のＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））によってさらに精製して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（メトキシメトキシ）－３－［（メトキシメトキシ）メチル］－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１４．０ｇ、３８％）を黄色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ４．８０ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）。

工程７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテート
ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（メトキシメトキシ）－３－［（メトキシメトキシ）メチル］－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１４ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＡｃ（３１．３ｇ、３２０ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（１８．２ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、水（５００ｍＬ×２）で洗浄した。ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を添加してｐＨを７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出し、ブラインによって洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１：５～１：２のＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））によって精製し、次いで１ｇ及び２ｇのスケールで行われた追加の反応物を組み合わせ、シリカゲルクロマトグラフィ（１：１０～１：２のＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））によって再精製して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテートを無色の油（７．４ｇ、３４％）として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ４．９７ － ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）。

工程８：（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－アセトキシ－２－（メトキシメトキシ）－３－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチル｝オキシ）（オキソ）酢酸
Ｅｔ_２Ｏ（３５．７ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテート（９９２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素の雰囲気下で０℃に冷却し、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ、３．５６ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（６．４０ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、Ｅｔ_２Ｏ中に抽出し（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて粗（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－アセトキシ－２－（メトキシメトキシ）－３－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチル｝オキシ）（オキソ）酢酸（１．４２ｇ）を透明な油として提供し、これを精製をせずに使用した。

工程９：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテート及び
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテート
ゴム隔膜が装着された１００ｍＬの丸底フラスコに（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－アセトキシ－２－（メトキシメトキシ）－３－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチル｝オキシ）（オキソ）酢酸（１．２５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（４０．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、リン酸水素二ナトリウム（１．０１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ－フルオロ－Ｎ’－クロロメチル－トリエチレンジアミン－ビス（テトラフルオロボレート）（５．６９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、アセトン（２７．５ｍＬ）及び水（７．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、アルゴンのバルーンを取り付けた。フラスコを２つのＫｅｓｓｉｌ（登録商標）ＬＥＤイルミネーター（モデルＨ１５０ｂｌｕｅ）の間に配置し、反応混合物を２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔ_２Ｏ中に抽出した（３回）。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテート及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテートをジアステレオマーの混合物（５７８ｍｇ、５８％）として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ５．１７ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．８９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．８４ － ４．７６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．７４ － ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ３．９９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９５ － ３．８６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６３ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４６ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － ２．０６ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．０６ － ２．０３ （ｍ， １．５Ｈ）， １．７１ － １．６２ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．５６ － １．４４ （ｍ， ０．５Ｈ）。

工程１０：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンタノール及び
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンタノール
メタノール（３５．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテート及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチルアセテート（１．４２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１３５ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、その後さらに炭酸カリウム（２３３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０％～９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンタノール及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンタノールをジアステレオマーの混合物（４７５ｍｇ、３９％）として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．７５ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ － １．３２ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．３２ － １．２０ （ｍ， ０．５Ｈ）。

工程１１：４－クロロ－６－（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチル｝オキシ）ピリミジン
ＴＨＦ（１４．５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンタノール及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンタノール（１．１９ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４３．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３９２ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン（１．０２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０％～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して４－クロロ－６－（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチル｝オキシ）ピリミジンを第１の溶出ジアステレオマー（５８４ｍｇ、３３％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３５１．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程１２：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－［（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ］－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の４－クロロ－６－（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－４－［（メトキシメトキシ）メチル］シクロペンチル｝オキシ）ピリミジン（２７０．５ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ溶液（６Ｎ、２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性重炭酸アンモニウム（５ｍＭ）中１０～１００％のＡＣＮ）によって精製して（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－［（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ］－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（１８５ｍｇ、９１％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程１３：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－３－［（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ］－２－フルオロシクロペンタノール
４，４’－ジメトキシトリチルクロライド（５４３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をピリジン（１２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－［（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ］－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（３７９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％～１００％のＥｔＯＡｘ）によって精製して（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－３－［（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ］－２－フルオロシクロペンタノール（５５０ｍｇ、６８％）を白色の粉末として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ８．５８ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１９ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５２ － ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．５， ５２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）。

工程１４：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンタノール、中間体１５０
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－３－［（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ］－２－フルオロシクロペンタノール（５４８ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解した。パラジウム（炭素上に１０％、６．０ｍｇ）を溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間水素の雰囲気下とした。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－｛［ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝－２－フルオロ－３－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンタノール、中間体１５０（４９４ｍｇ、９６％）を白色の固体として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６２
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－３９ａ（ＭＬ０１１６８５１６）及びＩ－３９ｂ（ＭＬ０１１６８５１４）

工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｒ）－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート、または
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（｛［（Ｓ）－（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－（ヒドロキシメチル）－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル］オキシ｝メチル）－４－（ピリミジン－４－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート
Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩としての中間体１５１（２６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＮ－［９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［２－シアノエトキシ－（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル］オキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド（８５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を組み合わせ、ＡＣＮ（３×１０ｍＬ）から濃縮した。次いで残渣をアルゴンの雰囲気下でＡＣＮ（２．４６ｍＬ）に溶解した。分離フラスコにおいて、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（２６３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＡＣＮに溶解し、次いで濃縮し（３×５ｍＬ）、ＡＣＮ（１．１３ｍＬ）に再度溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（１６６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４５分間継続した。反応混合物を濃縮し、真空下で１０分間乾燥させた。次いで残渣を酢酸（２．７０ｍＬ）及び水（０．６７ｍＬ）に溶解し、２分間超音波処理し、室温で１時間撹拌した。トルエンを添加し（１５ｍＬ）、反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（２×１５ｍＬ）と共沸させた。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）によって精製して中間体１５２をジアステレオマーの混合物（４９０ｍｇ、６５％）として提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９１．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－１５－フルオロ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－１５－フルオロ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－１５－フルオロ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１０－（２－シアノエトキシ）－１５－フルオロ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、中間体１５３ａ及び１５３ｂ
中間体１５２（４９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３×２０ｍＬ）から濃縮し、真空下で１０分間乾燥させ、次いでピリジン（８．９０ｍＬ）に窒素の雰囲気下で溶解した。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（２８４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（０．２８ｍＬ）を添加し、続いて３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（１３１ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで撹拌を室温で３０分間継続した。追加部分の３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（１３４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１時間継続した。トルエンを添加し（１５ｍＬ）、反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（２×１５ｍＬ）から濃縮した。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１００％のＡＣＮ）によって精製して第１の溶出ピークとして中間体１５３ａ（１００ｍｇ、２５％）（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９０５．２（Ｍ＋Ｈ））及び第２の溶出ピークとして中間体１５３ｂ（１２０ｍｇ、３０％）（ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９０５．２（Ｍ＋Ｈ））を提供した。

工程３：Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１５－フルオロ－１０－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１５－フルオロ－１０－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１５－フルオロ－１０－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミドまたは
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１５－フルオロ－１０－ヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド、中間体１５４ａ
中間体１５３ａ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下でメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、３．３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で１０分間乾燥させた。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～６０％のＡＣＮ）によって精製して中間体１５４ａ（５３ｍｇ、６１％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７８２．１（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１０，１６－ジヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１０，１６－ジヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１０，１６－ジヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンまたは
２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－１０，１６－ジヒドロキシ－２－オキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２－スルファニル－１０－スルフィドデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－３９ａ
ポリプロピレンチューブにおいて、中間体１５４ａ（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をピリジン（０．３５ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．０５９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（０．８８ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１．３２ｍＬ）を添加し、続いて水（１．３２ｍＬ）中の塩化カルシウム（１２２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、セライトを水（５×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して白色の固体を得た。ＨＦは^１９Ｆ ＮＭＲによって観察されなかった。粗混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１５％のＡＣＮ）によって精製してＩ－３９ａ（３５ｍｇ、５７％）をＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６６８．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６－５．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０１－４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１－４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．６８－２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １８Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ５７．０４ （ｓ， １Ｐ）， ５４．３９ （ｓ， １Ｐ）。

実施例６２Ａ
中間体１５３ａに代えて表に示された出発材料（中間体１５３ｂ）を用いて、実施例６２に記載されたように工程３から開始して以下に挙げられた化合物（Ｉ－３９ｂ）を調製した。

実施例６３
２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－２，１０，１６－トリヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン

工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート
モレキュラーシーブを添加せずに実施例４９の工程１に記載の手順に従って（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート（中間体１５５、４４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び中間体９０（１．１６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨ）による精製により所望の生成物がジアステレオマーの混合物（１．０１ｇ、８１％）として提供された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１００３．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート及び
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］テトラヒドロフラン－３－イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート
実施例４９の工程２に記載の手順に従って室温で２．５時間撹拌して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｓ）－（２－シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（｛［（Ｒ）－（２－シアノエトキシ）（｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－［２－（イソブチリルアミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル｝オキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）－２－フルオロ－３－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）シクロペンチル水素ホスホネート（１．００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から中間体１６０を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～８０％のＭｅＯＨ）による精製により所望の生成物がジアステレオマーの混合物（０．７４ｇ、７３％）として提供された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０２１．４（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：Ｎ－｛９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１５－フルオロ－２－ヒドロキシ－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド及び
Ｎ－｛９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１５－フルオロ－２－ヒドロキシ－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド
実施例４８の工程１に記載の手順に従って中間体１６０（５７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１００％のＡＣＮ）による精製により所望の生成物がジアステレオマーの混合物（３８７ｍｇ、６７％）として提供された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０１９．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－２，１０－ジヒドロキシ－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン
実施例１４の工程３に記載の手順に従って室温で３時間撹拌してＮ－｛９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１５－フルオロ－２－ヒドロキシ－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド及びＮ－｛９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１０－（２－シアノエトキシ）－１５－フルオロ－２－ヒドロキシ－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－メチルプロパンアミド（３８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性アンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～１００％のＡＣＮ）による精製により所望の化合物（２３９ｍｇ、７１％）が提供された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９６．３（Ｍ＋Ｈ）。

工程５：２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－２，１０，１６－トリヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン
実施例１４の工程４に記載の手順に従って５０℃で一晩撹拌して２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－２，１０－ジヒドロキシ－１６－［（３－ヒドロキシ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］－２，１０－ジオキシド－１４－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（２２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ（水性トリエチルアンモニウムアセテート（１０ｍＭ）中０～２０％のＡＣＮ）による精製により２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－２，１０，１６－トリヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンがＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩（３５ｍｇ、１７％）として提供された。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３６．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程６：２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－２，１０，１６－トリヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン、Ｉ－４０
実施例１６の工程５に記載の手順に従って２－アミノ－９－［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－２，１０，１６－トリヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（１，３，５－トリアジン－２－イルアミノ）デカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（３２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩から標記化合物のビス－ナトリウム塩を調製した。収集された材料の一晩の凍結乾燥によりＩ－４０が二ナトリウム塩（２５ｍｇ、９８％）として提供された。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６３６．３（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ） δ －０．９５ （ｓ， １Ｐ）， －１．３０ （ｓ， １Ｐ）。

実施例６３Ａ
中間体１５５に代えて表に示されたＨ－ホスホネートを用いて、実施例６３に記載されたように工程１から開始して以下に挙げられた化合物を調製した。

実施例６４
６－（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、中間体１５６

工程１：４－（ベンジルオキシ）－６－クロロピリミジン
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のフェニルメタノール（２０．２ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６０％のＮａＨ（１１．０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で少しずつ添加した。得られた懸濁液を１５℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン（２８．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ～ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製して標記化合物（２９．４ｇ、７１％）を黄色の油として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）。

工程２：６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）ピリミジン－４－アミン
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－６－クロロピリミジン（１５．０ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－４－｛［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝シクロペンタン－１－アミン（２８．６ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、６０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ～ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して標記化合物（２５．０ｇ、６３％）を黄色の油として提供した。

工程３：６－（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、中間体１５６
６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロペンチル）ピリミジン－４－アミン（２５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４２６ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５重量％、１．００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で添加した。混合物をＨ_２でパージ及びフラッシュし（３回）、次いで１５℃でＨ_２下（４０ｐｓｉ）で４時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を濃縮して標記化合物（２０．４ｇ、９７％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４９６．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６５
生物学的プロトコル及びＳＴＩＮＧ結合アッセイデータ
ＳＴＩＮＧのクローニング、発現、及び精製
残基１４０～３７９（Ｈ２３２Ｒ）をコードするヒトＳＴＩＮＧ（アクセッション番号ＧＢ：ＢＣ０４７７７９）ＤＮＡを、Ｎ末端ＨＩＳ及びＣ末端Ａｖｉタグ付き融合タンパク質、ならびにＨＩＳタグとＳＴＩＮＧの間のｒＴＥＶ切断部位としてｐＥＴ２８にクローニングした。配列をＥ．ｃｏｌｉ発現系を使用して組換えタンパク質の発現前に確認した。

発現のため、ＳＴＩＮＧ発現ベクターをＢＬ２１（ＤＥ３）細胞中に形質転換した。ＩＰＴＧを添加し、１６℃で２０時間発現させることによって発現を誘導した。

精製のため、ＳＴＩＮＧをニッケル親和性樹脂（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃２５２１５）によって精製し、続いてＴＥＶ酵素切断及びＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃２８－９８９３－３５）精製をした。部位特異的インビトロビオチン化のため、精製されたＡｖｉタグ付きＳＴＩＮＧタンパク質をビオチン（ＳＵＰＥＬＣＯ＃４７８６８）、ＡＴＰ（ＳＩＧＭＡ＃Ａ７６９９）及びＢｉｒＡ酵素とインキュベートし、続いてＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃２８－９８９３－３５）を介してさらなる精製をした。ビオチン化は、質量分析によって確認した。

ヒトＳＴＩＮＧ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ
白色３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７５）のウェルにＤＭＳＯ中の４０ｎＬの試験化合物を添加した。フルオレセイン標識リガンド（ｃ［Ｇ（２’，５’）ｐ－２’－Ｆｌｕｏ－ＡＨＣ－Ａ（３’，５‘）ｐ］－Ｂｉｏｌｏｇ Ｃ１９５、１００ｎＭ最終）及びＴｂ標識ストレプトアビジン（ストレプトアビジン－Ｔｂ クリプテート－ＣｉｓＢｉｏ ６１０ＳＡＴＬＢ）を含有する２ｕＬのＳＴＩＮＧアッセイ緩衝液（ＰＢＳ、０．０１％のＢＳＡ）を添加した。次いで、ＳＴＩＮＧタンパク質（１００ｎＭ最終）を含有する２ｕＬのＳＴＩＮＧアッセイ緩衝液を添加し、混合物を室温で６０分間インキュベートした。次いで、プレートをＢＭＧ ＰｈｅｒａＳｔａｒ Ｐｌｕｓリーダー（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎモジュール）で読み取った。

上述のアッセイ方法のため、様々な濃度での試験化合物の阻害率を、未処理の及びＤＭＳＯのみで処理した試料に対して計算した。化合物濃度対阻害率曲線を適合してＩＣ_５０値を生成した。当業者は、単一濃度での阻害率またはＩＣ_５０値のいずれかとして生成される値が実験的変動を受けることを理解する。

ＴＨＰ－１ Ｄｕａｌ Ｌｕｃｉａレポーター遺伝子アッセイ条件
ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ＃ｔｈｐｄ－ｎｆｉｓ）は、５つのインターフェロン（ＩＦＮ）刺激応答要素と組み合わせたＩＳＧ５４（インターフェロン刺激遺伝子）最小プロモーターの制御下で、分泌ルシフェラーゼレポーター遺伝子であるＬｕｃｉａルシフェラーゼ遺伝子の安定的融合によってヒトＴＨＰ－１単球細胞株から誘導された。実験の日に、増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、２ｍＭのＬ－グルタミン、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍＬのＮｏｒｍｏｃｉｎ（商標）、１００Ｕ／ｍＬ－１００μｇ／ｍＬのＰｅｎ－Ｓｔｒｅｐ、１０μｇ／ｍＬのブラスチシジン、及び１００μｇ／ｍＬのゼオシン）中でウェル当たり７５００細胞／２５μｌの密度で黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５６６９７）に播種した。細胞プレートに６２．５ｎＬの試験化合物を投薬し、次いで３７℃で２０時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、１５μＬ／ウェルのＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ＃ｒｅｐ－ｑｌｃ１）を添加し、ＬｅａｄＳｅｅｋｅｒを使用して発光を直ちに測定した。

上述のアッセイ方法について、様々な濃度での試験化合物の発光シグナル誘導率を、未処理の及びＤＭＳＯのみで処理した試料に対して計算した。化合物濃度対パーセントシグナル誘導曲線をＥＣ_５０値を生成するために適合した。当業者は、ＥＣ_５０値として生成された値が実験的変動を受けることを理解する。

上記で詳述したように、本開示の化合物は、ＳＴＩＮＧを調節する。所定の実施形態では、本開示の化合物は、以下の表に示されるＩＣ_５０及びＥＣ_５０値を有するＳＴＩＮＧアゴニストである。

所定の実施形態が例示され、説明されているが、以下の特許請求の範囲で定義されているように、そのより広い観点で技術から逸脱することなく、当該技術分野の通常の技術に従って、変更及び改変がそこでなされ得ることが理解されるべきである。

本開示は、本出願に記載された特定の実施形態に関して限定されるものではない。当業者には明らかであるように、改変及び変形が、その趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書に列挙されたものに加えて、本開示の範囲内で機能的に均等な方法及び組成物は、前述の説明から当業者に明らかである。そのような改変及び変形は、添付の特許請求の範囲に入ることが意図されている。本開示は、そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の完全な範囲とともに、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるべきである。本開示は、当然に変化し得る特定の方法、試薬、化合物組成物、または生物学的システムに限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを記述する目的のためのものであり、限定することは意図されていないことも理解されたい。

本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、発行済み特許、及び他の文書は、各々の個々の刊行物、特許出願、発行済み特許、または他の文書が、その全体が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる文章に含まれる定義は、本開示の定義と矛盾する範囲で除外される。

Claims (31)

1. 式（Ｉ）の化合物：
   

   

   
   、
   またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
   Ｘ^１は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
   Ｘ^２は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
   Ｙ^ａは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＣＨ_２－であり；
   Ｙ^ｂは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ^ａ－（式中、Ｒ^ａは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである）であり；
   Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、または－ＮＨＲ^ｂであり；
   Ｒ^２は、水素またはフルオロであり；
   Ｒ^３は、水素であり；Ｒ^４は、水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^ｂ、または－ＮＨＲ^ｂであり；またはＲ^３及びＲ^４は、一緒になって－ＣＨ_２Ｏ－を形成し；
   Ｒ^５は、水素またはフルオロであり；
   Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
   環Ａは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する任意に置換された５もしくは６員単環式ヘテロアリール環、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９もしくは１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ａは、前記環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｙ^ｂは、環Ａの炭素原子に結合しており；
   環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２～５個のヘテロ原子を含有する任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリール環であり；環Ｂは、前記環内に少なくとも２個のＮ原子を含む）。
2. 式（ＩＩ）：
   

   

   
   で表される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
   （式中：Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｙ ^ａ 、Ｙ ^ｂ 、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、環Ａおよび環Ｂは、請求項１の定義に同じである）。
3. Ｘ^１及びＸ^２は、－ＳＨであり；
   各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、独立して、Ｒ_ｐまたはＳ_ｐである、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
4. Ｘ^１及びＸ^２は、－ＳＨであり；
   各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、Ｒ_ｐである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
5. Ｙ^ａは、－Ｏ－である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
6. Ｙ^ｂは、－Ｏ－である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
7. Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、Ｒ^２は、水素またはフルオロである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
8. Ｒ^３は、水素であり；
   Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨであり；
   Ｒ^５は、水素またはフルオロである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
9. Ｒ^１は、フルオロまたは－ＯＨであり；
   Ｒ^４は、水素またはフルオロであり；
   Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５は、水素である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
10. 式（ＩＶ）：
    

    

    
    で表される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
    （式中、Ｒ^１及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
    環Ａおよび環Ｂは、請求項１の定義に同じである）。
11. 各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、独立して、Ｒ_ｐまたはＳ_ｐである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
12. 環Ａは、１～３個のＮ原子を含有する任意に置換された６員単環式ヘテロアリール環である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
13. 環Ａは、下式で表される基
    

    

    
    である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
14. 環Ｂは、３～５個のＮ原子を含有する任意に置換された９員二環式ヘテロアリール環であり；
    前記Ｙ^ａ含有５員環は、環Ｂの窒素原子に結合している、請求項１～１１および１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
15. 環Ｂは、下式で表される基
    

    

    
    から選択される、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
16. 環Ｂは、下式で表される基
    

    

    
    である、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
17. 式（ＶＩ）：
    

    

    
    で表される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中
    Ｘ^１は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
    Ｘ^２は、－ＳＨまたは－ＯＨであり；
    Ｙ^ｂは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＭｅ－であり；
    Ｒ^１は、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＲ^ｂであり；
    Ｒ^２は、水素またはフルオロであり；
    Ｒ^３は、水素であり；Ｒ^４は、水素、フルオロ、または－ＯＨであり；
    Ｒ^５は、水素またはフルオロであり；
    Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
    各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＯＲ^１１、－ＮＨＲ^１１、－ＣＮ、－ＮＯ_２、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１２であり；
    Ｒ^１１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
    Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；
    ｍは、０、１、または２であり；
    Ｚ^１は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
    Ｒ^２１は、水素または－ＣＨ_３であり；
    Ｒ^２２は、水素、－ＮＨ_２、または－ＣＨ_３である）。
18. Ｙ^ｂは、－Ｏ－である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
19. Ｘ^１及びＸ^２は、－ＳＨであり、各ホスホロチオエート結合の前記リン原子は、キラルであり、独立して、Ｒ_ｐまたはＳ_ｐである、請求項１７および１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
20. Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５は、水素である、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
21. Ｒ^１は、水素、フルオロ、または－ＯＨである、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
22. Ｒ^４は、水素またはフルオロである、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
23. ｍは、０である、請求項１７～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
24. Ｚ^１は、Ｎである、請求項１７～２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
25. Ｒ^２１は、水素である、請求項１７～２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
26. Ｒ^２２は、－ＮＨ_２である、請求項１７～２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
27. 前記化合物は、下式で表される化合物
    

    

    
    、
    

    

    
    、
    

    

    
    、
    

    

    
    、
    

    

    
    、
    

    

    
    、及び
    

    

    
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
28. （ａ）請求項１７～２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び（ｂ）薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
29. 対象における細胞増殖障害を治療するための組成物であって、治療的有効量の請求項１７～２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、前記組成物。
30. 前記細胞増殖障害は、がんである、請求項２９に記載の組成物。
31. 抗原及び請求項１７～２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ワクチン組成物。