JP2021506948A - Sglt阻害剤及びその応用 - Google Patents
Sglt阻害剤及びその応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021506948A JP2021506948A JP2020536649A JP2020536649A JP2021506948A JP 2021506948 A JP2021506948 A JP 2021506948A JP 2020536649 A JP2020536649 A JP 2020536649A JP 2020536649 A JP2020536649 A JP 2020536649A JP 2021506948 A JP2021506948 A JP 2021506948A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- groups
- pharmaceutically acceptable
- isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 13
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 title description 5
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 156
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 108091006277 SLC5A1 Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 102000058090 Sodium-Glucose Transporter 1 Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- -1 organic acid salts Chemical class 0.000 description 101
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 38
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 38
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 34
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 31
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- 101000716688 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 4
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZXOCGDDVNPDRIW-NHFZGCSJSA-N Tofogliflozin Chemical compound O.C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(CO[C@@]23[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 ZXOCGDDVNPDRIW-NHFZGCSJSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 4
- 102000052194 human SLC5A1 Human genes 0.000 description 4
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 description 4
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950006667 tofogliflozin Drugs 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 3
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methylsulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SC)O2)O)=CC=C1Cl QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-UKLRSMCWSA-N dextrose-2-13c Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[13C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-UKLRSMCWSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 2
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,3-dimethylbutan-2-yl)oxyboronic acid Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)OB(O)O BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006553 (C3-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound CC(O)=CC(C)=O POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N Luseogliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)S2)O)=C(OC)C=C1C WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N formonitrile;sodium Chemical compound [Na].N#C ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 229950000991 ipragliflozin Drugs 0.000 description 1
- AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N ipragliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(F)C(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)=C1 AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229950004397 luseogliflozin Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000822 oral exposure Toxicity 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 229950005268 sotagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032895 transmembrane transport Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004926 tubular epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/20—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hydrogen atoms and substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/22—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
mは1又は2であり、
nは0、1又は2であり、
Dは−O−又は−C(R1)(R2)−であり、
環Aはフェニル基及び5〜6員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1はH、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ、
R2はH、F、Cl、Br及びIから選ばれ、
或いは、R1とR2は連結されて5〜6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基から選ばれ、前記C1-3アルキル基及び前記C1-3アルコキシ基は1、2又は3個のRにより置換されてもよく、
R4はC1-3アルキル基から選ばれ、前記C1-3アルキル基は1、2又は3個のRにより置換されてもよく、
RはF、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ、
前記5〜6員ヘテロアリール基及び前記5〜6員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立に−NH−、−O−、−S−及びNから選ばれる1、2、3又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。)
R1、R2、R3及びR4は本発明で定義されたとおりである。
本発明の化合物は、インビトロで優れたHuman−SGLT1及びHuman−SGLT2に対する阻害活性を有し、動物の体内で良好な血糖降下効果を示す。
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を持つ。特定の用語又は語句は、特に定義されていない場合、不明確又は不明瞭であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解すべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、この商品名に対応する商品又はその活性成分を指す。ここで使用される「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はその他の問題や合併症を引き起こすことなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適した化合物、材料、組成物及び/又は剤形を指し、合理的な利益/リスク比がある。
化合物は手動或いはChemDraw(登録商標)ソフトウェアにより命名され、市販化合物はベンダーカタログ名を使用する。
予め乾燥させた3口フラスコ(500mL)に、化合物A−1−1(20g,84.78mmol,10.87mL,1eq)及びテトラヒドロフラン(125mL)を順次加え、窒素ガス置換を行い、−78℃に降温した後、n−ブチルリチウム(2.5M,37.64mL,1.11eq)を緩やかに滴下し、0.5時間撹拌した。最後に、化合物A−1−2(12.5g,93.26mmol,1.1eq)を加え、0℃に緩やかに昇温して0.5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を用いて0〜10℃で緩やかにクエンチし、酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、有機相を併せて、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄して、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ過により除去した後、溶媒を減圧除去し、化合物粗製品A−1−3を得て、精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。
予め乾燥させた3口フラスコ(1000mL)に、化合物A−1−3(23.2g,79.82mmol,1eq)及びトルエン(600mL)を順次加え、最後に、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.82g,9.58mmol,0.12eq)を加えた。窒素ガス置換を行い、130℃に加熱して10時間撹拌した(トラップを用いる)。反応終了後、反応液を降温した後、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル系)により分離して、化合物A−1−4を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ: 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 5.91 (dt, J=1.3, 2.6 Hz, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 4H), 2.19 (tt, J=6.7, 13.7 Hz, 2H).
予め乾燥させた1口フラスコ(100mL)に、化合物A−1−4(2.9g,10.62mmol,1eq)、ピナコールボレート(5.39g,21.24mmol,2eq)、酢酸カリウム(3.13g,31.85mmol,3eq)及び1,4−ジオキサン(30mL)を順次加え、窒素ガス置換をした後、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(776.94mg,1.06mmol,0.1eq)を加えた。再次窒素ガス置換を行い、70℃に加熱して10時間撹拌した。反応終了後、反応液を降温して、溶媒を減圧蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル系)により精製し、化合物A−1を得た。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ: 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.97 (br s, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 4H), 2.19 (tt, J=6.6, 13.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H).
3L3つ口フラスコに化合物B−1−1(30g,127.41mmol,1eq)及びテトラヒドロフラン(6mL)を加え、窒素ガスを導入しながらボランテトラヒドロフラン錯体(1M,382.23mL,3eq)を加え、25℃で混合液を16時間反応させた。反応終了後、25℃で反応液にメタノール(150mL)を滴下しながら、窒素ガスを導入し、クエンチ終了後、45℃で水ポンプにより乾固するまで濃縮させ、化合物B−1−2を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J=5.3 Hz, 2H).
3つ口フラスコに化合物B−1−2(27g,121.91mmol,1eq)及びジメチルホルムアミド(150mL)を加え、窒素ガスを吸引して交換した後、0℃で水素化ナトリウム(9.75g,243.82mmol,60%purity,2eq)を加えて、半時間後、臭化アリル(44.24g,365.73mmol,32.06mL,3eq)を加え、25℃で混合液を15.5時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)でクエンチし、塩化メチレン(100mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(500mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を45℃で水ポンプにより乾固するまで減圧濃縮させた。粗製品をフラッシュクロマトグラフカラム(SiO2、100−200メッシュ、PE:EA=1:0〜10:1)により精製した。化合物B−1−3を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.08 - 5.91 (m, 1H), 5.39 (q, J=1.6 Hz, 1H), 5.34 (q, J=1.5 Hz, 1H), 5.29 - 5.24 (q, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.13 (td, J=1.3, 5.6 Hz, 2H).
3つ口フラスコに化合物B−1−4(9.9g,36.23mmol,1eq)及びTHF(70.5mL)を加え、窒素ガスを吸引して交換した後、0℃に冷却し、tert−ブチルグリニャール試薬(2M,29.70mL,1.64eq)を加えて、0℃で混合液を1時間反応させた。反応液1とした。3つ口フラスコに化合物B−1−3(12.32g,47.09mmol,1.3eq)及びテトラヒドロフラン(141mL)を加え、窒素ガスを吸引して交換した後、−78℃に冷却してn−ブチルリチウム(2.5M,21.74mL,1.5eq)を加え、−78℃で混合液を0.5時間反応させた。反応液2とした。次に、注射器を用いて反応液1を反応液2に滴下した。−78℃で1時間、25℃で13.5時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(400mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(1000mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を45℃で水ポンプにより乾固するまで減圧濃縮させた。粗製品をフラッシュクロマトグラフカラム(石油エーテル/酢酸エチル系)により精製して、化合物B−1−5を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.21 (s, 1H), 7.94 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.05 - 5.94 (m, 1H), 5.38 (dd, J=1.5, 17.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.63 (br d, J=3.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.97 (d, J=4.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
反応フラスコに化合物B−1−5(8g,21.69mmol,1eq)、塩化セリウム七水和物(9.70g,26.03mmol,2.47mL,1.2eq)及びメタノール(180mL)を加え、窒素ガスを吸引して交換した後、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.64g,43.38mmol,2eq)を加え、25℃で混合液を16時間反応させた。反応終了後、まず、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(250mL)でクエンチし、次に飽和食塩水(250mL)を加えて、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し(分離しにくい場合、珪藻土で濾過した後に分液する)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を45℃で水ポンプにより乾固するまで減圧濃縮させ、化合物B−1−6を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 6.05 - 5.92 (m, 2H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 5.28 - 5.18 (m, 2H), 4.64 - 4.59 (m, 2H), 4.49 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 5H), 3.36 (br s, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
反応フラスコに化合物B−1−6(7.2g,19.42mmol,1eq)、水(45mL)及び酢酸(44.31g,737.82mmol,42.20mL,38eq)を加え、100℃で混合液を7時間反応させた。反応終了後、反応液を45℃で水ポンプにより乾固するまで減圧濃縮させた。トルエン(100mL×2)と共沸して乾燥させた。化合物B−1−7を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.42 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.09 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 5.80 (tt, J=6.0, 16.8 Hz, 1H), 5.54 - 5.08 (m, 4H), 4.58 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 4.43 (br s, 2H), 4.08 (br s, 1H), 4.14 - 3.80 (m, 3H), 3.62 - 3.28 (m, 3H), 2.20 (br s, 1H).
1口フラスコに化合物B−1−7(6g,18.14mmol,1eq)、トリエチルアミン(12.11g,119.72mmol,16.66mL,6.6eq)及びアセトニトリル(110mL)を加え、次に酢酸無水物(12.22g,119.72mmol,11.21mL,6.6eq)及びジメチルアミノピリジン(22.16mg,181.40umol,0.01eq)を順次加え、25℃で混合液を16時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和重硫酸ナトリウム水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(200mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を45℃で水ポンプにより乾固するまで減圧濃縮させた。粗製品をフラッシュクロマトグラフカラム(石油エーテル/酢酸エチル系)により精製し、化合物B−1−8を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.49 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (dd, 1H), 5.99 (tdd, J=5.6, 10.4, 17.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.41 - 5.36 (m, 1H), 5.36 - 5.31 (m, 1H), 5.30 - 5.23 (m, 2H), 5.17 - 5.10 (t, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 3H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 2.13 - 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
反応フラスコに化合物B−1−8(6.5g,13.03mmol,1eq)、酢酸ナトリウム(4.28g,52.11mmol,4eq)、水(13mL)及び氷酢酸(117mL)を加え、窒素ガスを吸引して交換した後、5℃に冷却して二塩化パラジウム(5.08g,28.66mmol,2.2eq)を加え、25℃で混合液を16時間反応させた。反応終了後、反応液を45℃で水ポンプにより乾固するまで減圧濃縮させた。粗製品をフラッシュクロマトグラフカラム(石油エーテル/酢酸エチル系)により精製した。化合物B−1−9を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.1, 8.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (t, 1H), 5.30 - 5.23 (t, 1H), 5.15 (t, J=9.6 Hz, 1H), 4.77 (br d, J=2.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.15 - 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
反応フラスコに化合物B−1−9(1g,2.18mmol,14.04μL,1eq)、トリフェニルホスフィン(857.44mg,3.27mmol,1.5eq)及び塩化メチレン(20mL)を加え、窒素ガスを吸引して交換した後、半時間撹拌し、0℃でN−ブロモスクシンイミド(581.85mg,3.27mmol,1.5eq)を加え、25℃で混合液を15.5時間反応させた。反応終了後、反応液を25℃で乾固するまで濃縮させた。粗製品をフラッシュクロマトグラフカラム(石油エーテル/酢酸エチル系)により精製した。化合物B−1を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (t, 1H), 5.30 - 5.23 (m, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (d, 1H), 4.53 (t, J=9.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.13 (s, 2H), 2.08 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 2.01 (m, 3H), 1.91 - 1.86 (m, 3H).
水素化アルミニウムリチウム(11g,289.82mmol,1.25eq)を0℃でテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、窒素ガス置換を3回行うことで、窒素ガスで満たして保護した。化合物B−2−1(50g,232.51mmol,1eq)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解して、0℃で反応液に緩やかに加えた。気泡が生じると、反応を25℃に昇温して2時間反応させた。まず、0℃で水(11mL)を緩やかに滴下し、次に15%の水酸化ナトリウム水溶液(11mL)を滴下し、最後に水(33mL)を加えた。ろ過して、酢酸エチルで濾滓を2回洗浄した。ろ液を回転蒸発させた。化合物粗製品B−2−2を得た。
化合物B−2−2(47.9g,238.24mmol,1eq)をジメチルホルムアミド(120mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(14.29g,357.36mmol,60%純度,1.5eq)を加え、25℃で0.5時間撹拌した後、反応液に3−ブロモプロペン(57.64g,476.47mmol,41.17mL,2eq)を緩やかに加え、25℃で2時間反応させ続けた。反応終了後、0℃で水(50mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(500mL×2)を加えて抽出し、次に水(50mL×2)で洗浄し、さらに飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル系)により精製して、目標化合物B−2−3を得た。
化合物B−2−3(18.5g,76.72mmol,1.2eq)を−78℃でテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、窒素ガスで保護した後、n−ブチルリチウム(2.5M,33.25mL,1.3eq)を加えた。−78℃で0.5時間反応させた。また、化合物B−1−4(17.47g,63.93mmol,1eq)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、0℃に降温し、窒素ガスで保護した後、tert−ブチルマグネシウムクロリド(1.7M,41.37mL,1.1eq)を滴下して、0℃で0.5時間反応させた。−78℃でマグネシウムアルコキシド溶液をアルキルリチウム溶液に緩やかに加えた。反応液を−78℃で0.5時間反応させた後、25℃に昇温して15.5時間反応させ続けた。反応終了後、0℃で反応液に塩化アミン溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(200mL)を加えて反応液を希釈した後、水(50mL×2)で洗浄した。有機相を併せた後、飽和食塩水(50mL×2)で水を除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、回転蒸発させ、粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル系)により精製し、目標化合物B−2−4を得た。
化合物B−2−4(17.80g,51.09mmol,1eq)をメタノール(100mL)に溶解し、0℃に降温して、塩化セリウム(III)七水和物(22.84g,61.31mmol,5.83mL,1.2eq)、水素化ホウ素ナトリウム(3.87g,102.18mmol,2eq)を順次加え、25℃に昇温して16時間反応させた。反応終了後、反応液に水(30mL)を加えてクエンチし、回転蒸発させた。次に酢酸エチル(100mL)を加えて希釈し、水(50mL×2)で洗浄し、さらに飽和食塩水(50mL×2)で水を除去し、最後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、乾固するまで減圧濃縮させた。目標化合物B−2−5を得た。
化合物B−2−5(10.22g,29.17mmol,1eq)を水(100mL)と氷酢酸(100mL)に溶解し、100℃で16時間反応させた。反応終了後、溶媒60℃を真空で回転蒸発させ、次にトルエンを用いて3回乾燥させた。化合物B−2−6を得た。
化合物B−2−6(9.52g,30.68mmol,1eq)及び酢酸無水物(25.05g,245.41mmol,22.98mL,8eq)をピリジン(40mL)に溶解し、25℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル(200mL)で希釈して、1M希塩酸(100mL×4)で洗浄し、有機相を水(50mL×2)で洗浄し、次に飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、最後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、乾固するまで減圧濃縮させた。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル系)により精製して、目標化合物B−2−7を得た。
化合物B−2−7(7g,14.63mmol,1eq)及び酢酸カリウム(5.74g,58.52mmol,4eq)を酢酸(135mL)及び水(15mL)に溶解し、窒素ガスで保護した後、氷浴下、二塩化パラジウム(5.71g,32.18mmol,2.2eq)を加えた。25℃で16時間反応させた。反応終了後、反応液を45℃で真空下回転蒸発させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル系)により精製し、産物として目標化合物B−2−8を得た。
化合物B−2−8(2.5g,5.70mmol,1eq)を塩化メチレン(40mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(2.24g,8.55mmol,1.5eq)を加え、窒素ガスで保護した後、30分間撹拌した。0℃に降温して、N−ブロモスクシンイミド(1.52g,8.55mmol,1.5eq)を加え、25℃で2.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を25℃で乾固するまで濃縮させ、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル系)により精製し、目標化合物B−2を得た。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.85 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 2.1 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H) 4.43-4.50 (m, 2 H), 4.80-4.83 (d, J=10.4Hz,1H), 5.055-5.104 (m, 1H), 5.214-5.249 (m, 1H), 5.553-5.602 (m, 1H), 6.444-6.453 (m, 1H), 7.145-7.165 (m, 1H), 7.209-7.224 (m, 1H), 7.251-7.270 (m, 1H).
化合物B−2−7(8.8g,18.39mmol,1eq)を1,4−ジオキサン(100mL)に溶解し、チオ尿素(4.20g,55.17mmol,3eq)を加えて、窒素ガス置換を3回行い、25℃でトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(14.31g,64.37mmol,3.5eq)を加え、60℃に昇温して2時間反応させ、25℃に降温して、ヨウ化メチル(13.30g,93.70mmol,5.09eq)、ジイソプロピルエチルアミン(19.02g,147.13mmol,8eq)を順次加え、25℃で14時間反応させた。反応終了後、反応液に水(80Ml)を加えて希釈し、酢酸エチル(80mL*3)で抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を減圧で回転蒸発させて、粗製産物を得た。粗製産物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル系)により精製し、目標化合物B−3−1を得て、産物をLCMSにより確認した。
反応フラスコにB−3−1(2g,4.29mmol,1eq)、バルビツール酸(1.10g,8.57mmol,2eq)、エタノール(20mL)を加え、窒素ガス置換を3回行った後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(495.37mg,428.68μmol,0.1eq)を加えて、窒素ガス雰囲気下、70℃で16時間反応させた。反応終了後、反応液に水(20mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(20mL*3)で抽出し、有機相を併せて飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を減圧下回転蒸発させ、粗製産物を得た。粗製産物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル系)により精製し、目標化合物B−3−2を得て、産物をLCMSにより確認した。
反応フラスコにB−3−2(1.5g,3.52mmol,1eq)、トリフェニルホスフィン(1.38g,5.28mmol,1.5eq)、塩化メチレン(20mL)を加え、窒素ガス置換を3回行い、25℃で0.5時間撹拌し、次に0℃でN−ブロモスクシンイミド(938.98mg,5.28mmol,1.5eq)を加え、25℃で1.5時間反応させた。反応終了後、反応液に水(20mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(20mL*3)で抽出して、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を減圧下回転蒸発させ、粗製産物を得た。粗製産物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル系)により分離して精製し、目標化合物B−3を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.25 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.18(d, J=8.4Hz, 1H), 5.38(t, J=9.6Hz, 1H), 5.25(t, J=9.6Hz, 1H), 5.13(t, J=9.6Hz, 1H), 4.56(d, J=9.6Hz, 1H), 4.53(q, J=10.4Hz, 2H), 4.43(d, J=9.6Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.84(s, 3H).
化合物B−1(1g,1.92mmol,1eq)にA−1(797.78mg,2.49mmol,1mL,1.3eq)、炭酸ナトリウム(2M,1.92mL,2eq)及びトルエン(20mL)、エタノール(5mL)、水(5mL)を加え、窒素ガスを吸引して交換した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(221.48mg,191.67μmol,0.1eq)を加えて、50℃で16時間反応させると、反応液が黒くなった。反応終了後、まず、反応液を45℃で水ポンプにより減圧濃縮させてエタノールを除去し、次にオイルポンプにより濃縮させてトルエンと水を除去し、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル系)により精製し、目標化合物WXD001−1を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 5.89 (dd, J=2.1, 3.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 5.25 (dd, J=8.3, 9.6 Hz, 1H), 5.09 (t, J=9.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 4H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 3H), 2.07 - 2.05 (m, 3H), 2.03 - 2.00 (m, 3H), 1.74 - 1.69 (m, 3H).
反応フラスコに化合物WXD001−1(1g,1.57mmol,1eq)、チオ尿素(239.73mg,3.15mmol,2eq)及びジオキサン(12mL)を加え、窒素ガスを吸引して交換した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(874.97mg,3.94mmol,711.35uL,2.5eq)を加え、80℃に緩やかに昇温して2時間反応させ、25℃に冷却してジイソプロピルエチルアミン(1.02g,7.87mmol,1.37mL,5eq)及びヨウ化メチル(670.52mg,4.72mmol,294.09uL,3eq)を順次加え、25℃で混合液を14時間反応させた。反応終了後、反応液を水(5mL)で希釈し、塩化メチレン(2mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を45℃で水ポンプにより乾固するまで減圧濃縮させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル系)により精製し、目標化合物WXD001−2を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 5.89 (br s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.50 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J=17.0 Hz, 2H), 2.69 (m, J=6.0, 8.1 Hz, 4H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
反応フラスコに化合物WXD001−2(760mg,1.22mmol,1eq)、メタノール(6mL)及びテトラヒドロフラン(3mL)を加え、次に水酸化リチウム一水和物(1.02g,24.39mmol,20eq)及び水(6mL)を加えて、25℃で混合液を16時間反応させた。反応終了後、反応液を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(30mL)で洗浄して、分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を45℃で水ポンプにより乾固するまで減圧濃縮させた。分取高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水−アンモニア水系)により精製し、目標化合物WXD001を得て、SFCによれば、エナンチオマー過剰率は100%であった。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.00 - 5.84 (m, 1H), 4.38 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (d, 2H), 3.48 - 3.42 (t, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 4H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).
合成経路:
反応フラスコにB−3(40mg,81.74μmol,1eq)、A−3(41.96mg,122.61μmol,1.5eq)、炭酸ナトリウム(17.33mg,163.47μmol,2eq)、トルエン(3mL)、エタノール(0.3mL)、水(0.3mL)を加え、窒素ガス置換を3回行い、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(9.45mg,8.17μmol,0.1eq)を加えた。窒素ガス雰囲気下、50℃で5時間反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(5mL*3)で抽出し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を減圧下回転蒸発させ、粗製産物を得た。粗製産物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル系)により精製し、目標化合物WXD002−1を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=7.30 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 3H), 5.96 (t, J=3.6Hz, 1H), 5.35 (t, J=9.2Hz, 1H), 5.23 (t, J=9.6Hz, 1H), 5.14 (t, J=9.6Hz, 1H), 4.53 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.39 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.02 (s,4H), 3.94 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.66-2.62 (m,2H), 2.46-2.45 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.93 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.74 (s, 3H).
反応フラスコに化合物WXD002−1(42mg,67.23μmol,1eq)、メタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(0.5mL)、水(1mL)、水酸化リチウム一水和物(56.42mg,1.34mmol,20eq)を加え、25℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液に水(5mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(5mL*4)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液を回転蒸発させて、粗製産物を得た。粗製産物を機械的分離(アセトニトリル/水−アンモニア水系)により精製し、目標化合物WXD002を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.30 (d, J=8.4, 2H), 7.18-7.13 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.95 (t, J=3.6Hz, 1H), 4.40 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.14 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 6H), 3.48-3.35 (m, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.89 (t, J=6.4Hz, 2H).
実験のステップ及び方法
1.実験の目的
[14C]標識付きグルコースがHuman−SGLT1を高発現させた細胞に入る量を測定することにより、SGLT1輸送体のグルコース輸送活性に対する化合物の影響を検出する。
2.実験方法
2.1.細胞の準備
Human−SGLT1を安定的に発現させた実験用細胞は、上海薬明康徳社によって構築された。SGLT1細胞をCytostar−T(PerkinElmer)96ウェル細胞培養プレートにプレーティングし、5%CO2、37℃の環境で一晩培養した。
2.2.SGLT1グルコース輸送試験
1)実験バッファー:10mM 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−(エタンスルホン酸)(HEPES)、1.2mM 塩化マグネシウム(MgCl2)、4.7mM 塩化カリウム(KCl)、2.2mM 塩化カルシウム(CaCl2)及び120mM 塩化ナトリウム(NaCl)。
2)化合物を、1mMを初期濃度として、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて、5倍勾配希釈を8回連続的に行った。
3)実験バッファーを用いて3μM[14C]標識メチルα−D−グルコピラノシド(Methyl a−D−glucopyranosid)を調製した。
4)49uLの実験バッファー、1μLの勾配希釈化合物及び50μLの3μM[14C]同位体標識糖溶液を用いて、37℃で細胞を2時間処理した。
5)同位体検出器(Micro beta Reader)を使用して読み取った。
6)GraphPad Prism 5.0ソフトウェアの数式log(inhibitor) vs. response −− Variable slopeにより、データからテスト化合物のIC50値を得た。
1.実験の目的
[14C]標識付きグルコースがHuman−SGLT2を高発現させた細胞に入る量を測定することにより、SGLT2輸送体のグルコース輸送活性に対する化合物の影響を検出する。
2.実験方法
2.1.細胞の準備
Human−SGLT2を安定的に発現させた実験用細胞は、上海薬明康徳社によって構築された。SGLT2細胞を96ウェル細胞培養プレート(Greiner)にプレーティングし、5%CO2、37℃の環境で一晩培養した。
2.2.SGLT2グルコース輸送試験
1)実験バッファー:10mM 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−(エタンスルホン酸)(HEPES)、1.2mM 塩化マグネシウム(MgCl2)、4.7mM 塩化カリウム(KCl)、2.2mM 塩化カルシウム(CaCl2)及び120mM 塩化ナトリウム(NaCl)。
2)停止バッファー:10mM 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−(エタンスルホン酸)(HEPES)、1.2mM 塩化マグネシウム(MgCl2)、4.7mM 塩化カリウム(KCl)、2.2mM 塩化カルシウム(CaCl2)、120mM 塩化物ナトリウム(NaCl)及び1μM LX4211。
3)化合物を、10μMを初期濃度として、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて、5倍勾配希釈を8回連続的に行った。
4)実験バッファーを用いて、6μM[14C]標識メチルα−D−グルコピラノシドを調製した。
5)49uLの実験バッファー、1μLの勾配希釈化合物及び50μLの6μM[14C]同位体標識糖溶液を用いて、37℃で細胞を2時間処理した。
6)ウェル内の液体を吸引し、停止バッファーで細胞を3回洗浄した。
7)50uLの10%水酸化ナトリウム溶液で細胞を溶解し、細胞溶解液をシンチレーションチューブに吸引し、次に2mLのシンチレーション溶液を添加した。
8)同位体検出器(Tricarb)を使用して読み取った。
9)GraphPad Prism 5.0ソフトウェアの数式log(inhibitor) vs. response−−Variable slopeにより、データからテスト化合物のIC50値を得た。
ラットのインビボ薬物動態研究
実験の目的:雄SDラットを試験動物として、単回投与後、化合物の血中濃度を測定して薬物動態学的挙動を評価する。
実験操作:健康な成体雄SDラット6匹を選択し、3匹を静脈注射群、3匹を経口投与群とした。試験化合物を適量の静脈内注射群の溶媒(10%N−メチルピロリドン(NMP)/10%ポリエチレングリコール−15ヒドロキシステアレート(solutol)/80%水)と混合し、ボルテックスして超音波処理し、0.2mg/mLの透明な溶液を調製し、マイクロポーラスろ過膜で濾過し、使用に備えた。経口群の溶媒は10%N−メチルピロリドン(NMP)/10%ポリエチレングリコール−15ヒドロキシステアレート(solutol)/80%水であり、試験化合物を溶媒と混合した後、ボルテックスして超音波処理し、0.40mg/mLの透明な溶液を調製した。ラットに1mg/kg静脈内投与又は2mg/kg経口投与後、一定時間の全血を採取して血漿を調製し、LC−MS/MS方法で薬物濃度を分析し、Phoenix WinNonlinソフトウェア(米国Pharsight Corporation社製)を使用して薬物動態パラメータを計算した。
実験の目的:雄ビーグル犬(Beagle)を試験動物として、単回投与後、化合物の血中濃度を測定して薬物動態学的挙動を評価する。
実験操作:雄ビーグル犬6匹を選択し、3匹を静脈内注射群、3匹を経口投与群とした。試験化合物を適量の静脈内注射群の溶媒(20%ポリエチレングリコール−400(PEG400)/10%ポリエチレングリコール−15ヒドロキシステアレート(solutol)/70%水)と混合し、ボルテックスして超音波処理し、1mg/mLの透明な溶液を調製し、マイクロポーラスろ膜で濾過し、使用に備えた。経口群の溶媒は、20%ポリエチレングリコール−400(PEG400)/10%ポリエチレングリコール−15ヒドロキシステアレート(solutol)/70%水であり、試験化合物を溶媒と混合した後、ボルテックスして超音波処理し、1mg/mLの透明な溶液を調製した。犬に1mg/kg静脈内投与又は2mg/kg経口投与後、一定時間の全血を採取して血漿を調製し、LC−MS/MS方法で薬物濃度を分析し、Phoenix WinNonlinソフトウェア(米国Pharsight社製)を使用して薬物動態パラメータを計算した。
一回目のラットの経口ブドウ糖負荷(OGTT)のインビボ薬効研究
実験の要約
1.動物の適応及び準備
実験動物が施設に到着した後、動物室の環境に1週間順応させた。
2.断食及び投与
動物を代謝ケージで18時間断食させ、上記表に従って医薬品又は溶媒(2ml/kg)を投与し、その後、すぐに50%グルコース溶液(2g/kg、4ml/kg)を投与した。
3.尿糖及び血糖のテスト
糖を投与してから2時間後、動物に摂食させて、0分、15分、30分、45分、60分、120分の時点で採血し、0〜24時間の期間で尿を採取し、血糖、尿糖(mg/200g)、及び尿量のテストにそれぞれ用いた。
4.データ分析
すべての値は平均値として表される。統計学的分析は、Graphpad Prism 6一元配置分散分析のTukey’s多重比較検定を使用して評価された。0.05未満のp値は統計的に有意であると見なされる。
実験の要約
1.動物の適応及び準備
実験動物が施設に到着した後、動物室の環境に1週間順応させた。
2.断食及び管理
動物を代謝ケージで18時間断食させ、上記表に従って医薬品又は溶媒(2ml/kg)を投与し、その後、すぐに50%グルコース溶液(2g/kg、4ml/kg)を投与した。
3.尿糖及び血糖のテスト
糖を投与してから2時間後、動物に摂食させ、0分、15分、30分、45分、60分、120分の時点で採血し、0〜24時間の期間で尿を採取し、血糖、尿糖(mg/200g)、及び尿量のテストにそれぞれ用いた。
4.データ分析
すべての値は平均値として表される。統計学的分析は、Graphpad Prism 6一元配置分散分析のTukey’s多重比較検定を使用して評価された。0.05未満のp値は統計的に有意であると見なされる。
実験の要約
2.動物の飼育
動物は施設に到着した後、環境条件が厳しく管理された動物飼育室に飼育され、飼育室の温度は20〜24℃、湿度は40〜70%に維持された。飼育室の温湿度を温湿度計でリアルタイムに監視し、1日2回(午前1回、午後1回)で温湿度を記録した。動物飼育室の採光は、電子タイミング点灯システムにより制御され、毎日12時間点灯、12時間消灯(午前7:00点灯、午後19:00消灯)とした。マウスは単独したケージ内で飼育され、実験中、動物は自由に摂食及び飲水させた(ラット・マウス飼育飼料17053113、北京澳協力飼料有限公司)。
1.投与
実験中、動物には、群別に溶媒又は試験品を投与し、投与時間は16:00、投与周期は8週間とした。
1週目から4週目までは、投与量は5mg/kg、5週目から8週目までは投与量は10mg/kgであった。
2.血糖レベル
ランダム血糖レベル及び空腹時血糖レベルを1週に1回テストした。
ランダム血糖の測定時間は午前10:00であった。
空腹時血糖検出:マウスを午前10:00から断食させ、16:00に最初の血糖を測定した後に投与し、投与してから2時間後に再度血糖を測定した。その後、摂食させた。
3.経口ブドウ糖負荷(OGTT)実験
実験の最後段階(最後の投与の3日前)に、6時間の絶食後、動物に2g/kgのグルコース溶液を1回で投与し、糖を投与する時間を0時として記録し、糖を投与する前の0分、糖を投与した後の30、60、90、及び120分で動物の血糖をそれぞれ検出し、時間に応じて血糖データに対してブドウ糖負荷曲線をプロットし、曲線下面積(AUC)を計算した。投与時間は16:00とした。
4.生化学的検査
実験の4週目と8週目の終了後、動物を6時間絶食させ、採血して糖化ヘモグロビンを測定した。
5.体重、摂食量
実験中、動物の体重を1日1回監視し、摂食量を1週に2回監視した。
6.データの処理と分析
すべてのデータはExcelドキュメントに入力され、mean±S.E.Mの方式で表され、複数の群間の差異は、graphpad Prism 6ソフトウェアを使用して比較され、一元配置分散分析(One−way analysis of variance(ANOVA)が使用され、P値が0.05未満である場合は、有意差があると見なされる。
1週目から8週目までのランダム血糖実験の結果を表9に示した。
Claims (13)
- 式(I)化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
mは1又は2であり、
nは0、1又は2であり、
Dは−O−又は−C(R1)(R2)−であり、
環Aはフェニル基及び5〜6員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1はH、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ、
R2はH、F、Cl、Br及びIから選ばれ、
或いは、R1とR2は連結されて5〜6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基から選ばれ、前記C1-3アルキル基及び前記C1-3アルコキシ基は1、2又は3個のRにより置換されてもよく、
R4はC1-3アルキル基から選ばれ、前記C1-3アルキル基は1、2又は3個のRにより置換されてもよく、
RはF、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ、
前記5〜6員ヘテロアリール基及び前記5〜6員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立に−NH−、−O−、−S−及びNから選ばれる1、2、3又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。) - R3はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、Et及び−O−CH3から選ばれる、請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R4はCH3及びEtから選ばれる、請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 環Aはフェニル基及びチエニル基から選ばれる、請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 環Aは
- 構造単位
- 構造単位
- 構造単位
-
式中、
R1及びR2は請求項1と同義であり、
R3は請求項1〜2と同義であり、
R4は請求項1又は3と同義である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 下記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 治療有効量の活性成分としての請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物。
- SGLT1/SGLT2関連疾患を治療する医薬品の調製における、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項11に記載の医薬品組成物の応用。
- 前記医薬品は糖尿病を治療するための医薬品である、ことを特徴とする請求項12に記載の応用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810012284 | 2018-01-05 | ||
CN201810012284.4 | 2018-01-05 | ||
PCT/CN2019/070336 WO2019134667A1 (zh) | 2018-01-05 | 2019-01-04 | 一种SGLTs抑制剂及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021506948A true JP2021506948A (ja) | 2021-02-22 |
JP6917527B2 JP6917527B2 (ja) | 2021-08-11 |
Family
ID=67144362
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020536649A Active JP6917527B2 (ja) | 2018-01-05 | 2019-01-04 | Sglt阻害剤及びその応用 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10822365B1 (ja) |
EP (1) | EP3712147B8 (ja) |
JP (1) | JP6917527B2 (ja) |
KR (1) | KR102283677B1 (ja) |
CN (1) | CN111372930B (ja) |
AU (1) | AU2019205072B2 (ja) |
ES (1) | ES2941108T3 (ja) |
FI (1) | FI3712147T3 (ja) |
PT (1) | PT3712147T (ja) |
WO (1) | WO2019134667A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022533856A (ja) * | 2019-07-05 | 2022-07-26 | 山東丹紅制薬有限公司 | Sglt阻害剤の結晶形及びその使用 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20220153772A1 (en) * | 2019-03-29 | 2022-05-19 | Medshine Discovery Inc. | Glucoside derivative that acts as sglt1 inhibitor and application thereof |
JP7227427B2 (ja) * | 2019-07-26 | 2023-02-21 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | Sglt2/dpp4阻害剤及びその使用 |
CN116322675A (zh) * | 2020-09-27 | 2023-06-23 | 南京明德新药研发有限公司 | 葡糖苷类化合物的晶型及其应用 |
WO2022160737A1 (zh) * | 2021-01-26 | 2022-08-04 | 东宝紫星(杭州)生物医药有限公司 | 四氢吡喃环类化合物的晶型及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102453026A (zh) * | 2010-10-27 | 2012-05-16 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用 |
CN103458875A (zh) * | 2011-01-05 | 2013-12-18 | 莱西肯医药有限公司 | 包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2的抑制剂的组合物及使用方法 |
CN103772449A (zh) * | 2012-10-26 | 2014-05-07 | 上海阳帆医药科技有限公司 | C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途 |
US20140274918A1 (en) * | 2013-03-18 | 2014-09-18 | Green Cross Corporation | Method for dual inhibition of sglt1 and sglt2 using diphenylmethane derivatives |
CN104109154A (zh) * | 2013-04-17 | 2014-10-22 | 上海阳帆医药科技有限公司 | C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI499414B (zh) * | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第2型共同運輸體(co-transporter 2)的抑制物與其應用方法 |
CN101503399B (zh) * | 2008-02-04 | 2012-06-27 | 白鹭医药技术(上海)有限公司 | C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂 |
CN102146066A (zh) * | 2010-02-05 | 2011-08-10 | 天津药物研究院 | 一类含饱和六元环的c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
EP3056507B1 (en) * | 2013-09-09 | 2020-09-23 | Youngene Therapeutics Co., Ltd. | C-aryl glucoside derivative, preparation method for same, and medical applications thereof |
-
2019
- 2019-01-04 FI FIEP19735712.2T patent/FI3712147T3/fi active
- 2019-01-04 ES ES19735712T patent/ES2941108T3/es active Active
- 2019-01-04 WO PCT/CN2019/070336 patent/WO2019134667A1/zh unknown
- 2019-01-04 JP JP2020536649A patent/JP6917527B2/ja active Active
- 2019-01-04 KR KR1020207018212A patent/KR102283677B1/ko active IP Right Grant
- 2019-01-04 EP EP19735712.2A patent/EP3712147B8/en active Active
- 2019-01-04 AU AU2019205072A patent/AU2019205072B2/en active Active
- 2019-01-04 PT PT197357122T patent/PT3712147T/pt unknown
- 2019-01-04 CN CN201980005940.0A patent/CN111372930B/zh active Active
-
2020
- 2020-06-30 US US16/916,108 patent/US10822365B1/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102453026A (zh) * | 2010-10-27 | 2012-05-16 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用 |
CN103458875A (zh) * | 2011-01-05 | 2013-12-18 | 莱西肯医药有限公司 | 包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2的抑制剂的组合物及使用方法 |
CN103772449A (zh) * | 2012-10-26 | 2014-05-07 | 上海阳帆医药科技有限公司 | C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途 |
US20140274918A1 (en) * | 2013-03-18 | 2014-09-18 | Green Cross Corporation | Method for dual inhibition of sglt1 and sglt2 using diphenylmethane derivatives |
CN104109154A (zh) * | 2013-04-17 | 2014-10-22 | 上海阳帆医药科技有限公司 | C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法和应用 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022533856A (ja) * | 2019-07-05 | 2022-07-26 | 山東丹紅制薬有限公司 | Sglt阻害剤の結晶形及びその使用 |
JP7273997B2 (ja) | 2019-07-05 | 2023-05-15 | 山東丹紅制薬有限公司 | Sglt阻害剤の結晶形及びその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2019205072A1 (en) | 2020-07-23 |
AU2019205072B2 (en) | 2021-03-04 |
CN111372930B (zh) | 2021-08-10 |
KR20200106156A (ko) | 2020-09-11 |
KR102283677B1 (ko) | 2021-07-29 |
US10822365B1 (en) | 2020-11-03 |
WO2019134667A1 (zh) | 2019-07-11 |
CN111372930A (zh) | 2020-07-03 |
EP3712147A4 (en) | 2021-01-13 |
FI3712147T3 (fi) | 2023-04-04 |
EP3712147B8 (en) | 2023-04-26 |
EP3712147B1 (en) | 2023-01-25 |
EP3712147A1 (en) | 2020-09-23 |
JP6917527B2 (ja) | 2021-08-11 |
ES2941108T3 (es) | 2023-05-16 |
US20200331950A1 (en) | 2020-10-22 |
PT3712147T (pt) | 2023-03-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6917527B2 (ja) | Sglt阻害剤及びその応用 | |
TWI741501B (zh) | Fxr激動劑之固體形式 | |
EP3536698B1 (en) | Lanosterol prodrug compound and use thereof | |
CN111465598B (zh) | 作为SGLTs抑制剂的葡糖苷类衍生物及其应用 | |
EP3753937B1 (en) | Atr inhibitor and application thereof | |
JP7492523B2 (ja) | 環状ジヌクレオチド化合物及びその使用 | |
US20210371395A1 (en) | Uracil compound as c-met/axl inhibitor | |
WO2019106434A1 (en) | Heterobicyclic aromatic derivatives for the treatment of ferroptosis-related disorders | |
CN111344290A (zh) | 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用 | |
IL267299B (en) | cdk4/6 inhibitor | |
CN114450289B (zh) | 作为选择性btk激酶抑制剂的吡唑并吡啶类化合物 | |
JP2021510164A (ja) | Cxcr2アンタゴニスト | |
AU2020323037B2 (en) | SGLTS/DPP4 inhibitor and application thereof | |
US11384065B2 (en) | Heterocyclic compound as CSF-1R inhibitor and use thereof | |
CN109071469B (zh) | 三环类化合物及其应用 | |
WO2021233133A1 (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
JP7186874B2 (ja) | ピラゾリル化合物およびその使用方法 | |
KR20230079111A (ko) | 융합된 삼환계 유도체 및 이의 약학적 적용 | |
CN107235960B (zh) | 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 | |
WO2021104470A1 (zh) | 抗hbv的1,7-萘啶类化合物 | |
EP3936126A1 (en) | Combination of iap inhibitor and immune checkpoint inhibitor | |
CN112409283A (zh) | 一种帕瑞昔布衍生物及其制备方法和应用 | |
BR112022023879B1 (pt) | Composto de imidazol heteroaromático com cinco membros e seu uso | |
WO2019120212A1 (zh) | Ido抑制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200629 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20201023 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20201202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210305 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210608 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210615 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210706 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210719 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6917527 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |