JP7483820B2 - 新規化合物 - Google Patents

新規化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP7483820B2
JP7483820B2 JP2022159832A JP2022159832A JP7483820B2 JP 7483820 B2 JP7483820 B2 JP 7483820B2 JP 2022159832 A JP2022159832 A JP 2022159832A JP 2022159832 A JP2022159832 A JP 2022159832A JP 7483820 B2 JP7483820 B2 JP 7483820B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
disease
pharmaceutical composition
pharma
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022159832A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022191325A (ja
Inventor
マイケル、ジョセフ、ビショップ
ビンセント、ジェイ．コランドレア
ユエフー、リー
ユージン、エル．スチュワート
ユリア、ストラムベアヌ
キャサリン、ルイザ、ウィドウソン
ジェームズ、ウォルター、ジャネッカ
ローレル、キャスリン、マクグレーン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fimbrion Therapeutics Inc
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Original Assignee
Fimbrion Therapeutics Inc
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fimbrion Therapeutics Inc, GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd filed Critical Fimbrion Therapeutics Inc
Publication of JP2022191325A publication Critical patent/JP2022191325A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7483820B2 publication Critical patent/JP7483820B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

本明細書に開示されるのは、新規のＣ－マンノシド化合物および組成物、ならびにヒト疾患の処置のための医薬品としてのそれらの適用である。ヒト対象におけるＦｉｍＨの活性を阻害する方法はまた、疾患、例えば、尿路感染症の処置のために提供される。
尿路感染症（ＵＴＩ）は、女性で最もよく見られる感染症疾患の１つである。罹患率および経済的影響は甚大であり、処置に年間２５億ドル以上が費やされている。さらに、１回目の感染症状に対する適切な抗生物質療法にも関わらず、反復性感染は重大な問題である。急性ＵＴＩの１回目の発症を示した女性は、１回目のＵＴＩから６か月以内に２回目の発症に至る可能性が２５～４４％、３回目の発症を経験する可能性が３％ある。さらに、ＵＴＩを処置または予防するために一般的に処方されている抗生物質に対する耐性は、尿路病原体の間で急速に広がっており、抗生物質を温存することを可能にする新規の療法の必要性が浮き彫りにされている。
ＵＴＩの８５％以上は、尿路病原性大腸菌（ＵＰＥＣ）によって引き起こされる。グラム陰性菌、例えば、ＵＰＥＣは、様々な急性および慢性感染症疾患の原因病原体である。これらの感染の多くは、宿主リガンド（しばしば多糖部分）と、細菌のアドヘシン（しばしばシャペロンアッシャー経路によって組み立てられた高分子線毛繊維の遠位先端で発現される）との決定的な相互作用によって開始される。ＵＴＩの動物モデルは、１型線毛のマンノース結合ＦｉｍＨアドヘシンが、ＵＰＥＣ、ならびに腸内細菌科のその他の尿路病原性の細菌、例えば、クレブシエラ、エンテロバクターおよびシトロバクター種のコロニー形成および膀胱上皮への侵入に重要であることを明らかにした。
１型線毛は細菌の外膜にアンカーされており、太い線毛ロッドを含むらせん状に巻かれたシリンダーを形成する繰り返しＦｉｍＡタンパク質サブユニットを主に構成する。遠位のＦｉｍＨアドヘシンタンパク質は、ＦｉｍＦおよびＦｉｍＧのそれぞれ１コピーで構成される柔軟な先端のフィブリルム（fibrillum）によって接続されている。アドヘシン先端タンパク質ＦｉｍＨは、線毛への取り込みを可能にするピリンドメイン（ＦｉｍＨｐ）と、保存されているマンノース結合ポケットを含むレクチンドメイン（ＦｉｍＨＬ）で構成される２ドメインタンパク質である。マンノースに結合しているＦｉｍＨのＸ線結晶構造によって、マンノースが、ＦｉｍＨの負に帯電したポケットに結合していることが示された。マンノース結合部位は、臨床ＵＰＥＣ株から配列決定された３００個のｆｉｍＨ遺伝子で不変であるため、高度に保存されている。ＵＴＩ中にＵＰＥＣおよびその他の腸内細菌科の細菌による下部尿路のコロニー形成を媒介すると考えられているのは、ＦｉｍＨとマンノシル化宿主タンパク質との相互作用である。
ＵＰＥＣの病因の分子的な詳細を解明するために、いくつかのマウス感染モデルが確立されており、ヒトによく見られる臨床症状の多くを再現している。これらのモデルには、急性ＵＰＥＣ感染症、慢性および／または再発性感染症、ならびにカテーテル関連ＵＴＩが含まれる。これらすべてのモデルにおいて、アドヘシンＦｉｍＨは病因に不可欠な役割を果たすことが示されており、優れた治療標的として注目されている。ＦｉｍＨと宿主との間の基本的な相互作用は、膀胱の管腔表面を覆う高マンノース含有グリカン、例えば、ウロプラキンおよび膀胱上皮細胞の表面に発現するその他のタンパク質への結合によって起こると考えられている。この最初の結合は、膀胱上皮の細菌コロニー形成および膀胱上皮細胞への細菌の侵入を促進する。内部移行すると、単一の細菌は、宿主細胞の細胞質に逃れ、急速に複製および成長して、バイオフィルム様の細胞内細菌コミュニティ（ＩＢＣ：intracellular bacterial community）を形成することができる。これらのコミュニティが成熟に至ると、それらは分散して細胞から脱出し、線維化して好中球の食作用を回避することができる。次いで、これらの糸状の細菌は隣接する細胞に感染し、ＩＢＣ形成および病原性サイクルを再開する。重要なことに、ＩＢＣおよび細菌フィラメントの痕跡が、急性ＵＴＩに罹患している女性の尿で観察されており、ヒト疾患の再現におけるマウスモデルの有効性を裏付けている。
主に細菌性病原体によって媒介されるＵＴＩとは対照的に、特発性の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、クローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に罹患している患者に現れる疾患は、遺伝的に影響を受けやすい宿主と、機能不全の免疫系と、微生物成分との間の複雑な相互作用の結果である。ＣＤおよびＵＣに罹患している患者からの生検組織の検査は、腸粘膜に関連する大腸菌の存在量の増加を浮き彫りにした。これらの細菌の分析により、腸管接着性侵入性大腸菌（ＡＩＥＣ）として知られる明確な病原型が発見されたが、これらの菌株の一部はゲノム的にＵＰＥＣと類似していると考えられる。ＡＩＥＣの特定と、ＣＤおよびＵＣにおけるそれらの推定される役割は、ＩＢＤ患者の腸内細菌叢を調査するいくつかの独立したグループによるいくつかの追跡調査につながった。この研究は、回腸ＣＤ患者におけるＡＩＥＣの異常増殖に関する実質的な証拠を、その他のＩＢＤサブタイプ、例えば、ＵＣ、結腸ＣＤ、回腸結腸ＣＤに関する説得力の少ないデータとともに提供している。ＣＤ患者から分離された回腸腸細胞の分析により、宿主受容体である癌胎児性抗原関連細胞接着分子６（ＣＥＡＣＡＭ６）の異常な発現が確認された。ＣＥＡＣＡＭ６は高度にマンノシル化されており、これらの細胞への１型線毛を介したＡＩＥＣの結合を促進することが実証されている。興味深いことに、腸上皮細胞へのＡＩＥＣの接着および侵入は、受容体ＣＥＡＣＡＭ６の発現の増加につながり、ＡＩＥＣがＣＤ患者の回腸で自らのコロニー形成を促進することができることを示唆している。ＣＥＡＣＡＭ６を含むヒトＣＥＡファミリー遺伝子クラスターを発現するトランスジェニックマウスを利用すると、ＡＩＥＣのコロニー形成が増加し、ＣＤの臨床症状の多く、例えば、重度の大腸炎、体重減少が再現され、このモデルでは生存率が低下する。さらに、これらの症状は、抗ＣＥＡＣＡＭ６抗体の投与、または細菌株におけるＦｉｍＨの遺伝子欠失によって完全に消失させることができ、ＦｉｍＨによるＣＥＡＣＡＭ６の認識と、疾患の進行との直接的な関連を示している。したがって、ＡＩＥＣの中でＦｉｍＨを標的とする療法は、ＣＤ患者の症状を緩和するのに大きな利益をもたらす可能性がある。
ＦｉｍＨを阻害することが見出された新規化合物および医薬組成物が、該化合物を合成する方法と、投与することによって患者のＦｉｍＨ媒介性疾患を処置する方法を含む、該化合物を使用する方法とともに、見出された。
より具体的には、一実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 0007483820000001
 ［式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣｌであり、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ’またはＨであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｃ３－６シクロアルキル；ＯＲ’；－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２；Ｃ２－６アルケニル；Ｃ２－６アルキニル；最大で７個のフッ素原子、最大で１個のヒドロキシ、最大で１個の－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２および最大で１個の－ＯＣ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、ただし、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のすべては、同時に水素ではなく、
Ｒ６は、ＨまたはＦであり、
Ｒ’は、独立してＨ；または最大で７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
一実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３またはＣＦ３である。
一実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３である。
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
一実施形態において、Ｒ３は、ＦまたはＣＦ３である。
一実施形態において、Ｒ４は、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ビニル、ＣＦ３、ＦまたはＨである。
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
一実施形態において、Ｒ５は、ＦまたはＨである。
一実施形態において、Ｒ５は、Ｆである。
一実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。
一実施形態において、Ｒ１はＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ビニル、ＣＦ３、ＦまたはＨであり、Ｒ５はＦまたはＨであり、Ｒ６はＨである。
一実施形態において、化合物は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３，４’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである。
一実施形態において、化合物は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（４’－クロロ－３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである。
一実施形態において、化合物は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（４’－ブロモ－３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである。
一実施形態において、化合物は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－４’－ビニル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである。
一実施形態において、化合物は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’－フルオロ－３－メチル－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである。
一実施形態において、化合物は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’－フルオロ－３－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである。
一実施形態において、化合物は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－ヒドロキシ（３’，４’，５’－トリフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである。
一実施形態において、化合物は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである。
一実施形態において、化合物は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩の医薬としての使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、療法に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、尿路感染症（ＵＴＩ）の処置における、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、ＦｉｍＨの機能または活性の阻害によって改善される疾患または状態に対する使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ＵＴＩの処置または予防（prevention）に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ＦｉｍＨの機能または活性の阻害によって改善される疾患または状態の予防または処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、ＵＴＩの予防または処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒト患者に投与することを含んでなる、ＦｉｍＨ媒介性疾患を処置する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、細菌感染症、クローン病（ＣＤ）または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩で処置する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒト患者に投与することを含んでなる、尿路感染症（ＵＴＩ）を処置する方法を提供する。
一実施形態において、前記細菌感染症は、尿路感染症（ＵＴＩ）である。
一実施形態において、前記尿路感染症は、再発性である。
一実施形態において、前記尿路感染症は、慢性である。
一実施形態において、前記細菌感染症は、抗生物質耐性細菌感染症である。
一実施形態において、前記疾患は、クローン病である。
一実施形態において、前記疾患は、炎症性腸疾患である。
一実施形態において、前記医薬組成物は、経口（ＰＯ）投与用に調合される。
一実施形態において、前記組成物は、錠剤およびカプセルから選択される。
一実施形態において、前記医薬組成物は、局所投与用に調合される。
別の実施形態において、本発明は、（ａ）治療上有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｂ）別の治療薬の投与を含んでなる、ＦｉｍＨ媒介性疾患を処置する方法。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩と、別の治療薬との併用に関する。
詳細な説明
定義
本明細書で単独でまたは組み合わせて使用される「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを指す。Ｃ１－６アルキルラジカルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。
本明細書で単独でまたは組み合わせて使用される「Ｃ３－６シクロアルキル」という用語は、各環状部分が３～６個の炭素原子環員を含む飽和単環式アルキル基を指す。例としては、シクロプロピル（ｃＰｒ）、シクロペンチル（ｃＰｅ）、シクロブチル（ｃＢｕ）およびシクロヘキシル（ｃＨｅｘ）がある。
本明細書で使用される「Ｃ２－６アルケニル」という用語は、２～６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を指す。例には、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）が含まれる。
本明細書で使用される「Ｃ２－６アルキニル」という用語は、２～６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を指す。例には、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が含まれる。
「置換されてもよい」という用語は、先行する基（anteceding group）が、後続の基（groups which follow）で置換または非置換であり得ることを意味する。例えば、「Ｃ１－６アルキル（最大７個のフッ素原子、最大１個のヒドロキシ、最大１個の－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２および最大１個の－ＯＣ１－６アルキルで置換されてもよい）」には、例えば、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＮＭｅ、－ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨＦ２、－ＣＨＯＨＭｅなどの基が含まれる。
式Ｉの化合物には不斉中心が存在し得る。本発明は、式Ｉに示される絶対配置の化合物を含むことを理解されたい。医学におけるそれらの使用可能性のために、式Ｉの化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容可能な塩である。したがって、塩への言及は、薬学的に許容可能な塩である。「薬学的に許容可能」とは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った過度の毒性、刺激またはその他の問題および合併症がなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した化合物（塩を含む）、材料、組成物および剤形を指す。適切な薬学的に許容可能な塩には、Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19によって記載されたもの、またはP H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.htmlを参照)に記載されたものを含む。
本発明の化合物が塩基（塩基性部分を含む）である場合には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、あるいは、有機酸、例えば、酢酸；トリフルオロ酢酸；マレイン酸；コハク酸；マンデル酸；フマル酸；マロン酸；ピルビン酸；シュウ酸；グリコール酸；サリチル酸；ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸；α－ヒドロキシ酸、例えば、クエン酸または酒石酸；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸；芳香族酸、例えば、安息香酸または桂皮酸；スルホン酸、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などによる遊離塩基の処理を含む、当技術分野で知られている任意の適切な方法によって、所望の塩形態を調製することができる。薬学的に許容可能な塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリレート、アクリレート、ギ酸塩、イソブチレート、カプロエート、ヘプタネート、プロピオレート、シュウ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、スベリン酸塩、セバケート、フマレート、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブトレート、クエン酸塩、ラクテート、ｇ－ヒドロキシブチレート、グリコレート、酒石酸塩、マンデレートおよびスルホネート（キシレンスルホネート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン－１－スルホネートおよびナフタレン－２－スルホンネート）が含まれる。
本発明の塩基性化合物が塩として単離される場合には、無機または有機塩基、適切には化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫａを有する無機または有機塩基による塩の処理を含む、当技術分野で知られている任意の適切な方法によって、その化合物の対応する遊離塩基形態を調製することができる。
本発明の化合物が酸（酸性部分を含む）である場合には、無機または有機塩基、例えば、アミン（一次、二次または三次）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などによる遊離酸の処理を含む、当技術分野で知られている任意の適切な方法によって、所望の塩を調製することができる。適切な塩の例示的な例には、アミノ酸（例えば、グリシンおよびアルギニン）；アンモニア；一級、二級および三級アミン；ならびに環状アミン（例えば、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン）に由来する有機塩と、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩とが挙げられる。
本発明の特定の化合物は、当量またはそれ以上の量（one or more equivalents）の酸（化合物が塩基性部分を含む場合）または塩基（化合物が酸性部分を含む場合）と塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に、すべての可能な化学量論的および非化学量論的塩形態を含む。
本発明の化合物は、酸性部分および塩基性部分の両方を含み得るため、これらの化合物をそれぞれアルカリ性試薬または酸性試薬で処理することによって、薬学的に許容可能な塩を調製することができる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物の１種の薬学的に許容可能な塩、例えば、塩酸塩から、本発明の化合物の別の薬学的に許容可能な塩、例えば、ナトリウム塩または二ナトリウム塩への変換も提供する。
本発明の化合物は、医薬組成物での使用のために企図されているため、それらはそれぞれ、実質的に純粋な形態、例えば６０％以上の純度、より適切には７５％以上の純度、好ましくは８５％以上の純度、特に９８％以上の純度（％は重量基準の重量）で提供されることが好ましいと容易に理解される。化合物の不純な調製物は、医薬組成物で使用される、より純粋な形態を調製するために使用され得る。
「併用」という用語は、本開示に記載されている治療状態または障害を処置するための２種または３種以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与は、これらの治療薬を実質的に同時に投与する方法、例えば、一定の比率の有効成分を有する単一のカプセル、または各有効成分についての複数の別個のカプセルでの同時投与を包含する。加えて、そのような投与はまた、順次的な方法での各タイプの治療薬の使用も包含する。いずれの場合も、処置レジメン（treatment regimen）は、本明細書に記載の状態または障害の処置における薬剤の併用の有益な効果を提供する。
「ＦｉｍＨ阻害剤」または「ＦｉｍＨ拮抗剤」は、ＦｉｍＨの機能／活性に関して、本明細書に一般的に記載されるＦｉｍＨ血球凝集アッセイ（ＨＡ）で測定される、約１００ｍＭ以下、より典型的には約５０ｍＭ以下のＨＡＩ（血球凝集阻害アッセイ）力価またはＥＣ＞９０を示す化合物を指すために本明細書で使用される。「ＨＡＩ力価またはＥＣ＞９０」は、モルモット赤血球の細菌凝集を９０％以上減少させるＦｉｍＨ阻害剤／拮抗剤の濃度である。本明細書に開示される特定の化合物は、このＦｉｍＨの機能／活性の阻害を示すことが見出された。本明細書に記載のＦｉｍＨアッセイで測定した場合、特定の実施形態において、化合物は、ＦｉｍＨに関して約１０μＭ以下のＥＣ＞９０を示し、さらなる実施形態において、化合物は、ＦｉｍＨに関して約１μＭ以下のＥＣ＞９０を示し、さらに別の実施形態において、化合物は、ＦｉｍＨに関して約２５０ｎＭ以下のＥＣ＞９０を示し、さらに別の実施形態において、化合物は、ＦｉｍＨに関して約１００ｎＭ以下のＥＣ＞９０を示し、さらに別の実施形態において、化合物は、ＦｉｍＨに関して約５０ｎＭ以下のＥＣ＞９０を示し、さらに別の実施形態において、化合物は、ＦｉｍＨに関して約１０ｎＭ以下のＥＣ＞９０を示す。
「治療上有効」という表現は、疾患もしくは障害の処置に使用される有効成分の量、または臨床エンドポイントに影響を与えて使用される有効成分の量を限定することを目的としている。
本明細書で使用される場合、状態に関して「処置する」とは、（１）状態または状態の生物学的症状の１つもしくは複数を改善または予防すること、（２）（ａ）状態につながる生物学的カスケードもしくはその原因となる生物学的カスケードの１つもしくは複数の点、または（ｂ）状態の生物学的症状の１つもしくは複数を妨害すること、（３）状態に関連する症状または影響の１つまたは複数を軽減すること、あるいは（４）状態の進行または状態の生物学的症状の１つもしくは複数を遅延させることを意味する。
本明細書で使用される場合、患者の「予防」への言及は、防止（prophylaxis）を含むことを意図している。疾患の予防は、疾患からの完全な保護、例えば、病原体による感染の予防の場合を含み得、あるいは疾患の進行の予防を含み得る。例えば、疾患の予防は、疾患に関連する影響をあらゆるレベルで完全に差し押さえることを意味するのではなく、代わりに疾患の症状を臨床的に重要または検出可能なレベルに予防することを意味する場合がある。疾患の予防はまた、疾患の後期に疾患が進行するのを予防することを意味する場合がある。
「患者」という用語は、一般に「対象（subject）」という用語と同義であり、ヒトを含むすべての哺乳動物を含む。患者の例には、ヒト；家畜、例えば、牛、山羊、羊、豚およびウサギ；コンパニオンアニマル、例えば、犬、猫、ウサギおよび馬が含まれる。好ましくは、患者はヒトである。
本発明の化合物をそのままの化学物質（raw chemical）として投与することが可能な場合もあるが、それらを医薬調合物（または代わりに医薬組成物と呼ばれる）として提供することもできる。したがって、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される特定の化合物の１種もしくは２種以上、またはそれらの１種もしくは２種以上の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミドもしくは溶媒和物を、その１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体および任意選択で１種または２種以上の治療成分とともに含んでなる医薬調合物である。１種または２種以上の担体は、調合物のその他の成分と適合性があり、その受容者に有害ではないという意味で「治療的に許容可能」でなければならない。適切な調合物は、選択される投与経路によって異なる。周知の技術、担体および賦形剤のいずれも適切であり、当技術分野で理解されているように使用することができる。当技術分野で知られている任意の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、浮揚、乳化、カプセル化、捕捉または圧縮プロセスによって、本明細書に開示される医薬組成物を製造することができる。
調合物には、経口投与、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内および髄内を含む）投与、腹腔内投与、経粘膜投与、経皮投与、直腸投与、吸入投与、鼻腔内投与および局所（皮膚、頬、舌下および眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最適な経路は、例えば、受容者の状態および障害によって異なる。調合物は、便利には単位剤形で提供することができ、薬学の分野でよく知られている方法のいずれかによって調製することができる。典型的には、これらの方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは溶媒和物（「有効成分」）を、１種または２種以上の副成分（accessory ingredient）を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、有効成分を液体担体または微細に分割された固体担体、またはその両方の担体と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の調合物に成形することによって、調合物を調製する。
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物（１種または２種以上）」という用語は、任意の形態、すなわち任意の塩形態または非塩形態（例えば、遊離酸形態もしくは遊離塩基形態、またはその薬学的に許容可能な塩として）、およびその任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体形態または半固体形態を含む）、および固体形態（例えば、アモルファス形態または結晶形態、特定の多形形態、水和物を含む溶媒和物（例えば、一水和物、二水和物、半水和物））、およびさまざまな形態の混合物における式Ｉの化合物を意味する。
経口投与に適した、本明細書に開示される化合物の調合物は、それぞれが所定量の有効成分を含む別個の単位、例えば、カプセル、カシェまたは錠剤として;粉末または顆粒として;水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として;あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供可能である。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしても提供可能である。
経口的に使用可能な医薬調合物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み式のカプセル（push fit capsule）、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）で作られた密封されたソフトカプセルが含まれる。錠剤は、圧縮または成形によって、任意選択で１種または２種以上の副成分を使用して製造することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、自由流動性の形態、例えば、粉末または顆粒の有効成分を、任意選択で結合剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって調製可能である。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製可能である。錠剤は、コーティングされてもよく、あるいは、刻み目をつけられてもよく、その中の有効成分の徐放または制御放出を提供するように調合可能である。経口投与用のすべての調合物は、そのような投与に適した投与量である必要がある。押し込み式のカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または潤滑剤（例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム）および任意選択で安定剤と混合して有効成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、適切な液体、例えば、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤を添加することができる。糖衣錠コアには適切なコーティングが施されている。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意選択で含み得る濃縮糖溶液を使用することができる。識別のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に化合物を調合することができる。防腐剤を添加した単位剤形（例えば、アンプル）または複数容量容器で、注射用調合物を提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとることができ、配合剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含むことができる。調合物は、単位用量または複数用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に滅菌液体担体（例えば、生理食塩水または無菌のパイロジェンフリー水）の添加のみを必要とする粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存可能である。即時注射溶液および懸濁液は、前述の種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製可能である。
非経口投与用の調合物は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および調合物を意図される受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る、有効成分の水性および非水性（油性）無菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド）、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含み得る。場合により、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする適切な安定剤または薬剤も含み得る。
前述の調合物に加えて、デポー調製物として化合物を調合することもできる。そのような長時間作用型調合物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与可能である。したがって、例えば、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂として、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として、化合物を調合してもよい。
頬側または舌下投与の場合には、組成物は、従来の方法で調合された錠剤、ロゼンジ、トローチまたはゲルの形態をとることができる。そのような組成物は、フレーバーベース、例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントに有効成分を含み得る。
直腸組成物、例えば、坐剤または停留浣腸（例えば、従来の坐剤基剤、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたはその他のグリセリドを含有する）に化合物を調合することもできる。
本明細書に開示される特定の化合物は、局所投与、すなわち非全身投与によって投与可能である。これには、表皮または頬腔の外部への本明細書に開示される化合物の適用、および化合物が血流に有意に侵入しないように、直腸、肺、膣腔、耳、眼および鼻へのそのような化合物の点滴注入が含まれる。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を指す。
局所投与に適した調合物には、皮膚から炎症部位への浸透に適した液体または半液体調合物、例えば、ゲル、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、および眼、耳または鼻への投与に適した滴剤が含まれる。局所投与用の有効成分は、例えば、調合物の０．００１％ｗ／ｗ～１０％ｗ／ｗ（重量で）であってもよい。特定の実施形態において、有効成分は、最大１０％ｗ／ｗであってもよい。その他の実施形態において、有効成分は、５％ｗ／ｗ未満であってもよい。特定の実施形態において、有効成分は、２％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗであってもよい。その他の実施形態において、有効成分は、調合物の０．１％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗであってもよい。
吸入による投与の場合には、化合物は、吹送器（insufflator）、ネブライザー加圧パックまたはエアロゾルスプレーを送達するその他の便利な手段から便利に送達され得る。加圧パックは、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガスを含み得る。加圧エアロゾルの場合には、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることによって決定され得る。あるいは、吸入または吹送による投与のために、本発明の化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と適切な粉末ベース（例えば、ラクトースまたはデンプン）との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形の形態、例えば、カプセルの形態、カートリッジの形態、ゼラチンの形態、または吸入器もしくは吹送器によって粉末を投与することができるブリスターパックの形態で提供することができる。
好ましい単位投与量の調合物は、有効成分の、本明細書で以下に列挙されるような有効用量、またはその適切な画分を含むものである。
特に上記の成分に加えて、上記の調合物は、対象の調合物のタイプに関して従来の当技術分野のその他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に適したものは、香味料を含み得ることを理解されたい。
経口または注射により、化合物を１日当たり０．１～５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。成人の用量範囲は、一般的に５ｍｇ～２ｇ／日である。別個の単位で提供される錠剤またはその他の提示の形態は、このような投与量またはその複数回で有効である量の１種または２種以上の化合物を便利に含み得、例えば、単位は５ｍｇ～５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ～２００ｍｇを含む。一実施形態において、約１５０ｍｇ ｑｄ（１日１回）またはビッド（bid）（１日２回）で本発明の化合物を投与する。
担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成することができる有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。
化合物を様々な様式、例えば、経口、局所または注射によって投与することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となる。特定の患者の特定の用量レベルは、様々な要因、例えば、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、処置されている正確な障害、および処置されている適応症または状態の重症度に依存する。また、投与経路は、状態および重症度によっても異なる場合がある。
特定の例において、本明細書に記載の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ）の１種以上を別の治療薬と併用して投与することが適切であり得る。ほんの一例として、本明細書の化合物の１種が投与されたときに患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合には、第１の治療薬と併用して降圧薬を投与することが適切であり得る。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の１種の治療効果は、アジュバントの投与によって増強され得る（すなわち、それ自体では、アジュバントは最小限の治療効果しか有さないが、別の治療薬と併用して、全体として患者への治療効果が増強される）。あるいは、ほんの一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載の化合物の１種を、治療利益も有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に投与することによって増大させることができる。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の１種の投与を含む尿路感染症の処置において、尿路感染症のための別の治療薬も患者に提供することによって、治療効果の増大がもたらされ得る。いずれにせよ、処置されている疾患、障害または状態に関係なく、患者が経験する全体的な利益は、単に２種の治療薬の相加的であり得るか、または相乗的利益であり得る。
いずれの場合でも、２種以上の治療薬（そのうちの１種以上は本明細書に開示される化合物である）は、任意の順序で、または同時に投与され得る。同時の場合には、２種以上の治療薬は、単一の統一された形態で、または複数の形態で（ほんの一例として、単一のピルまたは２つの別個のピルとして）提供され得る。治療薬の一方は複数回投与することができるか、または両方を複数回投与することができる。同時でない場合には、複数回投与の間のタイミングは、数分～４週間の範囲の任意の期間であり得る。
したがって、別の態様において、特定の実施形態は、そのような処置を必要とするヒトまたは動物の対象におけるＦｉｍＨ媒介性障害を処置するための方法であって、対象における障害を低減または予防するのに有効な量の本明細書に開示される化合物を、障害の処置のための１種以上の追加の薬剤であって、当業者に既知の薬剤と併用して、対象に投与することを含む方法を提供する。関連する態様において、特定の実施形態は、本明細書に開示される１種以上の化合物を、ＦｉｍＨ媒介性障害の処置のための１種または２種以上の追加の薬剤と組み合わせて含む治療用の組成物を提供する。
本明細書に開示の化合物、組成物および方法によって処置される特定の疾患には、細菌感染症、クローン病および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）が含まれる。特定の実施形態において、細菌感染症は、尿路感染症である。
本明細書に開示される特定の化合物および調合物は、ヒトの処置に有用であることに加えて、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマルおよび家畜、例えば、哺乳動物の獣医学的処置にも有用であり得る。より好ましい動物には、馬、犬、および猫が含まれる。
実施例の一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、ＷＯ２０１７／１５６５０８に記載されている合成方法またはその明らかな変形に従って作製することができる。しかしながら、本発明を決して限定することなく、以下の説明もまた、本発明の化合物を製造するために使用することができる反応方法を提供する。
以下の実施例に記載の化合物の合成には、４つの一般的なスキーム（Ａ～Ｄ）が使用される。それらはすべて、臭化アリール（またはボロネート）で置換されたマンノシドと、ボロン酸アリールエステル（またはハロゲン化アリール）との間の鈴木カップリングを利用している。マンノシドは、アセチル基またはベンジル基で保護されている。アセチル基はＮａＯＭｅで除去され、ベンジル基はＢＣｌ３で除去されるか、またはＰｄ／Ｃによる水素化分解で除去される。
Figure 0007483820000002
Figure 0007483820000003
Figure 0007483820000004
Figure 0007483820000005
鈴木カップリング反応の一般的な手順
マンノシド（１．０当量）のジオキサン／水（Ｖ／Ｖ＝５／１）溶液に、アリールボロン酸（またはボロネート）またはハロゲン化アリール（～１．１当量）、炭酸セシウム（～３当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（約０．０５当量）を室温で添加する。得られた混合物を３回脱気する。次いで、フラスコを８０℃に予熱した油浴に入れ、規定の時間（通常３０分～２時間）撹拌する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させる。次いで、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。次いで、プロトコルＡまたはＢのいずれかによって、生成物を脱保護する。
脱保護プロトコルＡ
特に明記しない限り、鈴木反応から部分的に精製されたマンノシドをＭｅＯＨに溶解させ、０℃に冷却することによって、酢酸保護基を除去する。［１Ｍ］ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液を、ｐＨが９～１０になるまで滴下する。５分後、氷浴を取り除き、反応混合物を規定の時間撹拌する。次いで、反応物を水または１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、減圧下で濃縮した。異なる条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製する。
脱保護プロトコルＢ
特に明記しない限り、鈴木反応から部分的に精製された－７８℃のマンノシドのＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、１Ｍ ＢＣｌ３（８．０当量）ＤＣＭ溶液を添加することによって、ベンジルエーテルを脱保護する。反応物を－７８℃で規定の時間撹拌する。次いで、反応物を－７８℃のＭｅＯＨ（１ｍＬ）によりクエンチする。次いで、反応物を室温に温め、減圧下で濃縮して、脱ベンジル化化合物を得る。次いで、プロトコルＡに記載の方法でアセチル基を除去する。
Ｃ－マンノシドビルディングブロックの合成
Figure 0007483820000006
実施例の化合物の調製に使用される中間体は、以下に、より具体的に記載される上記の一般的なステップを使用して調製された。
メチル２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－α－Ｄ－マンノピラノシド
Figure 0007483820000007
氷水浴で冷却され、撹拌されている市販のメチルα－Ｄ－マンノピラノシド（３０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ溶液（１０００ｍＬ）に、６０％ＮａＨ（３７．１ｇ、０．９３ｍｏｌ）鉱油溶液を少しずつ添加した。添加後、気体の発生がなくなるまで（通常３０分以内）反応混合物をこの温度で撹拌し、次いで、それを２時間室温に温める。臭化ベンジル（１５８．７ｇ、０．９２ｍｏｌ）を反応混合物に添加する。添加後、反応混合物をこの温度で４８時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ分析は反応が完了していることを示す。反応混合物を撹拌しながら氷水（２５００ｍＬ）に注意深く注ぎ、得られた混合物をＤＣＭ（２５００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発させて油性残留物を得、これを０～２０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物（７１．０ｇ、収率８３％）を純粋な無色の油として得た。
式：Ｃ３５Ｈ３８Ｏ６の正確な質量：５５４．２７、分子量：５５４．６７。分析データ：ESI-MS[M+Na]+ calcd for (C35H38O6Na+)577.27, found 577.0.
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アリル－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
Figure 0007483820000008
氷水浴で冷却され、撹拌されているメチル２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－α－Ｄ－マンノピラノシド（７８．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の脱水ＡＣＮ溶液（３００ｍＬ）に、アリトリメチルシラン（３３．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１６．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）を滴下して添加する。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を撹拌しながら氷水（２００ｍＬ）に注意深く注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させて油性残留物を得、これを１～６％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な所望の生成物（６８．０ｇ、収率８６％）を黄色の油として得る。
式：Ｃ３７Ｈ４０Ｏ５の正確な質量：５６４．２９、分子量：５６４．７１。分析データ：ESI-MS[M+Na]+ calcd for (C37H40O5Na+)587.29, found 587.30.
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－（プロプ－１－エン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
Figure 0007483820000009
窒素雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アリル－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（６８．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の脱水トルエン溶液（３５０ｍＬ）に、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（７．０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＮ２雰囲気下で、９０℃で一晩加熱する。次いで、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。ＥｔＯＡｃ勾配の石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（４８．０ｇ、収率７１％、シスおよびトランス異性体の混合物）を黄色の油として得る。
式：Ｃ３７Ｈ４０Ｏ５の正確な質量：５６４．２９、分子量：５６４．７１。分析データ：MS(ESI+)(C37H40O5Na+) calcd for 587.29, found 587.30.
１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（ベンジルオキシメチル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパン－１，２－ジオール
Figure 0007483820000010
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－（プロプ－１－エン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（４８ｇ、０．０８５ｍｏｌ）と、４－メチルモルホリンＮ－オキシド（３９．８ｇ、０．３４ｍｏｌ）とのＴＨＦ／水（１００ｍＬ／１００ｍＬ）の混合システム溶液に、ＯｓＯ４（５ｇ）のｔ－ＢｕＯＨ溶液（７０ｍＬ）を室温で添加する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して残留物を得、これを１０～２０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（３４．０ｇ、収率６７％、異性体の混合物）を白色の固体として得る。
式：Ｃ３７Ｈ４２Ｏ７の正確な質量：５９８．２９、分子量：５９８．７３。分析データ：1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 - 7.12 (m, 20H), 4.66 - 4.36 (m, 7H), 4.08 - 3.93 (m, 3H), 3.92-3.85(m, 2 H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1 H), 1.25 - 1.17 (m, 3H). MS (ESI+) calcd for (C37H42O7Na+) [M+Na]+ 621.29, found 621.30.
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルバルデヒド
Figure 0007483820000011
１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（ベンジルオキシメチル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパン－１，２－ジオール（１３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１２０ｍＬ／１２０ｍＬ）溶液に、ＮａＩＯ４（１３．０ｇ、６０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下で、室温で３時間撹拌する。次いで、反応液を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１２．９ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用する。
式：Ｃ３５Ｈ３６Ｏ６の正確な質量：５５２．２５、分子量：５５２．６６。分析データ：ESI-MS [M+Na]+ calcd for (C35H36NaO6 Na+) 575.24, found 575.20.
（Ｒ／Ｓ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
Figure 0007483820000012
標準手順
Ｎ２下、－７８℃のＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）のフラスコに、４－ブロモ－１－ヨード－２－メチルベンゼン（２２．６ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ溶液（１０ｍＬ）を添加する。次いで、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６５ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（２６ｍＬ）を－７８℃で滴下し、さらに１時間撹拌する。次いで、新たに調製した粗製（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルバルデヒド（１２．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（９０ｍＬ）を、カニューレを介して５分間かけて添加する。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、１．５時間かけてゆっくりと０℃に温める。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（Ｒ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（４．０ｇ、２工程で収率２５％）を淡黄色の油として、および（Ｓ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（８．０ｇ、２工程で収率５１％）を淡黄色の油として得る。
（Ｒ）異性体：
式：Ｃ４２Ｈ４３ＢｒＯ６の正確な質量：７２２．２２、分子量：７２３．６９。１Ｒの分析データ：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.28 (m, 21H), 7.18-7.13 (m, 2H), 5.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.64-4.56 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 4.10 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.49 (br. s., 1H), 2.29 (s, 3H). ESI-MS [M+Na+] calcd for (C42H43BrO6Na) found: 745.5 (100%), 747.5 (97.3%).
（Ｓ）異性体：
式：Ｃ４２Ｈ４３ＢｒＯ６の正確な質量：７２２．２２、分子量：７２３．６９。１Ｓの分析データ：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.16 (m, 23H), 5.06 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 7H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.19 (br. s., 1H), 2.18 (s, 3H). ESI-MS [M+Na]+ calcd for C42H43BrO6Na+ 745.21, found 745.5 (100%), 747.5 (97.3%).
（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン
Figure 0007483820000013
撹拌されている（Ｓ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（２．９ｇ、０．００４ｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）に、脱水ピリジン（０．７９ｇ、０．０１ｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加する。デス－マーチンペルヨージナン（３．４ｇ、０．００８ｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を０℃で１時間保持し、次いで、さらに１．５時間かけて１５℃に温める。反応フラスコを氷浴で冷却し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の１：１混合物を添加し、反応物を室温で５分間撹拌する。次いで、層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機画分を合わせて、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、加熱せずに真空で濃縮し、１２％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ケトン（２．０３ｇ、７０％）を黄色の油（２．０３ｇ、７０％、粗製）として得た。
式：Ｃ４２Ｈ４１ＢｒＯ６の正確な質量：７２０．２１、分子量：７２１．６８。
（Ｒ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
Figure 0007483820000014
撹拌されている（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（２．０３、２．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、１Ｍ ＬＴＢＡ（８．２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液をＮ２下、－４０℃で添加する。混合物を０℃に温め、さらに１時間撹拌する。ＴＬＣ分析により反応が完了したことが示されると、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈する。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間激しく撹拌する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、所望の異性体１Ｒ（１．６２ｇ、収率８０％）を黄色の油として得る。
分析データ：上記のとおり。
（Ｒ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルアセテート
Figure 0007483820000015
ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（２．４５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で脱水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解させる。無水酢酸（５１８ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を５分以内に滴下する。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解させ、水（３０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ×２）水溶液および水（３０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、０～２０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物３（２．５ｇ、収率９６％）を黄色の油として得る。
式：Ｃ４４Ｈ４５ＢｒＯ７の正確な質量：７６４．２３、分子量：７６５．７３。分析データ：1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.32 - 7.24 (m, 14H), 7.23 - 7.14 (m, 8H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.30 (m, 7H), 4.25 (dd, J = 6.9 Hz, 3.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.78 - 3.52 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). ESI-MS [M+Na]+ calcd for (C44H45BrO7Na+) 787.22, found 787 &789.
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－アセトキシ（４－ブロモ－２－メチルフェニル）メチル）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
Figure 0007483820000016
（Ｒ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルアセテート（３４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で脱水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を－７８℃に冷却する。１Ｍ 三塩化ホウ素（３．５６ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌する。次いで、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加により、反応物をクエンチする。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、脱ベンジル化中間体を得る。この中間体（約１５０ｍｇ）をＮ２下で脱水ピリジン（３ｍＬ）に再溶解させ、反応物を０℃に冷却する。ジメチルアミノピリジン（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、次いで、無水酢酸（２３０ｍｇ、２．３ミリモル）を添加し、反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温にする。１時間後、反応物を再び０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチする。溶媒を真空で除去し、次いで、残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に再溶解させ、水（１０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ×２）および水（１０ｍＬ）で続けて洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、２工程で７９％）を白色の固体として得る。
式：Ｃ２４Ｈ２９ＢｒＮａＯ１１の正確な質量：５７２．０９、分子量：５７３．３８。分析データ：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36-7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 5.37 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). ESI-MS [M+Na]+ calcd for (C24H29BrNaO11Na+), 595.08, found 595.2 (100%), 597.3 (97.3%).
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－アセトキシ（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メチル）－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
Figure 0007483820000017
窒素雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（４－ブロモ－２－メチルベンゾイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２４３．５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５６．１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）および（１．１’－ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン）ｄジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ）（７ｌｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合液を９０℃で３時間撹拌しながら加熱する。次いで、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。０～２５％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物（４８０ｍｇ、収率８９％）を淡黄色の油（純度９０％）として得る。
式：Ｃ３０Ｈ４１ＢＯ１３の正確な質量：６２０．２６、分子量：６２０．４６。分析データ：1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.66-7.56 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 6.21 (dd, J = 26.3 Hz, 6.8 Hz, 1H), 5.58-5.52 (m, 1H), 5.41-5.33 (m, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 2.42 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 9H), 1.94 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.32-1.19 (m, 12H).
ESI-MS [M+H]+ calcd for (C30H41BO13H) 621.26, found 621.0.
（Ｒ）－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルアセテート
Figure 0007483820000018
窒素雰囲気下で、（Ｒ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルアセテート（１．２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４３８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４６２ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）および（１．１－ビス（ジフェニルホスホフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ）（１３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合液を、９０℃で１６時間撹拌する。次いで、反応物を室温に冷却し、次いで、それを減圧下で濃縮する。０～２０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望のボロネート（９２０ｍｇ、収率７２％）を黄色の油として得る。
式：Ｃ５０Ｈ５７ＢＯ９の正確な質量：８１２．１４、分子量：８１２．７９分析データ： 1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.66-7.56 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 6.21 (dd, J = 26.3 Hz, 6.8 Hz, 1H), 5.58-5.52 (m, 1H), 5.41-5.33 (m, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 2.42 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 9H), 1.94 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.32-1.19 (m, 12H).
ESI-MS [M+NH4]+ calcd for (C50H57BO9NH4 +) 830.41, found 830.5.
（Ｒ）－（４－ブロモ－２－トリフルオロメチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルアセテートおよび（Ｓ）－（４－ブロモ－２－トリフルオロメチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルアセテート
Figure 0007483820000019
（Ｒ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノールについて前述した手順に従い、４－ブロモ－１－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．２４ｇ、１８ｍｍｏｌ）をｎ－ＢｕＬｉで処理し、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルバルデヒド（３．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）と反応させる。ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（相Ａ：石油エーテル；相Ｂ：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０／１／２）、流量：８０ｍＬ／分；６０分で勾配３０％Ｂ－７０％Ｂ）で精製する。（Ｒ）－アルコールは３０分で溶出され、（Ｓ）－アルコールは５０分で溶出された。（Ｒ）－アルコール（推定１．２ｇ、２工程で２６％）を淡黄色の油として、（Ｓ）－アルコール（推定１．２ｇ、２工程で２６％）を淡黄色の油として得る。（Ｒ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルアセテートについて前述したアセチル化手順に従い、（Ｓ）－アルコール（１．１ｇ）を保護して、（Ｓ）－アセテート（１．１ｇ、９５％）、（Ｒ）－アルコール（１．１ｇ）を保護して、（Ｒ）－アセテート（１．２ｇ、９９％）を得る。
式：Ｃ４４Ｈ４２ＢｒＦ３Ｏ７の正確な質量：８１８．２１、分子量：８１９．７。（Ｒ）－異性体の分析データ：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 20H), 6.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 4H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 3H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 1.92 (s, 3H). ESI-MS [M+Na]+ calcd for (C44H42BrF3O7Na+) 841.20, found 841.40, 843.40.
（Ｓ）－異性体の分析データ：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 20H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 4H), 4.52 (s, 1H), 4.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 3H), 3.85 - 3.82 (m, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 1.96 (s, 3H). ESI-MS [M+Na]+ calcd for (C44H42BrF3O7Na+) [M+Na]+ 841.20, found 841.0.
実施例１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３，４’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
Figure 0007483820000020
スキームＤに従って、（Ｒ）－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルアセテート（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－メチルベンゼン（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とを、標準的な鈴木カップリング手順（８０℃で１時間）で反応させ、次いで、脱保護プロトコルＢ（１Ｍ ＢＣｌ３のＤＣＭ溶液、－７８℃で６０分）によって脱保護し、次いで、脱保護プロトコルＡ（室温で１時間）によって脱保護し、次いで、以下の条件：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で２７％Ｂから５０％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．２３分で、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（３０ｍｇ、３工程で収率３０％）を白色の固体として得る。
式：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｏ６の正確な質量：４１０．１５、分子量：４１０．４１。分析データ：1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 5.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 6.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). ESI-MS [M+NH4]+ calc’d for (C21H24F2O6NH4 +) 428.19, found 428.20.
実施例２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（４’－クロロ－３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
Figure 0007483820000021
スキームＤに従って、（Ｒ）－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルアセテート（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジフルオロベンゼン（６７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とを、標準的な鈴木カップリング手順（８０℃で４０分）で反応させ、次いで、脱保護プロトコルＢ（１Ｍ ＢＣｌ３のＤＣＭ溶液、－７８℃で４０分）で脱保護し、次いで、脱保護プロトコルＡ（０℃で４０分）で脱保護する。以下の条件：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１分で５％Ｂから６５％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．１７分で、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題化合物（４１．０ｍｇ、３工程で収率３９％）を白色の固体として得る。
式：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ２Ｏ６の正確な質量：４３０．１０、分子量：４３０．８３。分析データ：1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 4H), 5.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J =2.8 Hz 1H), 4.10 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 2.51 (s, 3H). ESI-MS [M+Na]+ Calc’d for (C20H21ClF2O6Na+), 453.09, found 453.10.
実施例３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（４’－ブロモ－３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
Figure 0007483820000022
４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 0007483820000023
４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェノール（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、ＮａＯｔＢｕ（２７６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（５６９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加する。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌する。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で濃縮し、０～１０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（１２０ｍｇ、収率２５％）を無色の油として得る。
式：Ｃ７Ｈ２ＢｒＦ５Ｏ３Ｓの正確な質量：３３９．８８、分子量：３４１．０５。MS (ESI+) [M+H]+ calcd for (C7H2BrF5O3SH+) 340.89, no MS signal.
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（４’－ブロモ－３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，ｌ’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
Figure 0007483820000024
スキームＤに従って、（Ｒ）－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルアセテート（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とを、標準的な鈴木カップリング手順（８０℃で２時間）で反応させ、次いで、脱保護プロトコルＢ（１Ｍ ＢＣｌ３のＤＣＭ溶液、－７８℃で６０分）で脱保護し、次いで、脱保護プロトコルＡ（室温で１時間）で脱保護する。以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから６０％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．５０分で、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題化合物（２４ｍｇ、３工程で収率２０％）を白色の固体として得る。
式：Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＦ２Ｏ６の正確な質量：４７４．０５、分子量：４７５．２８。分析データ：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 5.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J =2.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 6.7 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m,4H), 2.52 (s,3H). ESI-MS [M+NH4]+ calc’d for (C20H21BrF2O6NH4 +) 492.08, found 492.05.
実施例４：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－４’－ビニル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
Figure 0007483820000025
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ビニルベンゼン
Figure 0007483820000026
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．９２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１７．８ｍＬ）を０℃、Ｎ２下で添加する。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌する。次いで、４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を上記の溶液に０℃で添加する。得られた溶液を０℃で３時間撹拌する。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１．５ｇ、５０％）を黄色の油として得る。
式：Ｃ８Ｈ５ＢｒＦ２の正確な質量：２１７．９５、分子量：２１９．０３。MS (ESI+) [M+H]+ calcd for (C8H5BrF2H+) 220.04, no mass signal.
２－（３，５－ジフルオロ－４－ビニルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 0007483820000027
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ビニルベンゼン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（１．１’－ビス（ジフェニルホスホフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６７４ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）混合液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌する。次いで、反応物を２５℃に冷却する。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題生成物（２７０ｍｇ、４４％）を黄色の油として得る。
式：Ｃ１４Ｈ１７ＢＦ２Ｏ２の正確な質量：２６６．１３、分子量：２６６．０９。MS (ESI+) [M+H]+ calcd for (C14H17BF2O2H+) 267.14, no mass signal.
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－４’－ビニル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
Figure 0007483820000028
スキームＢに従って、（Ｒ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルアセテート（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、２－（３，５－ジフルオロ－４－ビニルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とを、標準的な鈴木カップリング手順（８０℃で４０分）で反応させ、次いで、脱保護プロトコルＢ（１Ｍ ＢＣｌ３のＤＣＭ溶液、－７８℃で４０分）で脱保護し、脱保護プロトコルＡ（２３℃で４０分）で脱保護する。以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で５％Ｂから５０％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：９．７７分で、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題化合物（３０ｍｇ、３工程で収率２７％）を白色の固体として得る。
式：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｏ６の正確な質量：４２２．１５、分子量：４２２．４２。分析データ：1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.82-6.72 (m, 1H), 6.04 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 2.6 Hz, 9.4 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.73-3.66 (m, 4H), 2.50 (s, 3H). ESI-MS [M+NH4]+ calcd for (C22H24F2O6NH4 +) 440.16, found 440.20.
実施例５：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’－フルオロ－３－メチル－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
Figure 0007483820000029
スキームＢに従って、（Ｒ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルアセテート（２２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、市販の（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とを、標準的な鈴木カップリング手順（８０℃で４５分）で反応させ、次いで、脱保護プロトコルＢ（１Ｍ ＢＣｌ３のＤＣＭ溶液、－７８℃で４５分）で脱保護し、次いで、脱保護プロトコルＡ（０℃で１時間）で脱保護する。以下の条件：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム １９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂから５５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．１７分で、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、所望の生成物（４９．０ｍｇ、３工程で３８％）を白色の固体として得る。
式：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ４Ｏ６の正確な質量：４４６．１４、分子量：４４６．３９。分析データ：1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 5H), 5.26 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 6.7 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 4H), 2.53 (s, 3H). ESI-MS [M+Na]+ calc’d for (C21H22F4O6Na+) 469.13, found 469.25.
実施例６：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’－フルオロ－３－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
Figure 0007483820000030
スキームＢに従って、（Ｒ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルアセテート（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、市販の（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とを、標準的な鈴木カップリング手順（８０℃で１．０時間）で反応させ、次いで、脱保護プロトコルＢ（１Ｍ ＢＣｌ３のＤＣＭ溶液、－７８℃で１時間）で脱保護し、次いで、脱保護プロトコルＡ（２５℃で１時間）で脱保護する。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによる残留物の精製により、所望の生成物（４０．０ｍｇ、３工程で３４％）を白色の固体として得る。
式：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ４Ｏ６の正確な質量：４４６．１４、分子量：４４６．３９。分析データ：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (s, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (dd, J =8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 6.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 8.0 Hz, 3.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 4H), 2.53 (s, 3H). ESI-MS [M+NH4]+ calc’d for (C21H22F4O6NH4 +) 464.17, found 464.05.
実施例７：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－ヒドロキシ（３’，４’，５’－トリフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
Figure 0007483820000031
スキームＢに従って、（Ｒ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルアセテート（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、市販の（３，４，５－トリフルオロフェニル）ボロン酸（９１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とを、標準の鈴木カップリング手順（８０℃で１時間）で反応させ、次いで、脱保護プロトコルＢ（１Ｍ ＢＣｌ３のＤＣＭ溶液、－７８℃で１時間）で脱保護し、次いで、脱保護プロトコルＡ（２５℃で１時間）で脱保護する。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによる残留物の精製により、所望の生成物（２５．０ｍｇ、３工程で２３％）を白色の固体として得る。
式：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｏ６の正確な質量：４１４．１３、分子量：４１４．３７。分析データ：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 5.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 6.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 2.51 (s, 3H). ESI-MS [M+NH4]+ calc’d for (C20H24F3O6NH4 +) 432.16, found 432.15.
実施例８：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
Figure 0007483820000032
スキームＢに従って、（Ｒ）－（４－ブロモ－２－トリフルオロメチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルアセテート（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、市販の（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とを、標準的な鈴木カップリング手順（８０℃で１時間）で反応させ、次いで、脱保護プロトコルＢ（１Ｍ ＢＣｌ３のＤＣＭ溶液、－７８℃で３０分）で脱保護し、次いで、脱保護プロトコルＡ（２５℃で１時間）で脱保護する。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによる残留物の精製（条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰＣ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂから５０％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：５．９８ｍｉｎ）により、所望の生成物（６０ｍｇ、３工程で５６％）を白色の固体として得る。
式：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ５Ｏ６の正確な質量：４５０．１１、分子量：４５０．３６。分析データ：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.02 - 7.90 (m, 3H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 5.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 8.8 Hz, 3.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 3H). ESI-MS [M+NH4]+ calcd for (C20H19F5O6NH4 +) 468.14, found 468.20.
実施例９：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
Figure 0007483820000033
（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール
Figure 0007483820000034
パージされ、窒素の不活性雰囲気で維持されている１０Ｌの３つ口丸底フラスコに、（Ｒ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（２３０ｇ、３１７ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）（２．３Ｌ）、（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（５５．２ｇ、３４９ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１０．６ｇ、９５３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８．４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れる。得られた溶液を油浴中で、８０℃で１時間撹拌する。固形物を濾別する。濾液を４Ｌ×３の酢酸エチルで抽出する。得られた混合物を４Ｌ×２の飽和ＮａＣｌで洗浄する。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。３％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、１９７ｇ（８２％）の所望の生成物を淡黄色の油として得る。
式：Ｃ４８Ｈ４６Ｆ２Ｏ６の正確な質量：７５６．３３、分子量：７５６．８７分析データ：1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (dddd, J = 20.6, 8.1, 6.4, 3.9 Hz, 21H), 7.16 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.81 (tt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.26 (m, 1H), 5.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 4.42 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 4.37 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.01 (m, 5H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
ESI-MS [M+Na]+ calc’d for (C48H46F2O6Na+)779.33, found 779.33.
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
Figure 0007483820000035
（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（１．００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ、２０容量）溶液を、２つを一緒に加熱して緊密に還流させることにより（by heating the two together to near reflux）調製する。混合物をハステロイの高圧反応器に移し、室温に冷却し、ＪＭタイプ１０Ｔ７５５（１０％ｗ／ｗ Ｐｄ）パラジウム（１００ｍｇ、１０重量％）担持活性炭を一度に添加する。この懸濁液を、４５℃で５．７５時間、６０ｐｓｉｇのＨ２で水素化する。追加のＭｅＯＨで洗浄されたセライトのプラグを通して懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を灰色の固体として得る（５２５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、粗収率約１００％）。
式：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｏ６の正確な質量：３９６．１４、分子量：３９６．３８。分析データ：1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 2.39 (s, 3H), 3.55-3.60 (m, 4H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.80 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H). ESI-MS [M+NH4]+ calc’d for (C20H22F2O6NH4 +) 414.17, found 414.15.
表１の以下の実施例（化合物）は、本明細書に開示される方法を使用して調製されており、これらの実施例は式Ｉを有する。
Figure 0007483820000036



本発明の化合物を評価するために使用される生物学的プロトコル
ＦｉｍＨ拮抗剤／阻害剤としての上記の実施例１～１０８の化合物の活性は、以下のアッセイによって測定され、結果は表２に示されている。結果が示されていないということは、活性が未だ試験されていないことを意味する。
血球凝集阻害アッセイ（ＨＡＩ）
以前に記載されているように（S. J. Hultgren, W. R. Schwan, A. J. Schaeffer, J. L. Duncan Infect. Immun. 1986, 54, 613-620およびJarvis, C.; Han, Z.; Kalas, V.; Klein, R.; Pinkner, J. S.; Ford, B.; Binkley, J.; Cusumano, C. K.; Cusumano, Z.; Mydock-McGrane, L.; Hultgren, S. J.; Janetka, J. W., ChemMedChem 2016, 11, 367-373）、ＵＴＩ８９細菌およびモルモット赤血球を使用して、血球凝集阻害（ＨＡＩ）アッセイを実施した。結果を表２に示す。記載されていない値は試験されていない。
ＡＵＣ（経口）ｈ・μＭ、％ＦおよびＵｅ％ＰＯ値を得るための一般的なアッセイ１．１．動物
バイタルリバーラボラトリーアニマルテクノロジー株式会社（北京、中国）から、オスのウィスターハンラットを購入した。動物は、投与日に約６～８週齢であり、体重が２００～３００ｇであった。１２時間の明／１２時間の暗サイクル環境で動物を飼育し、食物および水を自由に摂取させた。すべての動物は投与前に給餌された。試験は、Ｐｈａｒｍａｒｏｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。
１．２．試験デザイン
以下の表に示すように、オスのウィスターハンラット（用量群当たりｎ＝３）を１群に割り当てた。５ｍＬ／ｋｇ／ｈで１時間（１ｍｇ／ｋｇ）静脈内注入して、試験品を投与した。４８時間後、それぞれ１０ｍＬ／ｋｇの用量で、動物に単回経口投与（５ｍｇ／ｋｇ、遊離形態）した。ＩＶ注入およびＰＯ投与後の様々な時点で、血液サンプルを採取した。ＩＶ注入およびＰＯ投与後の様々な時点で、尿サンプルを採取した。
１．３．調合物の調製
ＩＶ注入投与のための投薬物の調製（１ｍｇ／ｋｇ）
試験品をボルテックスおよび超音波処理によりＤＭＳＯに溶解させ、ストック溶液を得た。ストック溶液の一定分量を１０％ＨＲ－β－ＣＤ生理食塩水溶液とボルテックスしながら混合し、濃度０．２ｍｇ／ｍＬの試験品の溶液を得た。
ＰＯ投与のための投薬物の調製（５ｍｇ／ｋｇ）
試験品を１％メチルセルロースに添加し、ボルテックスおよび超音波処理して、０．濃度５ｍｇ／ｍＬの試験品の均一な懸濁液を得た。
１．４．サンプル採取
血液サンプル
ＩＶ注入（１ｍｇ／ｋｇ）投与の場合には、投与後０、０．２５、０．５、０．７５、１、１．０８、１．２５、１．５、１．７５、２、３、５、８、１２、２４時間で、血液サンプルを各動物から採取した。
ＰＯ（５ｍｇ／ｋｇ）投与の場合には、投与後０、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、２４時間で、血液サンプルを各動物から採取した。
頸静脈を介して、血液サンプル（５０μＬ）を各動物から採取した。これらの血液サンプルを、Ｋ２ＥＤＴＡを含むチューブに入れた。全血を同量の水と混合し、数回反転させた。分析まで血液サンプルを－７５±１５℃で保存した。
尿サンプル
ＩＶ注入（１ｍｇ／ｋｇ）投与の場合には、投与後０～４、４～８、８～１２、１２～２４時間で、尿サンプルを各動物から採取した。
ＰＯ（５ｍｇ／ｋｇ）投与の場合には、投与後０～４、４～８、８～１２、１２～２４時間で、尿サンプルを各動物から採取した。
以下に概説する間隔で、尿サンプルをドライアイス上に保持されている容器に継続的に採取し、分析前に－８０℃で保存した。
１．５．ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析用の標準溶液の調製
１０ｍｇ／ｍＬの試験品ストックをＤＭＳＯで希釈し、１ｍｇ／ｍＬの標準ストック溶液（遊離形態）を得た。
標準ストック溶液を５０％アセトニトリル水溶液で段階希釈することにより、濃度５、１０、２０、５０、１００、５００、１０００、５０００および１００００ｎｇ／ｍＬの校正用の希釈標準溶液を調製した。標準ストック溶液を５０％アセトニトリル水溶液で段階希釈することにより、濃度１０、５００および８０００ｎｇ／ｍＬの品質管理用の希釈標準溶液を調製した。これらのＱＣ用のサンプルを校正用の標準溶液と同じ方法で分析日に調製した。
１．６．サンプル処理
５μＬの校正用の希釈標準溶液（５、１０、２０、５０、１００、５００、１０００、５０００および１００００ｎｇ／ｍＬ）のそれぞれを５０μＬのブランク用のウィスターハンラット血液（ブランク用の血液：水＝１：１）に添加した。あるいは、尿の場合には、総量５５μＬで０．５～１０００ｎｇ／ｍＬ（０．５、１、２、５、１０、５０、１００、５００、１０００ｎｇ／ｍＬ）の校正用の標準溶液で実施した。血液または尿に対して、１ｎｇ／ｍＬ（低）、５０ｎｇ／ｍＬ（中）、８００ｎｇ／ｍＬ（高）の品質管理（ＱＣ）用のサンプルを、検量線に使用するものとは別に調製した。これらのＱＣ用のサンプルを校正用の標準溶液と同じ方法で分析日に調製した。
５５μＬの標準溶液、５５μＬのＱＣ用のサンプルまたは５５μＬの未知のサンプル（５０μＬの血液または尿と５μＬの５０％アセトニトリル）を、ＩＳ（デキサメタゾン）を含む２００μＬのアセトニトリルに混合して、タンパク質を沈殿させた。次いで、サンプルを３０秒間ボルテックスした。４℃、４７００ｒｐｍで３０分間遠心分離した後、５μＬの上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに注入して定量分析を実施した。
１．７．薬物動態分析
１ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入および５ｍｇ／ｋｇのＰＯ後の各動物についての試験品の血中および尿中濃度を使用して、非コンパートメント分析（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＴＭ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）７．０）により薬物動態パラメータを計算した。線形台形法のアルゴリズムをＡＵＣの計算に使用した。
ＡＵＣ（経口）ｈ・μＭ：経口投与後の血中濃度－時間プロファイル下面積（area under blood concentration - time profile）（単位：ｈ・μＭ）
％Ｆ：ＰＯおよびＩＶ投与後の、用量で正規化されたＡＵＣの比率から導き出された経口バイオアベイラビリティ（％）
Ｕｅ％ＰＯ：経口投与量に対する尿中にそのまま排泄された量の割合


Figure 0007483820000045
これまでの説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な使用法および条件に適合させるために様々な変更および修正を行うことができる。
本発明は、以下の発明を包含する。
［１］式Ｉ：
Figure 0007483820000046
［式中、
Ｒ １ は、ＣＨ ３ 、ＣＦ ３ またはＣｌであり、
Ｒ ２ は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ’またはＨであり、
Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｃ ３－６ シクロアルキル；ＯＲ’；－Ｎ（Ｃ １－６ アルキル） ２ ；Ｃ ２－６ アルケニル；Ｃ ２－６ アルキニル；最大で７個のフッ素原子、最大で１個のヒドロキシ、最大で１個の－Ｎ（Ｃ １－６ アルキル） ２ および最大で１個の－ＯＣ １－６ アルキルで置換されていてもよいＣ １－６ アルキルであり、ただし、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ のすべては、同時に水素ではなく、
Ｒ ６ は、ＨまたはＦであり、
Ｒ’は、独立して、Ｈ；または最大で７個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ １－６ アルキルである。］
の化合物またはその薬学的な塩。
［２］Ｒ １ が、ＣＨ ３ またはＣＦ ３ であり、
Ｒ ２ が、Ｈであり、
Ｒ ３ が、Ｆであり、
Ｒ ４ が、ＣＨ ３ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ビニル、ＣＦ ３ 、ＦまたはＨであり、
Ｒ ５ が、ＦまたはＨであり、かつ、
Ｒ ６ が、Ｈである、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［３］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３，４’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである、［２］に記載の化合物。
［４］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（４’－クロロ－３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである、［２］に記載の化合物。
［５］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（４’－ブロモ－３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである、［２］に記載の化合物。
［６］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－４’－ビニル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである、［２］に記載の化合物。
［７］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’－フルオロ－３－メチル－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである、［２］に記載の化合物。
［８］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’－フルオロ－３－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである、［２］に記載の化合物。
［９］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－ヒドロキシ（３’，４’，５’－トリフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである、［２］に記載の化合物。
［１０］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである、［２］に記載の化合物。
［１１］（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである、［２］に記載の化合物。
［１２］医薬として使用するための、［１］～［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１３］ＦｉｍＨの機能または活性の阻害によって改善される疾患または状態の予防または処置に使用するための、［１］～［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１４］細菌感染症、クローン病（ＣＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または処置に使用するための、［１］～［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１５］尿路感染症（ＵＴＩ）の予防または処置に使用するための、［１］～［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１６］ＦｉｍＨの機能または活性の阻害によって改善される疾患または状態の予防または処置のための医薬の製造に使用するための、［１］～［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１７］細菌感染症、クローン病（ＣＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または処置のための医薬の製造に使用するための、［１］～［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１８］尿路感染症の予防または処置のための医薬の製造に使用するための、［１］～［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１９］［１］～［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
［２０］ＦｉｍＨを［１］～［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含んでなる、ＦｉｍＨの機能を阻害する方法。
［２１］治療上有効な量の［１］～［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒト患者に投与することを含んでなる、ＦｉｍＨ媒介性疾患を処置する方法。
［２２］前記疾患が、細菌感染症、クローン病（ＣＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）から選択される、［２１］に記載の方法。
［２３］前記細菌感染症が尿路感染症である、［２２］に記載の方法。
［２４］前記尿路感染症が再発性である、［２３］に記載の方法。
［２５］前記尿路感染症が慢性である、［２３］に記載の方法。
［２６］前記細菌感染症が抗生物質耐性細菌感染症である、［２２］に記載の方法。
［２７］前記疾患がクローン病である、［２２］に記載の方法。
［２８］（ａ）治療上有効な量の［１］～［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および（ｂ）別の治療薬の投与を含んでなる、ＦｉｍＨ媒介性疾患を処置する方法。
［２９］前記疾患が尿路感染症である、［２８］に記載の方法。
［３０］前記疾患がクローン病である、［２８］に記載の方法。
［３１］前記疾患が炎症性腸疾患である、［２８］に記載の方法。
［３２］［１］～［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物であって、経口（ＰＯ）投与用に調合された医薬組成物。
［３３］前記医薬組成物が、錠剤およびカプセルから選択される、［３２］に記載の医薬組成物。
［３４］［１］～［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物であって、局所投与用に調合された医薬組成物。

Claims (29)

  1. 式Ｉ：

    ［式中、
    Ｒ１は、ＣＨ３であり、
    Ｒ２は、Ｈであり、
    Ｒ３は、Ｆであり、
    Ｒ４は、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ビニル、ＣＦ３ またはＦであり、
    Ｒ５は、ＦまたはＨであり、
    Ｒ６は、Ｈである。］
    の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３，４’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである、請求項１に記載の化合物。
  3. （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（４’－クロロ－３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである、請求項１に記載の化合物。
  4. （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（４’－ブロモ－３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである、請求項１に記載の化合物。
  5. （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－４’－ビニル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである、請求項１に記載の化合物。
  6. （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｒ）－ヒドロキシ（３’，４’，５’－トリフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである、請求項１に記載の化合物。
  7. 医薬として使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. ＦｉｍＨの機能または活性の阻害によって改善される疾患または状態の予防または処置に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. 細菌感染症、クローン病（ＣＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または処置に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. 尿路感染症（ＵＴＩ）の予防または処置に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. ＦｉｍＨの機能または活性の阻害によって改善される疾患または状態の予防または処置のための医薬の製造に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. 細菌感染症、クローン病（ＣＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または処置のための医薬の製造に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  13. 尿路感染症の予防または処置のための医薬の製造に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
  15. ＦｉｍＨの機能を阻害するための医薬組成物である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. ＦｉｍＨ媒介性疾患を処置するための医薬組成物である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  17. 前記疾患が、細菌感染症、クローン病（ＣＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 前記細菌感染症が尿路感染症である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記尿路感染症が再発性である、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 前記尿路感染症が慢性である、請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. 前記細菌感染症が抗生物質耐性細菌感染症である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  22. 前記疾患がクローン病である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  23. 別の治療薬を含んでなる、請求項１６に記載の医薬組成物。
  24. 前記疾患が尿路感染症である、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 前記疾患がクローン病である、請求項２３に記載の医薬組成物。
  26. 前記疾患が炎症性腸疾患である、請求項２３に記載の医薬組成物。
  27. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物であって、経口（ＰＯ）投与用に調合された医薬組成物。
  28. 前記医薬組成物が、錠剤およびカプセルから選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物であって、局所投与用に調合された医薬組成物。
JP2022159832A 2018-07-10 2022-10-03 新規化合物 Active JP7483820B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862695993P 2018-07-10 2018-07-10
US62/695,993 2018-07-10
US201862755588P 2018-11-05 2018-11-05
US62/755,588 2018-11-05
JP2021517745A JP7309862B2 (ja) 2018-07-10 2019-07-08 新規化合物
PCT/IB2019/055806 WO2020012336A1 (en) 2018-07-10 2019-07-08 C-mannoside compounds useful for the treatment of urinary tract infections

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021517745A Division JP7309862B2 (ja) 2018-07-10 2019-07-08 新規化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022191325A JP2022191325A (ja) 2022-12-27
JP7483820B2 true JP7483820B2 (ja) 2024-05-15

Family

ID=67957191

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021517745A Active JP7309862B2 (ja) 2018-07-10 2019-07-08 新規化合物
JP2022159832A Active JP7483820B2 (ja) 2018-07-10 2022-10-03 新規化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021517745A Active JP7309862B2 (ja) 2018-07-10 2019-07-08 新規化合物

Country Status (24)

Country Link
US (3) US11111262B2 (ja)
EP (1) EP3820856B9 (ja)
JP (2) JP7309862B2 (ja)
KR (1) KR20210031682A (ja)
CN (1) CN112334455B (ja)
AU (1) AU2019301946B2 (ja)
BR (1) BR112021000370A2 (ja)
CA (1) CA3105940A1 (ja)
CL (1) CL2021000033A1 (ja)
DK (1) DK3820856T3 (ja)
ES (1) ES2928634T3 (ja)
HR (1) HRP20221381T1 (ja)
HU (1) HUE060140T2 (ja)
IL (1) IL279993B2 (ja)
LT (1) LT3820856T (ja)
MX (1) MX2021000340A (ja)
PH (1) PH12020551905A1 (ja)
PL (1) PL3820856T3 (ja)
PT (1) PT3820856T (ja)
RS (1) RS63712B1 (ja)
SG (1) SG11202011066XA (ja)
TW (1) TWI821328B (ja)
UY (1) UY38293A (ja)
WO (1) WO2020012336A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7309862B2 (ja) 2018-07-10 2023-07-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 新規化合物
SG11202109786UA (en) 2019-03-19 2021-10-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
CN113461753B (zh) 2020-03-31 2023-05-23 郑计岳 2-炔基甘露糖衍生物及其应用
BR112022024156A2 (pt) 2020-05-29 2023-02-14 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compostos heterocílicos antelmínticos

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016520618A (ja) 2013-05-30 2016-07-14 ワシントン・ユニバーシティＷａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 細菌感染症を治療するための化合物及び方法
WO2017156508A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Fimbrion Therapeutics, Inc. C-glycoside compounds useful for treating disease
JP7309862B2 (ja) 2018-07-10 2023-07-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 新規化合物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5122602A (en) 1989-02-13 1992-06-16 Miles Inc. Chromogenic merocyanine enzyme substrates
US6420127B1 (en) 1994-11-18 2002-07-16 Washington University Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment and prophylaxis of bacterial infections
EP0730601B1 (en) 1993-11-18 2004-07-14 Washington University Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment and prophylaxis of bacterial infections
WO2001000386A1 (en) 1999-06-28 2001-01-04 Lear Corporation Method of forming a blow-molded plastic part having a living hinge
AU7470300A (en) 1999-08-11 2001-03-05 Washington University Anti-bacterial compounds directed against pilus biogenesis, adhesion and activity; co-crystals of pilus subunits and methods of use thereof
WO2001095876A1 (en) 2000-06-09 2001-12-20 Baylor College Of Medicine The combination of antimicrobial agents and bacterial interference to coat medical devices
AU2003274127A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Innovaprotean, S.L. Compounds for the treatment of diseases associated with the formation of amyloid fibrils
EP1755619A2 (en) 2004-03-23 2007-02-28 VIB vzw Anti-adhesive compounds to prevent and treat bacterial infections
SE528382C2 (sv) 2004-10-05 2006-10-31 Probi Ab Probiotiska lactobacillusstammar för förbättrad vaginal hälsa
FR2876798A1 (fr) 2004-10-14 2006-04-21 Univ Clermont Auvergne Diagnostic et traitement de la maladie de crohn
EP3492483A1 (en) 2009-10-22 2019-06-05 The Washington University Compounds and methods for treating bacterial infections
NZ601176A (en) 2009-12-14 2014-03-28 Univ Basel Mannose derivatives as antagonists of bacterial adhesion
ES2732311T3 (es) 2011-02-07 2019-11-21 Univ Washington Compuestos de manósidos y procedimientos de uso de los mismos
WO2012164074A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 University Of Basel Mannose phosphate derivatives as antagonists of bacterial adhesion
US20130261077A1 (en) 2012-03-07 2013-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannose derivatives for treating bacterial infections
EP2690105A1 (en) 2012-07-24 2014-01-29 Centre National De La Recherche Scientifique Mannose derivatives, a process for preparing the same and their uses as a drug
US20140107049A1 (en) 2012-10-04 2014-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannose derivatives for treating bacterial infections
WO2014100158A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannose derivatives for treating bacterial infections
AU2014248717B2 (en) 2013-03-12 2018-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannose derivatives for treating bacterial infections
CA2994778C (en) 2015-08-05 2024-01-02 Enterome Mannose derivatives useful for treating pathologies associated with adherent e. coli
CN108778288A (zh) 2016-03-23 2018-11-09 菲姆布里昂医疗公司 可用于治疗疾病的FimH的甘露糖衍生的拮抗剂
EP3697924A1 (en) 2017-10-16 2020-08-26 Enterome New tools for assessing fimh blockers therapeutic efficiency

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016520618A (ja) 2013-05-30 2016-07-14 ワシントン・ユニバーシティＷａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 細菌感染症を治療するための化合物及び方法
WO2017156508A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Fimbrion Therapeutics, Inc. C-glycoside compounds useful for treating disease
JP7309862B2 (ja) 2018-07-10 2023-07-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 新規化合物

Also Published As

Publication number Publication date
RS63712B1 (sr) 2022-11-30
CN112334455B (zh) 2022-07-01
HRP20221381T1 (hr) 2023-01-06
JP2022511594A (ja) 2022-02-01
PH12020551905A1 (en) 2021-06-21
IL279993A (en) 2021-03-01
AU2019301946A1 (en) 2020-11-26
CN112334455A (zh) 2021-02-05
US11697665B2 (en) 2023-07-11
HUE060140T2 (hu) 2023-02-28
US20210017212A1 (en) 2021-01-21
EP3820856B1 (en) 2022-08-31
BR112021000370A2 (pt) 2021-04-06
SG11202011066XA (en) 2021-01-28
IL279993B2 (en) 2024-01-01
LT3820856T (lt) 2022-11-10
IL279993B1 (en) 2023-09-01
EP3820856B9 (en) 2023-07-12
US20210395287A1 (en) 2021-12-23
PL3820856T3 (pl) 2022-12-19
JP7309862B2 (ja) 2023-07-18
DK3820856T3 (da) 2022-10-24
ES2928634T3 (es) 2022-11-21
CA3105940A1 (en) 2020-01-16
PT3820856T (pt) 2022-10-17
UY38293A (es) 2020-05-29
WO2020012336A1 (en) 2020-01-16
US11111262B2 (en) 2021-09-07
EP3820856A1 (en) 2021-05-19
KR20210031682A (ko) 2021-03-22
MX2021000340A (es) 2021-03-25
US20230287028A1 (en) 2023-09-14
CL2021000033A1 (es) 2021-07-30
TW202019893A (zh) 2020-06-01
TWI821328B (zh) 2023-11-11
JP2022191325A (ja) 2022-12-27
AU2019301946B2 (en) 2022-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7483820B2 (ja) 新規化合物
US20220235087A1 (en) Mannose-derived antagonists of fimh useful for treating disease
US20200407390A1 (en) Mannose-derived antagonists of fimh useful for treating disease
TW201431866A (zh) 硼酸衍生物及其治療用途
JP7078807B2 (ja) 大環状広域スペクトル抗生物質
US20230133667A1 (en) Macrocyclic broad spectrum antibiotics
CN108883122A (zh) 有用于治疗疾病的c-糖苷化合物
SK5972002A3 (en) Benzoic acid esters of oxazolidinones having a hydroxyacetylpiperazine substituent
JP7229482B2 (ja) 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤
RU2790228C2 (ru) Соединения с-маннозида, применимые для лечения инфекций мочевыводящих путей
US20220242900A1 (en) Substituted biphenyl or phenylheteroaryl-mannosides as antagonists of fimh
US20220298197A1 (en) Novel compounds
JP2022183434A (ja) テトラヒドロイミダゾピリジンカルボン酸化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221102

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221102

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231107

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240207

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240405

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240501

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7483820

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150