JP2016520618A - 細菌感染症を治療するための化合物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(NR5R6)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R3は、式(IA)及び式(IB)からなる群から選択される:
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
Gは、S、NR5及びOからなる群から独立して選択される;
aは1〜4の整数である;
R4は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から選択されるか、またはaが2以上である場合、R4は、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ5もしくは6員環を、任意に形成し得る;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R8、R9、R10及びR11はCONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6、NHSO2R7からなる群から独立して選択され、かつR8及びR9は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる;かつR9及びR10は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R12は、OまたはNにおいて置換され、H、アルキル、CH2R13、CH2COR13、CH2CONHR13、CH2CONHR13R14、CH2CONH(CH2)2R14、(CH2)2NR13、(CH2)nNR13、CH2COOH、CH2CONH(CH2)2NH2及び(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される;
R13は−OH並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R14はアルキル及びNH2からなる群から選択される。
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R12は、H、アルキル、CH2R13、CH2COR13、CH2CONHR13、CH2CONHR13R14、CH2CONH(CH2)2R14、(CH2)2NR13、(CH2)nNR13、CH2COOH、CH2CONH(CH2)2NH2及び(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される;
R13は−OH並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R14はアルキル及びNH2からなる群から選択される。
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R15及びR16は水素、NHCONH2、COOCH3、及びCONHCH3、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択されるか、またはR15及びR16は任意にシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ環を形成することができる。
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
Lは、無原子、N、NH、O及びSからなる群から独立して選択される;
R17、R18、R19及びR20はH、及び以下の例を含むがこれらに限定されない、任意に置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロ5もしくは6員環、5−6縮合環または6−6縮合環からなる群から選択される(例は、任意の利用可能なCH位置を介して結合する):
本発明の一態様は、式(I)の化合物である:
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(NR5R6)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R3は、式(IA)及び式(IB)からなる群から選択される:
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
Gは、S、NR5及びOからなる群から独立して選択される;
aは1〜4の整数である;
R4は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONR5、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から選択されるか、またはaが2以上である場合、R4は、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ5もしくは6員環を、任意に形成し得る;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜4の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1は、CH3、CF3、ハロゲン、OCH3、CO2CH3及びCONHCH3からなる群から選択される;
R3は、式(IA)及び式(IB)からなる群から選択される:
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
Gは、S、NR5及びOからなる群から独立して選択される;
aは1〜3の整数である;
R4は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONR5、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から選択されるか、またはaが2以上である場合、R4は、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ5もしくは6員環を、任意に形成し得る;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、−COCH3、−PO(OH)2、−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1は、CH3である;
R3は、式(IA)及び式(IB)からなる群から選択される:
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
GはSである;
aは1〜4の整数である;
R4は水素、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、NHCONH2及びヘテロ環からなる基から選択されるか、またはaが2以上である場合、R4は、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ5もしくは6員環を、任意に形成し得る;
R5は、H及び任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される。
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R8、R9、R10及びR11はCONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6、NHSO2R7からなる群から独立して選択され、かつR8及びR9は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる;かつR9及びR10は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R8、R9、R10及びR11は水素、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)及びヘテロ環からなる群から独立して選択されるか、または、R8及びR9は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成し得る、かつR9及びR10は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成し得る;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R1は、CH3、CF3、ハロゲン、OCH3、CO2CH3及びCONHCH3からなる群から選択される;
R8、R9、R10及びR11は水素、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)及びヘテロ環からなる群から独立して選択されるか、または、R8及びR9は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成し得る、かつR9及びR10は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成し得る;
R5は、H及び任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R1は、CH3、CF3、ハロゲン、OCH3、CO2CH3及びCONHCH3からなる群から選択される;
R8、R10及びR11は水素である;
R9はCONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6、NHSO2R7からなる群から選択され、かつR8及びR9は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる;かつR9及びR10は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R8、R9、R10及びR11はCONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、アリール、シクロプロピル、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6、NHSO2R7からなる群から独立して選択され、かつR8及びR9は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる;かつR9及びR10は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は水素、−COCH3−、PO(OH)2、及び−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R8、R9、R10及びR11はCONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6、NHSO2R7からなる群から独立して選択され、かつR8及びR9は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる;かつR9及びR10は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は水素、−COCH3−、PO(OH)2、及び−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R1は、CH3である;
R8、R9、R10及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6、NHSO2R7からなる群から独立して選択され、かつR8及びR9は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる;かつR9及びR10は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は水素、−COCH3−、PO(OH)2、及び−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R1は、CH3である;
R8、R9、R10及びR11は水素、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)及びヘテロ環からなる群から独立して選択されるか、または、R8及びR9は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成し得る、かつR9及びR10は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成し得る;
R5は、H及び任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は水素、−COCH3−、PO(OH)2、及び−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R1は、CH3である;
R8、R10及びR11は水素である;
R9は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる基からなる群から選択されるか、またはR8及びR9は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる;かつR9及びR10は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は水素、−COCH3−、PO(OH)2、及び−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R1は、CH3である;
R8、R10及びR11は水素である;
R9は、水素、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R5は、H及び任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される。
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R12は、OまたはNにおいて置換され、H、アルキル、CH2R13、CH2COR13、CH2CONHR13、CH2CONHR13R14、CH2CONH(CH2)2R14、(CH2)2NR13、(CH2)nNR13、CH2COOH、CH2CONH(CH2)2NH2及び(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される;
R13は−OH並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R14はアルキル及びNH2からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R12はOまたはNにおいて置換され、かつH、アルキル、CH2(ヘテロ環)、(CH2)2N(CH3)2、CH2COOH、CH2CONH(ヘテロ環)、CH2CONH(CH2)2NH2及びCH2CO(ヘテロ環)からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1は、CH3、CF3、ハロゲン、OCH3、CO2CH3及びCONHCH3からなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R12はOまたはNにおいて置換され、かつH、アルキル、CH2(ヘテロ環)、(CH2)2N(CH3)2、CH2COOH、CH2CONH(ヘテロ環)、CH2CONH(CH2)2NH2及びCH2CO(ヘテロ環)からなる群から選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1は、CH3、CF3、ハロゲン、OCH3、CO2CH3及びCONHCH3からなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R8及びR11は水素である;
R12は、OまたはNにおいて置換され、H、アルキル、CH2R13、CH2COR13、CH2CONHR13、CH2CONHR13R14、CH2CONH(CH2)2R14、(CH2)2NR13、(CH2)nNR13、CH2COOH、CH2CONH(CH2)2NH2及び(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される;
R13は−OH並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R14はアルキル及びNH2からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R12は、OまたはNにおいて置換され、H、CH2R13、CH2COR13、CH2CONHR13、CH2CONHR13R14、CH2CONH(CH2)2R14、(CH2)2NR13、(CH2)nNR13、CH2COOH、CH2CONH(CH2)2NH2及び(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される;
R13は−OH、並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R14はアルキル及びNH2からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は水素、−COCH3−、PO(OH)2、及び−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R12は、OまたはNにおいて置換され、H、アルキル、CH2R13、CH2COR13、CH2CONHR13、CH2CONHR13R14、CH2CONH(CH2)2R14、(CH2)2NR13、(CH2)nNR13、CH2COOH、CH2CONH(CH2)2NH2及び(CH2)2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
R13は−OH、並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R14はアルキル及びNH2からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は水素、−COCH3−、PO(OH)2、及び−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1は、CH3である;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R12は、OまたはNにおいて置換され、H、アルキル、CH2R13、CH2COR13、CH2CONHR13、CH2CONHR13R14、CH2CONH(CH2)2R14、(CH2)2NR13、(CH2)nNR13、CH2COOH、CH2CONH(CH2)2NH2及び(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される;
R13は−OH、並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R14はアルキル及びNH2からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は水素、−COCH3−、PO(OH)2、及び−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1は、CH3である;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R12は、OまたはNにおいて置換され、H、CH2(ヘテロ環)、(CH2)2N(CH3)2、CH2COOH、CH2CONH(ヘテロ環)、CH2CONH(CH2)2NH2及びCH2CO(ヘテロ環)からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は水素、−COCH3−、PO(OH)2、及び−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1は、CH3である;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R8及びR11は水素である;
R12は、OまたはNにおいて置換され、H、アルキル、CH2R13、CH2COR13、CH2CONHR13、CH2CONHR13R14、CH2CONH(CH2)2R14、(CH2)2NR13、(CH2)nNR13、CH2COOH、CH2CONH(CH2)2NH2及び(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される;
R13は−OH、並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R14はアルキル及びNH2からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は水素、−COCH3−、PO(OH)2、及び−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1は、CH3である;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R8及びR11は水素である;
R12は、OまたはNにおいて置換され、H、CH2(ヘテロ環)、(CH2)2N(CH3)2、CH2COOH、CH2CONH(ヘテロ環)、CH2CONH(CH2)2NH2及びCH2CO(ヘテロ環)からなる群から選択される。
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R12は、H、アルキル、CH2R13、CH2COR13、CH2CONHR13、CH2CONHR13R14、CH2CONH(CH2)2R14、(CH2)2NR13、(CH2)nNR13、CH2COOH、CH2CONH(CH2)2NH2及び(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される;
R13は−OH並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R14はアルキル及びNH2からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R12はH、アルキル、CH2(ヘテロ環)、(CH2)2N(CH3)2、CH2COOH、CH2CONH(ヘテロ環)、CH2CONH(CH2)2NH2及びCH2CO(ヘテロ環)からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1は、CH3、CF3、ハロゲン、OCH3、CO2CH3及びCONHCH3からなる群から選択される;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R12はH、アルキル、CH2(ヘテロ環)、(CH2)2N(CH3)2、CH2COOH、CH2CONH(ヘテロ環)、CH2CONH(CH2)2NH2及びCH2CO(ヘテロ環)からなる群から選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R1は、CH3、CF3、ハロゲン、OCH3、CO2CH3及びCONHCH3からなる群から選択される;
R8及びR11は水素である;
R12は、H、アルキル、CH2R13、CH2COR13、CH2CONHR13、CH2CONHR13R14、CH2CONH(CH2)2R14、(CH2)2NR13、(CH2)nNR13、CH2COOH、CH2CONH(CH2)2NH2及び(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される;
R13は−OH並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R14はアルキル及びNH2からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R12はH、CH2R13、CH2COR13、CH2CONHR13、CH2CONHR13R14、CH2CONH(CH2)2R14、(CH2)2NR13、(CH2)nNR13、CH2COOH、CH2CONH(CH2)2NH2及び(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される;
R13は−OH、並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R14はアルキル及びNH2からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は水素、−COCH3−、PO(OH)2、及び−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R12はH、アルキル、CH2R13、CH2COR13、CH2CONHR13、CH2CONHR13R14、CH2CONH(CH2)2R14、(CH2)2NR13、(CH2)nNR13、CH2COOH、CH2CONH(CH2)2NH2及び(CH2)2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
R13は−OH、並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R14はアルキル及びNH2からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は水素、−COCH3−、PO(OH)2、及び−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1は、CH3である;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R12は、H、アルキル、CH2R13、CH2COR13、CH2CONHR13、CH2CONHR13R14、CH2CONH(CH2)2R14、(CH2)2NR13、(CH2)nNR13、CH2COOH、CH2CONH(CH2)2NH2及び(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される;
R13は−OH、並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R14はアルキル及びNH2からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は水素、−COCH3−、PO(OH)2、及び−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1は、CH3である;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R12はH、CH2(ヘテロ環)、(CH2)2N(CH3)2、CH2COOH、CH2CONH(ヘテロ環)、CH2CONH(CH2)2NH2及びCH2CO(ヘテロ環)からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は水素、−COCH3−、PO(OH)2、及び−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1は、CH3である;
R8及びR11は水素である;
R12は、H、アルキル、CH2R13、CH2COR13、CH2CONHR13、CH2CONHR13R14、CH2CONH(CH2)2R14、(CH2)2NR13、(CH2)nNR13、CH2COOH、CH2CONH(CH2)2NH2及び(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される;
R13は−OH、並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R14はアルキル及びNH2からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は水素、−COCH3−、PO(OH)2、及び−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1は、CH3である;
R8及びR11は水素である;
R12はH、CH2(ヘテロ環)、(CH2)2N(CH3)2、CH2COOH、CH2CONH(ヘテロ環)、CH2CONH(CH2)2NH2及びCH2CO(ヘテロ環)からなる群から選択される。
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R15及びR16は水素、NHCONH2、COOCH3、及びCONHCH3、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択されるか、またはR15及びR16は任意にシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ環を形成することができる。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1は、CH3、CF3、ハロゲン、OCH3、CO2CH3及びCONHCH3からなる群から選択される;
R15及びR16は水素、NHCONH2、COOCH3、及びCONHCH3、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択されるか、またはR15及びR16は任意にシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ環を形成することができる。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R15及びR16は水素、NHCONH2、COOCH3及びCONHCH3からなる群から独立して選択され、かつR15及びR16は任意に置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R1は、CH3、CF3、ハロゲン、OCH3、CO2CH3及びCONHCH3からなる群から選択される;
R15及びR16は水素、NHCONH2、COOCH3及びCONHCH3からなる群から独立して選択され、かつR15及びR16は任意に置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R5はHまたは任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R15及びR16は水素、NHCONH2、COOCH3、及びCONHCH3、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択されるか、またはR15及びR16は任意にシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ環を形成することができる。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1は、CH3、CF3、ハロゲン、OCH3、CO2CH3及びCONHCH3からなる群から選択される;
R15及びR16は水素、NHCONH2、COOCH3及びCONHCH3からなる群から独立して選択され、かつR15及びR16は任意に置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、−COCH3、−PO(OH)2、−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1は、CH3、CF3、ハロゲン、OCH3、CO2CH3及びCONHCH3からなる群から選択される;
R15及びR16は水素、NHCONH2、COOCH3、及びCONHCH3、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択されるか、またはR15及びR16はシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ環を任意に形成することができる;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、−COCH3、−PO(OH)2、−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
Yは、O、CH(OH)及びCH2からなる群から選択される;
R1は、CH3である;
R15及びR16は水素、NHCONH2、COOCH3及びCONHCH3からなる群から独立して選択され、かつR15及びR16は任意に置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる。
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
Lは、無原子、N、O及びSからなる群から独立して選択される;
R17、R18、R19及びR20は、H及び以下の例を含むがこれらに限定されない、任意に置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロ5もしくは6員環からなる群から選択される(実施例では、任意の利用可能なCH位置を介して結合する):
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1は、CH3、CF3、ハロゲン、OCH3、CO2CH3及びCONHCH3からなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
Lは、無原子、N、O及びSからなる群から独立して選択される;
R17、R18、R19及びR20は、H及び以下の例を含むがこれらに限定されない、任意に置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロ5もしくは6員環からなる群から選択される(例は、任意のCH位置を介して結合する):
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は水素、−COCH3−、PO(OH)2、及び−COCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択される;
ZはOである;
YはO、CH2O及びCH2からなる群から選択される;
R1は、CH3である;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
Lは、無原子、N、O及びSからなる群から独立して選択される;
R17及びR20はHである;
R18及びR19はH、及び以下の例を含むがこれらに限定されない、任意に置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロ5もしくは6員環からなる群から選択される(例は、任意のCH位置を介して結合する):
本発明の別の態様は、(上記セクション1に記載されている)本発明の化合物と、1つ以上の殺菌性化合物との組み合わせを包含する。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は1、2、3、4または5つの殺菌性化合物との組み合わせを含んでよい。一実施形態では、殺菌性化合物は抗生物質である。好適な抗生物質は、当技術分野において既知であり、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、カルバセフェム、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファロスポリン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、ジクロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール(SMZ)、スルファニルイミド(Sulfanilimide)、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム(TMP)、トリメトプリム−スルファメトキサゾール(バクトリム、セプトラ等)、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール、またはチニダゾールを含んでよい。代表的実施形態において、抗生物質はTMP、SMZ、またはこれらの組み合わせである。
本発明のまた別の態様は、医薬組成物を包含する。セクションIに記載されている本発明の化合物は互変異異性体、幾何異性体または立体異性体で存在してよい。本発明は、cis−及びtrans−幾何異性体、E−及びZ−幾何異性体、R−及びS−エナンチオマー、ジアステレオマー、d−異性体、l−異性体、これらのラセミ混合物、並びにこれらの他の混合物を含む全てのかかる化合物を考慮する。かかる互変異異性体、幾何異性体または立体異性体の製薬上許容できる塩もまた、本発明に含まれる。用語「cis」及び「trans」は本発明で使用する場合、二重結合で結合した2つの炭素原子がそれぞれ、二重結合の同じ側(「cis」)、または二重結合の反対側(「trans」)に水素原子を有する幾何異性体を表す。記載した化合物の幾つかはアルケニル基を含有し、これらはcis及びtrans、または「E」及び「Z」幾何学的形態の両方を含むことを意味する。更に、記載した化合物の幾つかは1つ以上の立体中心を含有し、これらは、各立体中心の存在に対して、R、S、並びにR及びS体の混合物を含むことを意味する。
本発明の化合物を、細菌感染の治療方法、及び細菌内における殺菌性化合物への耐性を低下させる方法に使用してよい。
本発明の一実施形態は、細菌感染症の治療方法を包含する。または、より具体的には、本発明は尿路感染症の治療方法を包含する。本発明で使用する場合、「治療」とは、被験体において、現在感染していない感染症を予防すること、及び現在感染している被験体において、感染症を低下または除去することを意味する。そのようなものであるから、本発明はUTIの予防方法もまた包含する。一般に、かかる方法は、本発明の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。本発明で使用する場合、「被験体」は大腸菌による尿路感染症を患いやすい任意の哺乳類を含む。一実施形態では、被験体はUTIの再発を起こす傾向にある。幾つかの実施形態では、被験体はUTIの臨床的症状を有しない場合がある。かかる実施形態では、被験体は潜伏性の感染症を有し得る。他の実施形態では、被験体はUTIの臨床的症状を有し得る。
本発明の別の方法は、殺菌性化合物に対する細菌の耐性を低下させることを含む。かかる方法は、殺菌性化合物に対して耐性を有する細菌を、本発明の化合物と接触させることを含む。例えば、殺菌性化合物に対して耐性を有する細菌に感染した被験体に、上記セクションIV(a)に記載されている本発明の化合物を投与してよい。代表的実施形態において、方法は、抗生物質に対して耐性を有する細菌を本発明の化合物と接触させることを含む。更なる代表的実施形態において、方法は、TMPまたはSMZに対して耐性を有する細菌を、本発明の化合物と接触させることを含む。
更なる実施形態において、本発明の方法は、カテーテル関連尿路感染症の治療方法を包含する。本発明で使用する場合、「治療」とは、被験体において、現在感染していない感染症を予防すること、及び現在感染している被験体において、感染症を低下または除去することを意味する。一般に、かかる方法は、本発明の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。本実施形態では、「被験体」とは尿道カテーテルを体内に有する任意の哺乳類を意味する。一実施形態では、尿道カテーテルを有する被験体は、UTIを再発する傾向にある。幾つかの実施形態では、尿道カテーテルを有する被験体はUTIの臨床的症状を有しない場合がある。かかる実施形態では、被験体は潜伏性の感染症を有し得る。他の実施形態では、尿道カテーテルを有する被験体はUTIの臨床的症状を有し得る。
更なる実施形態において、本発明の方法は、炎症性腸疾患の治療方法を包含する。炎症性腸疾患(IBD)は、消化管の全てまたは一部の慢性炎症に関係する。IBDとしては、潰瘍性大腸炎、クローン病、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、分流大腸炎、ベーチェット病、及び不確定性大腸炎を挙げてよい。本発明で使用する場合、「治療」とは、炎症性腸疾患に関係する症状を低下させることを意味する。あるいは、本発明の方法は、炎症性腸疾患に関係する症状を低下させる方法を包含する。症状には潰瘍、食欲減退、直腸出血、直腸痛、尿意切迫または頻尿、小さな便通、血性下痢、腹部の痙攣及び痛み、意思があるにも関わらず腸を動かせないこと(テネスムス)、左側の痛み、意図しない体重減少、疲労、著しい体重減少、重度の下痢、脱水症、ショック、発熱、疲労、関節炎、目の炎症、皮膚疾患、並びに肝臓または胆管の炎症を含んでよい。
本発明の更なる態様は、本発明の化合物を含むコーティングを包含する。かかるコーティングは、宿主の細菌付着または感染を予防するために、医療デバイスに使用されてよい。医療デバイスをコーティングする好適な手段は、当技術分野において既知である。一実施形態では、カテーテルを本発明の化合物でコーティングしてよい。別の実施形態では、尿道カテーテルを本発明の化合物でコーティングしてよい。
本発明の代わりとなる態様は、本発明の化合物を含む栄養補助食品を包含する。かかる補助食品は、上記セクションIVに記載するような細菌感染を治療するために使用してよい。
用語「アシル」とは、本明細書で単独または別の基の一部として使用する場合、有機カルボン酸の−−COOH基からヒドロキシル基を除去することにより形成された部位、例えばRC(O)−−(式中RはR’である)、R1O−−、R’R2 N−−、またはR1S−−(R1はヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、もしくはヘテロシクロであり、かつR2は水素、ヒドロカルビル、もしくは置換ヒドロカルビルである)を指す。
ある種の化合物は、以下のスキームにおいて、ヒドロキシキノリン異性体Bと平衡であるイソキノロン異性体Aとして記載されているように、異性体の混合物として平衡で存在してよい。
実施例1.メチル3−[3−メチル−4−[(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−フェニル]ベンゾエート(Han et.al.,J.Med.Chem.2012,55,3945−3959)。
還流凝縮器及びN2管を装着した丸底フラスコに、[(2R,3R,4S,5R,6S)−4,5−ジアセトキシ−6−(アセトキシメチル)−2−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)テトラヒドロピラン−3−イル]アセテート(0.52g、1.0mmol)、(3−メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(0.22g、1.2mmol)、Cs2CO3(0.98g、3mmol)及びPd(Ph3)4(0.12g、0.1mmol)続いて1,4−ジオキサン/水の5:1混合物(30mL)を添加した。反応フラスコを高真空下に配置し、次にN2で三度再加圧した。反応物をN2雰囲気下で1時間、80℃にて加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をCHCl3中に溶解させて濾過した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO MPLC、MeOH/CH2Cl2、0−10%勾配)で精製した。TLC及びLCMSにより測定した純粋なフラクションを組み合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をMeOH(10mL)中に溶解させ、0.002MのNaOMe/MeOH(5mL)を充填した。LCMSの測定による反応が完了した後、DOWEX 50WX4−100イオン交換樹脂を添加した。15分後、樹脂を濾過してMeOHで洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−25% MeOH/CH2Cl2)で精製し、表題化合物(0.222g、55%)を白色固体として得た。LCMS(ESI,M+Na+=427.3)。
実施例2.3−[3−メチル−4−[(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−フェニル]安息香酸。
MeOH(70mL)中の[3−[3−メチル−4−[(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−フェニル]ベンゾアート(0.222g、0.55mmol)の溶液に、0.2MのNaOH(30mL)を添加した。反応物を室温にて一晩攪拌した。DOWEX 50WX4−100イオン交換樹脂を添加した。15分後、樹脂を濾過してMeOHで洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮して表題化合物(0.2025g、94%)を白色固体として得た。LCMS(ESI,M + Na+ =413.3);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.31 (s, 3 H) 3.61 (ddd, J=9.78, 5.09, 2.74 Hz, 1 H) 3.69 − 3.84 (m, 3 H) 3.97 (dd, J=9.39, 3.52 Hz, 1 H) 4.08 (dd, J=3.33, 1.76 Hz, 1 H) 5.56 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.39 − 7.48 (m, 2 H) 7.51 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.76 − 7.84 (m, 1 H) 7.95 (dt, J=7.83, 1.37 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=1.76 Hz, 1 H))。
実施例3.3−[3−メチル−4−[(2R,4R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−フェニル]−N−(4−ピリジル)ベンズアミド。
N2雰囲気下にて0℃に冷却した、DMF(5mL)中の3−[3−メチル−4−[(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−フェニル]安息香酸(0.039g、0.1mmol)及びHATU(0.046g、0.12mmol)の攪拌溶液に、4−アミノピリジン(0.011g、0.12mmol)及びDIPEA(0.054mL、0.3mmol)を添加した。反応物を室温まで暖め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相HPLC(5−85% アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製した。純粋なフラクションを組み合わせて凍結乾燥し、白色粉末(0.047g、100%)として表題化合物を得た。LCMS (ESI, M + H+ = 467.3);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.34 (s, 3 H) 3.60 (ddd, J=9.78, 5.28, 2.54 Hz, 1 H) 3.68 − 3.85 (m, 3 H) 3.98 (dd, J=9.59, 3.33 Hz, 1 H) 4.09 (dd, J=3.33, 1.76 Hz, 1 H) 5.58 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.44 − 7.58 (m, 2 H) 7.63 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.84 − 8.00 (m, 2 H) 8.19 − 8.27 (m, 1 H) 8.37 − 8.45 (m, 2 H) 8.62 − 8.72 (m, 2 H))。
3−アミノピリジンを用いて実施例3と同様に合成して、(0.043g、94%)を得た。LCMS (ESI, M + H+ = 467.3);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.33 (s, 3 H) 3.61 (m, 1 H) 3.76 (m, 3 H) 3.97 (d, J=9.39 Hz, 1 H) 4.08 (m, 1 H) 5.57 (d, 1 H) 7.33 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 7.43 − 7.56 (m, 2 H) 7.61 (m, 1 H) 7.85 (m, 1 H) 7.94 (m, 2 H) 8.22 (m, 1 H) 8.55 (m, 1 H) 8.66 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 9.47 (m, 1 H))。
実施例5.(2S,3S,4S,5R,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−メチル−4−[4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]フェノキシ]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール。
2−メチル−5−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(Boron Molecularから購入)を使用して、実施例1と同様にして合成した。LCMS (ESI, M + H+ = 429.3);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.28 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.53 − 3.65 (m, 1 H) 3.70 − 3.88 (m, 3 H) 3.98 (dd, J=9.59, 3.33 Hz, 1 H) 4.09 (dd, J=3.13, 1.96 Hz, 1 H) 5.57 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.38 − 7.45 (m, 2 H) 7.48 (s, 1 H) 7.69 (m, J=8.61 Hz, 1.5 H) 8.02 (m, J=8.22 Hz, 1.5 H))。
[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]ボロン酸(Apollo Scientificから購入)を使用して、実施例1と同様にして合成した。LCMS (ESI, M + H+ = 429.3);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.08 (s, 1.5 H) 2.32 (s, 1.5 H) 2.33 (s, 1.5 H) 2.65 (s, 1.5 H) 3.55 − 3.65 (m, 1 H) 3.69 − 3.83 (m, 3 H) 3.98 (dt, J=9.49, 2.69 Hz, 1 H) 4.06 − 4.12 (m, 1 H) 5.54 − 5.60 (m, 1 H) 7.27 − 7.38 (m, 1 H)7.44− 7.65 (m, 3 H) 7.75 − 7.98 (m, 2 H) 8.07 − 8.25 (m, 1 H))。
[4,5−ジアセトキシ−6−(アセトキシメチル)−2−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]テトラヒドロピラン−3−イル]アセテート(Han et.al.,J.Med.Chem.2012,55,3945−3959)及び7−ブロモ−2H−イソキノリン−1−オン(AstaTechから購入)を使用して、実施例1と同様にして合成した。LCMS (ESI, M + H+ = 414.3);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.32 (s, 3 H) 3.57 − 3.67 (m, 1 H) 3.70 − 3.85 (m, 3 H) 3.94 − 4.02 (m, 1 H) 4.05 − 4.13 (m, 1 H) 5.57 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=7.00 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.54 (s, 2 H) 7.70 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.89 − 8.04 (m, 1 H) 8.49 (d, J=1.96 Hz, 1 H))。
実施例8.メチル2−[7−[3−メチル−4−[(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−フェニル]−1−オキソ−2−イソキノリル]アセテート。
N2雰囲気下にて0℃に冷却した、DMF(5mL)中の[4,5−ジアセトキシ−6−(アセトキシメチル)−2−[2−メチル−4−(1−オキソ−2H−イソキノリン−7−イル)フェノキシ]テトラヒドロピラン−3−イル]アセテート(0.116g、0.2mmol)の溶液に、NaH(0.024g、0.6mmol、鉱油中に60%分散)をゆっくりと添加した。10分後、メチル−2−ブロモ酢酸(0.018mL、0.19mmol)を添加し、反応物をN2雰囲気下にて0℃で1時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、残留物をMeOH(5mL)中に溶解させた後、0.02MのNaOMe/MeOH(3mL)を添加し、反応物を室温にて一晩攪拌した。DOWEX 50WX4−100イオン交換樹脂を添加した。15分後、樹脂を濾過してMeOHで洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−20% MeOH/CH2Cl2)で精製し、表題生成物(0.0558g、57%)を白色固体として得た。LCMS (ESI, M + H+ = 486.3);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.32 (s, 3 H) 3.61 (ddd, J=9.68, 4.99, 2.54 Hz, 1 H) 3.68 − 3.85 (m, 3 H) 3.78 (s, 3H) 3.98 (dd, J=9.59, 3.33 Hz, 1 H) 4.04 − 4.14 (m, 1 H) 4.82 (s, 2 H) 5.53 − 5.62 (m, 1 H) 6.72 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=7.83, 3.91 Hz, 2 H) 7.44 − 7.58 (m, 2 H) 7.70 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.22, 1.96 Hz, 1 H) 8.43 − 8.49 (m, 1 H))。
実施例9.2−[7−[3−メチル−4−[(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−フェニル]−1−オキソ−2−イソキノリル]酢酸。
メチル2−[7−[3−メチル−4−[(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−フェニル]−1−オキソ−2−イソキノリル]アセテート(0.050g、0.1mmol)を使用して、実施例2の類似手順に従い、表題生成物を白色固体(0.045g、96%)として得た。LCMS (ESI, M + H+ = 472.3);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.32 (s, 3 H) 3.61 (ddd, J=9.59, 5.28, 2.35 Hz, 1 H) 3.67 − 3.86 (m, 3 H) 3.98 (dd, J=9.59, 3.33 Hz, 1 H) 4.08 (dd, J=3.33, 1.76 Hz, 1 H) 4.79 (s, 2 H) 5.50 − 5.62 (m, 1 H) 6.72 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.02, 2.93 Hz, 2 H) 7.44 − 7.59 (m, 2 H) 7.70 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.22, 1.96 Hz, 1 H) 8.44 − 8.55 (m, 1 H))。
実施例10.2−[7−[3−メチル−4−[(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−フェニル]−1−オキソ−2−イソキノリル]−N−(3−ピリジル)アセトアミド。
2−[7−[3−メチル−4−[(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−フェニル]−1−オキソ−2−イソキノリル]酢酸(0.024g、0.05mmol)及び3−アミノピリジンを使用して、実施例3の類似手順に従い、表題化合物(22mg、81%)を白色固体として得た。LCMS (ESI, M + H+ = 548.4);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.32 (s, 3 H) 3.55 − 3.66 (m, 1 H) 3.66 − 3.85 (m, 3 H) 3.97 (dd, J=9.59, 3.33 Hz, 1 H) 4.08 (dd, J=3.13, 1.96 Hz, 1 H) 4.96 (s, 2 H) 5.46 − 5.63 (m, 1 H) 6.77 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.27 − 7.44 (m, 2 H) 7.46 − 7.58 (m, 2 H) 7.73 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.61, 5.48 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.22, 1.96 Hz, 1 H) 8.42 (dd, J=8.61, 1.17 Hz, 1 H) 8.49 (s, 2 H) 9.18 − 9.29 (m, 1 H))。
4−アミノピリジンを用いて実施例10の類似手順に従い、表題化合物(13.3mg、52%)を得た。LCMS (ESI, M + H+ = 548.4);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.32 (s, 3 H) 3.60 (ddd, J=9.78, 5.09, 2.74 Hz, 1 H) 3.67 − 3.84 (m, 3 H) 3.97 (dd, J=9.59, 3.33 Hz, 1 H) 4.08 (dd, J=3.33, 1.76 Hz, 1 H) 5.00 (s, 2 H) 5.57 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=7.43 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.49 − 7.58 (m, 2 H) 7.75 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.41, 2.15 Hz, 1 H) 8.18 (m, J=7.04 Hz, 2 H) 8.49 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.64 (m, J=7.43 Hz, 2 H))。
1−メチルピペラジンを使用して実施例10の類似手順に従い、表題化合物(25.9mg、88%)を得た。LCMS (ESI, M + H+ = 554.4);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.33 (s, 3 H) 2.99 (s, 3 H) 3.26 (dt, J=3.23, 1.71 Hz, 1 H) 3.34 − 3.42 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=3.52, 1.57 Hz, 1 H) 3.61 (ddd, J=9.78, 5.28, 2.54 Hz, 3 H) 3.70 − 3.86 (m, 4 H) 3.97 (dd, J=9.59, 3.33 Hz, 2 H) 4.08 (dd, J=3.52, 1.96 Hz, 2 H) 4.81 (s, 1 H) 5.57 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.20 − 7.40 (m, 3 H) 7.45 − 7.59 (m, 2 H) 7.72 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.22, 1.96 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.96 Hz, 1 H))。
1,2−ジアミノエタンを使用して実施例10の類似手順に従い、表題化合物(11.2mg、55%)を得た。LCMS (ESI, M + H+ = 514.4);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.33 (s, 3 H) 3.11 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 3.54 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 3.56 − 3.67 (m, 1 H) 3.68 − 3.84 (m, 3 H) 3.97 (dd, J=9.59, 3.33 Hz, 1 H) 4.08 (dd, J=3.33, 1.76 Hz, 1 H) 4.73 (s, 2 H) 5.48 − 5.64 (m, 1 H) 6.78 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.46 − 7.59 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.22, 1.96 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H))。
実施例14.2−(2−ジメチルアミノエチル)−7−[3−メチル−4−[(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−フェニル]イソキノリン−1−オン。
[4,5−ジアセトキシ−6−(アセトキシメチル)−2−[2−メチル−4−(1−オキソ−2H−イソキノリン−7−イル)フェノキシ]テトラヒドロピラン−3−イル]アセテート(0.1mmol)、及び2−ブロモ−N,N−ジメチル−エタンアミン(0.1mmol)を使用して、実施例8の類似手順に従い、表題化合物(0.0426g、88%)を得た。LCMS (ESI, M + H+ = 485.4);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.33 (s, 3 H) 3.05 (s, 6 H) 3.52 − 3.67 (m, 3 H) 3.68 − 3.84 (m, 3 H) 3.97 (dd, J=9.39, 3.52 Hz, 1 H) 4.08 (dd, J=3.33, 1.76 Hz, 1 H) 4.46 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 5.47 − 5.64 (m, 1 H) 6.80 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.47 − 7.59 (m, 2 H) 7.73 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.41, 1.76 Hz, 1 H) 8.49 − 8.60 (m, 1 H))。
4−(ブロモメチル)ピリジンを使用して、実施例14の類似手順に従い、表題化合物(0.046g、92%)を得た。LCMS (ESI, M + H+ = 505.4);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.32 (s, 3 H) 3.53 − 3.66 (m, 1 H) 3.67 − 3.83 (m, 3 H) 3.96 (dd, J=9.59, 3.33 Hz, 1 H) 4.07 (dd, J=3.13, 1.96 Hz, 1 H) 5.52 (s, 2 H) 5.56 (s, 1 H) 6.84 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.44 − 7.57 (m, 3 H) 7.70 − 7.86 (m, 3 H) 8.02 (dd, J=8.22, 1.96 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.73 (d, J=6.65 Hz, 2 H))。
3−(ブロモメチル)ピリジンを使用して、実施例14の類似手順に従い、表題化合物(0.046g、92%)を得た。LCMS (ESI, M + H+ = 505.4);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.32 (s, 3 H) 3.51 − 3.66 (m, 1 H) 3.66 − 3.85 (m, 3 H) 3.97 (dd, J=9.59, 3.33 Hz, 1 H) 4.08 (dd, J=3.13, 1.57 Hz, 1 H) 5.42 (s, 2 H) 5.56 (s, 1 H) 6.80 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.43 − 7.61 (m, 3 H) 7.72 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.02, 5.67 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.41, 1.76 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.46 − 8.54 (m, 1 H) 8.71 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 8.86 (s, 1 H))。
実施例17−SM。5−ブロモ−N−メチル−3−ウレイド−チオフェン−2−カルボキサミド。
メチル5−ブロモ−3−ウレイド−チオフェン−2−カルボキシレート (Han et.al.,J.Med.Chem.2012,55,3945−3959)(0.5g)を、EtOH中で33%メチルアミン40mLと室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2中で粉砕した。沈殿を濾過して乾燥させ、表題生成物を白色固体(0.26g)として得た。LCMS(ESI,M+Na+=300.1)。
5−ブロモ−Nメチル−3−ウレイド−チオフェン−2−カルボキサミドを使用して、実施例7と同様にして合成し、表題化合物を白色粉末として得た(19mg)。LCMS (ESI, M + H+ = 468.3);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.27 (s, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 3.52 − 3.61 (m, 1 H) 3.76 (d, J=1.17 Hz, 3 H) 3.91 − 3.99 (m, 1 H) 4.03 − 4.09 (m, 1 H) 5.56 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 7.27 (m, 1 H) 7.47 (m, 2 H) 8.06 (s, 1 H))。
実施例18−19の導入
N2雰囲気下にて、アセトニトリル(20mL)中の[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]アセテート(1.164g、2mmol)溶液に、BF3・OEt2(0.05mL、0.4mmol)を0℃で添加した。TLCにより完了が確認されるまで、前記混合物を室温にて攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をジクロロメタンと水で分画した。有機層を収集してNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(2R,3S,4R,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−カルボニトリル(0.560g)を収率51%で得た。MS(ESI):実測値[M+Na+],572.2。
MeOH(5mL)中の中間体B(0.046g、0.059mmol)及びPd/C(10重量%)(0.050g、0.024mmol)をH2雰囲気下で一晩攪拌した。Pd/Cを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をHPLC(C18、15*150 mmカラム;溶出液;アセトニトリル/水(0.05%TFA)により精製し、実施例18A(0.020g)を収率81%で得た。実施例19もまた、生成物として単離した(0.0030g)。中間体Bの同一手順に従い、中間体Cを同じ方法で実施例18B及び19に転換した。
LCMS (ESI, M + Na+ = 440.3);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.51 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 3.57 − 3.78 (m, 4 H) 4.00 − 4.07 (m, 1 H) 4.10 (dd, J=6.85, 2.54 Hz, 1 H) 4.25 (t, J=2.93 Hz, 1 H) 5.24 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 7.45 − 7.57 (m, 3 H) 7.62 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.71 − 7.83 (m, 2 H) 8.07 (t, J=1.56 Hz, 1 H))。
LCMS (ESI, M + Na+ = 440.3);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.51 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 3.56 (dd, J=1.00 Hz, 1 H) 3.67 (m, 1 H) 3.70 − 3.82 (m, 3 H) 3.91 (m, 1 H) 4.10 (dd, J=9.00, 1.96 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.34 − 7.63 (m, 4 H) 7.69 − 7.90 (m, 2 H) 8.07 (s, 1 H))。
LCMS (ESI, M + H+ = 402.3);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.44 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 3.04 (d, J=7.43 Hz, 2 H) 3.69 (m, 3 H) 3.83 (m, 2 H) 3.86 − 3.92 (m, 1 H) 4.04 − 4.21 (m, 1 H) 7.31 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.42 − 7.47 (m, 1 H) 7.50 (m, 2 H) 7.75 (m, 2 H) 8.05 (s, 1 H))。
N−メチル−3−[3−メチル−4−[(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−フェニル]ベンズアミド(Han et.al.,J.Med.Chem.2012,55,3945−3959)(0.072g、0.178 mmol)を、無水ピリジン(1mL)及び無水酢酸(1mL)中に溶解させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相HPLC(5−95% アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製した。純粋なフラクションを組み合わせて凍結乾燥させ、白色粉末として表題化合物を得た(0.063g)。LCMS (ESI, M + Na+ = 594.3);1H NMRδ ppm (d6−DMSO;1.94 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.81 (d, J=4.30 Hz, 3 H) 3.93 − 4.11 (m, 2 H) 4.19 (dd, J=12.13, 5.09 Hz, 1 H) 5.22 (t, J=9.98 Hz, 1 H) 5.33 − 5.45 (m, 2 H) 5.80 (s, 1 H) 7.23 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.46 − 7.65 (m, 3 H) 7.77 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 8.07 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.30 Hz, 1 H))。
実施例21.[(2S,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−[2−メチル−4−[3−(メチルカルバモイル)フェニル]フェノキシ]テトラヒドロピラン−2−イル]リン酸二水素メチル。
Nメチル−3−[3−メチル−4−[(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−フェニル]ベンズアミド(Han et.al.,J.Med.Chem.2012,55,3945−3959)(0.20g,0.5mmol)をリン酸トリメチル(5mL)及び水(9μL、0.5mmol)中に溶解させた。反応物を0℃まで冷却し、三塩化ホスホリル(142μL、1.5mmol)をゆっくりと添加して、0℃にて3時間攪拌した。反応物にクラッシュアイス、及び次いで濃縮アンモニアを添加して中和した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相HPLC(5−95% アセトニトリル/水/0.05%TFA)により精製した。純粋なフラクションを組み合わせて凍結乾燥させ、白色粉末として表題化合物を得た(0.070g)。LCMS (ESI, M + H+ = 484.3);1H NMRδ ppm (d6−DMSO;2.26 (s, 3 H) 2.81 (d, J=4.70 Hz, 3 H) 3.42 − 3.68 (m, 3 H) 3.75 (dd, J=9.00, 3.13 Hz, 1 H) 3.86 − 3.97 (m, 2 H) 4.03 (dd, J=9.78, 5.87 Hz, 1 H) 5.45 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.43 − 7.60 (m, 3 H) 7.76 (dd, J=7.43, 1.57 Hz, 2 H) 8.06 (s, 1 H) 8.56 (d, J=4.30 Hz, 1 H))。
実施例22.[(2S,3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−[2−メチル−4−[3−(メチルカルバモイル)フェニル]フェノキシ]テトラヒドロピラン−2−イル]メチル2−ジメチルアミノアセテート。
0℃にて、TMSCl(0.35mL、2.75mmol)をゆっくりと、DMF(2mL)中のN−メチル−3−[3−メチル−4−[(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−フェニル]ベンズアミド(Han et.al.,J.Med.Chem.2012,55,3945−3959)、(0.202g、0.5mmol)及びEt3N(0.38mL、2.75mmol)の溶液に添加した。前記混合物を室温にて3.5時間攪拌し、次いでEtOAcと水で分画した。有機層を収集してNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物にアセトン(1mL)及びMeOH(1.5mL)を添加した。次に、前記混合物を0℃に冷却しながらAcOH(0.055mL、0.96mmol)を添加した。前記混合物を室温にて9時間攪拌し、NaHCO3(0.16g、1.9mmol)を添加した。溶媒を除去した。得られた残留物を、溶出液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、3−[4−[(2R,3R,4S,5R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)−3,4,5−トリス(トリメチルシリルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシ−3−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド(D)、(0.190g)を収率61%で得た。ジクロロメタン(2mL)中のN,N’−ジメチルグリシン塩酸塩(0.0154、0.11mmol)、DMAP(0.0024g、0.02mmol)、iPr2NEt(0.035mL、0.2mmol)及び中間体D(0.062g、0.1mmol)の混合物に、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(0.02mL、0.13mmol)を添加した。前記混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を除去して得られた残留物をアセトニトリル(3mL)中に溶解させた。次に、トリフルオロ酢酸(0.08mL)を0℃にて添加した。前記混合物を0℃にて2時間攪拌した。溶媒を除去して得られた残留物をHPLC(C18、15*150mmカラム;溶出液:アセトニトリル/水(0.05%TFA))により精製し、表題化合物(0.015g)を収率31%で得た。LCMS (ESI, M + H+ = 489.4);1H NMRδ ppm (d3−MeOD;2.32 (s, 3 H) 2.89 (s, 6 H) 2.95 (s, 3 H) 3.71 − 3.85 (m, 2 H) 3.94 − 4.00 (m, 1 H) 4.06 (d, J=5.48 Hz, 2 H) 4.11 (t, J=2.54 Hz, 1 H) 4.42 (m, 1 H) 4.61 (dd, J=11.74, 1.56 Hz, 1 H) 5.57 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.34 − 7.61 (m, 3 H) 7.66 − 7.88 (m, 2 H) 7.99 − 8.17 (m, 1 H))。
発明者らは、尿路感染症(UTI)の治療及び再発予防のために、経口で有効な、FimH細菌付着のマンノシド低分子アンタゴニストを開発して最適化することを計画した。経口で有効な化合物を決定するのに望ましいエンドポイントは尿及び/または膀胱内で変化しない薬剤であった。第1に、発明者らは潜在能及び望ましい特性を有するビアリールマンノシドを合理的に設計した。これを行うために、置換基の構造活性相関(SAR)を測定した。ビアリール環のオルト置換のFimH活性を評価した。溶解度、LogD及びpKaがヘテロ環では向上した。グリコシド結合への置き換えが代謝安定性及び生物学的利用能を向上する可能性があることが、更に発見された。ビアリール環に対するマンノースの代わりのリンカーを同定した。N−、S−及びC−マンノシドを合成した。急性及び慢性UTIの両方のネズミ動物モデルを使用して、化合物の効能を更に評価した。
臨床的には、UPEC感染症は、尿道を経由して膀胱内に糞便細菌叢が播種された後、内腔表面での比較的単純な細胞外コロニーが形成されることからなることが推定されている。対照的に、尿路のUPEC感染症マウスモデルを用いて、発明者らは、細胞内と細胞外の隙間の両方に関係する、予期しない複雑なUPECの病因について詳しく述べている。伝達、急速凍結・ディープエッチング法及び走査電子顕微鏡、並びに共焦点及び時間差ビデオ顕微鏡を含む種々のイメージング技術と共に、遺伝学的、生化学的及び細胞生物学的アプローチを用いて、発明者らは、UPECはFimH非依存性メカニズム(以下参照)により膀胱の面細胞(facet cell)に進入することを発見した。侵入後、細胞質に細胞内細菌集団(IBC)が形成される。初期の侵入細菌が急速に複製されることで、緩く詰まった桿菌の初期IBCが形成される。細菌は複製を続けて、陽性の過ヨウ素酸シッフ(PAS)染色、及び集団全体における異なる遺伝子の発現を含む、バイオフィルム様の特徴を有する大規模で密に詰まった中間段階の、形態的には球状の細菌であるIBCの形成を進める。IBCが成熟した後、細菌は、バイオマスから分離して、多くの場合繊状になり、近くの細胞に拡散して新しい代のIBCを形成する。したがって、IBC経路は宿主防衛から保護された隙間において、侵入した細菌が大規模に増殖することを促進する。翻訳研究は、大部分のUPEC分離株は、マウスの膀胱に導入されたた際にIBCを形成し、かつ、IBC及び繊状の細菌はヒトUTI患者の尿で発生することを示している。ex vivoでのゲンタマイシン保護アッセイを使用して発明者らにより行われた個体群動態研究は、初期の107個の種菌のうち約104個UPECが、感染後15分以内に膀胱繊維に侵入し、侵入した細菌の1%がIBCを形成し、感染したマウス膀胱あたり、平均100個のIBCが得られたことを示した。これをヒトの場合にあてはめてみると、膀胱内における先天的防御が、膀胱内への大部分の細菌播種を防止して、疾患をもたらさないようにする可能性が最も高い。しかし、IBCカスケードの副次的効果は悩ましいものである。単一の感染細菌の侵入により、IBCの形成による感染の急速な拡大がもたらされる可能性があり、これにより数時間以内に104個まで、更にはそれ以上の数の細菌に複製した後、バイオマスからの細菌が分散し、近くの細胞に拡散してIBCカスケードを再び開始する。本プロセスにより細菌は重要な足掛かりを得ることができる。急性IBCカスケードの細菌の子孫は、マウスモデルを使用して、急性感染症が解決した後、細菌が尿から検出されない場合でも、残存可能な、抗生物質から保護され宿主免疫系からは検出されないと思われる休止状態の細胞内リザーバー(QIR)を形成することが可能であることが示されている。QIR内の細菌は後に、IBC形成、細菌尿及び炎症を呈する再発感染症の種となる可能性がある。
UPECの病因を理解するのに鍵となる幾つかの密接な関係がある。FimHの機能をブロックするマンノシド及びピリシド(pilicides)は、細菌の付着及び侵入を防止するため、IBC内における細菌の増幅、並びに新しい代のIBCによる、その後の拡散及び増幅ラウンドの反復を防止する。これらの化合物は、QIRを取り除くかまたは著しく減少させるという結果も有し得る、細菌の拡大を防止することによる強力な治療活性を有し得、結果として感染症再発の素因を低下させ得る。
1型線毛は、決定的な膀胱炎の病原性決定因子である。走査及び高解像EM、並びに発明者らにより開発されたマウス膀胱炎モデルを使用することにより、付着性1型線毛細菌は宿主の表層アンブレラ細胞に結合して侵入することが可能である一方で、1型線毛を欠くUPECはそうではないことが示された。膀胱上皮のコロニー形成及び侵入は、膀胱上皮細胞のマンノース残基に結合する、線毛の遠位端に位置するFimHの付着性に依存する。高解像のフリーズドライ/ディープエッチEMにより、FimHは、膀胱の管腔表面上の受容体に直接相互作用することが明らかとなった(図11)。感染した組織培養細胞の標準的なゲンタマイシン保護アッセイ、及び感染した膀胱のex vivoのゲンタマイシン治療は、fimH−変異体ではなく、fimH+1型線毛による臨床的膀胱炎の分離株が膀胱上皮細胞に侵入することを示した。免疫組織化学及びPfim−gfp転写融合を使用して、1型線毛がIBC内に発現したことが示された。高解像EMを使用して、細菌から放射状に伸び、細胞内のIBC内でマトリックス材料と相互作用する線毛様の繊維もまた、可視化した。in vitroシステムでのバイオフィルム形成に1型線毛が必要であることを示す研究と組み合わせて、これらの結果により1型線毛がIBCの形成及び/または維持を促進するという仮説にたどり着いた。したがって、マウス膀胱に感染する前にアンヒドロテトラサイクリン(AHT)中で増殖させることにより、in vitroでの「プレ−ピリエート(pre−piliate)」UTI89となることができるAHT誘発性fim菌株を構築し、初期の侵入を普通に行うことが可能となる。しかし、マウス内に播種されると、AHTはもはや存在せず、fimの転写は停止し、毛形成が各細菌の分裂の際に弱められる。このシステムを使用すると、最も早いコロニー形成及び侵入が野生型と条件的菌株との間で一致した。しかし、共焦点顕微鏡法により示される通り、条件的菌株は1型線毛を細胞内で作製することができないことでIBCの形成能が消滅し、そのため、後でCFUにより測定すると、病原性が劇的に弱くなった。これらの結果は、表層面細胞内でのUPECの生残及び増殖に1型線毛が必要とされることを強力に示唆している。更に、この条件的変異体はQIRの形成能が著しく損なわれ、QIR内の細菌が子孫であるため、急性のIBCカスケードに依存していることを主張している。
付着性1型線毛は、シャペロン/アッシャー集合経路を介する、多様なグラム陰性菌により作製された付着性繊維ファミリーのプロトタイプとなる構造体である。生化学、変異体研究、核磁気共鳴、及びX線結晶学を使用して、グラム陰性菌のシャペロン/アッシャー経路から集められた、UPECの1型線毛を含む線毛の分子的機序を図に示した(図12)。マンノース受容体に結合したFimHの3次元構造を、UTIの病因における決定的な初期の事象の分子スナップショットを得るために解析した。
UTIのリガンド系アンタゴニストの可能性を高めるために、FimH−マンノース相互作用を更に調査した。オリゴマンノースのキトビオース単位は、FimHのAsn−X−Ser/Thrモチーフにおいて、種々のマンノース誘導体をアスパラギンに架橋させ、結果としてより高い親和結合が得られることが見出された。オリゴマンノース−3との複合体でのFimHの結晶化は、このより高い親和結合のメカニズムを明らかにした。非還元Man4はマンノース結合ポケット内に固定する一方で、GlcNAcはThr51を折り畳み、疎水性チロシンゲートと特異的な相互作用を可能にする。ヘプチルマンノシドはオリゴマンノース−3のGlcNAc末端に似ており、末端を更に伸ばして、結合ポケットの外側での相互作用を増大させ、高い親和結合をもたらす(Kd=5nM)。FimHに対するヘプチルマンノースの高親和性に基づき、UTIのマウスモデルにおける、ヘプチルマンノースの細菌感染低下能力を試験した。まず、膀胱内で形成されたIBCの代わりとしてのバイオフィルム形成を評価した。1mMのヘプチルマンノースはin vitroでのUPECバイオフィルム形成を阻害し、これは、FimH付着因子のマンノース結合特性が、バイオフィルム形成のために必要であることを示唆している。したがって、UPEC株であるUTI89を、マウスの膀胱への播種の前に、ヘプチルマンノースでインキュベーションした。これにより、5mMのヘプチルマンノースにて、感染後6時間で病原性が著しく減衰した。これら化合物の病原性を著しく減衰させる能力は、マンノシドをUTIの治療可能性として確立させる。したがって、細菌のコロニー形成、侵入、IBC形成及び疾患を根本的にブロックするために、FimHの天然受容体に似ているが、親和性及び結合活性が増加した一層強力なマンノシドを、以下に記載する通り開発した。
UTIの第一選択治療は伝統的に、TMP−SMZの3日コースであった。慢性/再発UTIを患う女性は多くの場合、再発を防止するためにTMP−SMZを予防で受ける。しかし、このTMP−SMZレジメンへの耐性は急速に拡大している。膀胱組織内への細菌の侵入を防止することで、FimH阻害剤がTMP−SMZとの抗病原性相乗作用をもたらし、かつTMP−SMZ耐性の問題をなくすかまたは回避し得る、という仮説が立てられている。この理論は、3日間TMP−SMZを受けたマウスに、UTI89またはTMP−SMZR株であるPBC−1のいずれかを感染させる、症状発現前の動物モデルで評価した。マウスを、細菌の播種の30分前に6を腹腔内投与して治療し、未処理の動物の対照群と比較した。UTI89またはPBC−1の播種後、細菌CFUを6hpiで定量化した。予想通り、TMP−SMZのみでの治療は、UTI89に感染したマウスにおける細菌量を著しい低下をもたらしたが、TMP−SMZに耐性があるため、PBC−1に効果はなかった。6のみで治療した際、膀胱内の両方の菌株の細菌量が劇的に低下した。二重治療した群では、両方の菌株に対してマンノシドのみ、またはTMP−SMZのみの場合と比較して細菌CFUの著しい低下が見られ、PBC−1で最も顕著であった(図18)。マンノシドの存在は、TMP−SMZの存在下または不存在下において、in vitroでの増殖中におけるいずれかの菌株の増殖または致死効率に、影響を与えなかったことが測定された。したがって、6と組み合わせた際に、TMP−SMZR株であるPBC−1が抗生物質治療に屈したという観測結果は、マンノシドは独自のメカニズムでTMP−SMZの効能を増加させていることを示唆している。TMP−SMZの増殖曲線に基づき、PBC−1は、計算によればTMP及びSMZに対して、それぞれ256μg/mL及び1280μg/mLの最小発育阻止濃度(MIC)を有し、かつ、UTI89は計算によれば、TMPは0.05μg/mL及びSMZは0.25μg/mLのMICを有する。マンノシドの存在は、いずれかの菌株の増殖または致死効率に影響を有しなかった。TMPは尿内で濃縮し、この偶然発見された特徴は、TMP−SMZが数十年にわたり、UTIに対する好ましい抗生物質であった主な理由であることが十分に確立された。定量HPLC−MSを使用して、それぞれ54μg/mL及び270μg/mLのTMP及びSMZで、治療の3日後にマウスの尿内のTMP−SMZの濃度を測定した。TMP濃度は9.95±4.36mg/mL、かつSMZの濃度は67.17±32.51μg/mLであることが測定された。これらの結果は、細菌の侵入を防止することで、6は微生物を膀胱内腔に区分して、微生物をPBC−1のMIC以上のTMP−SMZの濃度にさらし、細菌細胞致死が増加したことを示している。おそらく、TMP−SMZの濃度はUTI89の死滅に必要なMICを超える組織濃度に達するが、PBC−1を死滅させるのに必要な組織レベルには到達しない。これらの結果は、細菌残存における細胞内経路の重要性をはっきりと強調している。免疫系を細胞内のニッチに逃がすことに加え、細菌はまた、臨床的にTMP−SMZ耐性のある菌株により強調される抗生物質への曝露を回避することができる。まとめると、マンノシドは、抑制抗生物質治療において、膀胱組織へのUPECの侵入を阻害し、TMP−SMZの効能を増加させて費用対効果の高い治療を作り上げることによりこれらの女性に恩恵を与えることができ、これにより、医療ミスの割合が低くなると考えられている。
根付いた膀胱において、UPECの病原性にFimHが必要であることを確立したため、マンノシル化残基に結合するFimHを妨害するように設計された低分子阻害剤を使用して、マンノシドをCAUTIに対する潜在的な治療標的として調査した。マンノシドと呼ばれる、この低分子ファミリーは近年、急性及び慢性UPEC感染症を予防することが示され、かつ複合治療における抗生物質の効能を強めた。
抗生物質と組み合わせた際に、マンノシドがCAUTIの確立を予防できるかどうかを調査するために、3日間、飲料水中のそれぞれ54及び270μg/mLのTMP−SMZで動物を治療し、その後埋め込み及び細菌播種の30分前に、生理食塩水またはマンノシド(5mg/kg)で腹腔治療した。6hpiにおいて、UPECは、抗生物質のみを受けた動物では、水を受けた動物、またはマンノシドのみを投与された動物と比較して著しく低いレベルでインプラント及び膀胱にコロニー形成した。興味深いことに、TMP−SMZに加え、マンノシドによる治療により、抗生物質のみでの治療(全ての場合においてp<0.0005)と比較して、インプラント、膀胱及び腎臓でのUPECコロニー形成は更に低下した。更に、マンノシドのみでの治療は24時間経ったUPEC感染の細菌の力価を低下させず、TMP−SMZとの組み合わせでは、確立したUPEC CAUTI 24hpiに更なる効果は示さなかった(データは示さない)。合わせると、これらの発見は確立した抗生物質治療を組み合わせた病原性標的療法はCAUTIの発症を予防または遅らせることを助けることができ、かつ更なる調査が、CAUTIに対する治療法としてのマンノシドの可能性を高めることを保証していることを示している。
バイオフィルムアッセイ UTI89はPVCマイクロタイタープレートのウェル内のLB液体培地中で、様々な濃度の個々のマンノシドの存在下で23℃で増殖させた。増殖の48時間後、ウェルを水で洗い流し、記載した通り定量化のためクリスタルバイオレットで染色した。PVCプレートでのバイオフィルム破壊活性のため、UTI89をPVCマイクロタイタープレートのウェル内のLB液体培地で、23℃で増殖させた。増殖の24時間後、マンノシドを添加して更に16時間、バイオフィルムを成長させた。次いでウェルを洗浄し、クリスタルバイオレットで染色して定量化した。PVCカバーガラス上でのバイオフィルム破壊活性のため、UTI89をPBCカバーガラスを含有する、50mLのコニカルビーカー中のLB液体培地で23℃で増殖させた。増殖の24時間後、0.3μMのZFH−2056を添加してバイオフィルムを更に16時間成長させた。次にカバーガラスを洗浄し、2%パラホルムアルデヒド(v/v)で固定してSYTO9(PBS中1:1000;Molecular Probes)で染色し、Zeiss LSM410共焦点レーザー走査顕微鏡で、目的物を63倍で観察した。
Claims (19)
- 式(I):
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(NR5R6)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R3は、式(IA)及び式(IB)からなる群から選択される:
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
Gは、S、NR5及びOからなる群から独立して選択される;
aは1〜4の整数である;
R4は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONR5、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から選択されるか、またはaが2以上である場合、R4は、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ5もしくは6員環を、任意に形成し得る;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される
を含む化合物。 - 式(II):
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R8、R9、R10及びR11はCONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6、NHSO2R7からなる群から独立して選択され、かつR8及びR9は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる;かつR9及びR10は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ5もしくは6員環を任意に形成することができる;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される
を含む化合物。 - 式(III):
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R12は、OまたはNにおいて置換され、H、アルキル、CH2R13、CH2COR13、CH2CONHR13、CH2CONHR13R14、CH2CONH(CH2)2R14、(CH2)2NR13、(CH2)nNR13、CH2COOH、CH2CONH(CH2)2NH2及び(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される;
R13は−OH並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R14はアルキル及びNH2からなる群から選択される
を含む化合物。 - 式(IV):
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
R8及びR11は、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、H、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択される;
R12は、H、アルキル、CH2R13、CH2COR13、CH2CONHR13、CH2CONHR13R14、CH2CONH(CH2)2R14、(CH2)2NR13、(CH2)nNR13、CH2COOH、CH2CONH(CH2)2NH2及び(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される;
R13は−OH並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R14はアルキル及びNH2からなる群から選択される
を含む化合物。 - 式(V):
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
R15及びR16は水素、NHCONH2、COOCH3、及びCONHCH3、CONHCH3、COOCH3、COOH、CONH(ヘテロ環)、ヘテロ環、アルキル、シクロプロピル、アリール、OR5、NR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、NR5CONR6、NR5SO2R6、COR5、SO2R5、ハロゲン、CN、NO2、COOR5、CONR5R6、NCOR7、NCONR7、NCOOR7、SO2NR5R6及びNHSO2R7からなる群から独立して選択されるか、またはR15及びR16は任意にシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ環を形成することができる
を含む化合物。 - 式(VI):
式中、
Xは水素及びOR2からなる群から選択される;
R2は、水素、PO(OH)2、アセチル、COR5、CO(OR5)、CO(CH2)nNR5R6、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される;
nは1〜10の整数である;
R5は、H並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される;
R6及びR7は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される;
ZはOである;
YはO、CH(OH)、CH(OR5)、CHNR5R6、CH2、S、及びNR5からなる群から選択される;
R1はCH3、CF3、ハロゲン、Cl、F、Br、I、OH、NH2、NR5R6、OCH3、CO2CH3、CONHCH3、アルキル、シクロプロピル、OR5、CO2R5、CONR5R6、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される;
Aは、CR5及びNからなる群から独立して選択される;
Lは、無原子、N、NH、O及びSからなる群から独立して選択される;
R17、R18、R19及びR20はH、及び以下の例を含むがこれらに限定されない、任意に置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロ5もしくは6員環、5−6縮合環または6−6縮合環からなる群から選択される(例は、任意の利用可能なCH位置を介して結合する):
- 尿路感染症の治療方法であって、該方法が、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物を、必要な被験体に投与することを含む、前記治療方法。
- 前記被験体が更に、殺菌性組成物を投与される、請求項7に記載の方法。
- 尿路感染症の予防方法であって、該方法が、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物を、必要な被験体に投与することを含む、前記予防方法。
- 前記被験体が更に、殺菌性組成物を投与される、請求項9に記載の方法。
- 殺菌性化合物に対する細菌の耐性の低下方法であって、該方法が、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物を、必要な被験体に投与することを含む、前記低下方法。
- 炎症性腸疾患の治療方法であって、該方法が、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物を、必要な被験体に投与することを含む、前記治療方法。
- 前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項12に記載の方法。
- 治療が、炎症性腸疾患に関係する症状を低下させることを含む、請求項12に記載の方法。
- マンノースへのFimHの結合の阻害方法であって、該方法が、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物をFimHと接触させることを含み、該化合物はFimHに結合し、マンノースへの結合を阻害する、前記阻害方法。
- 前記マンノースが膀胱細胞に曝露される、請求項15に記載の方法。
- 前記マンノースが腸細胞に曝露される、請求項15に記載の方法。
- カテ−テル関連尿路感染症の治療方法であって、該方法が、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物を、必要な被験体に投与することを含む、前記治療方法。
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