KR20020043255A - 하이그로마이신 ａ 전구물질 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 다양한 세균성 및 원충성 감염 및 이러한 감염과 관련된 질병을 치료하는데 사용될 수 있는 항균성 및 항원충성 약제이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 세균성 감염 및 원충성 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서
a, b, X, Y, Z, R1, R2및 R3은 본원에서 정의한 바와 같다.
Description
하이그로마이신 A는 1953년에 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 (Streptomyces hygroscopicus)로부터 1차 단리된 발효-유도된 천연 생성물이다. 하이그로마이신 A는 항생물질로서 인간 병원균에 대한 활성을 갖고, 돼지 이질을 일으키는 서풀리나(Serpulina)(트레포네마(Treponema)) 하이오디센테리아 (hyodysenteriae)에 대한 강력한 시험관내 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다. 몇몇 문헌에서는 다음의 내용을 비롯한 하이그로마이신 A의 반합성 변형법을 설명하고 있다: 하이그로마이신 A의 5"-케톤의 2,4-디니트로페닐하이드라존으로의 유도체화는 이소노(K. Isono) 등의 문헌[J. Antibiotics1957, 10, 21] 및 만(R.L. Mann) 및 울프(D.O. Woolf)의 문헌[J. Amer. Chem. Soc.1957, 79, 120]에서 설명하고 있다. 상기 이소노의 문헌에서는 5"에서의 티오세미카바존에 관해서도 설명하고 있고; 하이그로마이신 A의 5" 케톤의 5" 알콜로의 환원은 상기 만의 문헌 및 울프의 문헌 뿐만 아니라 헥커(S.J. Hecker) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett.1992, 2, 533] 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett.1993, 3, 295]에서 설명하고 있고; 푸라노스 유사물은 제이네스(B.H. Jaynes) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett.1993, 3, 1531] 및 문헌[J. Antibiot.1992, 45, 1705]에서 설명하고 있고; 방향족 고리 유사물은 헥커의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett.1993, 3, 289] 및 쿠퍼(C.B. Cooper) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett.1997, 7, 1747]에서 설명하고 있고; 엔아미드 유사물은 헥커 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett.1992, 2, 533]에서 설명하고 있고; 아미노사이클리톨 유사물은 헥커 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett.1992, 2, 1015] 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett.1992, 2, 1043]에서 설명하고 있다. 본 발명의 하이그로마이신 A 유도체는 그램 음성 및 그램 양성 세균 및 원충류 둘다에 대한 활성을 갖는다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
a는 0 또는 1이고;
b는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 수소 또는 하이드록시이고;
R2는 메틸이고;
R3은 수소, 할로, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 니트로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시C(O), (C1-C6)알킬아미노C(O), (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴이고;
X는 (R4O)2P(O)-, (R4O)S(O)n-, (C6-C10)아릴C(O), (C2-C9)헤테로아릴C(O), (C2-C9)헤테로사이클로알킬C(O), (R7)2N(CHR5)C(O)-, R6피리디늄(C1-C6)아실, (R8)3N+(C1-C6)아실, (C1-C6)아실, (C6-C10)아릴(C1-C3)아실, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C3)아실 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C3)아실이고;
여기서, n은 1 또는 2이고;
R4는 수소, (C1-C5)알킬, (C6-C10)아릴 또는 알칼리 금속이고;
R5는 수소; 하이드록시, 아미노C(O)-, 티오, 메틸티오, 카복시 또는 아미노로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; 하이드록시로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴; 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고;
R6은 수소, 할로, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬옥시C(O) 또는 (C1-C6)알킬아미노C(O)이고;
R7은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬이고;
R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
Y는 CH또는 N이고, 여기서 Y와 (CH2)a를 연결하는 물결모양 결합 표시는 푸라닐 고리에 대해서 "Z" 또는 "E" 배위의 단일결합을 나타내고;
Z는 산소 또는 NR12이고, 여기서 R12는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴이고;
단 Y가 CH인 경우 a는 1이고, Y가 질소인 경우 a는 0이다.
본원에 사용된 "할로"라는 용어는 달리 언급하지 않는한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다. 바람직한 할로 기로는 플루오로, 클로로 및 브로모가 있다.
본원에 사용된 "알킬"이란 용어는 달리 언급하지 않는한, 선형 또는 분지형 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 상기 알킬 기로는 1개 또는 2개의 이중결합 또는 삼중결합을 포함할 수 있다. 상기 알킬 기가 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 포함하기 위해서, 상기 알킬 기에 2개 이상의 탄소 원자가 필요함은 이해될 것이다.
본원에 사용된 "알콕시"란 용어는 "알킬"이 상기 정의된 O-알킬 기를 포함한다.
본원에 사용된 "아릴"이란 용어는 달리 언급하지 않는한, 1개의 수소의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼, 예를 들어 페닐 또는 나프틸, 및 벤질을 포함한다.
본원에 사용된 (C2-C9)헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일, 테트라하이드로아제피닐, 피페라지닐, 크로마닐 등을 말한다. 당해 기술분야의 당업자는 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 고리가 탄소원자 또는 sp3혼성 질소 헤테로원자에 의해서 연결될 수 있음을 이해할 것이다.
본원에 사용된 (C2-C9)헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사지닐 등을 말한다. 당해 기술분야의 당업자는 상기 (C2-C9)헤테로아릴 고리가 탄소 원자 또는sp3혼성 질소 헤테로원자에 의해서 연결될 수 있임을 이해할 것이다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염(들)"이란 용어는 달리 언급하지 않으면, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 천연적으로 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산으로 매우 다양한 염을 형성시킬 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산으로는, 비-독성 산 부가 염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유한 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코베이트, 숙신네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포름메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 것들이다. 염기성 잔기, 예를 들어 아미노 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 언급한 산 이외에, 다양한 아미노산으로 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 Y가 질소이고, a가 0이고, Z가 산소이고, b가 1인 화합물을 포함한다. 한 실시태양에서, 바람직한 화합물은 R1이 하이드록시이고, X가 (R4O)2P(O)-이고, R4가 수소 또는 알칼리 금속인 화합물을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 바람직한 화합물은 R1이 수소이고, X가 (R4O)2P(O)-이고, R4가 수소 또는 알칼리 금속인 화합물을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 바람직한 화합물은 X가 R6피리디늄(C1-C3)아실 또는 (R4O)S(O)n-(여기서, n은 2이고, R4는 수소 또는 알칼리 금속임)인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 Y가 CH이고, a가 1이고, Z가 산소이고, b가 0이고, X가 (R4O)2P(O)-(여기서, R4는 수소 또는 알칼리 금속임)인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 Y가 CH이고, a가 1이고, Z가 산소이고, b가 0이고, X가 R6피리디늄(C1-C3)아실 또는 (R4O)S(O)n-(여기서, n은 2이고, R4는 수소 또는 알칼리 금속임)인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 Y가 질소이고, a가 0이고, Z가 산소이고, b가 1이고, R1이 하이드록시이고, X가 (R4O)S(O)n-(여기서, n은 2이고, R4는 수소 또는 알칼리 금속임)인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 Y가 CH이고, a가 1이고, Z가 산소이고, b가 0이고, R1이 하이드록시이고, X가(R4O)2P(O)-(여기서, R4는 수소 또는 알칼리 금속임)인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 Y가 질소이고, a가 0이고, Z가 산소이고, b가 1이고, R1이 수소이고, X가 (R4O)2P(O)-(여기서, R4는 수소 또는 알칼리 금속임)인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 Y가 질소이고, a가 0이고, Z가 산소이고, b가 1이고, R1이 수소이고, X가 (R4O)S(O)n-(여기서, n은 2이고, R4는 수소 또는 알칼리 금속임)인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 Y가 CH이고, a가 1이고, Z가 산소이고, b가 0이고, R1이 하이드록시이고, X가 (R4O)2P(O)-(여기서, R4는 수소 또는 알칼리 금속임)인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 Y가 질소이고, a가 0이고, Z가 산소이고, b가 1이고, R1이 하이드록시이고, X가 R6피리디늄(C1-C3)아실인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 Y가 질소이고, a가 0이고, Z가 산소이고, b가 1이고, R1이 하이드록시이고, X가 R6피리디늄(C1-C3)아실인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 Y가 CH이고, a가 1이고, Z가 산소이고, b가 0이고, R1이 하이드록시이고, X가 R6피리디늄(C1-C3)아실인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 Y가 질소이고, a가 0이고, Z가 산소이고, b가 1이고, R1이 수소이고, X가 R6피리디늄(C1-C3)아실인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 Y가 질소이고, a가 0이고, Z가 산소이고, b가 1이고, R1이 수소이고, X가 R6피리디늄(C1-C3)아실인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 Y가 CH이고, a가 1이고, Z가 산소이고, b가 0이고, R1이 하이드록시이고, X가 R6피리디늄(C1-C3)아실인 화합물을 포함한다.
구체적으로 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
인산 모노-(2-(5-(1-(3-클로로-벤질옥시-Z-이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-5-(2-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페닐) 에스테르,
인산 모노-(2-(5-(1-(3-클로로-4-플루오로-벤질옥시-E-이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-5-(2-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페닐) 에스테르,
인산 모노-(2-(5-(1-(3-클로로-벤질옥시-E-이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-5-(2-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페닐) 에스테르,
인산 모노-(2-(5-(1-(3-플루오로-벤질옥시-E-이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-5-(2-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페닐) 에스테르,
인산 모노-(2-(5-(3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-1-메틸-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일옥시)-5-(2-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페닐) 에스테르, 및
인산 모노-(2-(5-(3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-1-메틸-프로페닐)-4-하이드록 시-테트라하이드로푸란-2-일옥시)-5-(2-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페닐) 에스테르.
또한, 본 발명은 약 1 당량의 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물(예를 들어, 반응식 1 참조)을, 일반식 R9C(O)L의 무수물화제 또는 아실화제, 일반식 ((R4O)2PO)2O, (R4O)2P(O)Cl 또는 (R4O)2P(O)Br의 포스포릴화제, 일반식 (R4O)S(O)2Cl 또는 (R4O)S(O)3의 설포닐화제, 또는 일반식 R10R7N(CHR5)C(O)Cl 또는 R10R7N(CHR5)C(O)Br의 아미노 아실화제(여기서, R9는 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, R6피리디늄(C1-C6)알킬 또는 (R8)3N+(C1-C6)알킬이고, R10은 적합한 보호기이고, L은 클로로, 브로모 또는이미다졸임)를 약 1 당량 포함하는 시약으로 처리하는 것을 포함하되, 단 (R4O)S(O)2Cl 또는 (R4O)S(O)3를 사용하여 설폰화한 경우에는 가수분해하여야 화학식 I의 화합물이 수득되고; 아미노 아실화제로 처리한 경우에는 R10을 제거하여야 화학식 I의 화합물이 제공되는, 상기 정의한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균성 감염, 원충성 감염, 또는 세균성 감염 또는 원충성 감염과 관련된 질병 중에서 선택된 질병을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 한 실시태양에서, 상기 조성물은 다른 항생물질을 추가로 포함한다. 적합한 다른 항생물질의 예로는 베타-락탐, 반코마이신, 아미노글리코사이드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 마크롤라이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 포유동물, 어류 또는 조류에게 치료 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균성 감염, 원충성 감염, 또는 세균성 감염 또는 원충성 감염과 관련된 질병 중에서 선택된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물, 어류 또는 조류에게 화학식 1의 화합물 및 다른 항생물질을 포함하는 조합을 투여하는 것을 포함하되, 상기 화합물 및 다른 항생물질의 양은 세균성 감염, 원충성 감염, 또는 세균성 감염 또는 원충성 감염과 관련된 질병을 치료하는데 효과적인, 상기 포유동물, 어류 또는 조류에서 상기 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 다른 항생물질을 투여하기 이전에, 함께 또는 이후에 투여될 수도 있다. 적합한 다른 항생물질의 예로는 베타-락탐, 반코마이신, 아미노글리코사이드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 마크롤라이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 "치료하는"이라는 용어는 달리 언급하지 않으면, 상기 용어가 적용되는 질병 또는 질환, 또는 상기 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 진행을 억제하거나, 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 "치료"라는 용어는, "치료하는"이 상기 정의된 바와 같이 치료하는 행위를 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않으면, "세균성 감염", "원충성 감염", 및 "세균성 감염 또는 원충성 감염과 관련된 질병"은 다음과 같다: 스트렙토코쿠스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔제(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 파에시움(E. faecium), 엔테로코쿠스 카셀플라부스(E. casselflavus), 스타필로코쿠스 에피더미디스(S. epidermidis), 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus) 또는 펩토스트렙토코쿠스 종(Peptostreptococcus spp.)에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비강염, 기관지염, 편도염 및 유양동염; 스트렙토코쿠스 피오제네스(Streptococcuspyogenes), 그룹 C 및 G 스트렙토코쿠스군(streptococci), 코리네박테리움 디프테리에(Corynebacterium diphtheriae) 또는 악티노바실루스 헤몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티스열 및 사구체신염; 미코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 헤모필루스 인플루엔제 또는 클라미디아 뉴모니에(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 호흡기도 감염; 베타-락탐, 반코마이신, 아미노글리코사이드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 마크롤라이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 항균물질에 내성이 있는 균주를 포함하는 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 엔테로코쿠스 파에시움, 엔테로코쿠스 두란스(E. durans)에 의한 심내막염 및 골수염을 비롯한 혈액 및 조직 감염; 스타필로코쿠스 아우레우스, 코아귤라제-음성 스타필로코쿠스군(즉, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스 등), 스트렙토코쿠스 피오제네스, 스트렙토코쿠스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 그룹 C-F(미세-콜로니 스트렙토코쿠스군), 비리단스 스트렙토코쿠스군(Viridans streptococci), 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리디움 종(Clostridium spp.) 또는 바르토넬라 헨셀레(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 언컴플리케이티드(uncomplicated) 피부 및 연조직 감염 및 농양, 및 산욕열; 스타필로코쿠스 아우레우스, 코아귤라제-음성 스타필로코쿠스 종, 또는 엔테로코쿠스 종에 의한 감염과 관련된 언컴플리케이티드 급성 요도 감염; 요도염 및 자궁경부염; 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 두크레이이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum) 또는 네이세리아 고노르헤에(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염과 관련된 성행위전염병; 스타필로코쿠스 아우레우스(식중독 및 약물 충격 증후군) 또는 그룹 A, B 및 C 스트렙토코쿠스군에 의한 감염과 관련된 독성 질환; 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신성 열성 증후군(systemic febrile syndromes); 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임(Lyme) 질환; 클라미디아 트라코마티스, 네이세리아 고노르호에에(Neisseria gonorrhoeae), 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 뉴모니에, 스타필로코쿠스 피오제네스, 헤모필루스 인플루엔제 또는 리스테리아 종(Listeria spp.)에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는 미코박테리움 인트라셀룰라레(M. intracellulare)에 의한 감염과 관련된 파종성 미코박테리움 아비움 콤플렉스(MAC) 질환; 미코박테리움 투베르쿨로시스 (M. tuberculosis), 미코박테리움 레프레(M. leprae), 미코박테리움 파라투베르쿨로시스, 미코박테리움 칸사시이(M. kansasii) 또는 미코박테리움 켈로네이(M. chelonei)에 의한 감염; 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리디움 종(Cryptosporidium spp.)에 의한 감염과 관련된 장내원충; 비리단스 스트렙토코쿠스군에 의한 감염과 관련된 치성감염; 보르데텔라 페르투시스(Bordetellapertussis)에 의한 감염과 관련된 지속성 기침; 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스 종(Bacteroides spp.)에 의한 감염과 관련된 가스괴저; 및 헬리코박터 필로리 또는 클라미디아 뉴모니에에 의한 감염과 관련된 죽상경화 또는 심혈관 질환.
본래 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온을 포함한 염기성 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 특히, 본 발명의 화합물의 칼슘염, 마그네슘염 및 칼륨염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다른 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 광학이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 혼합물의 용도, 이들을 이용하거나 포함할 수 있는 약학 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 이와 관련해서, 본 발명은 E 및 Z 이성질체 또는 배위를 포함한다.
특히, 본 발명에서 sp2혼성 C 또는 N(화학식 I의 Y)으로부터 표시된 물결모양 결합 표시는 인접한 sp2혼성 C 원자 중 가장 우세한 치환체에 대한 Z 및 E 배위 중 하나의 단일결합을 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 또한 토토머로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 이러한 모든 토토머 및 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 동위원소표지 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 이들은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자질량 또는 질량수와는 다른 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 사실을 제외하고는 화학식 1에 언급된 화합물과 동일하다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,35S,18F 및38Cl을 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유한 본 발명의 화합물, 그의 전구물질, 및 상기 화합물 또는 상기 전구물질의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위내이다. 본 발명의 특정 동위원소표지 화합물, 예를 들어3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉,3H 및 탄소-14, 즉,14C 동위원소는 그들의 용이한 제조 및 검출에 특히 바람직하다. 또한, 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉,2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성에 기인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있는데, 예를 들어 생체내 반감기를 증가시키거나 투여 요구량을 감소시켜 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 동위원소표지 화합물 및 그의 전구물질은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 방법을 수행함으로써, 동위원소표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소표지 시약으로 치환함으로써 제조할 수 있다.
본 발명은 인간을 비롯한 포유동물 뿐만 아니라 어류 및 조류에서 항균성 및 항원충성 약제로서 유용한 신규한 하이그로마이신 A 전구물질에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 세균성 감염 및 원충성 감염의 치료가 필요한 포유동물, 어류 및 조류에게 상기 신규한 화합물을 투여함으로써 포유동물, 어류 및 조류의 세균성 감염 및 원충성 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 하이그로마이신 전구물질은 효능, 제형, 가용성, 부작용 또는 안정성의 면에서 모 약물에 비해 이점을 갖는다.
하기 반응식 1 내지 4는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 달리 언급하지 않는한, 하기 반응식 1 및 설명에서 a, b, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4은 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1의 반응 1에서, 일반식 II의 화합물을 약 1 당량의 염기, 예를 들어 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드의 존재하에, a) 일반식 (R9C(O))2O의 무수물 화합물 또는 (b) 일반식 R9C(O)L의 아실화제(여기서, R9는 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, R6피리디늄(C1-C6)알킬 또는 (R8)3N+(C1-C6)알킬이고, L은 클로로, 브로모 또는 이미다졸임) 1 당량 또는 이보다 약간 많은 양과 반응시킴으로써 일반식 III의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 상기 반응물을 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 중에서 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 -5℃에서 약 30분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 2시간동안 교반한다.
상기 반응식 2의 반응 1에서, 일반식 II의 화합물을 약 1 당량의 염기, 예를 들어 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드의 존재하에, a) 일반식 ((R4O)2PO)2O의 화합물 또는 (b) 일반식 (R4O)2P(O)L(여기서, L은 클로로 또는 브로모임)의 포스포릴화제 1 당량 또는 이보다 약간 많은 양과 반응시킴으로써 일반식 IV의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 상기 반응물을 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 중에서 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 18℃에서 약 30분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 2시간동안 교반한다.
상기 반응식 3의 반응 1에서, 일반식 II의 화합물을 약 1 당량의 염기, 예를 들어 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드의 존재하에, 티오닐 클로라이드 1 당량 또는 이보다 약간 많은 양과 반응시킴으로써 일반식 V(여기서 n은 1임)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 이어서, 생성된 화합물을 희석용 염기 수용액(예를 들어, NaHCO3)로 처리한다. 일반식 II의 화합물을 약 1 당량의 염기, 예를 들어나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드의 존재하에, 설푸릴 클로라이드 또는 설퍼 트리옥사이드, 즉 (R4O)SO2Cl 또는 (R4O)SO3약 1 당량 또는 이보다 약간 많은 양과 반응시킴으로써 일반식 V(여기서 n은 2임)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 이어서, 설푸릴 클로라이드로부터 얻은 중간체를 NaHCO3와 같은 희석용 염기 수용액으로 처리하여 가수분해시킨다. 각각의 반응물을 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 중에서 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0℃에서 약 30분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 2시간동안 교반한 후, 0℃에서 물 또는 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 약 30분 내지 약 2시간의 추가의 시간동안 교반한다.
상기 반응식 4의 반응 1에서, 일반식 II의 화합물을 약 1 당량의 염기, 예를 들어 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드의 존재하에, 일반식 R10R7N-CHR5-C(O)-L(여기서, R10은 카보벤질옥시 또는 t-부톡시카보닐이고, L은 클로로, 브로모 또는 이미다졸임)의 화합물 1 당량 보다 약간 많은 양과 반응시킴으로써 일반식 VI의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 상기 반응물을 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 중에서 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0℃에서 약 30분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 8시간동안 교반한다. 이렇게 형성된 화합물로부터 R10보호기를 제거하고 일반식 VI의 상응하는 화합물을 수득하는 반응은, 사용시 다른 작용기에 영향을 미치지 않을 정도의, 특정 R10보호기에 적합한 조건하에 수행된다. 이러한 조건으로는 (a) R10이 카보벤질옥시인 경우, 비활성 분위기하에 1,4-사이클로헥사디엔 및 탄소상 10% 팔라듐을 사용하는 트랜스퍼 수소화, 또는 (b) R10이 t-부톡시카보닐인 경우 트리메틸실릴, 트리플루오로메틸설포네이트 및 디이소프로필에틸아민을 사용하는 트랜스퍼 수소화를 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 가질 수도 있다. 1개 이상의 중심에서 이성질체 혼합물을 갖는 화합물은 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 것이고, 이들의 물리화학적 차이를 기초로 하여 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별결정법에 의해 각각의 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물을 비롯한 상기 모든 이성질체는 본 발명의 일부분으로서 고려된다.
본래 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 함께 매우 다양한 다른 염들을 형성할 수 있다. 상기 염은 동물에게 투여하기에 약학적으로 허용가능해야 하지만, 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 초기에 분리한 후 이를 알칼리성 시약으로 처리하여 유리 염기성 화합물로 간단히 전환시키고, 계속해서 상기 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것이 실제로 종종 바람직하다. 본 발명의 염기성 화합물의 산 부가 염은 염기성 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 등가량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시킴으로써 목적하는 고형물 염을 용이하게 수득한다. 또한, 적합한 무기산 또는 유기산을 유기 용매 중 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 목적하는 산 염을 상기 용액으로부터 침전시킬 수 있다.
본래 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온을 포함한 염기성 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 특히, 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 방법에 의해 제조될 수도 있다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기성 염을 제조하는데 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 본 발명의 산성 화합물과 함께 비독성 염기성 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비독성 염기성 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 화합물을 포함한다. 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드 또는 금속 하이드록사이드를 함유한 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 증발건조시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 이들은 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액 및 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드 또는 금속 하이드록사이드를 함께 혼합하고, 이어서 생성된 용액을 상기와 동일한 방법으로 증발건조시킴으로써 제조할 수도 있다. 어느 경우에든, 반응의 완결성 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 확보하기 위해서 화학량론적 양의 시약을 바람직하게 사용한다.
세균성 병원체에 대한 본 발명의 화합물의 항균성 활성은 병원체의 한정된 균주의 성장을 억제하는 화합물의 능력에 의해 나타난다.
분석
하기 기술된 분석은, 통상적인 방법론 및 해석 기준을 사용하고, 이에 한정되지 않지만 베타-락탐, 마크롤라이드 및 반코마이신 내성을 비롯한 약물-내성이 있고 감염되기 쉬운 유기체에 대한 항균성 활성을 갖는 화합물을 유도할 수 있는 화학적 변형에 대한 방향을 제공하고자 한다. 상기 분석에서, 대표적인 항생물질 내성 세균을 비롯한 다양한 표적 병원성 종을 포함하도록 세균성 균주의 패널을 구성한다. 상기 패널을 사용하면 효능 및 활성 범위에 대해서 화학적 구조/활성 관계를 결정할 수 있다. 상기 분석은 마이크로역가 트레이에서 수행하고, 국립 임상 실험 표준 위원회(The National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)) 정책에 의해 출판된 문헌[Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition; Approved Standard]에 따라 기술하고, 최소 억제 농도(MIC)를 사용하여 균주들을 비교한다. 화합물을 원액으로서 디메틸설폭사이드(DMSO)에 초기 용해시킨다. 실시예 1의 화합물은 전술한 마이크로역가 분석에서 항균성 활성을 나타낸다.
또한, 본 발명의 화합물의 활성은 스티어스(Steers) 등의 문헌[Antibiotics and Chemotherapy1959, 9, 307]에 기술된 표준 시험관내 세균 시험 방법인 스티어스 레플리케이터(Steers Replicator) 기법에 따라 분석할 수 있다.
본 발명의 화합물의 생체내 활성은 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진, 통상적으로 설치류에서 수행되는 통상적인 동물 보호 연구에 의해 측정될 수 있다. 한 생체내 모델에 따라, 급성 세균성 감염의 마우스 모델에서의 효능에 대해 화합물을 평가한다. 이러한 생체내 시스템에서의 한 예는 다음과 같이 제공된다. 마우스(CF1 성별이 혼합된 마우스: 18 내지 20g)가 도착하면 우리에 넣고, 연구에 임하기 전 1 내지 2일동안 적응시킨다. 5% 살균 돼지 위 점액 중에 현탁된 세균(스타필로코쿠스 아우레우스 균주 01A1095)의 복강내 접종에 의해 급성 감염을 일으킨다. 배양물을 혈액 한천 상에 37℃에서 하룻밤동안 증식시키고, 살균 뇌 심장 침출 배지와 함께 생성된 표면 증식물을 수거하고, 5% 살균 돼지 위 점액으로 1:10으로 희석시킨 경우 100% 사망률을 제공하는 탁도로 상기 현탁액을 조절함으로써 접종물을 제조한다.
마우스(그룹 당 10마리)는 감염 후 0.5시간 및 4시간후에 피하내 처리된다. 적합하게 비처리된(감염되었지만 처리되지 않음) 양성(반코마이신 또는 미노사이클린 등) 대조군은 각각의 연구에 포함된다. 4일간의 관찰 기간 후 생존율(%)을 기록한다: PD50(mg/kg/감염된 동물의 50%를 보호하는 계산된 투여량)는 프로빗 방법에 의해 결정된다.
유사한 분석법을 이용하여, 스타필로코쿠스 아우레우스(화이자(Pfizer) 표시01A1146)에 감염되기 쉬운 균주에 대한 마우스 복막염 감염 모델에서의 실시예 1 및 3의 화합물을 평가하였다. 마우스에게 10% 돼지 위 점막 중에 현탁된 스타필로코쿠스 아우레우스 1.5x105cfu(LD100)를 복강내 감염시켰다. 화합물(에스테르) 및 그의 전구물질인 하이드록시 화합물 또는 "모" 화합물 둘다에 대해 피하내 경로의 약물 투여법을 이용하여 감염 후 0.5 및 4시간에 화합물(100, 50, 25 및12.5㎎/㎏)을 제공한다. 화합물의 투여 형태는 20% β-사이클로덱스트릴 또는 H2O 비히클에서 제조하고, 모 화합물은 20% β-사이클로덱스트린에서만 제조한다. 5일간에 걸쳐 생존한 객체수를 기록하고, 비선형 회귀 기법을 이용하여 PD50값을 5일간의 생존 데이터로부터 평가하였다. 실시예 1 및 실시예 3의 화합물은 상기 분석에서 감염에 대한 보호를 나타내고, 상기 투여 범위내의 PD50값을 갖는다. 이러한 예는 본 발명의 화합물의 항균성 활성을 설명하기 위해서만 사용되고, 어떠한 제한도 제공된 실시예로부터 추론되지 않는다.
본 발명의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(이후부터는 "활성 화합물")은 세균성 감염 또는 원충성 감염의 치료시 경구, 비경구, 국부 또는 직장 경로를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 가장 바람직하게는 단일 투여 또는 분할된 투여(즉, 1일 당 1 내지 4회의 투여)로 약 0.2 내지 약 200 mg/체중 1kg/1일 범위의 투여량으로 투여되지만, 치료할 객체의 종, 무게 및 상태, 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 필연적으로 변할 수 있다. 그러나, 약 3 내지 약 60 mg/체중 1kg/1일 범위인 투여량이 가장 바람직하게 사용된다. 그렇지만, 치료할 포유동물, 어류 및 조류의 종 및 상기 약제에 대한 각각의 반응, 이외에 선택된 약학적 제제의 유형 및 상기 투여가 실시되는 기간 및 시간 간격에 따라 변할 수도 있다. 몇몇의 경우에서는, 상기 기술된 범위의 하한치 보다 낮은 투여량이 더욱 적합할 수도 있지만, 그밖의 경우에서는 1 일동안의 투여에 있어서 더 많은 투여량이 일단 여러번 소량으로 분할된다면, 임의의 유해한 부작용을 일으키지 않고서도그러한 더 많은 투여량을 사용할 수도 있다.
활성 화합물은 상기 기술된 경로에 의해 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 투여할 수 있고, 이러한 투여는 1회 또는 다회 투여로 실시할 수 있다. 더욱 구체적으로, 활성 화합물은 매우 다양한 다른 투여 형태로 투여될 수 있다. 즉, 활성 화합물은 정제, 캡슐, 구중정, 트로키제, 하드 캔디, 가루약, 스프레이제, 크림, 고약, 좌제, 젤리, 겔, 파스타제, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용액, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 조합될 수 있다. 상기 담체는 고형 희석제 또는 충전제, 살균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 포함한다. 또한, 경구용 약학 조성물을 적합하게 감미하고/하거나 풍미시킬 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 상기 투여 형태에서 약 5.0 내지 약 70 중량% 범위의 농도로 존재한다.
경구 투여의 경우, 다양한 부형제, 예를 들어 미정질 셀룰로오스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신을 함유한 정제를 과립화 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아 및 다양한 붕괴제, 예를 들어 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 함께 사용할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석이 정제화 목적을 위해 종종 매우 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고형 조성물을 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용할 수 있다; 이와 관련하여 바람직한 물질은 또한 락토오스 또는 유당 이외에 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘리시르가 경구 투여를 위해 요구되는 경우, 활성 화합물은 다양한 감미료 또는 향신료, 착색물질 또는 색소, 및 요구된다면 유화제 및/또는 현탁제 이외에 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리셀린 및 이들의 다양한 유사 조합물과 같은 희석제와 함께 혼합될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 참기름 또는 땅콩 기름 중 하나 또는 수성 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 중 활성 화합물 용액을 사용할 수 있다. 사이클로덱스트린 유도체, 예를 들어 β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르 나트륨 염(미국 특허 제 5,134,127 참조)을 사용하는 것이 유리할 수도 있다. 수성 용액은 필요하다면 적합하게 완충하고 액체 희석제는 우선 등장성이 되도록 해야 한다. 이러한 수성 용액은 정맥주사용으로 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사용으로 적합하다. 살균 조건에서 이러한 모든 용액의 제조는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 표준 제약 기법에 의해 용이하게 수행된다.
또한, 본 발명의 활성 화합물을 국부적으로 투여할 수 있고, 표준 제약 기법에 따라 크림, 젤리, 겔, 파스타제, 패치, 연고 등의 형태로 투여할 수 있다.
인간이 아닌 동물, 예를 들어 축우 또는 가축에게 투여하는 경우, 활성 화합물을 동물의 사료로 투여하거나 물약(drench) 조성물로 경구로 투여할 수 있다.
또한, 활성 화합물을 리포좀 전달계의 형태, 예를 들어 작은 단층판 소포, 큰 단층판 소포 및 다층판 소포의 형태로 투여할 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성할 수 있다.
또한, 활성 화합물을 표적성 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링시킬 수도 있다. 상기 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드 페닐, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, 활성 화합물을 약물의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 부류의 생분해가능한 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로겔의 가교결합 또는 양쪽성 블록 공중합체와 커플링시킬 수도 있다. 특정량의 활성 화합물을 갖는 다양한 약학 조성물의 제조 방법은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있거나 자명할 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 18th Edition (1990)]을 참조한다.
하기 기술된 제조법 및 실시예에서 본 발명을 추가로 기술하고 설명한다. 제조법 및 실시예에서, "rt"는 약 20 내지 25℃ 범위내의 실온 또는 주변 온도를 의미한다.
실시예 1
2,2-디메틸-프로피온산 2-(5-(1-(3-클로로-벤질옥시-E-이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-5-(2-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페닐 에스테르
1.5㎖의 테트라하이드로푸란 중 3-(4-(5-(1-(3-클로로-벤질옥시-E-이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-아크릴아미드(245㎎, 0.376mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드 60% 오일 분산액을 21㎎(0.436mmol) 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소하에 -5℃에서 10분동안 교반하였다. 트리메틸아세틸 클로라이드(66㎖, 0.527mmol)를 -5℃에서 첨가하였다. 용액을 -5℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 SiO2상에서 크로마토그래피(20% MeOH-CH2Cl2)하여 표제 화합물을 151㎎ 수득하였다; MS m/e 735(M+).
실시예 2
인산 디벤질-(2-(5-(1-(3-클로로-벤질옥시-E-이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-5-(2-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페닐) 에스테르
2㎖의 테트라하이드로푸란 중 3-(4-(5-(1-(3-클로로-벤질옥시-E-이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-아크릴아미드(100㎎, 0.154mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드 60% 오일 분산액을 8.6㎎ 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 5분동안 교반한 후 테트라벤질 피로포스페이트(120㎎, 0.215mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 SiO2상에서 크로마토그래피(20% MeOH-CH2Cl2)하여 표제 화합물을 52㎎ 수득하였다; MS m/e 911(M+).
실시예 3
인산 모노-(2-(5-(1-(3-클로로-벤질옥시-E-이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-5-(2-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페닐) 에스테르
인산 디벤질-(2-(5-(1-(3-클로로-벤질옥시-E-이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-5-(2-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페닐) 에스테르(95㎎, 0.105mmol) 및 1,4-사이클로헥사디엔(2.1mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐 95㎎의 용액을 질소하에 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 SiO2상에서 크로마토그래피(30% 메탄올/물)하여 표제 화합물을 63㎎ 수득하였다; MS m/e 731(M+).
Claims (10)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:화학식 I상기 식에서,a는 0 또는 1이고;b는 0, 1, 2 또는 3이고;R1은 수소 또는 하이드록시이고;R2는 메틸이고;R3은 수소, 할로, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 니트로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시C(O), (C1-C6)알킬아미노C(O), (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴이고;X는 (R4O)2P(O)-, (R4O)S(O)n-, (C6-C10)아릴C(O), (C2-C9)헤테로아릴C(O), (C2-C9)헤테로사이클로알킬C(O), (R7)2N(CHR5)C(O)-, R6피리디늄(C1-C6)아실, (R8)3N+(C1-C6)아실, (C1-C6)아실, (C6-C10)아릴(C1-C3)아실, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C3)아실 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C3)아실이고;여기서, n은 1 또는 2이고;R4는 수소, (C1-C5)알킬, (C6-C10)아릴 또는 알칼리 금속이고;R5는 수소; 하이드록시, 아미노C(O)-, 티오, 메틸티오, 카복시 또는 아미노로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; 하이드록시로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴; 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고;R6은 수소, 할로, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬옥시C(O) 또는 (C1-C6)알킬아미노C(O)이고;R7은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬이고;R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;Y는 CH또는 N이고;Z는 산소 또는 NR12(여기서, R12는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴임)이고;단, Y가 CH인 경우 a는 1이고, Y가 질소인 경우 a는 0이다.
- 제 1 항에 있어서,Y가 질소이고, a가 0이고, Z가 산소이고, b가 1인 화합물.
- 제 2 항에 있어서,R1이 하이드록시이고, X가 (R4O)2P(O)-이고, R4가 수소 또는 알칼리 금속인 화합물.
- 제 2 항에 있어서,R1이 수소이고, X가 (R4O)2P(O)-이고, R4가 수소 또는 알칼리 금속인 화합물.
- 제 2 항에 있어서,X가 R6피리디늄(C1-C3)아실 또는 (R4O)2S(O)n-(여기서, n은 2이고, R4는 수소 또는 알칼리 금속임)인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,Y가 CH이고, a가 1이고, Z가 산소이고, b가 0이고, X가 (R4O)2P(O)-이고, R4가 수소 또는 알칼리 금속인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,Y가 CH이고, a가 1이고, Z가 산소이고, b가 0이고, X가 R6피리디늄(C1-C3)아실 또는 (R4O)S(O)n-(여기서, n은 2이고, R4는 수소 또는 알칼리 금속임)인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,상기 화합물이인산 모노-(2-(5-(1-(3-클로로-벤질옥시-Z-이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-5-(2-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페닐) 에스테르,인산 모노-(2-(5-(1-(3-클로로-4-플루오로-벤질옥시-E-이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-5-(2-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페닐) 에스테르,인산 모노-(2-(5-(1-(3-클로로-벤질옥시-E-이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-5-(2-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페닐) 에스테르,인산 모노-(2-(5-(1-(3-플루오로-벤질옥시-E-이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-5-(2-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페닐) 에스테르,인산 모노-(2-(5-(3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-1-메틸-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일옥시)-5-(2-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페닐) 에스테르, 및인산 모노-(2-(5-(3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-1-메틸-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일옥시)-5-(2-(4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페닐) 에스테르로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물.
- 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균성 감염, 원충성 감염, 또는 세균성 감염 또는 원충성 감염과 관련된 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 포유동물, 어류 또는 조류에게 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 투여하는것을 포함하는, 상기 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균성 감염, 원충성 감염, 또는 세균성 감염 또는 원충성 감염과 관련된 질병의 치료 방법.
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