KR20210031682A - 요로 감염의 치료에 유용한 c-만노시드 화합물 - Google Patents

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빈센트 제이. 콜란드레아
위에후 리
유진 엘. 스튜어트
율리아 스트람베아누
캐서린 루이자 위도우슨
제임스 월터 자넷카
로렐 캐서린 맥그레인
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글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
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Abstract

신규 C-만노시드 화합물 및 조성물, 및 인간 질환의 치료를 위한 제약으로서의 그의 용도가 본원에 개시된다. 또한 요로 감염과 같은 질환의 치료를 위한, 인간 대상체에서 FimH 활성을 억제하는 방법이 제공된다.

Description

요로 감염의 치료에 유용한 C-만노시드 화합물
신규 C-만노시드 화합물 및 조성물, 및 인간 질환의 치료를 위한 제약으로서의 그의 용도가 본원에 개시된다. 또한 요로 감염과 같은 질환의 치료를 위한, 인간 대상체에서 FimH 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
요로 감염 (UTI)은 여성에서 가장 흔한 감염성 질환 중 하나이다. 이환율 및 경제적 영향은 엄청나며, 치료에 매년 $25억이 넘는 비용이 든다. 추가로, 재발성 감염은 초기 감염 사례의 적절한 항생제 요법에도 불구하고 유의한 문제이다. 급성 UTI의 초기 에피소드를 보이는 여성은 초기 UTI의 6개월 내에 제2 에피소드가 발생할 가능성이 25-44%이고, 3회의 에피소드를 경험할 가능성이 3%이다. 또한, UTI를 치료 또는 예방하기 위해 통상적으로 처방되는 항생제에 대한 내성은 요로병원체 사이에서 신속하게 확산되어, 새로운 항생제-보존 및 -가능 요법에 대한 필요가 강조된다.
85% 초과의 UTI는 요로병원성 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) (UPEC)에 의해 유발된다. UPEC와 같은 그람-음성 박테리아는 매우 다양한 급성 및 만성 감염성 질환의 병원체이다. 이들 감염 중 다수는 숙주 리간드 (빈번하게 폴리사카라이드 모이어티)와 박테리아 어드헤신 (샤페론-어셔 경로에 의해 어셈블리된 중합체 필루스 섬유의 원위 팁에서 빈번하게 발현됨) 사이의 결정적인 상호작용에 의해 개시된다. UTI의 동물 모델은 유형 1 필루스의 만노스-결합 FimH 어드헤신이 UPEC, 뿐만 아니라 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae) 패밀리의 다른 요로병원성 구성원, 예컨대 클레브시엘라(Klebsiella), 엔테로박터(Enterobacter), 및 시트로박터(Citrobacter) 종의 콜로니화 및 방광 상피 내로의 침습에 결정적이라는 것을 밝혀내었다.
유형 1 필루스는 박테리아 외막에 고정되고, 두꺼운 필루스 로드를 포함하는 나선형으로 감긴 실린더를 형성하는 반복 FimA 단백질 서브유닛으로 주로 구성된다. 원위 FimH 어드헤신 단백질은 각각 1개 카피의 FimF 및 FimG로 구성된 가요성 팁 피브릴룸에 의해 필루스 로드에 연결된다. 어드헤신 팁 단백질 FimH는 필루스 내로의 혼입을 가능하게 하는 필린 도메인 (FimHP) 및 보존된 만노스 결합 포켓을 함유하는 렉틴 도메인 (FimHL)으로 구성된 2-도메인 단백질이다. 만노스에 결합된 FimH의 X선 결정 구조는 만노스가 FimH 상의 음으로 하전된 포켓에 결합된다는 것을 보여주었다. 만노스 결합 부위는 임상 UPEC 균주로부터 서열분석된 300개의 fimH 유전자에서 불변이므로 고도로 보존되어 있다. 이는 FimH와 만노실화된 숙주 단백질의 상호작용으로, UTI 동안 UPEC 및 다른 엔테로박테리아세아에에 의한 하부 요로의 콜로니화를 매개하는 것으로 여겨진다.
UPEC 발병기전의 분자적 세부사항을 규명하기 위해, 인간에서 종종 관찰되는 많은 임상 징후를 재현하는 여러 뮤린 감염 모델이 확립되어 있다. 이들 모델은 급성 UPEC 감염, 만성 및/또는 재발성 감염, 및 카테터-연관 UTI를 포함한다. 모든 이들 모델에서, 어드헤신 FimH는 발병기전에서 필수적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌고, 이는 이를 탁월한 치료 표적으로서 강조한다. FimH와 숙주 사이의 근본적인 상호작용은 방광의 내강 표면을 코팅하는, 방광 상피 세포의 표면 상에 발현된 고-만노스 함유 글리칸, 예컨대 우로플라킨 및 다른 단백질에 대한 결합에 의해 발생하는 것으로 여겨진다. 이러한 초기 결합은 방광 상피의 박테리아 콜로니화 및 방광 상피 세포 내로의 박테리아의 침습을 용이하게 한다. 일단 내재화되면, 숙주 세포 세포질 내로 빠져나간 단일 박테리아는 신속하게 복제되고 진행되어, 바이오필름-유사 세포내 박테리아 군집 (IBC)을 형성할 수 있다. 일단 이들 군집이 성숙상태에 도달하면, 이들은 세포 밖으로 분산되고 빠져나가, 필라멘트를 형성하여 호중구 식세포작용을 회피할 수 있다. 이어서, 이들 사상 박테리아는 이웃 세포를 감염시켜 IBC 형성 및 병원성 주기를 재개시할 수 있다. 중요한 것으로, IBC 및 박테리아 필라멘트의 증거는 급성 UTI를 앓고 있는 여성의 소변에서 관찰되었고, 이는 인간 질환을 재현하는데 있어서 마우스 모델의 유효성을 지지한다.
주로 박테리아 병원체에 의해 매개되는 UTI와는 대조적으로, 특발성 염증성 장 질환 (IBD), 예컨대 크론병 (CD) 및 궤양성 결장염 (UC)을 앓고 있는 환자에서 나타나는 질환은 유전적으로 감수성인 숙주, 기능장애성 면역계, 및 미생물 성분 사이의 복잡한 상호작용의 결과이다. CD 및 UC를 앓고 있는 환자로부터의 생검 조직의 검사는 장 점막과 회합된 이. 콜라이의 존재비의 증가를 강조하였다. 이들 박테리아의 분석은 부착성 및 침습성 이. 콜라이 (AIEC)로서 공지된 별개의 병원형의 발견으로 이어졌지만, 이들 균주의 일부는 UPEC와 게놈상 유사한 것으로 보인다. AIEC의 확인 및 CD 및 UC에서의 그의 추정되는 역할은 IBD를 갖는 환자에서 장내 미생물총을 검사하는 여러 독립적인 군에 의한 다수의 추적 연구로 이어졌다. 이러한 작업은 회장 CD 환자에서의 AIEC의 과도성장에 대한 실질적인 증거를 제공하였고, UC, 결장 CD, 및 회결장 CD를 포함한 다른 IBD 하위유형에 대해서는 덜 확실한 데이터를 제공하였다. CD 환자로부터 단리된 회장 장세포의 분석은 숙주 수용체 암배아성 항원-관련 세포 부착 분자 6 (CEACAM6)의 비정상적 발현을 확인시켜주었고, 이는 고도로 만노실화되며 유형 1 필루스를 통한 이들 세포에의 AIEC의 결합을 용이하게 하는 것으로 입증되었다. 흥미롭게도, AIEC의 장 상피 세포에의 부착 및 그 내로의 침습은 수용체 CEACAM6의 증가된 발현을 유도하며, 이는 AIEC가 CD 환자에서 그 자신의 회장 콜로니화를 촉진할 수 있음을 시사한다. CEACAM6을 포함한 인간 CEA 패밀리 유전자 클러스터를 발현하는 트랜스제닉 마우스의 이용은 AIEC의 증가된 콜로니화를 발생시키며, 이는 중증 결장염, 체중 감소를 포함한 CD의 많은 임상 증상을 재현하고, 이 모델에서 감소된 생존을 발생시킨다. 또한, 이들 증상은 항-CEACAM6 항체의 투여를 통해 또는 박테리아 균주에서의 FimH의 유전자 결실을 통해 완전히 제거될 수 있고, 이는 FimH에 의한 CECAM6의 인식과 질환 진행 사이의 직접적인 연관을 입증한다. 따라서, AIEC 중에서 FimH를 표적화하는 요법은 CD 환자에서 증상을 완화시키는데 있어서 큰 이익을 가질 수 있다.
FimH를 억제하는 것으로 밝혀진 신규 화합물 및 제약 조성물과 함께, 화합물의 합성 방법 및 화합물을 투여함으로써 환자에서 FimH-매개 질환을 치료하는 방법을 포함한 화합물의 사용 방법이 발견되었다.
보다 구체적으로, 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서
R1은 CH3, CF3, 또는 Cl이고;
R2는 F, Cl, OR', 또는 H이고;
R3, R4, 및 R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, C3-6시클로알킬, OR', -N(C1-6알킬)2, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬 (최대 7개의 플루오린 원자, 최대 1개의 히드록시, 최대 1개의 -N(C1-6알킬)2, 및 최대 1개의 -OC1-6알킬로 임의로 치환됨)이며; 단 모든 R3, R4, 및 R5는 동시에 수소가 아니고;
R6은 H 또는 F이고;
R'는 독립적으로 H, 또는 최대 7개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
한 실시양태에서, R1은 CH3 또는 CF3이다.
한 실시양태에서, R1은 CH3이다.
한 실시양태에서, R2는 H이다.
한 실시양태에서, R3은 F 또는 CF3이다.
한 실시양태에서, R4는 CH3, Cl, Br, 비닐, CF3, F, 또는 H이다.
한 실시양태에서, R4는 H이다.
한 실시양태에서, R5는 F 또는 H이다.
한 실시양태에서, R5는 F이다.
한 실시양태에서, R6은 H이다.
한 실시양태에서, R1은 CH3 또는 CF3이고; R2는 H이고; R3은 F이고; R4 는 CH3, Cl, Br, 비닐, CF3, F, 또는 H이고; R5는 F 또는 H이고; R6은 H이다.
한 실시양태에서 화합물은 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-디플루오로-3,4'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다.
한 실시양태에서 화합물은 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4'-클로로-3',5'-디플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다.
한 실시양태에서 화합물은 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4'-브로모-3',5'-디플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다.
한 실시양태에서 화합물은 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-디플루오로-3-메틸-4'-비닐-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다.
한 실시양태에서 화합물은 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3'-플루오로-3-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다.
한 실시양태에서 화합물은 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3'-플루오로-3-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다.
한 실시양태에서 화합물은 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-히드록시(3',4',5'-트리플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다.
한 실시양태에서 화합물은 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다.
한 실시양태에서 화합물은 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-디플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요로 감염 (UTI)의 치료에서의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 FimH 기능 또는 활성의 억제에 의해 호전되는 질환 또는 상태에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 UTI의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 FimH 기능 또는 활성의 억제에 의해 호전되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 UTI의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 FimH-매개 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, FimH-매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 박테리아 감염, 크론병 (CD), 또는 염증성 장 질환 (IBD)을 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요로 감염 (UTI)의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, UTI를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 상기 박테리아 감염은 요로 감염 (UTI)이다.
한 실시양태에서, 상기 요로 감염은 재발성이다.
한 실시양태에서, 상기 요로 감염은 만성이다.
한 실시양태에서, 상기 박테리아 감염은 항생제-내성 박테리아 감염이다.
한 실시양태에서, 상기 질환은 크론병이다.
한 실시양태에서, 상기 질환은 염증성 장 질환이다.
한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 경구 (PO) 투여를 위해 제제화된다.
한 실시양태에서, 상기 조성물은 정제 및 캡슐로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 국소 투여를 위해 제제화된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
a. 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
b. 또 다른 치료제
를 투여하는 단계를 포함하는, FimH-매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 또 다른 치료제의 조합물에 관한 것이다.
정의
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. C1-6 알킬 라디칼의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "C3-6시클로알킬"은 각각의 시클릭 모이어티가 3 내지 6개의 탄소 원자 고리원을 함유하는 포화 모노시클릭 알킬 기를 지칭한다. 예는 시클로프로필 (cPr), 시클로펜틸 (cPe), 시클로부틸 (cBu), 및 시클로헥실 (cHex)이다.
본원에 사용된 용어 "C2-6알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예는 에테닐 (또는 에테닐렌) 및 프로페닐 (또는 프로페닐렌)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C2-6알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예는 에티닐 (또는 에티닐렌) 및 프로피닐 (또는 프로피닐렌)을 포함한다.
용어 "임의로 치환된"은 선행 기가 뒤따르는 기로 치환 또는 비치환될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, "C1-6알킬 (최대 7개의 플루오린 원자, 최대 1개의 히드록시, 최대 1개의 -N(C1-6알킬)2, 및 최대 1개의 -OC1-6알킬로 임의로 치환됨)"은 -CF3, -CF2CF3, -CH2NMe, -CH2OMe, -CHF2, -CHOHMe 등과 같은 기를 포함한다.
비대칭 중심이 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I에 제시된 바와 같은 절대 배위의 화합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 의약에서의 그의 잠재적 용도로 인해, 화학식 I의 화합물의 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 염이다. 따라서, 염에 대한 언급은 제약상 허용되는 염이다. '제약상 허용되는'은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물 (염 포함), 물질, 조성물, 및 투여 형태를 지칭한다. 적합한 제약상 허용되는 염은 문헌 [Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19]에 기재된 것, 또는 문헌 [P H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011]에 열거된 것을 포함한다 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html 참조).
본 발명의 화합물이 염기인 (염기성 모이어티를 함유하는) 경우에, 목적하는 염 형태는, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등으로 처리하는 것을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부트레이트, 시트레이트, 락테이트, g-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 만델레이트, 및 술포네이트, 예컨대 크실렌술포네이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트 및 나프탈렌-2-술포네이트를 포함한다.
본 발명의 염기성 화합물이 염으로서 단리된 경우에, 그러한 화합물의 상응하는 유리 염기 형태는 무기 또는 유기 염기, 적합하게는 화합물의 유리 염기 형태보다 더 높은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 염기로 염을 처리하는 것을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 (산성 모이어티를 함유하는) 경우에, 목적하는 염은 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급, 또는 3급), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하는 것을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 에틸렌 디아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 뿐만 아니라 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망가니즈, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 1 당량 이상의 산 (화합물이 염기성 모이어티를 함유하는 경우) 또는 염기 (화합물이 산성 모이어티를 함유하는 경우)와 염을 형성할 수 있다. 본 발명은 그의 범주 내에 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 염 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 산 및 염기 모이어티 둘 다를 함유할 수 있기 때문에, 제약상 허용되는 염은 이들 화합물을 각각 알칼리 시약 또는 산 시약으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 1종의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염을 본 발명의 화합물의 또 다른 제약상 허용되는 염, 예를 들어 나트륨 염 또는 이나트륨 염으로 전환시키는 것을 제공한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하기 위한 것으로 의도되기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순수, 보다 적합하게는 적어도 75% 순수, 바람직하게는 적어도 85%, 특히 적어도 98% 순수한 형태 (%는 중량 대 중량 기준임)로 제공되는 것으로 용이하게 이해될 것이다. 화합물의 불순한 제제는 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하는데 사용될 수 있다.
용어 "조합"은 본 개시내용에 기재된 치료 상태 또는 장애를 치료하기 위한 2종 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 이들 치료제의 실질적으로 동시인 방식으로의, 예컨대 고정 비의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로의 또는 각각의 활성 성분에 대한 다수의 개별 캡슐로의 공-투여를 포괄한다. 또한, 이러한 투여는 순차적 방식으로의 각각의 유형의 치료제의 사용을 또한 포괄한다. 어느 경우든, 치료 요법은 본원에 기재된 상태 또는 장애를 치료하는데 있어서 약물 조합물의 유익한 효과를 제공할 것이다.
"FimH 억제제" 또는 "FimH 길항제"는, 일반적으로 본원에 기재된 FimH 적혈구응집 검정 (HA)에서 측정된 바와 같이, FimH 기능/활성과 관련하여 약 100 μM 이하, 보다 전형적으로 약 50 μM 이하의 HAI (적혈구응집 억제 검정) 역가 또는 EC>90을 나타내는 화합물을 지칭하는 것으로 본원에 사용된다. "HAI 역가 또는 EC>90"은 기니 피그 적혈구의 박테리아 응집을 90% 초과만큼 감소시키는 FimH 억제제/길항제의 농도이다. 본원에 개시된 특정 화합물은 이러한 FimH 기능/활성의 억제를 나타내는 것으로 발견되었다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 FimH 검정에서 측정시, 화합물은 FimH와 관련하여 약 10 μM 이하의 EC>90을 나타낼 것이고; 추가 실시양태에서, 화합물은 FimH와 관련하여 약 1 μM 이하의 EC>90을 나타낼 것이고; 추가 실시양태에서, 화합물은 FimH와 관련하여 약 250 nM 이하의 EC>90을 나타낼 것이고; 추가 실시양태에서, 화합물은 FimH와 관련하여 약 100 nM 이하의 EC>90을 나타낼 것이고; 추가 실시양태에서, 화합물은 FimH와 관련하여 약 50 nM 이하의 EC>90을 나타낼 것이고; 추가 실시양태에서, 화합물은 FimH와 관련하여 약 10 nM 이하의 EC>90을 나타낼 것이다.
어구 "치료상 유효한"은 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 또는 임상 종점에 영향을 미치는 활성 성분의 양을 정량화하기 위한 것으로 의도된다. 상태와 관련하여 본원에 사용된 "치료하다"는 (1) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 호전시키거나 예방하는 것, (2) (a) 상태를 야기하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서 1종 이상의 지점 또는 (b) 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 방해하는 것, (3) 상태와 연관된 증상 또는 영향 중 1종 이상을 경감시키는 것, 또는 (4) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상의 진행을 늦추는 것을 의미한다.
본원에 사용된 환자의 "예방"에 대한 언급은 예방적 조치를 포함하는 것으로 의도된다. 질환의 예방은, 예를 들어 병원체에 의한 감염의 예방의 경우와 같이 질환으로부터의 완전한 보호를 수반할 수 있거나, 또는 질환 진행의 예방을 수반할 수 있다. 예를 들어, 질환의 예방은 질환과 관련된 임의의 수준의 임의의 영향의 완전한 배제를 의미하지는 않을 수 있지만, 대신에 질환의 증상의 임상적으로 유의한 또는 검출가능한 수준으로의 예방을 의미할 수 있다. 질환의 예방은 또한 질환의 보다 후기 병기로의 진행의 예방을 의미할 수 있다.
용어 "환자"는 일반적으로 용어 "대상체"와 동의어이고, 인간을 포함한 모든 포유동물을 포함한다. 환자의 예는 인간, 가축, 예컨대 소, 염소, 양, 돼지 및 토끼, 및 반려 동물, 예컨대 개, 고양이, 토끼, 및 말을 포함한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
본 발명의 화합물이 미가공 화학물질로서 투여되는 것이 가능할 수 있지만, 이들을 또한 제약 제제 (또는 대안적으로 제약 조성물로서 지칭됨)로서 제공하는 것이 또한 가능하다. 따라서, 본원에 개시된 특정 화합물 중 1종 이상, 또는 그의 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 아미드, 또는 용매화물을, 그의 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 제약 제제가 본원에 제공된다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 점에서 "치료상 허용되는" 것이어야 한다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 좌우된다. 널리 공지된 기술, 담체, 및 부형제 중 임의의 것이 적합한 것으로서, 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본원에 개시된 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해 제작될 수 있다.
제제는 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 및 수질내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장, 흡입, 비강내, 및 국소 (피부, 협측, 설하 및 안내 포함) 투여에 적합한 것을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 상태 및 장애에 좌우될 수 있다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이들 방법은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 또는 용매화물 ("활성 성분")을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에, 생성물을 목적하는 제제로 성형함으로써 제조된다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물(들)"은 임의의 형태, 즉 임의의 염 또는 비-염 형태 (예를 들어, 유리 산 또는 염기 형태로서, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서) 및 그의 임의의 물리적 형태 (예를 들어, 비-고체 형태 (예를 들어, 액체 또는 반-고체 형태), 및 고체 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질 형태, 구체적 다형체 형태, 수화물 (예를 들어, 1-, 2- 및 반-수화물)을 포함한 용매화물 포함), 및 다양한 형태의 혼합물의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여에 적합한 본원에 개시된 화합물의 제제는 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 이산 단위 예컨대 캡슐, 카쉐 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 제제는 정제, 젤라틴으로 제조된 푸시 피트 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제, 불활성 희석제, 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 푸시 피트 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 당의정 코어는 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인하거나 특징화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제는 보존제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰플 또는 다중 용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 염수 또는 멸균 발열원 무함유 물의 첨가만을 필요로 하는 분말 형태 또는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비-수성 (유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 작용제를 함유할 수 있다.
앞서 기재된 제제에 더하여, 화합물은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질과 함께 (예를 들어 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
협측 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 파스틸 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 향미 기재, 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 다른 글리세리드를 함유하는 직장 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장제로 제제화될 수 있다.
본원에 개시된 특정 화합물은 국소로, 즉 비-전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 화합물이 혈류에 유의하게 진입하지 않도록 본원에 개시된 화합물을 표피 또는 협강에 외부적으로 적용하는 것 및 이러한 화합물을 직장, 폐, 질강, 귀, 눈 및 코 내로 점적주입하는 것을 포함한다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여에 적합한 제제는 피부를 통한 염증 부위로의 침투에 적합한 액체 또는 반-액체 제제, 예컨대 겔, 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에의 투여에 적합한 점적제를 포함한다. 국소 투여를 위한 활성 성분은 예를 들어 제제의 0.001% 내지 10% w/w (중량 기준)를 구성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 최대 10% w/w를 구성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 이는 5% w/w 미만을 구성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 2% w/w 내지 5% w/w를 구성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 이는 제제의 0.1% 내지 1% w/w를 구성할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 취입기, 네뷸라이저 가압 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 편리한 수단으로부터 편리하게 전달될 수 있다. 가압 팩은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있고, 이로부터 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있다.
바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분의 본원의 하기에 언급된 바와 같은 유효 용량 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 상기 특별히 언급된 성분에 더하여, 상기 기재된 제제는 해당 제제의 유형을 고려하여 관련 기술분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
화합물은 경구로 또는 주사를 통해 1일에 0.1 내지 500 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 5 mg 내지 2 g/일이다. 이산 단위로 제공되는 정제 또는 다른 형태의 제공물은 편리하게는 이러한 투여량으로 또는 그의 다수로서 효과적인 1종 이상의 화합물의 양, 예를 들어, 5 mg 내지 500 mg, 통상적으로 약 10 mg 내지 200 mg을 함유하는 단위를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 150mg qd (1일 1회) 또는 bid (1일 2회)로 투여된다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
화합물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경구로, 국소로, 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사의 책무일 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 용량 수준은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합, 치료될 정확한 장애, 및 치료될 적응증 또는 상태의 중증도를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다. 또한, 투여 경로는 상태 및 그의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
특정 경우에, 본원에 기재된 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구약물) 중 적어도 1종을 또 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예로서, 본원의 화합물 중 1종을 제공받았을 때 환자가 경험한 부작용 중 1가지가 고혈압인 경우에, 항고혈압제를 초기 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 1종의 치료 유효성은 아주반트의 투여에 의해 증진될 수 있다 (즉, 그 자체로의 아주반트는 단지 최소의 치료 이익을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 조합되어, 환자에 대한 전반적 치료 이익이 증진됨). 또는, 단지 예로서, 환자가 경험하는 이익은 본원에 기재된 화합물 중 1종을, 또한 치료 이익을 갖는 또 다른 치료제 (또한 치료 요법을 포함함)와 함께 투여하는 것에 의해 증가될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 1종의 투여를 수반하는 요로 감염에 대한 치료에 있어서, 증가된 치료 이익은 환자에게 요로 감염에 대한 또 다른 치료제를 또한 제공함으로써 발생할 수 있다. 임의의 경우에, 치료될 질환, 장애 또는 상태에 관계 없이, 환자가 경험하는 전반적 이익은 단순히 2종의 치료제의 상가적 이익일 수 있거나 또는 환자는 상승작용적 이익을 경험할 수 있다.
임의의 경우에, 다수의 치료제 (이 중 적어도 1종은 본원에 개시된 화합물임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시의 경우, 다수의 치료제는 단일의 통합된 형태로, 또는 다수의 형태로 (단지 예로서, 단일 환제로서 또는 2개의 개별 환제로서) 제공될 수 있다. 치료제 중 하나는 다중 용량으로 제공될 수 있거나, 또는 둘 다가 다중 용량으로 제공될 수 있다. 동시가 아닌 경우에, 다중 용량 사이의 시기는 수분 내지 4주 범위의 임의의 지속기간일 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 특정 실시양태는 FimH-매개 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에게 대상체에서 상기 장애를 감소시키거나 예방하는데 효과적인 본원에 개시된 화합물의 양을 관련 기술분야에 공지된 상기 장애의 치료를 위한 적어도 1종의 추가의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 FimH-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 관련 측면에서, 특정 실시양태는 본원에 개시된 적어도 1종의 화합물을 FimH-매개 장애의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 화합물, 조성물, 및 방법에 의해 치료될 구체적 질환은 박테리아 감염, 크론병, 및 과민성 장 증후군 (IBS)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 박테리아 감염은 요로 감염이다.
인간 치료에 유용한 것 이외에, 본원에 개시된 특정 화합물 및 제제는 또한 포유동물 등을 비롯한 반려 동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에 유용할 수 있다. 보다 바람직한 동물은 말, 개, 및 고양이를 포함한다.
실시예에 대한 일반적 합성 반응식
본 발명의 화합물은 WO2017/156508에 기재된 합성 방법 또는 그의 명백한 변형에 따라 제조될 수 있다. 그러나, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는 하기 기재가 또한, 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 반응 방법을 제공한다.
4종의 반응식 (A - D)이 하기 실시예에 기재된 화합물의 합성에 사용된다. 이들 모두는 아릴 브로마이드 (또는 보로네이트) 및 아릴 보로네이트 에스테르 (또는 아릴 할라이드)로 치환된 만노시드 사이의 스즈키 커플링을 이용한다. 만노시드는 아세틸 또는 벤질 기로 보호된다. 아세틸 기는 NaOMe에 의해 제거되고, 벤질 기는 BCl3에 의해 또는 Pd/C에 의한 가수소분해에 의해 제거된다.
반응식 A:
Figure pct00002
반응식 B:
Figure pct00003
반응식 C:
Figure pct00004
반응식 D:
Figure pct00005
스즈키 커플링 반응을 위한 일반적 절차: 디옥산/물 (V/V =5/1) 중 만노시드 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 아릴 보론산 (또는 보로네이트) 또는 아릴 할라이드 (~1.1 당량), 탄산세슘 (~3 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (~0.05 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3회 탈기시켰다. 이어서, 플라스크를 80℃로 예열된 오일 조에 넣고, 명시된 시간 동안 교반되게 하였다 (전형적으로 30분 내지 2시간). 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이어서, 생성물을 프로토콜 A 또는 B에 의해 탈보호시켰다.
탈보호 프로토콜 A: 달리 명시되지 않는 한, 아세테이트 보호기는 스즈끼 반응으로부터의 부분적으로 정제된 만노시드를 MeOH 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜 제거하였다. MeOH 중 [1M] 소듐 메톡시드를 pH 9-10이 달성될 때까지 적가하였다. 5분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 명시된 시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물 또는 1N HCl로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 상이한 조건을 사용하여 정제하였다.
탈보호 프로토콜 B: 달리 명시되지 않는 한, 벤질 에테르는 BCl3 (8.0 당량, DCM 중 1M)을 DCM (10 mL) 중 스즈끼 반응으로부터의 부분적으로 정제된 만노시드의 용액에 -78℃에서 첨가하여 탈보호시켰다. 반응물을 -78℃에서 명시된 시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 -78℃에서 MeOH (1 mL)에 의해 켄칭하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고, 감압 하에 농축시켜 탈벤질화된 화합물을 수득하였다. 이어서, 프로토콜 A에 기재된 방법에 의해 아세틸 기를 제거하였다.
C-만노시드 빌딩 블록 합성:
Figure pct00006
실시예 화합물의 제조에 사용되는 중간체는 상기 일반적 단계를 사용하여 제조하였고, 이는 하기에서 보다 구체적으로 기재된다.
Figure pct00007
메틸 2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-만노피라노시드
빙수조로 냉각시킨 건조 DMF (1000 mL) 중 상업적으로 입수가능한 메틸 α-D-만노피라노시드 (30.0 g, 0.15 mol)의 교반 용액에, NaH (37.1 g, 0.93 mol, 미네랄 오일 중 60%)를 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 이 온도에서 기체 발생이 진정될 때까지 교반하고 (전형적으로 30분 내), 이어서 2시간 동안 실온으로 가온하였다. 벤질 브로마이드 (158.7 g, 0.92 mol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 이 온도에서 48시간 동안 교반하였으며, 이때 TLC 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 교반하면서 빙수 (2500 mL)에 조심스럽게 붓고, 생성된 혼합물을 DCM (2500 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc (0~20%)로 용리시키면서 정제하여 순수한 화합물 (71.0 g, 83% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
화학식: C35H38O6 정확한 질량; 554.27, 분자량: 554.67.
분석 데이터: ESI-MS [M+Na]+ 계산치 (C35H38O6Na+) 577.27, 실측치 577.0.
Figure pct00008
(2R,3R,4R,5R,6R)-2-알릴-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란
빙수조로 냉각시킨 건조 ACN (300 mL) 중 메틸 2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-만노피라노시드 (78.0 g, 0.14 mol)의 교반 용액에, 알릴트리메틸실란 (33.0 g, 0.29 mol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (16.0 g, 0.07 mol)를 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 교반하면서 빙수 (200 mL)에 조심스럽게 붓고, 생성된 혼합물을 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 회전 증발기 상에서 증발시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc (1~6%)로 용리시키면서 정제하여 순수한 목적 생성물 (68.0 g, 86% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
화학식: C37H40O5 정확한 질량; 564.29, 분자량: 564.71.
분석 데이터: ESI-MS [M+Na]+ 계산치 (C37H40O5Na+) 587.29, 실측치 587.30.
Figure pct00009
(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-6-(프로프-1-엔-1-일)테트라히드로-2H-피란
Pd(PhCN)2Cl2 (7.0 g, 0.018 mmol)를 건조 톨루엔 (350 mL) 중에 용해시킨 (2R,3R,4R,5R,6R)-2-알릴-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란 (68.0 g, 0.12 mol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 N2 분위기 하에 밤새 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (48.0 g, 71% 수율, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)을 황색 오일로서 수득하였다.
화학식: C37H40O5 정확한 질량; 564.29, 분자량: 564.71.
분석 데이터: MS (ESI+) 계산치 (C37H40O5Na+) [M+Na]+ 587.29, 실측치 587.30.
Figure pct00010
1-((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-1,2-디올
OsO4 (5 g, 70 mL t-BuOH 중)를 실온에서 THF/물 (100 mL/100 mL)의 혼합 시스템 중 (2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-6-(프로프-1-엔-1-일)테트라히드로-2H-피란 (48 g, 0.085 mol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (39.8 g, 0.34 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 용액 (300 mL)에 붓고, EtOAc (300 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 EtOAc (10~20%)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (34.0 g, 67% 수율, 이성질체의 혼합물)을 백색 고체로서 수득하였다.
화학식: C37H42O7 정확한 질량; 598.29, 분자량: 598.73.
분석 데이터: 1H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 - 7.12 (m, 20H), 4.66 - 4.36 (m, 7H), 4.08 - 3.93 (m, 3H), 3.92-3.85(m, 2 H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1 H), 1.25 - 1.17 (m, 3H).
MS (ESI+) 계산치 (C37H42O7Na+) [M+Na]+ 621.29, 실측치 621.30.
Figure pct00011
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르브알데히드
THF/물 (120 mL/120 mL) 중 1-((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-벤질옥시메틸)-테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-1,2-디올 (13.0 g, 21.7 mmol)의 용액에, NaIO4 (13.0 g, 60.75 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 빙수 (100 mL)로 켄칭하고, DCM (250 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (12.9 g, 조 물질)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
화학식: C35H36O6 정확한 질량; 552.25, 분자량: 552.66.
분석 데이터: ESI-MS [M+Na]+ 계산치 (C35H36NaO6 Na+) 575.24, 실측치 575.20.
Figure pct00012
(R/S)-(4-브로모-2-메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올
표준 절차: N2 하의 -78℃의 Et2O 150 mL의 플라스크에, 무수 Et2O (10 mL) 중 4-브로모-1-아이오도-2-메틸벤젠 (22.6 g, 76.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 헥산 중 n-BuLi (2.5 M, 26 mL, 65 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, Et2O (90 mL) 중에 용해시킨 새로이 제조한 조 (2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르브알데히드 (12.0 g, 21.7 mmol)를 캐뉼라를 통해 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1.5시간의 기간에 걸쳐 0℃로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (250 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 DCM/EtOAc/석유 에테르에 의해 정제하여 (R)-(4-브로모-2-메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 (2단계 동안 4.0 g, 25% 수율)을 담황색 오일로서 수득하고, (S)-(4-브로모-2-메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 (2단계 동안 8.0 g, 51% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
(R) 이성질체:
화학식: C42H43BrO6 정확한 질량: 722.22 분자량: 723.69
1R에 대한 분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.28 (m, 21H), 7.18-7.13 (m, 2H), 5.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.64-4.56 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 4.10 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.49 (br. s., 1H), 2.29 (s, 3H).
ESI-MS [M+Na+] 계산치 (C42H43BrO6Na) 실측치: 745.5 (100%), 747.5 (97.3%)
(S) 이성질체:
화학식: C42H43BrO6 정확한 질량: 722.22 분자량: 723.69
1S에 대한 분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.16 (m, 23H), 5.06 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 7H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.19 (br. s., 1H), 2.18 (s, 3H).
ESI-MS [M+Na]+ 계산치 C42H43BrO6Na+ 745.21, 실측치 745.5 (100%), 747.5 (97.3%).
Figure pct00013
(4-브로모-2-메틸페닐)((2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메타논
건조 DCM (200 mL) 중 (S)-(4-브로모-2-메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 (2.9 g, 0.004 mol)의 교반 용액에, 건조 피리딘 (0.79 g, 0.01mol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 데스-마르틴 퍼아이오디난 (3.4 g, 0.008 mol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 이것을 추가의 1.5시간에 걸쳐 15℃로 가온되도록 하였다. 반응 플라스크를 빙조에서 냉각시키고, Na2S2O3의 10% 용액 (30 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)의 1:1 혼합물을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, NaHCO3의 용액으로 세척하고, 이어서 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 가열하지 않으면서 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc (12%)로 용리시키면서 정제하여 케톤 (2.03 g, 70%)을 황색 오일 (2.03 g, 70%, 조 물질)로서 수득하였다.
화학식: C42H41BrO6 정확한 질량; 720.21, 분자량: 721.68.
Figure pct00014
(R)-(4-브로모-2-메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올
건조 THF (200 mL) 중 (4-브로모-2-메틸페닐)((2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메타논 (2.03 g, 2.8 mmol)의 교반 용액에, LTBA (8.2 mL, 8.2 mmol, THF 중 1M 용액)를 N2 하에 -40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 반응이 완결되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 EtOAc (400 mL)로 희석하였다. 포화 수성 타르타르산나트륨칼륨의 용액 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x100mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 DCM/EtOAc/석유 에테르에 의해 정제하여 목적 이성질체 1R (1.62 g, 80% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
분석 데이터 - 상기 보고된 바와 같음.
Figure pct00015
(R)-(4-브로모-2-메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트
디메틸아미노피리딘 (21 mg, 0.17 mmol) 및 (R)-(4-브로모-2-메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 (2.45 g, 3.4 mmol)을 건조 피리딘 (10 mL) 중에 N2 하에 용해시켰다. 아세트산 무수물 (518 mg, 5.08 mmol)을 5분 내에 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (30 mL) 중에 재용해시키고, 물 (30 mL), 1 N 수성 HCl (30 mL x 2), 및 물 (30 mL)로 연속적으로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc (0~20%)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 3 (2.5 g, 96% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
화학식: C44H45BrO7 정확한 질량; 764.23, 분자량: 765.73.
분석 데이터: 1H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.32 - 7.24 (m, 14H), 7.23 - 7.14 (m, 8H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.30 (m, 7H), 4.25 (dd, J = 6.9 Hz, 3.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.78 - 3.52 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
ESI-MS [M+Na]+ 계산치 (C44H45BrO7Na+) 787.22, 실측치 787 &789
Figure pct00016
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((R)-아세톡시(4-브로모-2-메틸페닐)메틸)-6-(아세톡시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
(R)-(4-브로모-2-메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (340 mg, 0.44 mmol)를 건조 DCM (15 mL) 중에 N2 하에 용해시키고, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 삼염화붕소 (3.56 mL, DCM 중 1M, 3.56 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 MeOH (2 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)에 의해 정제하여 탈벤질화된 중간체를 수득하였다. 이 중간체 (~150 mg)를 건조 피리딘 (3 mL) 중에 N2 하에 재용해시키고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 디메틸아미노피리딘 (2.5 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세트산 무수물 (230 mg, 2.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온이 되게 하였다. 1시간 후, 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, MeOH (2 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 이어서 잔류물을 DCM (25 mL) 중에 재용해시키고, 물 (10 mL), 1 N 수성 HCl (10 mL x 2), 및 물 (10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (2단계 동안 200 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화학식: C24H29BrNaO11 정확한 질량; 572.09, 분자량: 573.38.
분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36-7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 5.37 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
ESI-MS [M+Na]+ 계산치 (C24H29BrNaO11Na+), 595.08, 실측치 595.2 (100%), 597.3 (97.3%).
Figure pct00017
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((R)-아세톡시(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸)-6-(아세톡시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
질소 분위기 하에, 디옥산 (10 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(4-브로모-2-메틸벤조일)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (500 mg, 0.87 mmol), 비스(피나콜레이토) 디보론 (243.5 mg, 0.96 mmol), 아세트산칼륨 (256.1 mg, 2.61 mmol) 및 (1.1'-비스(디페닐포스피노) 페로센)디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (Pd(dppf)Cl2.DCM) (71mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc (0~25%)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (480 mg, 89% 수율)을 담황색 오일 (순도 90%)로서 수득하였다.
화학식: C30H41BO13 정확한 질량; 620.26, 분자량: 620.46.
분석 데이터: 1H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.66-7.56 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 6.21 (dd, J = 26.3 Hz, 6.8 Hz, 1H), 5.58-5.52 (m, 1H), 5.41-5.33 (m, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 2.42 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 9H), 1.94 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.32-1.19 (m, 12H).
ESI-MS [M+H]+ 계산치 (C30H41BO13H) 621.26, 실측치 621.0
Figure pct00018
(R)-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트
질소 분위기 하에, 디옥산 (10 mL) 중 (R)-(4-브로모-2-메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (1.2 g, 1.57 mmol), 비스(피나콜레이토) 디보론 (438 mg, 1.72 mmol), 아세트산칼륨 (462 mg, 4.71 mmol) 및 (1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II)디클로로메탄 착물 (Pd(dppf)Cl2.DCM) (131 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc (0~20%)로 용리시키면서 정제하여 목적 보로네이트 (920 mg, 72% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
화학식: C50H57BO9 정확한 질량; 812.14, 분자량: 812.79.
분석 데이터: 1H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.66-7.56 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 6.21 (dd, J = 26.3 Hz, 6.8 Hz, 1H), 5.58-5.52 (m, 1H), 5.41-5.33 (m, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 2.42 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 9H), 1.94 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.32-1.19 (m, 12H).
ESI-MS [M+NH4]+ 계산치 (C50H57BO9NH4 +) 830.41, 실측치 830.5.
Figure pct00019
(R)-(4-브로모-2-트리플루오로메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 & (S)-(4-브로모-2-트리플루오로메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트
(R)-(4-브로모-2-메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올에 대해 앞서 기재된 절차에 따라, 4-브로모-1-아이오도-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (6.24 g, 18 mmol)을 n-BuLi로 처리하고, (2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-카르브알데히드 (3.3 g, 6.0 mmol)와 반응시켰다. 이를 콤비플래쉬 크로마토그래피 (상 A: 석유 에테르; 상 B: DCM/EtOAc/석유 에테르 (20/1/2), 유량:80 mL/분; 구배 60분에 걸쳐 30%B - 70% B. (R)-알콜은 30분에 용리되고, (S)-알콜은 50분에 용리됨)의해 정제하여 (R)-알콜 (1.2 g, 가정, 2단계 동안 26%)을 담황색 오일로서, (S)-알콜 (1.2 g, 가정, 2단계 동안 26%)을 담황색 오일로서 수득하였다. (R)-(4-브로모-2-메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트에 대해 이전에 기재된 아세틸화 절차에 따라, (S)-알콜 (1.1 g)을 보호하여 (S)-아세테이트 (1.1 g, 95%)를 수득하고, (R)-알콜 (1.1 g)을 보호하여 (R)-아세테이트 (1.2 g, 99%)를 수득하였다.
화학식: C44H42BrF3O7 정확한 질량: 818.21 분자량: 819.7.
(R)-이성질체에 대한 분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 20H), 6.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 4H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 3H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 1.92 (s, 3H).
ESI-MS [M+Na]+ 계산치 (C44H42BrF3O7Na+) 841.20, 실측치 841.40, 843.40.
(S)-이성질체에 대한 분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 20H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 4H), 4.52 (s, 1H), 4.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 3H), 3.85 - 3.82 (m, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 1.96 (s, 3H).
ESI-MS [M+Na]+ 계산치 (C44H42BrF3O7Na+) [M+Na]+ 841.20, 실측치 841.0.
실시예 1
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-디플루오로-3,4'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00020
반응식 D에 따라, (R)-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (200 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-1,3-디플루오로-2-메틸벤젠 (56 mg, 0.27 mmol)을 표준 스즈키 커플링 절차를 통해 반응시키고 (80℃에서 1시간), 이어서 탈보호 프로토콜 B를 행하고 (BCl3, DCM 중 1M, -78℃에서 60분), 이어서 탈보호 프로토콜 A를 행하고 (실온에서 1시간), 그 후 조건: 엑스브리지(XBridge) 정제용 C18 OBD 칼럼 19x150 mm 5 um; 이동상 A:물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7분 내 27% B에서 50% B; 254 nm; Rt: 6.23분을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (3단계 동안 30 mg, 30% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화학식: C21H24F2O6. 정확한 질량: 410.15, 분자량: 410.41.
분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 5.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 6.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
ESI-MS [M+NH4]+ 계산치 (C21H24F2O6NH4 +) 428.19, 실측치 428.20.
실시예 2
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4'-클로로-3',5'-디플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00021
반응식 D에 따라, (R)-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (200 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-2-클로로-1,3-디플루오로벤젠 (67 mg, 0.29 mmol)을 표준 스즈키 커플링 절차를 통해 반응시키고 (80℃에서 40분), 이어서 탈보호 프로토콜 B를 행하고 (BCl3, DCM 중 1M, -78℃에서 40분), 이어서 탈보호 프로토콜 A를 행하였다 (0℃에서 40분). 조건: 엑스브리지 정제용 OBD C18 칼럼 30 x150 mm 5 um; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 1분 내 5% B에서 65% B; 254 nm; Rt: 6.17분을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (3단계 동안 41.0 mg, 39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화학식: C20H21ClF2O6 정확한 질량: 430.10 분자량: 430.83
분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 4H), 5.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J =2.8 Hz 1H), 4.10 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 2.51 (s, 3H).
ESI-MS [M+Na]+ 계산치 (C20H21ClF2O6Na+), 453.09, 실측치 453.10.
실시예 3
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4'-브로모-3',5'-디플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00022
4-브로모-3,5-디플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
THF (5 mL) 중 4-브로모-3,5-디플루오로페놀 (300 mg, 1.44 mmol)의 용액에 25℃에서 NaOtBu (276 mg, 2.9 mmol) 및 PhN(SO2CF3)2 (569 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc (0~10%)로 용리시키면서 정제하여 4-브로모-3,5-디플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (120 mg, 25% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
화학식: C7H2BrF5O3S 정확한 질량; 339.88, 분자량: 341.05.
MS (ESI+) [M+H]+ 계산치 (C7H2BrF5O3SH+) 340.89, MS 신호 없음.
Figure pct00023
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4'-브로모-3',5'-디플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올
반응식 D에 따라, (R)-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (200 mg, 0.25 mmol) 및 4-브로모-3,5-디플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (100 mg, 0.29 mmol)를 표준 스즈키 커플링 절차를 통해 반응시키고 (80℃에서 2시간), 이어서 탈보호 프로토콜 B를 행하고 (BCl3, DCM 중 1M, -78℃에서 60분), 이어서 탈보호 프로토콜 A를 행하였다 (실온에서 1시간). 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP 18 OBD 칼럼 30x150 mm 5 um; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내 5% B에서 60% B; 254 nm; Rt: 6.50분을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (3단계 동안 24 mg, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화학식: C20H21BrF2O6. 정확한 질량: 474.05. 분자량: 475.28.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 5.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J =2.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 6.7 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m,4H), 2.52 (s,3H).
ESI-MS [M+NH4]+ 계산치 (C20H21BrF2O6NH4 +) 492.08, 실측치 492.05.
실시예 4
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-디플루오로-3-메틸-4'-비닐-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00024
5-브로모-1,3-디플루오로-2-비닐벤젠
THF (20 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (6.92 g, 19.4 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 NaHMDS (17.8 mL, THF 중 1M)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데히드 (3.0 g 13.6 mmol)를 0℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (1.5 g, 50%)을 황색 오일로서 수득하였다.
화학식: C8H5BrF2 정확한 질량; 217.95, 분자량: 219.03.
MS (ESI+) [M+H]+ 계산치 (C8H5BrF2H+) 220.04, 질량 신호 없음.
Figure pct00025
2-(3,5-디플루오로-4-비닐페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-1,3-디플루오로-2-비닐벤젠 (500 mg, 2.3 mmol), 비스(피나콜레이토) 디보론 (640 mg, 2.5 mmol), (1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (187 mg, 0.23 mmol) 및 KOAc (674 mg, 6.9 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 25℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석한 다음, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (270 mg, 44%)을 황색 오일로서 수득하였다.
화학식: C14H17BF2O2 정확한 질량; 266.13, 분자량: 266.09.
MS (ESI+) [M+H]+ 계산치 (C14H17BF2O2H+) 267.14, 질량 신호 없음.
Figure pct00026
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-디플루오로-3-메틸-4'-비닐-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올
반응식 B에 따라, (R)-(4-브로모-2-메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (200 mg, 0.26 mmol) 및 2-(3,5-디플루오로-4-비닐페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (80 mg, 0.3 mmol)을 표준 스즈키 커플링 절차를 통해 반응시킨 다음 (80℃에서 40분), 탈보호 프로토콜 B를 행하고 (BCl3, DCM 중 1 M, -78℃에서 40분), 이어서 탈보호 프로토콜 A를 행하였다 (23℃에서 40분). 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 30*150 mm,5 um; 이동상 A: 물 (0.1% 포름산), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 10분 내 5% B에서 50% B; 254 nm; Rt: 9.77분)을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (3단계 동안 30 mg, 27% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화학식: C22H24F2O6, 정확한 질량: 422.15, 분자량: 422.42.
분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.82-6.72 (m, 1H), 6.04 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 2.6 Hz, 9.4 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.73-3.66 (m, 4H), 2.50 (s, 3H).
ESI-MS [M+NH4]+ 계산치 (C22H24F2O6NH4 +) 440.16, 실측치 440.20.
실시예 5
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3'-플루오로-3-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00027
반응식 B에 따라, (R)-(4-브로모-2-메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (220 mg, 0.29 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 (3-플루오로-4-(트리플루오로메틸) 페닐)보론산 (72 mg, 0.35 mmol)을 표준 스즈키 커플링 절차를 통해 반응시킨 다음 (80℃에서 45분), 탈보호 프로토콜 B (BCl3, DCM 중 1M, -78℃에서 45분) 및 탈보호 프로토콜 A (0℃에서 1시간)를 행하였다. 조건: 엑스브리지 정제용 OBD C18 칼럼 19x150 mm 5 um; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7분 내 25% B에서 55% B; 254/220 nm; Rt: 6.17분을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 목적 생성물 (3단계 동안 49.0 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화학식: C21H22F4O6 정확한 질량: 446.14, 분자량: 446.39.
분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 5H), 5.26 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 6.7 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 4H), 2.53 (s, 3H).
ESI-MS [M+Na]+ 계산치 (C21H22F4O6Na+) 469.13, 실측치 469.25.
실시예 6
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3'-플루오로-3-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00028
반응식 B에 따라, (R)-(4-브로모-2-메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (200 mg, 0.26 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 (3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (108 mg, 0.52 mmol)을 표준 스즈키 커플링 절차를 통해 반응시킨 다음 (80℃에서 1.0시간), 탈보호 프로토콜 B를 행하고 (BCl3, DCM 중 1M, -78℃에서 1시간), 이어서 탈보호 프로토콜 A를 행하였다 (25℃에서 1시간). 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (3단계 동안 40.0 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화학식: C21H22F4O6 정확한 질량: 446.14, 분자량: 446.39.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.75 (s, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (dd, J =8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 6.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 8.0 Hz, 3.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 4H), 2.53 (s, 3H).
ESI-MS [M+NH4]+ 계산치 (C21H22F4O6NH4 +) 464.17, 실측치 464.05.
실시예 7
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-히드록시(3',4',5'-트리플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00029
반응식 B에 따라, (R)-(4-브로모-2-메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (200 mg, 0.26 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 (3,4,5-트리플루오로페닐)보론산 (91 mg, 0.52 mmol)을 표준 스즈키 커플링 절차를 통해 반응시킨 다음 (80℃에서 1시간), 탈보호 프로토콜 B를 행하고 (BCl3, DCM 중 1M, -78℃에서 1시간), 이어서 탈보호 프로토콜 A를 행하였다 (25℃에서 1시간). 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (3단계 동안 25.0 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화학식: C20H21F3O6 정확한 질량: 414.13, 분자량: 414.37.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 5.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 6.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 2.51 (s, 3H).
ESI-MS [M+NH4]+ 계산치 (C20H24F3O6NH4 +) 432.16, 실측치 432.15.
실시예 8
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00030
반응식 B에 따라, (R)-(4-브로모-2-트리플루오로메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (200 mg, 0.24 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 (3,5-디플루오로페닐)보론산 (50 mg, 0.32 mmol)을 표준 스즈키 커플링 절차를 통해 반응시킨 다음 (80℃에서 1시간), 탈보호 프로토콜 B를 행하고 (BCl3, DCM 중 1M, -78℃에서 30분), 이어서 탈보호 프로토콜 A를 행하였다 (25℃에서 1시간). 잔류물을 정제용 HPLC (조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RPC18 OBD 칼럼, 19x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7분 내 25% B에서 50% B; 254 nm; Rt: 5.98분)에 의해 정제하여 목적 생성물 (3단계 동안 60 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화학식: C20H19F5O6 정확한 질량: 450.11, 분자량: 450.36.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.02 - 7.90 (m, 3H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 5.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 8.8 Hz, 3.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 3H).
ESI-MS [M+NH4]+ 계산치 (C20H19F5O6NH4 +) 468.14, 실측치 468.20.
실시예 9
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-디플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00031
(R)-(3',5'-디플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올
퍼징되고 질소의 불활성 분위기 하에 유지된 10-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 (R)-(4-브로모-2-메틸페닐)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 (230 g, 317 mmol, 1 당량), 디옥산:H2O (4:1) (2.3 L), (3,5-디플루오로페닐)보론산 (55.2 g, 349 mmol, 1.1 당량), Cs2CO3 (310.6 g, 953 mmol, 3.0 당량), 및 Pd(PPh3)4 (18.4 g, 15.9 mmol, 0.05 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조에서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 3x4 L로 추출하였다. 생성된 혼합물을 포화 NaCl 2x4 L로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 EtOAc (3%)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 담황색 오일 197 g (82%)으로서 수득하였다.
화학식: C48H46F2O6 정확한 질량: 756.33, 분자량: 756.87
분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (dddd, J = 20.6, 8.1, 6.4, 3.9 Hz, 21H), 7.16 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.81 (tt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.26 (m, 1H), 5.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 4.42 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 4.37 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.01 (m, 5H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), .
ESI-MS [M+Na]+ 계산치 (C48H46F2O6Na+)779.33, 실측치 779.33.
Figure pct00032
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-디플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올
(R)-(3',5'-디플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 (1.00 g, 1.32 mmol)의 용액을 메탄올 (20 mL, 20 부피) 중에서 2가지를 함께 거의 환류 하에 가열하여 제조하였다. 혼합물을 하스텔로이 고압 반응기로 옮기고, 실온으로 냉각시키고, 활성탄 (100 mg, 10 wt%) 상 JM 유형 10T755 (10% w/w Pd) 팔라듐을 한 번에 첨가하였다. 이 현탁액을 45℃에서 5.75시간 동안 60 psig H2로 수소화시켰다. 현탁액을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 이를 추가의 MeOH로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 회색 고체 (525 mg, 1.32 mmol, ~100% 조 수율)로서 수득하였다.
화학식: C20H22F2O6 정확한 질량: 396.14, 분자량: 396.38
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 2.39 (s, 3H), 3.55-3.60 (m, 4H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.80 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
ESI-MS [M+NH4]+ 계산치 (C20H22F2O6NH4 +) 414.17, 실측치 414.15.
표 1의 하기 실시예 (화합물)를 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조하였고, 여기서 상기 실시예는 화학식 I을 갖는다.
Figure pct00033
표 1
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
본 발명의 화합물을 평가하는데 사용된 생물학적 프로토콜
FimH 길항제/억제제로서의 상기 실시예 1-108 화합물의 활성이 하기 검정(들)에 의해 수득되었고, 결과를 표 2에 제공한다. 결과가 제공되지 않은 것은 활성이 아직 시험되지 않았음을 의미한다.
적혈구응집 억제 검정 (HAI)
적혈구응집 억제 (HAI) 검정을 이전에 기재된 바와 같이 (S. J. Hultgren, W. R. Schwan, A. J. Schaeffer, J. L. Duncan Infect. Immun. 1986, 54, 613-620 and Jarvis, C.; Han, Z.; Kalas, V.; Klein, R.; Pinkner, J. S.; Ford, B.; Binkley, J.; Cusumano, C. K.; Cusumano, Z.; Mydock-McGrane, L.; Hultgren, S. J.; Janetka, J. W., ChemMedChem 2016, 11, 367-373), UTI89 박테리아 및 기니 피그 적혈구를 사용하여 수행하였다. 결과를 표 2에 열거한다. 열거되지 않은 값은 시험되지 않은 것이다.
AUC 경구 h*μm, %F, 및 Ue% PO 값을 수득하기 위한 일반적 검정
1.1. 동물
수컷 위스타 한(Wistar Han) 래트를 바이탈 리버 래보러토리 애니멀 테크놀로지 캄파니 리미티드(Vital River Laboratory Animal Technology Co. Ltd) (중국 베이징)에서 구입하였다. 동물은 대략 6-8주령으로, 투여일에 체중이 200-300 g이었다. 동물을 12-시간 명/12-시간 암주기 환경에 수용하고, 사료 및 물에 자유롭게 접근하게 하였다. 모든 동물에게 먹이를 제공한 후 투여하였다. 연구는 파마론(Pharmaron) 동물 실험 윤리 위원회(IACUC)에 의해 승인되었다.
1.2. 연구 설계
수컷 위스타 한 래트 (용량군당 n=3)를 하기 표에 제시된 바와 같이 1개의 군에 할당하였다. 시험 물품을 5 mL/kg/h로 1시간 동안 정맥내 주입으로서 투여하였다 (1 mg/kg). 48시간 후에, 동물에게 각각 10 mL/kg의 용량 부피로 단일 경구 용량 (5 mg/kg, 유리 형태)을 제공하였다. IV 주입 및 PO 투여 후 다양한 시점에 혈액 샘플을 수집하였다. IV 주입 및 PO 투여 후 다양한 시점에 소변 샘플을 수집하였다.
Figure pct00039
1.3. 제제 제조
IV 주입 투여를 위한 용량의 제조 (1 mg/kg):
시험 물품을 볼텍싱 및 초음파처리에 의해 DMSO 중에 용해시켜 원액을 수득하였다. 원액의 분취물을 볼텍싱에 의해 염수 중 10% HP-β-CD와 혼합하여 0.2 mg/mL의 시험 물품 농도를 갖는 용액을 수득하였다.
PO 투여를 위한 용량의 제조 (5 mg/kg):
시험 물품을 볼텍싱 및 초음파처리에 의해 1% 메틸 셀룰로스 내로 첨가하여 0.5 mg/mL의 시험 물품 농도를 갖는 균질 현탁액을 수득하였다.
1.4. 샘플 수집
혈액 샘플:
IV 주입 (1 mg/kg) 투여의 경우에, 혈액 샘플을 투여 후 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.08, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 3, 5, 8, 12, 24시간에 각각의 동물로부터 수집하였다.
PO (5 mg/kg) 투여의 경우에, 혈액 샘플을 투여 후 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24시간에 각각의 동물로부터 수집하였다.
혈액 샘플 (50 μL)은 각각의 동물로부터 경정맥을 통해 수집하였다. 이들 혈액 샘플을 K2EDTA를 함유하는 튜브에 넣었다. 전혈을 동일한 부피의 물과 혼합하고 수회 뒤집었다. 혈액 샘플을 분석 시까지 -75±15℃에서 저장하였다.
소변 샘플:
IV 주입 (1 mg/kg) 투여의 경우에, 소변 샘플을 투여 후 0-4, 4-8, 8-12, 12-24시간에 각각의 동물로부터 수집하였다.
PO (5 mg/kg) 투여의 경우에, 소변 샘플을 투여 후 0-4, 4-8, 8-12, 12-24시간에 각각의 동물로부터 수집하였다.
소변 샘플을 하기 약술된 간격으로 드라이 아이스 상에 유지시킨 용기 내로 연속적으로 수집하고, 분석 전에 -80℃에서 저장하였다.
1.5. LC-MS/MS 분석을 위한 표준 용액의 제조
10 mg/mL의 시험 물품 원액을 DMSO로 희석하여 1 mg/mL 표준 원액 (유리 형태)을 수득하였다.
물 중 50% 아세토니트릴 중 표준 원액의 연속 희석에 의해 5, 10, 20, 50, 100, 500, 1000, 5000 및 10000 ng/mL의 농도의 보정 표준 작업 용액을 제조하였다. 물 중 50% 아세토니트릴 중 표준 원액의 연속 희석에 의해 10, 500 및 8000 ng/mL의 농도의 품질 관리 작업 용액을 제조하였다. 이들 QC 샘플은 분석일에 보정 표준과 동일한 방식으로 제조하였다.
1.6. 샘플 처리
5 μL의 각각의 보정 표준 작업 용액 (5, 10, 20, 50, 100, 500, 1000, 5000 및 10000 ng/mL)을 50 μL의 블랭크 위스타 한 래트 혈액 (블랭크 혈액:물=1 : 1) 또는 소변에 첨가하여 총 부피 55 μL의 0.5-1000 ng/mL (0.5, 1, 2, 5, 10, 50, 100, 500, 1000 ng/mL)의 보정 표준을 달성하였다. 혈액 또는 소변에 대한 1 ng/mL (낮음), 50 ng/mL (중간), 800 ng/mL (높음)의 품질 관리 (QC) 샘플을 보정 곡선용으로 사용된 것과 독립적으로 제조하였다. 이들 QC 샘플은 분석일에 보정 표준과 동일한 방식으로 제조하였다.
55 μL의 표준물, 55 μL의 QC 샘플 또는 55 μL의 미지의 샘플 (5 μL 50% 아세토니트릴을 함유하는 50 μL의 혈액 또는 소변)을 IS (덱사메타손)를 함유하는 아세토니트릴 200 μL와 혼합하여 단백질을 침전시켰다. 이어서, 샘플을 30초 동안 볼텍싱하였다. 4℃, 4700 rpm에서 30분 동안 원심분리한 후, 정량 분석을 위해 상청액 5 μL를 LC-MS/MS 시스템 내로 주입하였다.
1.7. 약동학적 분석
1 mg/kg으로의 IV 주입 및 5 mg/kg으로의 PO 후 각각의 동물에 대한 시험 물품 혈액 및 소변 농도를 사용하여, 비-구획 분석 (피닉스 TM 윈논린(Phoenix TM WinNonlin)® 7.0)을 사용하여 약동학적 파라미터를 계산하였다. 선형 사다리꼴 알고리즘을 AUC 계산에 사용하였다.
AUC 경구 h*uM: 경구 투여 후 혈액 농도 - 시간 프로파일 하 면적 (단위: h*μM)
%F: PO 및 IV 투여 후 용량-정규화된 AUC의 비로부터 유도된 경구 생체이용률 (%)
Ue% PO: 소변에서 비변화되어 제거된 경구 용량의 백분율
표 2
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
표 2에 대한 범례
Figure pct00043
Figure pct00044
상기 기재로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 그의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용법 및 조건에 적합하도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다.

Claims (34)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 염.
    Figure pct00045

    여기서
    R1은 CH3, CF3, 또는 Cl이고;
    R2는 F, Cl, OR', 또는 H이고;
    R3, R4, 및 R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, C3-6시클로알킬, OR', -N(C1-6알킬)2, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬 (최대 7개의 플루오린 원자, 최대 1개의 히드록시, 최대 1개의 -N(C1-6알킬)2, 및 최대 1개의 -OC1-6알킬로 임의로 치환됨)이며; 단 모든 R3, R4, 및 R5는 동시에 수소가 아니고;
    R6은 H 또는 F이고;
    R'는 독립적으로 H, 또는 최대 7개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 CH3 또는 CF3이고;
    R2가 H이고;
    R3이 F이고;
    R4가 CH3, Cl, Br, 비닐, CF3, F, 또는 H이고;
    R5가 F 또는 H이고;
    R6이 H인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-디플루오로-3,4'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4'-클로로-3',5'-디플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4'-브로모-3',5'-디플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-디플루오로-3-메틸-4'-비닐-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3'-플루오로-3-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3'-플루오로-3-메틸-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-히드록시(3',4',5'-트리플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-디플루오로-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)(히드록시)메틸)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, FimH 기능 또는 활성의 억제에 의해 호전되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염, 크론병 (CD), 및 염증성 장 질환 (IBD)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 요로 감염 (UTI)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, FimH 기능 또는 활성의 억제에 의해 호전되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염, 크론병 (CD), 및 염증성 장 질환 (IBD)의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 요로 감염의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  20. FimH를 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, FimH 기능을 억제하는 방법.
  21. FimH-매개 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, FimH-매개 질환을 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 질환이 박테리아 감염, 크론병 (CD), 및 염증성 장 질환 (IBD)으로부터 선택된 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 요로 감염인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 요로 감염이 재발성인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 요로 감염이 만성인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 항생제-내성 박테리아 감염인 방법.
  27. 제22항에 있어서, 상기 질환이 크론병인 방법.
  28. a. 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    b. 또 다른 치료제
    를 투여하는 것을 포함하는, FimH-매개 질환을 치료하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 질환이 요로 감염인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 질환이 크론병인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 상기 질환이 염증성 장 질환인 방법.
  32. 경구 (PO) 투여를 위해 제제화된 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 정제 및 캡슐로부터 선택된 제약 조성물.
  34. 국소 투여를 위해 제제화된 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
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