BR112021000370A2 - Compostos de c-manosídeo úteis para o tratamento de infecções do trato urinário - Google Patents

Abstract

“compostos de c-manosídeo úteis para o tratamento de infecções do trato urinário. revelam-se, no presente documento, novos compostos e composições de c-manosídeo e suas aplicações como produtos farmacêuticos destinados ao tratamento de doenças humanas. proporcionam-se, também, métodos de inibição de atividade de fimh em um indivíduo humano para o tratamento de doenças tais como infecção do trato urinário.

Description

“COMPOSTOS DE C-MANOSÍDEO ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DE INFECÇÕES DO TRATO URINÁRIO” CAMPO DA INVENÇÃO

[001] Revelam-se, no presente documento, novos compostos e composições de C-manosídeo e suas aplicações como produtos farmacêuticos destinados ao tratamento de doenças humanas. Proporcionam-se, também, métodos de inibição de atividade de FimH em um indivíduo humano para o tratamento de doenças tais como infecção do trato urinário.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Infecção do trato urinário (ITU) é uma das doenças infecciosas mais comum em mulheres. A morbidez e impactos econômicos são enormes, com mais de 2,5 bilhões de dólares gastos anualmente com tratamentos. Ademais, infecções recorrentes consistem em um problema significante apesar da terapia de antibiótico apropriada do caso de infecção inicial. Mulheres que apresentam um episódio inicial de ITU grave têm uma chance de 25 a 44% de desenvolver um segundo e uma chance de 3% de passar por três episódios dentro de seis meses da ITU inicial. Ademais, a resistência a antibióticos comumente prescritos para tratar ou prevenir ITU está se espalhando rapidamente dentre uropatógenos, salientando a necessidade por novas terapias de dispensação e habilitação de antibióticos.

[003] Mais de 85% das ITU são causadas por Escherichia coli uropatogênico (UPEC). Bactérias Gram-negativas como UPEC são os agentes causadores de uma ampla variedade de doenças infecciosas graves e crônicas. Muitas dessas infecções são iniciadas por uma interação crítica entre ligantes hospedeiros (frequentemente porções de polissacarídeo) e adesinas bacterianas (frequentemente expressas na ponta distal de fibras pilus poliméricas montadas pela trajetória chaperona-usher). Modelos animais de ITU revelaram que a adesina de FimH de ligação à manose de pilus tipo 1 é fundamental para a colonização e invasão do epitélio da bexiga por

UPEC, bem como outros membros uropatogênicos da família Enterobacteriaceae, tais como as espécies Klebsiella, Enterobacter e Citrobacter.

[004] Pilus tipo 1 são ancorados na membrana externa bacteriana e são predominantemente compostas por subunidades de proteína de FimA de repetição que formam um cilindro helicoidalmente enrolado que compreende o bastão de pilus espesso. A proteína de adesina de FimH distal é conectada ao bastão de pilus pelo fibrilo de ponta flexível, que é composto por uma cópia de cada dentre FimF e FimG. A proteína de ponta de adesina FimH é uma proteína de dois domínios composta por um domínio de pilina (FimHP), que permite a incorporação no pilus, e um domínio de lectina (FimHL) que contém uma bolsa de ligação à manose conservada. A estrutura cristalina de raios X de FimH ligada à manose mostrou que a manose é ligada em uma bolsa negativamente carregada em FimH. O sítio de ligação à manose é altamente conservado como é invariante em 300 genes fimH sequenciados a partir de cepas de UPEC clínicas. É a interação de FimH com proteínas hospedeiras manosiladas que se acredita mediar a colonização do trato urináro inferior por UPEC e outra Enterobacteriaceae durante ITU.

[005] Para elucidar os detalhes moleculares de patogênese de UPEC, estabeleceram-se vários modelos de murino de infecção que recapitulam muitas das manifestações clínicas geralmente vistas em seres humanos. Esses modelos incluem infecções de UPEC graves, infecções crônicas e/ou recorrentes, e ITU associada a cateter. Em todos esses modelos, o FimH de adesina mostrou representar um papel integral em patogênese, o destacando como um excelente alvo terapêutico. Acredita- se que a interação fundamental entre FimH e o hospedeiro ocorra com ligação a glicanos contendo altos níveis de manose, como uroplaquinas e outras proteínas expressas na superfície de células epiteliais da bexiga, que revestem a superfície luminal da bexiga. Essa ligação inicial facilita a colonização bacteriana do epitélio da bexiga e a invasão das bactérias nas células epiteliais da bexiga. Uma vez internalizada, uma única bactéria que escapa no citoplasma de célula hospedeira pode se replicar e progredir rapidamente para formar uma comunidade bacteriana intracelular tipo biofilme (IBC). Uma vez que essas comunidades alcançam a maturação elas podem se dispersar e escapar da célula, filamentando evadir a fagocitose de neutrófilo. Essas bactérias filamentosas podem, então, infectar células vizinhas, reiniciando a formação de IBC e o ciclo patológico. De modo importante, observou-se evidência de IBCs e filamentos bacterianos na urina de mulheres que sofrem de uma ITU aguda, suportando a validade do modelo de camundongo em recapitular doenças humanas.

[006] Em contrapartida a ITU, que é primariamente mediada por um patógeno bacteriano, a doença manifestada em pacientes que sofrem de doença inflamatória intestinal (DII) idiopática, tais como doença de Crohn (DC) e colite ulcerativa (CU), é o resultado de uma interação complexa entre um hospedeiro geneticamente suscetível, um sistema imune disfuncional, e um componente microbiano. O exame de tecido biopsiado de pacientes que sofrem de DC e CU destacou um aumento na abundância de E. coli associado a uma mucosa intestinal. A análise dessas bactérias resultou na constatação de um patotipo distinto conhecido como E. coli aderente e invasivo (AIEC), embora uma porção dessas cepas pareça ser similar genomicamente a UPEC. A identificação de AIEC e seu papel putativo em DC e CU levou a uma série de estudos de acompanhamento por vários grupos independentes que examinam a microbiota intestinal em pacientes com DII. Esse trabalho proporcionou evidência substancial para o supercrescimento de AIEC em pacientes com DC ileal, com menos dados convincentes para outros subtipos de DII, incluindo CU, DC colônica, e DC ileocolônica. A análise de enterócitos ileais isolados dos pacientes com DC identificou uma expressão anormal da molécula de adesão celular relacionada a antigo carcinoembriônico de receptor hospedeiro 6 (CEACAM6), que é altamente manosilado e demonstrado por facilitar a ligação de AIEC a essas células através de pilus tipo 1.

De modo interessante, a aderência e invasão de AIEC em células epiteliais intestinais leva a uma expressão aumentada do receptor CEACAM6, sugerindo que AIEC é capaz de promover sua própria colonização do íleo em pacientes com DC. A utilização de um cluster genético da família CEA humano de expressão de camundongo transgênico, incluindo CEACAM6, resulta em uma colonização aumentada de AIEC, que recapitula muitos dos sintomas clínicos de DC incluindo colite grave, perda de peso, e nesse modelo sobrevivência reduzida. Adicionalmente, esses sintomas podem ser completamente abolidos através da administração de um anticorpo anti- CEACAM6 ou através da deleção genética de FimH na cepa bacteriana, demonstrando uma ligação direta entre o reconhecimento de CECAM6 por FimH e a progressão da doença. Portanto, terapias de direcionamento de FimH dentre AIEC podem ter grandes benefícios em aliviar sintomas em pacientes com DC.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] Constataram-se compostos inovadores e composições farmacêuticas, que foram identificados como inibindo FimH, junto com métodos de sintetizar e usar os compostos incluindo métodos para o tratamento de doenças mediadas por FimH em um paciente administrando-se os compostos.

[008] De modo mais específico, em uma modalidade, a presente invenção se refere a um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

I em que

R1 é CH3, CF3 ou Cl; R2 é F, Cl, OR’ ou H; R3, R4 e R5 são independentemente H, F, Cl, Br, cicloalquila C3-6, OR’, - N(alquila C1-6)2, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquila C1-6 (opcionalmente substituída por até sete átomos de flúor, até um hidróxi, até uma -N(alquila C1-6)2, e até uma - alquila O-C1-6); desde que nem todos R3, R4 e R5 sejam hidrogênio simultaneamente. R6 é H ou F; R’ é independentemente H ou alquila C1-6 opcionalmente substituída por até sete átomos de flúor;

[009] Em uma modalidade, R1 é CH3 ou CF3.

[010] Em uma modalidade, R1 é CH3.

[011] Em uma modalidade, R2 é H.

[012] Em uma modalidade, R3 é F ou CF3.

[013] Em uma modalidade, R4 é CH3, Cl, Br, vinila, CF3, F ou H.

[014] Em uma modalidade, R4 é H.

[015] Em uma modalidade, R5 é F ou H.

[016] Em uma modalidade, R5 é F.

[017] Em uma modalidade, R6 é H.

[018] Em uma modalidade, R1 é CH3 ou CF3; R2 é H; R3 é F; R4 é CH3, Cl, Br, vinila, CF3, F ou H; R5 é F ou H; e R6 é H.

[019] Em uma modalidade, o composto é (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'- Difluoro-3,4'-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-triol.

[020] Em uma modalidade, o composto é (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4'-Chloro- 3',5'-difluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-triol.

[021] Em uma modalidade, o composto é (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4'-Bromo-

3',5'-difluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-triol.

[022] Em uma modalidade, o composto é (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'- Difluoro-3-metil-4'-vinil-[1,1'-bifenil]-4-il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H- piran-3,4,5-triol.

[023] Em uma modalidade, o composto é (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3'-Fluoro- 3-metil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H- piran-3,4,5-triol.

[024] Em uma modalidade, o composto é (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3'-Fluoro- 3-metil-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H- piran-3,4,5-triol.

[025] Em uma modalidade, o composto é (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)- Hidróxi(3',4',5'-trifluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H- piran-3,4,5-triol.

[026] Em uma modalidade, o composto é (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'- Difluoro-3-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H- piran-3,4,5-triol.

[027] Em uma modalidade, o composto é (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'- Difluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-triol.

[028] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao uso como um medicamento de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável.

[029] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia.

[030] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável no tratamento de infecção do trato urinário (ITU).

[031] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em uma doença ou afecção melhorada pela inibição da função ou atividade de FimH.

[032] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de ITU.

[033] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença ou afecção melhorada pela inibição da função ou atividade de FimH.

[034] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de ITU.

[035] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável junto a um carreador farmaceuticamente aceitável.

[036] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um método de tratamento de uma doença mediada por FimH que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável a um paciente humano em necessidade do mesmo.

[037] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao método de tratamento de uma infeção bacteriana, doença de Crohn (DC), ou Doença Inflamatória Intestinal (DII) com um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável.

[038] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de infecção do trato urinário (ITU) que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável a um paciente humano em necessidade do mesmo.

[039] Em uma modalidade, a dita infecção bacteriana é uma infecção do trato urinário (ITU).

[040] Em uma modalidade, a dita infecção do trato urinário é recorrente.

[041] Em uma modalidade, a dita infecção do trato urinário é crônica.

[042] Em uma modalidade, a dita infecção bacteriana é uma infecção bacteriana resistente a antibiótico.

[043] Em uma modalidade, a dita doença é Doença de Crohn.

[044] Em uma modalidade, a dita doença é Doença Inflamatória Intestinal.

[045] Em uma modalidade, a dita composição farmacêutica é formulada para administração oral (PO).

[046] Em uma modalidade, a dita composição é escolhida a partir de um comprimido e uma cápsula.

[047] Em uma modalidade, a dita composição farmacêutica é formulada para administração tópica.

[048] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um método para tratar uma doença mediada por FimH que compreende a etapa de administrar: a. uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e b. outro agente terapêutico.

[049] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável e outro agente terapêutico.

DESCRIÇÕES DETALHADAS Definições

[050] O termo “alquila C1-6,” conforme o uso em questão, sozinho ou em combinação, se refere a um radical alquila de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de radicais alquila C1-6 incluem metila (Me), etila

(Et), n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, iso-amila, hexila, e similares.

[051] O termo “cicloalquila C3-6,” conforme o uso em questão, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquila monocíclico saturado em que cada porção cíclica contém de 3 a 6 membros de anel de átomo de carbono. Exemplos são ciclopropila (cPr), ciclopentila (cPe), ciclobutila (cBu) e cicloexila (cHex).

[052] O termo “alquenila C2-6”, conforme o uso em questão, se refere a cadeias de hidrocarboneto lineares ou ramificadas contendo de 2 a 6 átomos de carbono, e pelo menos uma cadeia dupla carbono-carbono. Exemplos incluem etenila (ou etenileno) e propenila (ou propenileno).

[053] O termo “alquinila C2-6”, conforme o uso em questão, se refere a cadeias de hidrocarboneto lineares ou ramificadas contendo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos incluem etinila (ou etinileno) e propinil (ou propinileno).

[054] O termo “opcionalmente substituído” significa que o grupo antecedente pode ser substituído ou não substituído pelos grupos a seguir. Por exemplo, “alquila C1-6 (opcionalmente substituída por até sete átomos de flúor, até um hidróxi, até uma -N(alquila C1-6)2, e até uma alquila -O C1-6)” incluem grupos como -CF3, -CF2CF3, - CH2NMe, -CH2OMe, -CHF2, -CHOHMe, etc.

[055] Centros assimétricos podem existir no composto de fórmula I. Deve-se compreender que a presente invenção abrange os compostos de configuração absoluta conforme mostrado na fórmula I.

[056] Devido ao fato de seu uso potencial na medicina, os sais dos compostos de fórmula I são, de preferência, sais farmaceuticamente aceitáveis. Logo, uma referência a sais são sais farmaceuticamente aceitáveis. “Farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles compostos (incluindo sais), materiais, composições e formas de dosagem que são, dentro do escopo do discernimento médico ideal,

adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão razoável de benefício/risco. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem aqueles descritos por Berge, Bighley e Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19, ou aqueles listados em P H Stahl e C G Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Segunda Edição Stahl/Wermuth: Wiley-VCH/VHCA, 2011 (vide http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-

3906390519.html).

[057] Quando um composto da invenção for uma base (contiver uma porção básica), uma forma salina desejada pode ser preparada por qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo o tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirívico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidil, como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, ácido alfa-hidróxi, como ácido cítrico ou ácido tartárico, aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, ácido aromático, como ácido benzoico ou ácido cinâmico, ácido sulfônico, como ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico ou similares. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutratos, citratos, lactatos, g-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, mandelatos, e sulfonatos, tais como xilenossulfonatos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos e naftaleno-2-sulfonatos.

[058] Se um composto básico inventivo for isolado como um sal, a forma básica livre correspondente daquele composto pode ser preparada por qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo o tratamento do sal com uma base inorgânica ou orgânica, adequadamente uma base inorgânica ou orgânica tendo um pKa superior à forma básica livre do composto.

[059] Quando um composto da invenção for um ácido (contiver uma porção ácida), um sal desejado pode ser preparado por qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo o tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso, ou similares. Exemplos ilustrativos adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos como glicina e arginina, amônia, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, como etileno diamina, dicicloexilamina, etanolamina, piperidina, morfolina, e piperazina, bem como sais inorgânicos derivados a partir de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.

[060] Determinados compostos desta invenção podem formar sais com um ou mais equivalentes de um ácido (se o composto contiver uma porção básica) ou uma base (se o composto contiver uma porção ácida). A presente invenção inclui em seu escopo todas as formas salinas estequiométricas ou não estequiométricas possíveis.

[061] Devido ao fato de os compostos desta invenção poderem conter porções ácidas e básicas, sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados tratando- se esses compostos com um reagente alcalino ou um reagente ácido, respectivamente. De modo correspondente, esta invenção também possibilita a conversão de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto desta invenção, por exemplo, um sal clorídrico, em outro sal farmaceuticamente aceitável de um composto desta invenção, por exemplo, um sal sódico ou um sal dissódico.

[062] Devido ao fato de os compostos da presente invenção serem destinados para uso em composições farmacêuticas, compreende-se prontamente que eles são, de preferência, proporcionados sob uma forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% pura, mais adequadamente pelo menos 75% pura e, de preferência, pelo menos 85%, especialmente pelo menos 98% pura (% estão em uma base peso para peso). Preparações impuras dos compostos podem ser usadas para preparar mais formas puras usadas nas composições farmacêuticas.

[063] O termo “combinação” significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma afecção ou distúrbio terapêutico descrito na presente revelação. Essa administração abrange a coadministração desses agentes terapêuticos em uma maneira substancialmente simultânea, tal como em uma cápsula única tendo uma razão fixa de ingredientes ativos ou em múltiplas cápsulas separadas para cada ingrediente ativo. Além disso, essa administração também abrange o uso de cada tipo de agente terapêutico de maneira sequencial. Em qualquer caso, o regime de tratamento proporcionará efeitos benéficos da combinação de fármaco em tratar as afecções ou distúrbios revelados no presente documento.

[064] “Inibidor de FimH” ou “antagonista de FimH” é usado no presente documento para se referir a um composto que exibe um título de HAI (ensaio de inibição de hemaglutinação) ou EC>90 em relação à função/atividade de FimH de não mais de cerca de 100 μM e, mais tipicamente, não mais de cerca de 50 μM, conforme medido no ensaio de hemaglutinação (HA) de FimH genericamente descrito no presente documento. “Título de HAI ou EC>90” é a concentração do inibidor/antagonista de FimH que reduz a aglutinação bacteriana de glóbulos vermelhos de porquinhos-da-Índia em mais de 90%. Determinados compostos revelados no presente documento foram constatados por exibir a inibição dessa função/atividade de FimH. Em determinadas modalidades, os compostos exibirão um

EC>90 em relação a FimH não mais que cerca de 10 μM; em modalidades adicionais, compostos exibirão um EC>90 em relação a FimH de não mais de cerca de 1 μM; em ainda outras modalidades, os compostos exibirão um EC>90 em relação a FimH de não mais de cerca de 250 nM; em ainda outras modalidades, os compostos exibirão um EC>90 em relação a FimH de não mais de cerca de 100 nM em ainda outras modalidades, os compostos exibirão um EC>90 em relação a FimH de não mais de cerca de 50 nM em ainda outras modalidades, os compostos exibirão um EC>90 em relação a FimH de não mais de cerca de 10 nM, conforme medido no ensaio de FimH descrito no presente documento.

[065] O termo “terapeuticamente eficaz” é destinado a qualificar a quantidade de ingredientes ativos usados no tratamento de uma doença ou distúrbio ou na realização de um desfecho clínico.

[066] Conforme o uso em questão, “tratar” com referência a uma afecção significa: (1) melhorar ou prevenir a afecção ou uma ou mais manifestações biológicas da afecção, (2) interferir (a) em um ou mais pontos na cascata biológica que leva a, ou é responsável pela, afecção ou (b) uma ou mais manifestações biológicas da afecção, (3) aliviar um ou mais dos sintomas ou efeitos associados à afecção, ou (4) desacelerar a progressão da afecção ou uma ou mais das manifestações biológicas da afecção.

[067] Conforme o uso em questão, referência à “prevenção” de um paciente é destinada a incluir profilaxia. A prevenção de uma doença pode envolver completar a proteção contra doença, por exemplo, conforme no caso de prevenção de infeção com um patógeno, ou pode envolver a prevenção da progressão da doença. Por exemplo, prevenção de uma doença pode não significa um encerramento completo de qualquer efeito relacionado às doenças em qualquer nível, mas ao invés disso pode significa a prevenção dos sintomas de uma doença a um nível clinicamente significativo ou detectável. A prevenção de doenças também pode significar a prevenção da progressão de uma doença a um estágio posterior da doença.

[068] O termo “paciente” é genericamente sinônimo ao termo “indivíduo” e inclui todos os mamíferos incluindo seres humanos. Exemplos de pacientes incluem seres humanos, pecuárias tais como vacas, cabras, ovelhas, porcos e coelhos, e animais domésticos tais como cães, gatos, coelhos e cavalos. De preferência, o paciente é um ser humano.

[069] Embora possa ser possível que os compostos da invenção em questão sejam administrados como o produto químico bruto, também é possível apresenta-los como uma formulação farmacêutica (ou alternativamente referidos como composições farmacêuticas). De modo correspondente, proporcionam-se formulações farmacêuticas que compreendem um ou mais dos determinados compostos revelados no presente documento, ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, amidas ou solvatos dos mesmos, juntos a um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um ou mais outros ingredientes terapêuticos. O(s) carreador(es) deve(m) ser “terapeuticamente aceitável(is)” no sentido de ser(em) compatível(is) a outros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao receptor do(s) mesmo(s). Uma formulação apropriada é dependente da rota de administração escolhida. Quaisquer uma das técnicas bem conhecidas, carreadores e excipientes podem ser tanto adequados como compreendidos na técnica. As composições farmacêuticas reveladas no presente documento podem ser fabricadas de qualquer maneira conhecida na técnica, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou compactação.

[070] As formulações incluem aquelas adequadas para administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosal, transdérmica, retal, inalação, intranasal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular)

embora a rota mais adequada possa depender, por exemplo, da afecção e distúrbio do receptor. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. Tipicamente, esses métodos incluem a etapa de colocar em associação um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, amida, pró-fármaco ou solvato do mesmo (“ingrediente ativo”) com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando-se em associação, uniforme e intimamente, o ingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos e, então, caso necessário, conformar o produto na formulação desejada.

[071] Conforme o uso em questão, o termo “composto(s) da invenção” significa um composto de fórmula I sob qualquer forma, isto é, qualquer forma salina ou não salina (por exemplo, como um ácido livre ou forma de base, ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e qualquer forma física do mesmo (por exemplo, incluindo formas não sólidas (por exemplo, formas líquidas ou semissólidas), e formas sólidas (por exemplo, formas amorfas ou cristalinas, formas polimórficas específicas, solvatos, incluindo hidratos (por exemplo, mono-, di- e hemi-hidratos)), e misturas de várias formas.

[072] As formulações dos compostos revelados no presente documento adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas como cápsulas, cachetes ou comprimidos cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. O ingrediente ativo também pode ser apresentado como um bolus, electuário ou pasta.

[073] Preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem comprimidos, cápsulas de encaixe por pressão capsules feitas de gelatina, bem como cápsulas seladas macias feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. Comprimidos podem ser feitos por compactação ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos compactados podem ser preparados compactando-se em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com aglutinantes, diluentes inertes, ou lubrificante, agentes ativos superficiais ou dispersantes. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando- se em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecida com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e podem ser formulados a fim de proporcionar uma liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo no mesmo. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para administração. As cápsulas de encaixe por pressão podem conter os ingredientes ativos em uma admistura com uma carga tal como lactose, aglutinantes tais como amidos, e/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizantes podem ser adicionados. Núcleos de drágeas são dotados de revestimentos adequados. Para esse propósito, soluções de açúcar concentradas podem ser usadas, que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágeas para identificação ou caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.

[074] Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção de bolus ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas dosagens, com um preservativo adicional. As composições podem assumir essas formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formulatórios tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou múltiplas doses, por exemplo,, ampolas e frascos seladas, e podem ser armazenadas sob a forma de pó ou em uma condições seca por congelamento (liofilizado) que exige somente a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, solução salina ou água livre de pirógeno estéril, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito.

[075] As formulações para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosa e não aquosa (oleosa) dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor destinado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos como óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintético, como oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomos. Suspensões de injeção aquosa podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como carboximetil celulose de sódio, sorbitol, ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.

[076] Além das formulações descritas previamente, os compostos também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Essas formulações de longa ação podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Logo, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados comedidamente solúveis, por exemplo, , como um sal comedidamente solúvel.

[077] Para administração bucal ou sublingual, as composições podem assumir a forma de comprimidos, drágeas, pastilhas ou géis formulados de maneira convencional. Essas composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base saborizada tal como sacarose e acácia ou tragacanto.

[078] Os compostos também podem ser formulados em composições retais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases supositórias convencionais como manteiga de cacau, polietileno glicol, ou outros glicerídeos.

[079] Determinados compostos revelados no presente documento podem ser administrados topicamente, ou seja, por administração não sistêmica. Isso inclui a aplicação de um composto revelado no presente documento externamente à epiderme ou à cavidade bucal e a instilação desse composto no reto, pulmão, cavidade vaginal, ouvidos, olhos e nariz, de modo que o composto não entre significativamente na corrente sanguínea. Em contrapartida, a administração sistêmica se refere à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

[080] As formulações adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semilíquidas adequadas para penetração através da pele ao sítio de inflamação como géis, linimentos, loções, cremes, pomadas ou pastas, e gotas adequadas para administração aos olhos, ouvidos ou nariz. O ingrediente ativo para administração tópica pode compreender, por exemplo, de 0,001% a 10% p/p (em peso) da formulação. Em determinadas modalidades, o ingrediente ativo pode compreender tanto quanto 10% p/p. Em outras modalidades, pode compreender menos de 5% p/p. Em determinadas modalidades, o ingrediente ativo pode compreender de 2% p/p a 5% p/p. Em outras modalidades, pode compreender de

0,1% a 1% p/p da formulação.

[081] Para administração por inalação, compostos podem ser convenientemente entregues a partir de um insuflador, pacotes pressurizados por nebulizador ou outros meios convenientes de entrega de aspersão em aerossol. Os pacotes pressurizados podem compreender um propelente adequado como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando-se um valor para entregar uma quantidade medida. Alternativamente, para administração por inalação ou insuflação, os compostos de acordo com a invenção podem assumir a forma de uma composição em pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, em cápsulas, cartuchos, gelatina ou embalagens alveolares a partir dos quais o pó pode ser administrado com o auxílio de um inalador ou insuflador.

[082] As formulações de dosagem unitárias preferenciais são aquelas que contêm uma dose eficaz, conforme citado abaixo, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.

[083] Deve-se compreender que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações descritas anteriormente podem incluir outros agentes convencionais na técnica considerando-se o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral que podem incluir agentes flavorizantes.

[084] Os compostos podem ser administrados oralmente ou através de injeção em uma dose de 0,1 a 500 mg/kg por dia. A faixa de dose para seres humanos adultos é geralmente de 5 mg a 2 g/dia. Comprimidos ou outras formas de apresentação proporcionadas em unidades discretas podem, convenientemente,

conter uma quantidade de um ou mais compostos que seja eficaz nessa dosagem ou como um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg, geralmente cerca de 10 mg a 200 mg. Em uma modalidade, um composto da presente invenção é administrado cerca de 150mg qd (uma vez ao dia) ou bid (duas vezes ao dia).

[085] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular.

[086] Os compostos podem ser administrados em vários modos, por exemplo, oralmente, topicamente ou por injeção. A quantidade precisa de composto administrada a um paciente será de responsabilidade do médico atendente. O nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, da idade, peso corporal, saúde em geral, sexo, dietas, tempo de administração, rota de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, do distúrbio preciso sendo tratado, e da gravidade da indicação ou afecção sendo tratada. Da mesma forma, a rota de administração pode variar dependendo da afecção e de sua gravidade.

[087] Em determinados casos, pode ser apropriado administrar pelo menos um dos compostos descritos no presente documento (ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou pró-fármaco do mesmo) em combinação com outro agente terapêutico. Apenas a título de exemplo, se um dos efeitos colaterais experimentados por um paciente ao receber um dos compostos for hipertensão, então, pode ser apropriado administrar um agente anti-hipertensivo em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, apenas a título de exemplo, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos no presente documento pode ser acentuada pela administração de um adjuvante (isto é, pelo próprio adjuvante pode somente ter um benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral ao paciente é aprimorado). Ou, apenas a título de exemplo, o benefício de experimentação por um paciente pode ser aumentado administrando-se um dos compostos descritos no presente documento com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem um benefício terapêutico. Apenas a título de exemplo, em um tratamento para infecção do trato urinário que envolve a administração de um dos compostos descritos no presente documento, um benefício terapêutico aumentado pode resultar proporcionando-se, também, ao paciente outro agente terapêutico para infecção do trato urinário. Em qualquer caso, independentemente da doença, distúrbio ou afecção sendo tratada, o benefício geral experimentado pelo paciente pode simplesmente ser aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinérgico.

[088] Em qualquer caso, os agentes terapêuticos múltiplos (pelo menos um desses é um composto revelado no presente documento) podem ser administrados em qualquer ordem ou até mesmo simultaneamente. Caso seja simultaneamente, os múltiplos agentes terapêuticos podem ser proporcionados em uma forma unificada única ou em múltiplas formas (apenas a título de exemplo, seja como uma pílula única ou como duas pílulas separadas). Uma dos agentes terapêuticos pode ser dado em múltiplas doses, ou ambos podem ser dados como múltiplas doses. Se não for simultâneo, a temporização entre as múltiplas doses pode ser qualquer duração de tempo variando de alguns minutos a quatro semanas.

[089] Logo, em outro aspecto, determinadas modalidades proporcionam métodos para tratar distúrbios mediados por FimH em um ser humano ou em um animal em necessidade desse tratamento que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade de um composto revelado no presente documento eficaz para reduzir ou prevenir o dito distúrbio no indivíduo, em combinação com pelo menos um agente adicional para o tratamento do dito distúrbio que é conhecido na técnica. Em um aspecto relacionado, determinadas modalidades proporcionam composições terapêuticas que compreendem pelo menos um composto revelado no presente documento em combinação com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de distúrbios mediados por FimH.

[090] Doenças específicas a serem tratadas pelos compostos, composições e métodos revelados no presente documento incluem infecções bacterianas, Doença de Crohn, e síndrome do intestino irritável (SII). Em determinadas modalidades, a infecção bacteriana é uma infecção do trato urinário.

[091] Além de ser útil para tratamento humano, determinados compostos e formulações revelados no presente documento também podem ser úteis para tratamento veterinário de animais de estimação, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, e similares. Os animais mais preferenciais incluem cavalos, cães e gatos. Esquemas sintéticos gerais para exemplos

[092] Os compostos da presente invenção podem ser produzidos seguindo os métodos sintéticos ou variantes óbvias dos mesmos descritos no documento WO2017/156508. No entanto, sem limitar a presente invenção de forma alguma, as descrições abaixo também proporcionam métodos de reação que podem ser empregados para produzir os compostos da presente invenção.

[093] Quatro esquemas gerais (A – D) são usados para síntese dos compostos descritos nos Exemplos abaixo. Todos eles utilizam o acoplamento de Suzuki entre um manosídeo substituído por um brometo (ou boronato) de arila e um éster de boronato de arila (ou haleto de arila). Os manosídeos são protegidos com grupos acetila ou benzila. Os grupos acetila são removidos com NaOMe, grupos benzila são removidos com BCl3 ou hidrogenólise com Pd/C. Esquema A:

OAc OH OAc OH O 1.ArB(OR) 2 O AcO Pd(PPh3 )4 HO AcO H Y HO H Y

2. NaO Me AcO HO X Br X Ar X=CH 3, CF3 , Cl Y=F, H Esquema B: Esquema C: OAc OAc OH AcO O OH AcO H Y 1.ArBr O Pd(PPh 3) 4 HO

HO H Y AcO

2. NaOMe

O HO

X B O X Ar X=CH3, CF3 , Cl Y=F, H Esquema D: OBn OBn OH BnO O OH BnO HY O

1.ArBr, Pd(PPh3)4 HO

HO H Y AcO

2. BCl3 HO

O X B 3. NaOMe O X Ar X=CH3, CF3, Cl Y=F, H

[094] Procedimento geral para reações de acoplamento de Suzuki: A uma solução de manosídeo (1,0 equiv.) em dioxano/água (V/V =5/1) são adicionados ácido aril borônico (ou boronato) ou haleto de arila (~1,1 equiv.), carbonato de césio (~3 equiv.) e tetrakis(trifenilfosfina) paládio (~0,05 equiv.) em temperatura ambiente. A mistura resultante é desgaseificada três vezes. O frasco é, então, colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 80 ºC, e deixado agitar por um tempo específico (tipicamente 30 min a 2 horas). A mistura de reação é, então, resfriada até temperatura ambiente e os solventes são evaporados sob pressão reduzida. O resíduo bruto é, então, purificado por cromatografia em gel de sílica. O produto é,

então, desprotegido pelo protocolo A ou B.

[095] Protocolo de desproteção A: Exceto onde especificado em contrário, grupos de proteção de acetato são removidos dissolvendo-se o manosídeo parcialmente purificado a partir da reação de Suzuki em MeOH, e resfriando-se a 0 ºC. [1M] Metóxido de sódio em MeOH é adicionado por gotejamento até que um pH de 9 a 10 seja alcançado. Após 5 min, o banho de gelo é removido e a mistura de reação é agitada pelo tempo especificado. Mediante a conclusão, a reação é arrefecida bruscamente com água ou 1N de HCl e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por HPLC Preparativa com diferentes condições.

[096] Protocolo de desproteção B: Exceto onde especificado em contrário, éteres de benzila são desprotegidos adicionando-se BCl3 (8,0 equiv, 1M em DCM) a uma solução do manosídeo parcialmente purificado a partir da reação de Suzuki em DCM (10 mL) a -78 ºC. A reação é agitada pelo tempo especificado a -78 ºC. Após a conclusão, a reação é arrefecida bruscamente por MeOH (1 mL) a -78 ºC. Então, a reação é aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto desbenzilado. O grupo acetila é, então, removido pelo método descrito no protocolo A.

[097] Síntese de bloco de construção de C-manosídeo:

[098] Os intermediários usados na preparação dos compostos Exemplificadores foram preparados usando as etapas gerais acima que serão descritas de modo mais específico abaixo.

OH OBn OH OBn HO O NaH, BnBr BnO O HO DMF BnO OMe OMe Metil 2,3,4,6-tetra-O-benzil-α-D-manopiranosídeo

[099] A uma solução agitada de metil α-D-manopiranosídeo comercialmente disponível (30,0 g, 0,15 mol) em DMF seco (1000 mL) resfriado com um banho de gelo-água, adicionou-se NaH (37,1 g, 0,93 mol, 60% em óleo mineral) em porções. Após a adição, a mistura de reação é agitada nessa temperatura até a evolução de subsídios gasosos (tipicamente dentro de 30 min), e, então, é aquecida até temperatura ambiente por 2h. Brometo de benzila (158,7 g, 0,92 mol) é adicionado à mistura de reação. Após a adição, a mistura de reação é agitada nessa temperatura por 48 horas, sendo que nesse momento uma análise de TLC indica que a reação está completa. A mistura de reação é cuidadosamente despejada em água com gelo (2500 mL) enquanto agita, e a mistura resultante é extraída com DCM (2500 mL x 3). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidroso e evaporada em um evaporador giratório para produzir um resíduo oleoso, que é purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0~20%) para fornecer o composto puro (71,0 g, 83% de rendimento) como um óleo incolor.

[0100] Fórmula: C35H38O6 Massa Exata; 554,27, Peso Molecular: 554,67.

[0101] Dados analíticos: ESI-MS [M+Na]+ calculado para (C35H38O6Na+) 577,27, encontrado 577,0.

(2R,3R,4R,5R,6R)-2-Alil-3,4,5-tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro- 2H-piran

[0102] A uma solução agitada de metil 2,3,4,6-tetra-O-benzil-α-D- manopiranosídeo (78,0 g, 0,14 mol) em ACN seco (300 mL) resfriado com um banho de gelo-água, adicionaram-se por gotejamento alitrimetilsilano (33,0 g, 0,29 mol) e trifluorometanossulfonato de trimetilsilil (16,0 g, 0,07 mol). Após a adição, a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a conclusão,

a mistura de reação é cuidadosamente despejada em água gelada (200 mL) enquanto se agita, e a mistura resultante é extraída com EtOAc (300 mL x 3). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura (200 mL), seca em sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado é evaporado em um evaporador giratório para produzir um resíduo oleoso, que é purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc em éter de petróleo (1~6%) para fornecer o produto desejado puro (68,0 g, 86% de rendimento) como um óleo amarelo.

[0103] Fórmula: C37H40O5 Massa Exata; 564,29, Peso Molecular: 564,71.

[0104] Dados analíticos: ESI-MS [M+Na]+ calculado para (C37H40O5Na+) 587,29, encontrado 587,30.

OBn OBn OBn OBn BnO O (PhCN) 2PdCl2 O BnO BnO BnO Tol, 90 oC (2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-Tris(benziloxi)-2-((benziloxi)metil)-6-(prop-1-en-1- il)tetraidro-2H-piran

[0105] Pd(PhCN)2Cl2 (7,0 g, 0,018 mmol) é adicionado a uma solução de (2R,3R,4R,5R,6R)-2-alil-3,4,5-tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran

[0106] (68,0 g, 0,12 mol) dissolvido em tolueno seco (350 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante é aquecida a 90 ºC de um dia para o outro sob uma atmosfera de N2. Após a conclusão, a reação é resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc em éter de petróleo para fornecer o produto desejado (48,0 g, 71% de rendimento, mistura de isômeros cis e trans) como um óleo amarelo.

[0107] Fórmula: C37H40O5 Massa Exata; 564,29, Peso Molecular: 564,71.

[0108] Dados analíticos: MS (ESI+) calculado para (C37H40O5Na+) [M+Na]+

587,29, encontrado 587,30.

1-((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-Tris(benziloxi)-6-(benziloximetil)-tetraidro-2H- piran-2-il)propano-1,2-diol

[0109] OsO4 (5 g, em 70 mL t-BuOH) é adicionado a uma solução de (2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-2-((benziloxi)metil)-6-(prop-1-en-1-il)tetraidro- 2H-piran (48 g, 0,085 mol) e 4-metilmorfolina N-óxido (39,8 g, 0,34 mol) em um sistema misturado de THF/água (100 mL/100 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação é despejada em uma solução saturada de Na2S2O3 aquoso (300 mL) e extraída com EtOAc (300 mL x 3), seca em Na2SO4 e filtrada. O filtrado é concentrado sob vácuo para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc em DCM (10~20%) para produzir o produto desejado (34,0 g, 67% de rendimento, mistura de isômeros) como um sólido branco.

[0110] Fórmula: C37H42O7 Massa Exata; 598,29, Peso Molecular: 598,73.

[0111] Dados analíticos: 1H-NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,42 – 7,12 (m, 20H), 4,66 – 4,36 (m, 7H), 4,08 – 3,93 (m, 3H), 3,92-3,85(m, 2 H), 3,83 – 3,68 (m, 2H), 3,64 – 3,58 (m, 2H), 3,52-3,44 (m, 1 H), 1,25 – 1,17 (m, 3H). MS (ESI+) calculado para (C37H42O7Na+) [M+Na]+ 621,29, encontrado 621,30.

(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-Tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran- 2-carbaldeído

[0112] A uma solução de 1-((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6-

benziloximetil)-tetraidro-2H-piran-2-il)propano-1,2-diol (13,0 g, 21,7 mmol) em THF/água (120 mL/120 mL), adiciona-se NaIO4 (13,0 g, 60,75 mmol) e a mistura de reação é agitada sob N2 por 3 horas em temperatura ambiente. Mediante a conclusão, a reação é arrefecida bruscamente com água gelada (100 mL) e extraída com DCM (250 mL x 3). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura (100 mL), seca em Na2SO4 e filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado (12,9 g, bruto) que é usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional.

[0113] Fórmula: C35H36O6 Massa Exata; 552,25, Peso Molecular: 552,66.

[0114] Dados analíticos: ESI-MS [M+Na]+ calculado para (C35H36NaO6 Na+) 575,24, encontrado 575,20.

(R/S)-(4-Bromo-2-metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6- ((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)metanol

[0115] Procedimento padrão: Em um frasco de 150 mL de Et2O a -78 ºC sob N2, adiciona-se 4-bromo-1-iodo-2-metilbenzeno (22,6 g, 76,1 mmol) em Et2O anidroso (10 mL). Em seguida, n-BuLi em hexanos (2,5 M, 26 mL, 65 mmol) é adicionado por gotejamento a -78 ºC e agitado por uma hora adicional. Então, (2S,3S,4S,5R,6R)- 3,4,5-tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-carbaldeídeo bruto recentemente preparado (12,0 g, 21,7 mmol) dissolvido em Et2O (90 mL) é adicionado através de uma cânula por um período de 5 minutos. A mistura é agitada a -78 ºC por 30 min, e, então, lentamente aquecida a 0 ºC por um período de 1,5 hora. A mistura de reação é arrefecida bruscamente com NH4Cl aquoso saturado e extraída com EtOAc (250 mL x 3). A fase orgânica combinada é lavada com salmoura (100 mL),

seca em Na2SO4 e filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica DCM/EtOAc/éter de petróleo para fornecer (R)-(4-bromo-2-metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6- ((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)metanol (4,0 g, 25% de rendimento em duas etapas) como um óleo amarelo claro e (S)-(4-bromo-2-metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)- 3,4,5-tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)metanol (8,0 g, 51% de rendimento em duas etapas) como um óleo amarelo claro. (R) isômero:

[0116] Fórmula: C42H43BrO6 Massa Exata: 722,22 Peso Molecular: 723,69

[0117] Dados analíticos for 1R: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,28 (m, 21H), 7,18-7,13 (m, 2H), 5,08 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,64-4,56 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 4,18 - 4,13 (m, 1H), 4,10 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,99-3,94 (m, 1H), 3,89 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,49 (br. s., 1H), 2,29 (s, 3H). ESI-MS [M+Na+] calculado para (C42H43BrO6Na) encontrado: 745,5 (100%), 747,5 (97,3%) (S) isômero:

[0118] Fórmula: C42H43BrO6 Massa Exata: 722,22 Peso Molecular: 723,69

[0119] Dados analíticos for 1S: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,37 - 7,16 (m, 23H), 5,06 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,73 - 4,67 (m, 1H), 4,62 - 4,44 (m, 7H), 4,11 - 4,03 (m, 2H), 3,85 - 3,76 (m, 3H), 3,73 - 3,67 (m, 2H), 3,19 (br. s., 1H), 2,18 (s, 3H). ESI-MS [M+Na]+ calculado para C42H43BrO6Na+ 745,21, encontrado 745,5 (100%), 747,5 (97,3%).

OBn OBn OBn OBn O BnO O BnO BnO DMP, Py BnO (S) HO DCM, 0 oC O Br Br (4-Bromo-2-metilfenil)((2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6-

((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)metanona

[0120] A uma solução agitada de (S)-(4-bromo-2- metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H- piran-2-il)metanol (2,9 g, 0,004 mol) em DCM seco (200 mL), adiciona-se piridina seca (0,79 g, 0,01mol) sob N2 a 0 ºC. Adiciona-se periodinano de Dess-Martin (3,4 g, 0,008 mol) em porções, e a mistura de reação é mantida a 0 ºC por 1 hora, e, então, permite- se aquecer a 15 ºC por mais 1,5 hora. O frasco de reação é resfriado em um banho de gelo, e uma mistura 1∶1 de uma solução a 10% de Na2S2O3 (30 mL) e adiciona-se NaHCO3 aquoso saturado (30 mL), e a reação é agitada por 5 min em temperatura ambiente. As camadas são, então, separadas e a camada aquosa extraída com DCM (20 mL x 3). As frações orgânicas são combinadas e lavadas com a solução de NaHCO3, então, separadas, secas em Na2SO4, e concentradas in vacuo sem aquecer e purificadas por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc em éter de petróleo (12%) para produzir a cetona (2,03 g, 70%) como um óleo amarelo (2,03 g, 70%, bruto).

[0121] Fórmula: C42H41BrO6 Massa Exata; 720,21, Peso Molecular: 721,68.

(R)-(4-Bromo-2-metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6- ((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)metanol

[0122] A uma solução agitada de (4-bromo-2-metilfenil)((2S,3S,4S,5R,6R)- 3,4,5-tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)metanona (2,03 g, 2,8 mmol) em THF seco (200 mL), adiciona-se LTBA (8,2 mL, 8,2 mmol, 1M de solução em THF) sob N2 a -40 ºC. A mistura é aquecida a 0 ºC e agitada por mais 1 hora. Quando uma análise de TLC indicar que a reação está concluída, a mistura de reação é diluída com EtOAc (400 mL). Adiciona-se uma solução de tartrato de sódio potássico aquosa saturada (200 mL), e a mistura é vigorosamente agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A camada orgânica é separada e a camada aquosa extraída com EtOAc (2x100mL), as camadas orgânicas combinadas são secas em Na2SO4, filtradas e o filtrado é concentrado sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica DCM/EtOAc/éter de petróleo para produzir o isômero desejado 1R (1,62 g, 80% de rendimento) como um óleo amarelo.

[0123] Dados analíticos — conforme reportado acima.

Acetato de (R)-(4-bromo-2-metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5- tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)metil

[0124] Dimetilaminopiridina (21 mg, 0,17 mmol) e (R)-(4-bromo-2- metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H- piran-2-il)metanol (2,45 g, 3,4 mmol) são dissolvidos em piridina seca (10 mL) sob N2. Anidrido acético (518 mg, 5,08 mmol) é adicionado por gotejamento em 5 min. Após agitação por 1 hora em temperatura ambiente, a mistura de reação é resfriada a 0 ºC e arrefecida bruscamente com MeOH (2 mL) e os solventes são evaporados in vacuo. O resíduo é redissolvido em DCM (30 mL) e lavado sucessivamente com água (30 mL), 1 N de HCl aquoso (30 mL x 2), e água (30 mL), e, então, seco em Na2SO4 e filtrado. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0~20%) para produzir o produto desejado 3 (2,5 g, 96% de rendimento) como um óleo amarelo.

[0125] Fórmula: C44H45BrO7 Massa Exata; 764,23, Peso Molecular: 765,73.

[0126] Dados analíticos: 1H-NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,32 – 7,24 (m,

14H), 7,23 – 7,14 (m, 8H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,61 – 4,30 (m, 7H), 4,25 (dd, J = 6,9 Hz, 3,7 Hz, 1H), 3,99 – 3,82 (m, 2H), 3,78 – 3,52 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,85 (s, 3H). ESI-MS [M+Na]+ calculado para (C44H45BrO7Na+) 787,22, encontrado 787 e 789 Triacetato de (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((R)-acetoxi(4-bromo-2-metilfenil)metil)- 6-(acetoximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triil

[0127] Acetato de (R)-(4-bromo-2-metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5- tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)metil (340 mg, 0,44 mmol) é dissolvido em DCM seco (15 mL) sob N2, e a mistura de reação é resfriada a -78 ºC. Tricloreto de boro (3,56 mL, 1M em DCM, 3,56 mmol) é adicionado por gotejamento, e a mistura de reação é agitada por 30 min. Mediante a conclusão, a reação é arrefecida bruscamente pela adição de MeOH (2 mL). A mistura de reação é concentrada in vacuo e o resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica (MeOH/DCM) para produzir o intermediário desbenzilado. Esse intermediário (~150 mg) é redissolvido em piridina seca (3 mL) sob N2, e a reação é resfriada a 0 ºC. Dimetilaminopiridina (2,5 mg, 0,02 mmol) é adicionada, seguida por anidrido acético (230 mg, 2,3 mmol), e a mistura de reação é agitada por 5 min a 0 ºC e, então, colocada em temperatura ambiente. Após 1 hora, a reação é resfriada novamente para 0 ºC, e arrefecida bruscamente com MeOH (2 mL). Os solventes são removidos in vacuo, e o resíduo é, então, redissolvido em DCM (25 mL) e lavado sucessivamente com água (10 mL), 1 N de HCl aquoso (10 mL x 2), e água (10 mL). A camada orgânica é separada, seca em Na2SO4 e filtrada. O filtrado é concentrado in vacuo e o resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc em éter de petróleo para produzir o produto desejado (200 mg, 79% para duas etapas) como um sólido branco.

[0128] Fórmula: C24H29BrNaO11 Massa Exata; 572,09, Peso Molecular: 573,38.

[0129] Dados analíticos: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,36-7,32 (m, 2H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 6,19 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,54 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 5,37 (dd, J1 = 9,0 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,26 - 4,21 (m, 2H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). ESI-MS [M+Na]+ calculado para (C24H29BrNaO11Na+), 595,08, encontrado 595,2 (100%), 597,3 (97,3%).

OAc OAc AcO O AcO AcO

O B

O Triacetato de (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((R)-acetoxi(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metil)-6-(acetoximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triil

[0130] Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma mistura de triacetato de (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-(4-bromo-2-metilbenzoil)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-triil (500 mg, 0,87 mmol), bis(pinacolato) diboro (243,5 mg, 0,96 mmol), acetato de potássio (256,1 mg, 2,61 mmol) e complexo de (1,1’-bis(difenilfosofino) ferroceno)dicloropaládio (II) diclorometano (Pd(dppf)Cl2.DCM) (71mg, 0,09 mmol) em dioxano (10 mL) é aquecido a 90 ºC com agitação por 3 horas. Mediante a conclusão, a reação é resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0~25%) para produzir o produto desejado (480 mg, 89% de rendimento) como um óleo amarelo claro (90% de pureza).

[0131] Fórmula: C30H41BO13 Massa Exata; 620,26, Peso Molecular: 620,46.

[0132] Dados analíticos: 1H-NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,66–7,56 (m, 1H), 7,38–7,28 (m, 1H), 7,22-7,19(m, 1H), 6,21 (dd, J = 26,3 Hz, 6,8 Hz, 1H), 5,58- 5,52 (m, 1H), 5,41-5,33 (m, 1H), 5,20-5,11 (m, 1H), 4,25-4,19 (m, 2H), 4,00 – 3,91 (m, 2H), 2,42 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07–1,98 (m, 9H), 1,94 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 1,32–1,19 (m, 12H).

[0133] ESI-MS [M+H]+ calculado para (C30H41BO13H) 621,26, encontrado 621,0 OBn OBn BnO O BnO AcO

O B

O Acetato de (R)-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6-(benziloximetil)tetraidro-2H-piran-2- il)metil

[0134] Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma mistura de acetato de (R)-(4- bromo-2-metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6- ((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)metil (1,2 g, 1,57 mmol), bis(pinacolato) diboro (438 mg, 1,72 mmol), acetato de potássio (462 mg, 4,71 mmol) e complexo de (1,1’-bis(difenilfosofino)ferroceno)dicloropaládio (II) diclorometano (Pd(dppf)Cl2.DCM) (131 mg, 0,16 mmol) em dioxano (10 mL) é agitada por 16 horas a 90 ºC. Mediante a conclusão, a reação é resfriada até temperatura ambiente, então, é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0~20%) para produzir o boronato desejado (920 mg, 72% de rendimento) como um óleo amarelo.

[0135] Fórmula: C50H57BO9 Massa Exata; 812,14, Peso Molecular: 812,79.

[0136] Dados analíticos: 1H-NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,66–7,56 (m, 1H), 7,38–7,28 (m, 1H), 7,22-7,19(m, 1H), 6,21 (dd, J = 26,3 Hz, 6,8 Hz, 1H), 5,58- 5,52 (m, 1H), 5,41-5,33 (m, 1H), 5,20-5,11 (m, 1H), 4,25-4,19 (m, 2H), 4,00 – 3,91 (m, 2H), 2,42 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07–1,98 (m, 9H), 1,94 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 1,32–1,19 (m, 12H).

[0137] ESI-MS [M+NH4]+ calculado para (C50H57BO9NH4+) 830,41, encontrado 830,5.

OBn OBn OBn OBn O O BnO BnO BnO H BnO H (S) (R) AcO AcO F 3C Br F 3C Br Acetato de (R)-(4-bromo-2-trifluorometilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5- tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)metil e acetato de (S)-(4- bromo-2-trifluorometilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6- ((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)metil

[0138] Após o procedimento descrito anteriormente para (R)-(4-bromo-2- metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H- piran-2-il)metanol, 4-bromo-1-iodo-2-(trifluorometil)benzeno (6,24 g, 18 mmol) é tratado com n-BuLi e reagido com (2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6- ((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-carbaldeído (3,3 g, 6,0 mmol). É purificado por cromatografia combiflash (Fase A: éter de petróleo; fase B: DCM/EtOAc/éter de petróleo (20/1/2), Taxa de vazão: 80 mL/min; Gradiente 30% B - 70% B por 60 min. P (R)-álcool é eluido a 30 min e o (S)-álcool é eluido em 50 min) produzindo o (R)-álcool (1,2 g, suposto, 26% em duas etapas) como um óleo amarelo claro e o (S)-álcool (1,2 g, suposto, 26% em duas etapas) como um óleo amarelo claro. Após o procedimento de acetilação descrito previamente para acetato de (R)-(4-bromo-2- metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H-

piran-2-il)metil, o (S)-álcool (1,1 g) é protegido para produzir o (S)-acetato (1,1 g, 95%) e o (R)-álcool (1,1 g) é protegido para produzir o (R)-acetato (1,2 g, 99%).

[0139] Fórmula: C44H42BrF3O7 Massa Exata: 818,21 Peso Molecular: 819,7.

[0140] Dados analíticos para (R)-isômero: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 – 7,66 (m, 2H), 7,33 – 7,17 (m, 20H), 6,20 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,54 – 4,49 (m, 4H), 4,43 – 4,37 (m, 1H), 4,33 – 4,25 (m, 3H), 4,03 – 4,00 (m, 1H), 3,89 – 3,86 (m, 1H), 3,77 – 3,72 (m, 2H), 3,61 – 3,45 (m, 2H), 1,92 (s, 3H). ESI-MS [M+Na]+ calculado para (C44H42BrF3O7Na+) 841,20, encontrado 841,40, 843,40.

[0141] Dados analíticos para (S)-isômero: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 – 7,62 (m, 2H), 7,36 – 7,20 (m, 20H), 6,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,60 – 4,56 (m, 4H), 4,52 (s, 1H), 4,39 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,22 – 4,18 (m, 2H), 4,11 – 3,99 (m, 3H), 3,85 – 3,82 (m, 1H), 3,69 – 3,66 (m, 1H), 3,58 – 3,52 (m, 1H), 3,42 – 3,37 (m, 1H), 1,96 (s, 3H). ESI-MS [M+Na]+ calculado para (C44H42BrF3O7Na+) [M+Na]+ 841,20, encontrado 841,0. EXEMPLO 1 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-Difluoro-3,4'-dimetil-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol

HO HO O HO HO HO F F

[0142] Seguindo o Esquema D, acetato de (R)-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6- ((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)metil (200 mg, 0,25 mmol) e 5-bromo-1,3-

difluoro-2-metilbenzeno (56 mg, 0,27 mmol) são reagidos através do procedimento de acoplamento de Suzuki padrão (1 hora a 80 ºC), seguido pelo protocolo de desproteção B (BCl3, 1M em DCM, 60 min a -78 ºC) e seguido pelo protocolo de desproteção A (1 hora em temperatura ambiente), e, então, purificação por HPLC Preparativa com condições: Coluna C18 OBD Preparativa XBridge 19×150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (10 mmol/L NH4HCO3), Fase Móvel B: ACN; Taxa de vazão: 20 mL/min; Gradiente: 27% B a 50% B em 7 min; 254 nm; Ta: 6,23 min proporciona o composto título (30 mg, 30% de rendimento em três etapas) como um sólido branco.

[0143] Fórmula: C21H24F2O6. Massa Exata: 410,15, Peso Molecular: 410,41.

[0144] Dados analíticos: 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 – 7,41 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 5,24 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 6,8 Hz, 2,6 Hz, 1H), 4,07-4,03 (m, 1H), 3,80 – 3,62 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). ESI-MS [M+NH4]+ calculado para (C21H24F2O6NH4+) 428,19, encontrado 428,20. EXEMPLO 2 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4'-Chloro-3',5'-difluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0145] Seguindo o Esquema D, acetato de (R)-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6- ((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)metil (200 mg, 0,25 mmol) e 5-bromo-2- cloro-1,3-difluorobenzeno (67 mg, 0,29 mmol) são reagidos através do procedimento de acoplamento de Suzuki padrão (40 min a 80 ºC), seguido pelo protocolo de desproteção B (BCl3, 1M em DCM, 40 min a -78 ºC) e seguido pelo protocolo de desproteção A (40 min a 0 ºC). A purificação do resíduo por HPLC Preparativa com condições: Coluna C18 OBD Preparativa XBridge 30 ×150 mm 5 um; Fase Móvel A: água (10 mmol/L NH4HCO3), Fase Móvel B: ACN; Taxa de vazão: 60 mL/min; Gradiente: 5% B a 65% B em 1 min; 254 nm; Ta: 6,17 min produz o composto título(41,0 mg, 39% de rendimento em três etapas) como um sólido branco.

[0146] Fórmula: C20H21ClF2O6 Massa Exata: 430,10 Peso Molecular: 430,83

[0147] Dados analíticos: 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 – 7,38 (m, 4H), 5,25 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,23 (t, J =2,8 Hz 1H), 4,10 (dd, J = 6,7, 2,6 Hz, 1H), 4,05-4,02 (m, 1H), 3,74 – 3,62 (m, 4H), 2,51 (s, 3H). ESI-MS [M+Na]+ calculado para (C20H21ClF2O6Na+), 453,09, encontrado 453,10. EXEMPLO 3 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4'-Bromo-3',5'-difluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol

F Br TfO F 4-Bromo-3,5-difluorofenil trifluorometanossulfonato

[0148] A uma solução de 4-bromo-3,5-difluorofenol (300 mg, 1,44 mmol) em THF (5 mL) adiciona-se NaOtBu (276 mg, 2,9 mmol) e PhN(SO2CF3)2 (569 mg, 1,6 mmol) a 25 ºC. A mistura resultante é agitada a 25 ºC por 3 horas. A reação é arrefecida bruscamente com água (10 mL), extraída com EtOAc (20 mL x 3), e seca em Na2SO4. O solvente é concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0~10%) para fornecer 4-bromo-3,5-difluorofenil trifluorometanossulfonato (120 mg, 25% de rendimento) como um óleo incolor.

[0149] Fórmula: C7H2BrF5O3S Massa Exata; 339,88, Peso Molecular: 341,05.

[0150] MS (ESI+) [M+H]+ calculado para (C7H2BrF5O3SH+) 340,89, sem sinal de MS.

(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4'-Bromo-3',5'-difluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0151] Seguindo o Esquema D, acetato de (R)-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6- ((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)metil (200 mg, 0,25 mmol) e 4-bromo-3,5- difluorofenil trifluorometanossulfonato (100 mg, 0,29 mmol) são reagidos através do procedimento de acoplamento de Suzuki padrão (2 horas a 80 ºC), seguido pelo protocolo de desproteção B (BCl3, 1M em DCM, 60 min a -78 ºC) e seguido pelo protocolo de desproteção A (1 hora em temperatura ambiente). A purificação do resíduo por HPLC Preparativa com condições: Coluna: Coluna XBridge Shield RP 18 OBD 30×150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (10 mmol/L NH4HCO3), Fase Móvel B:

ACN; Taxa de vazão: 60 mL/min; Gradiente: 5% B a 60% B em 7 min; 254 nm; Ta: 6,50 min produz o composto título (24 mg, 20% de rendimento em três etapas) como um sólido branco.

[0152] Fórmula: C20H21BrF2O6. Massa Exata: 474,05. Peso Molecular: 475,28.

[0153] Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 – 7,48 (m, 2H), 7,43 – 7,37 (m, 2H), 5,25 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,23 (t, J =2,9 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 6,7 Hz, 2,6 Hz, 1H), 4,06-4,03 (m, 1H), 3,76 – 3,60 (m,4H), 2,52 (s,3H). ESI-MS [M+NH4]+ calculado para (C20H21BrF2O6NH4+) 492,08, encontrado 492,05. EXEMPLO 4 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-Difluoro-3-metil-4'-vinil-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol

F Br F 5-Bromo-1,3-difluoro-2-vinilbenzeno

[0154] A uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (6,92 g, 19,4 mmol) em THF (20 mL) adiciona-se NaHMDS (17,8 mL, 1M em THF) a 0 ºC sob N2. A solução resultante é agitada por 30 min a 0 ºC. Então, 4-bromo-2,6-difluorobenzaldeído (3,0 g 13,6 mmol) é adicionado à solução anterior a 0 ºC. A solução resultante é agitada por 3 horas a 0 ºC. A reação é arrefecida bruscamente com água (20 mL), extraída com

EtOAc (20 mL x 3), então, seca em Na2SO4 e filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com éter de petróleo, para fornecer o produto título (1,5 g, 50%) como um óleo amarelo.

[0155] Fórmula: C8H5BrF2 Massa Exata; 217,95, Peso Molecular: 219,03.

[0156] MS (ESI+) [M+H]+ calculado para (C8H5BrF2H+) 220,04, sem sinal de massa.

F

O  F

O 2-(3,5-Difluoro-4-vinilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

[0157] Uma mistura de 5-bromo-1,3-difluoro-2-vinilbenzeno (500 mg, 2,3 mmol), bis(pinacolato) diboro (640 mg, 2,5 mmol), complexo de (1,1’- bis(difenilfosofino)ferroceno) dicloropaládio (II) diclorometano (187 mg, 0,23 mmol) e KOAc (674 mg, 6,9 mmol) em dioxano (5 mL) é agitada por 12 horas a 80 ºC sob uma atmosfera de N2. Após a conclusão, a reação é resfriada a 25 ºC. A mistura de reação é diluída com água (5 mL) e, então, extraída com EtOAc (10 mL x 3), seca em Na2SO4 e filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com éter de petróleo para fornecer o produto título (270 mg, 44%) como um óleo amarelo.

[0158] Fórmula: C14H17BF2O2 Massa Exata; 266,13, Peso Molecular: 266,09.

[0159] MS (ESI+) [M+H]+ calculado para (C14H17BF2O2H+) 267,14, sem sinal de massa.

(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-Difluoro-3-metil-4'-vinil-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0160] Seguindo o Esquema B, acetato de (R)-(4-bromo-2- metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H- piran-2-il)metil (200 mg, 0,26 mmol) e 2-(3,5-difluoro-4-vinilfenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (80 mg, 0,3 mmol) são reagidos através do procedimento de acoplamento de Suzuki padrão (40 min a 80 ºC), seguido pelo protocolo de desproteção B (BCl3, 1 M em DCM, 40 min a -78 ºC) e seguido pelo protocolo de desproteção A (40 min a 23ºC). A purificação do resíduo por HPLC Preparativa com condições: Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD 30*150 mm, 5 um; Fase Móvel A: Água (ácido fórmico a 0,1%), Fase Móvel B: ACN; Taxa de vazão: 60 mL/min; Gradiente: 5% B a 50% B em 10 min; 254 nm; Ta: 9,77 min) proporciona o composto título (30 mg, 27% de rendimento em três etapas) como um sólido branco.

[0161] Fórmula: C22H24F2O6, Massa Exata: 422,15, Peso Molecular: 422,42.

[0162] Dados analíticos: 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 – 7,42 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 2H), 6,82-6,72 (m, 1H), 6,04 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 2,6 Hz, 9,4 Hz, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,73-3,66 (m, 4H), 2,50 (s, 3H). ESI- MS [M+NH4]+ calculado para (C22H24F2O6NH4 +) 440,16, encontrado 440,20. EXEMPLO 5 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3'-Fluoro-3-metil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0163] Seguindo o Esquema B, acetato de (R)-(4-bromo-2- metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H- piran-2-il)metil (220 mg, 0,29 mmol) e ácido (3-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) borônico comercialmente disponível (72 mg, 0,35 mmol) são reagidos através do procedimento de acoplamento de Suzuki padrão (45 min a 80 ºC), seguido pelo protocolo de desproteção B (BCl3, 1M em DCM, 45 min a -78 ºC) e protocolo de desproteção A (1 h a 0 ºC). Purificação do resíduo por HPLC Preparativa com condições: Coluna C18 OBD Preparativa XBridge 19×150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (10 mmol/L NH4HCO3), Fase Móvel B: ACN; Taxa de vazão: 20 mL/min; Gradiente: 25% B a 55% B em 7 min; 254/220 nm; Ta: 6,17 min produz o produto desejado (49,0 mg, 38% em três etapas) como um sólido branco.

[0164] Fórmula: C21H22F4O6 Massa Exata: 446,14, Peso Molecular: 446,39.

[0165] Dados analíticos: 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 – 7,51 (m, 5H), 5,26 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 6,7 Hz, 2,6 Hz, 1H), 4,07 - 4,03 (m, 1H), 3,72 - 3,67 (m, 4H), 2,53 (s, 3H). ESI-MS [M+Na]+ calculado para (C21H22F4O6Na+) 469,13, encontrado 469,25. EXEMPLO 6 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3'-Fluoro-3-metil-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0166] Seguindo o Esquema B, acetato de (R)-(4-bromo-2- metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H- piran-2-il)metil (200 mg, 0,26 mmol) e ácido (3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil) borônico comercialmente disponível (108 mg, 0,52 mmol) são reagidos através do procedimento de acoplamento de Suzuki padrão (1,0 hora a 80 ºC), seguido pelo protocolo de desproteção B (BCl3, 1M em DCM, 1 hora a -78 ºC) e seguido pelo protocolo de desproteção A (1 hora a 25 ºC). Purificação do resíduo por HPLC Preparativa produz o produto desejado (40,0 mg, 34% em três etapas) como um sólido branco.

[0167] Fórmula: C21H22F4O6 Massa Exata: 446,14, Peso Molecular: 446,39.

[0168] Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,75 (s, 1H), 7,70 - 7,67 (m, 2H), 7,55 (dd, J =8,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 6,8 Hz, 2,6 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 8,0 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,74 - 3,64 (m, 4H), 2,53 (s, 3H). ESI-MS [M+NH4]+ calculado para (C21H22F4O6NH4+) 464,17, encontrado 464,05. EXEMPLO 7 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-Hidróxi(3',4',5'-trifluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-4- il)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0169] Seguindo o Esquema B, acetato de (R)-(4-bromo-2- metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H- piran-2-il)metil (200 mg, 0,26 mmol) e ácido (3,4,5-trifluorofenil) borônico comercialmente disponível (91 mg, 0,52 mmol) são reagidos através do procedimento de acoplamento de Suzuki padrão (1 hora a 80 ºC), seguido pelo protocolo de desproteção B (BCl3, 1M em DCM, 1 hora a -78 ºC) e, então, protocolo de desproteção A (1 hora a 25 ºC). A purificação do resíduo por HPLC Preparativa produz o produto desejado (25,0 mg, 23% em três etapas) como um sólido branco.

[0170] Fórmula: C20H21F3O6 Massa Exata: 414,13, Peso Molecular: 414,37.

[0171] Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,0 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 3H), 5,25 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 6,8 Hz, 2,6 Hz, 1H), 4,07-4,04 (m, 1H), 3,77 - 3,58 (m, 4H), 2,51 (s, 3H). ESI-MS [M+NH4]+ calculado para (C20H24F3O6NH4+) 432,16, encontrado 432,15. EXEMPLO 8 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-Difluoro-3-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0172] Seguindo o Esquema B, acetato de (R)-(4-bromo-2- trifluorometilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6- ((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)metil (200 mg, 0,24 mmol) e ácido (3,5- difluorofenil) borônico comercialmente disponível (50 mg, 0,32 mmol) são reagidos através do procedimento de acoplamento de Suzuki padrão (1 hora a 80 ºC), seguido pelo protocolo de desproteção B (BCl3, 1M em DCM, 30 min a -78 ºC) e, então, pelo protocolo de desproteção A (1 hora a 25 ºC). Purificação do resíduo por HPLC Preparativa (com condições: Coluna: Coluna Xbridge Shield RPC18 OBD, 19×150 mm, 5 um; Fase Móvel A: Água (10 mmol/L NH4HCO3), Fase Móvel B: ACN; Taxa de vazão: 20 mL/min; Gradiente: 25% B a 50% B em 7 min; 254 nm; Ta: 5,98 min) produz o produto desejado (60 mg, 56% em três etapas) como um sólido branco.

[0173] Fórmula: C20H19F5O6 Massa Exata: 450,11, Peso Molecular: 450,36.

[0174] Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,02 - 7,90 (m, 3H), 7,39 - 7,27 (m, 2H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 5,38 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 6,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 8,8 Hz, 3,4 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,70 - 3,58 (m, 3H). ESI-MS [M+NH4]+ calculado para (C20H19F5O6NH4+) 468,14, encontrado 468,20. EXEMPLO 9 (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-Difluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol

(R)-(3',5'-Difluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5- tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2-il)metanol

[0175] Em um frasco de fundo arredondado com 3 gargalos de 10 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, coloca-se (R)-(4-bromo-2- metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H- piran-2-il)metanol (230 g, 317 mmol, 1 equiv), Dioxano:H2O (4:1) (2,3 L), ácido (3,5- difluorofenil) borônico (55,2 g, 349 mmol, 1,1 equiv), Cs2CO3 (310,6 g, 953 mmol, 3,0 equiv), e Pd(PPh3)4 (18,4 g, 15,9 mmol, 0,05 equiv). A solução resultante é agitada por 1 hora a 80 ºC em um banho de óleo. Os sólidos são filtrados. O filtrado é extraído com 3x4 L de acetato de etila. A mistura resultante é lavada com 2x4 L de NaCl saturado. A mistura é seca em sulfato de sódio anidroso e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc em éter de petróleo (3%) para fornecer 197 g (82 %) do produto desejado como um óleo amarelo claro.

[0176] Fórmula: C48H46F2O6 Massa Exata: 756,33, Peso Molecular: 756,87

[0177] Dados analíticos: 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (dddd, J = 20,6, 8,1, 6,4, 3,9 Hz, 21H), 7,16 (dd, J = 6,6, 2,9 Hz, 2H), 7,11 – 7,00 (m, 2H), 6,81 (tt, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,40 – 6,26 (m, 1H), 5,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 4,42 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 4,37 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,25 – 4,01 (m, 5H), 3,89 – 3,75 (m, 2H), 3,69 (dd, J = 10,6, 4,2 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), .

[0178] ESI-MS [M+Na]+ calculado para (C48H46F2O6Na+)779,33, encontrado 779,33.

(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-Difluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0179] Uma solução de (R)-(3',5'-difluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-4- il)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)tetraidro-2H-piran-2- il)metanol (1,00 g, 1,32 mmol) é preparada em metanol (20 mL, 20 volumes) aquecendo-se os dois juntos até próximo ao refluxo. A mistura é transferida para um reator de alta pressão Hastelloy, resfriada até TA e JM Tipo 10T755 (10% p/p Pd) paládio em carbono ativado (100 mg, 10%, em peso) é adicionado em uma porção única. Essa suspensão é hidrogenada a 60 psig H2 por 5,75 hora a 45 ºC. A suspensão é filtrada através de um plugue de Celite que é lavado com MeOH adicional e o filtrado é concentrado em vácuo para produzir o composto título como um sólido cinza (525 mg, 1,32 mmol, ~100% de rendimento bruto).

[0180] Fórmula: C20H22F2O6 Massa Exata: 396,14, Peso Molecular: 396,38

[0181] Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 2,39 (s, 3H), 3,55- 3,60 (m, 4H), 3,92-3,96 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,80 (tt, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H). ESI-MS [M+NH4]+ calculado para (C20H22F2O6NH4+) 414,17, encontrado 414,15.

[0182] Os exemplos (compostos) a seguir na Tabela 1 foram preparados usando os métodos revelados no presente documento, em que os ditos Exemplos têm a Fórmula I.

Tabela 1 Exem plo R1 R6 R2 R3 R4 R5 Caracterização MS númer o ESI-MS [M+Na]+ calculado para O- 10 Me H H H Cl (C23H29ClO7Na+) 475,91, iPr encontrado 475,2977 ESI-MS [M+Na]+ calculado para 11 Me H F H Me Cl (C20H22ClFO6Na+) 449,85, encontrado 449,2958 ESI-MS [M+Na]+ calculado para 12 Me H H Me Cl Me (C22H27ClO6Na+) 445,89, encontrado 445,3463 ESI-MS [M+Na]+ calculado para

OCF 13 Me H H Me Me (C22H25F3O7Na+) 481,41, 3 encontrado 481,3141 ESI-MS [M+Na]+ calculado para 14 Me H H Me H tBu (C25H34O6Na+) 453,52, encontrado 453,4106 ESI-MS [M+Na]+ calculado para 15 Me H H Cl Cl H (C20H22Cl2O6Na+) 451,07, encontrado 451,00. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 16 Me H H Cl H Cl (C20H22Cl2O6NH4+) 446,11, encontrado 446,10. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 17 Me H F H H F (C20H22F2O6NH4+) 414,17, encontrado 414,15. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 18 Me H F F H H (C20H22F2O6NH4+) 414,17, encontrado 414,15. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 19 Me H OH H Cl Cl (C20H22Cl2O7Na+) 467,06, encontrado 467,15.

ESI-MS [M+Na]+ calculado para

OM 20 Me H H Cl Cl (C21H24Cl2O7Na+) 481,08, e encontrado 481,20. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para Oc 21 Me H H Me H (C26H34O7NH4+) 476,26, encontrado Pe 476,20. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 22 Me H H F H Cl (C20H22ClFO6NH4+) 430,14, encontrado 430,05. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 23 Me H H F F H (C20H22F2O6NH4+) 414,17, encontrado 414,15. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 24 Me H H OMe H F (C21H25FO7NH4+) 426,19, encontrado 426,15. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 25 Me H H CF3 F H (C21H22F4O6NH4+) 464,17, encontrado 464,05. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 26 Me H H CF3 H Cl (C21H22ClF3O6NH4+) 480,14, encontrado 480,05. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 27 Me H H OMe F H (C21H25FO7NH4+) 426,19, encontrado 426,10. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para

OCF 28 Me H H F H (C21H22F4O7NH4+) 480,16, 3 encontrado 480,05. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 29 Cl H H F H F (C19H19ClF2O6Na+) 439,07, encontrado 439,30. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 30 Me H H CF3 Cl H (C21H22ClF3O6NH4+) 480,14, encontrado 480,05. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 31 Me H H OCF3 F H (C21H22F4O7Na+) 485,12, encontrado 485,40. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para

CF 32 F H F H F (C20H18F6O6NH4+) 486,13, 3 encontrado 486,45. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para

OM 33 Me H H OMe H (C22H28O8NH4+) 438,21, encontrado e 438,10. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 34 Me H H OMe F F (C21H24F2O7NH4+) 444,18, encontrado 444,20. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 35 Me H H F OMe F (C21H24F2O7Na+) 449,14,

encontrado 449,15. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 36 Me H H OCF3 H F (C21H22F4O7Na+) 485,12, encontrado 485,15. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 37 Me F H F H F (C20H21F3O6Na+) 437,12, encontrado 437,00. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 38 Me H H F cPr H (C23H27FO6Na+) 441,17, encontrado 441,05. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para

OM 39 Me H H OMe F (C22H27FO8NH4+) 456,20, e encontrado 456,25. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 40 Me H F H Cl Me (C21H24ClFO6Na+) 449,85, encontrado 449,4. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 41 Me H H Cl CF3 H (C21H22ClF3O6Na+) 485,83, encontrado 485,3. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 42 Me H F H CF3 H (C21H22F4O6Na+) 469,38, encontrado 469,4. ESI-MS [M+Na]+ calculado para

OC 43 Me H F H H (C21H22F4O7Na+) 485,38, F3 encontrado 485,4. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 44 Me H F H H Cl (C20H22ClFO6Na+) 435,83, encontrado 435,4. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 45 Me H F H Me F (C21H24F2O6Na+) 433,4, encontrado 433,3. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 46 Me H F H H CF3 (C21H22F4O6Na+) 469,38, encontrado 469,4. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 47 Me H F H Cl F (C20H21ClF2O6Na+) 453,82, encontrado 453,3. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 48 Me H F H F Cl (C20H21ClF2O6Na+) 453,82, encontrado 453,3. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 49 Me H F F CF3 H (C21H21F5O6Na+) 487,37, encontrado 487,3. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 50 Me H Cl H Me F (C21H24ClFO6Na+) 449,85, encontrado 449,4.

ESI-MS [M+Na]+ calculado para OcP 51 Me H H F H (C23H27FO7Na+) 457,16, r encontrado 457,15. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 52 Cl F H F H F (C19H18ClF3O6NH4+) 452,11, encontrado 452,10. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 53 Me H H F cPr F (C23H26F2O6NH4+) 454,20, encontrado 454,20. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 54 Me H F H H cPr (C23H27FO6Na2+) 464,43, encontrado 464,5. ESI-MS [M+Na]+ calculado para

OC 55 Me H H H Cl (C21H22ClF3O7Na+) 501,83, F3 encontrado 501,4. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 56 Me H F H cPr Cl (C23H26ClFO6NH4+) 470,17, encontrado 470,15. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 57 Me H H F Me H (C21H25FO6NH4+) 410,20, encontrado 410,20. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para

CF 58 H H OMe H F (C21H22F4O7NH4+) 480,16, 3 encontrado 480,15. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para

CF 59 H H F H CF3 (C21H19F7O6NH4+) 518,14, 3 encontrado 518,10. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 60 Me H H F H Me (C21H25FO6NH4+) 410,20, encontrado 410,20. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 61 Me H H OMe H CF3 (C22H25F3O7NH4+) 476,19, encontrado 476,25. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 62 Me H H F H cPr (C23H27FO6NH4+) 436,21, encontrado 436,25. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 63 Me H H OMe CH3 F (C22H27FO7NH4+) 440,21, encontrado 440,25. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 64 Me H H F CF3 F (C21H21F5O6Na+) 487,12, encontrado 487,10. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 65 Me H H OMe H Me (C22H28O7NH4+) 422,22, encontrado 422,20. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 66 Me H H Me CF3 H (C22H25F3O6NH4+) 460,19,

encontrado 460,15. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 67 Me H H CF3 CF3 H (C22H22F6O6Na+) 519,12, encontrado 519,10. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 68 Me H H CF3 H Me (C22H25F3O6NH4+) 460,19, encontrado 460,20. ESI-MS [M+2Na]+ calculado para 69 Me H H CF3 OMe H (C22H25F3O7Na2+) 504,2, encontrado 504,5. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 70 Me H F F H F (C20H21F3O6Na+) 437,1, encontrado 437,4. ESI-MS [M+2Na]+ calculado para 71 Me H H F OMe Cl (C21H24ClFO7Na2+) 488,1, encontrado 488,5. ESI-MS [M+2Na]+ calculado para 72 Me H H OiPr H F (C22H29FO7Na2+) 482,2, encontrado 482,6. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 73 Me H H F F Cl (C20H21ClF2O6Na+) 453,1, encontrado 453,3. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 74 Me H H CF3 H CF3 (C22H22F6O6Na+) 519,13, encontrado 519,4 ESI-MS [M+Na]+ calculado para 75 Me H H CF3 H H (C21H23F3O6Na+) 451,15, encontrado 451,3. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 76 Me H H OMe CF3 H (C22H25F3O7Na+) 481,2, encontrado 481,4. ESI-MS [M+2Na]+ calculado para 77 Me H H F H H (C20H23FO6Na2+) 424,15, encontrado 424,4. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 78 Me H H OEt H F (C21H23F3O6Na+) 451,15, encontrado 451,3. ESI-MS [M+Na]+ calculado para CF2C 79 Me H H H H (C22H25F3O7Na+) 481,2, encontrado F3 481,4. ESI-MS [M+2Na]+ calculado para

CF 80 H H F CF3 H (C20H23FO6Na2+) 424,15, 3 encontrado 424,4. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 81 Me H H F OEt H (C22H27FO7NH4+) 440,21, encontrado 440,25.

ESI-MS [M+Na]+ calculado para 82 Me H F H OMe F (C21H24F2O7Na+) 449,14, encontrado 449,15. CH2 ESI-MS [M+1]+ calculado para 83 Me H H F NMe H (C23H30FNO6) 435,21, encontrado 2 436,3. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 84 Me H H F Me Me (C22H27FO6NH4+) 424,21, encontrado 424,25. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para

CHF 85 Me H H F H (C21H23F3O6NH4+) 446,18, 2 encontrado 446,15. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para

CHF 86 Me H H CHF2 H (C22H24F4O6NH4+) 478,18, 2 encontrado 478,15. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 87 Me H H OMe CF3 F (C22H24F4O7NH4+) 494,18, encontrado 494,25. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 88 Me H H F F Me (C21H24F2O6NH4+) 428,19, encontrado 428,15. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 89 Me H H F iPr F (C23H28F2O6NH4+) 456,22, encontrado 456,25. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 90 Me H H OiPr H CF3 (C24H29F3O7NH4+) 504,22, encontrado 504,25. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 91 Me H H F OiPe F (C24H30F2O7NH4+) 486,23, encontrado 486,30. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 92 Me H H F Pr F (C23H28F2O6NH4+) 456,22, encontrado 456,20. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 93 Me H H F OiPr F (C23H28F2O7NH4+) 472,21, encontrado 472,30. ESI-MS [M+Na]+ calculado para 94 Me H H F Et F (C22H26F2O6Na+) 447,16, encontrado 447,20. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para

CHO 95 Me H H F F (C22H26F2O7NH4+) 458,20, HMe encontrado 458,15. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para

OCH 96 Me H H F F (C21H22F4O7NH4+) 480,16, F2 encontrado 480,25. CF ESI-MS [M+Na]+ calculado para 97 H H F F F 3 (C20H18F6O6Na+) 491,09,

encontrado 490,95. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 98 Me H H H F H (C20H23FO6NH4+) 396,18, encontrado 396,25. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 99 Me H H H Cl H (C20H23ClO6NH4+) 412,15, encontrado 412,15. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 100 Me H H H cPr H (C23H28O6NH4+) 418,22, encontrado 418,20. ESI-MS [M+Na]+ calculado para

OCF 101 Me H H F F (C21H21F5O7Na+) 503,11, 3 encontrado 503,15. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para CH2 102 Me H H F F (C22H26F2O7NH4+) 458,20, OMe encontrado 458,25. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 103 Me H H F CCH F (C22H22F2O6NH4+) 438,17, encontrado 438,20. ESI-MS [M+H]+ calculado para NMe 104 Me H H F F (C22H27F2NO6H+) 440,19, 2 encontrado 440,15. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 105 Me H H H CF3 H (C21H23F3O6NH4+) 446,18, encontrado 446,20. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para 106 Me H H OMe F CF3 (C22H24F4O7NH4+) 494,18, encontrado 494,15. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para

CHO 107 Me H H F F (C22H26F2O7NH4+) 458,20, HMe encontrado 458,15. ESI-MS [M+NH4]+ calculado para

CHO 108 Me H H F F (C22H26F2O7NH4+) 458,20, HMe encontrado 458,15. ESI-MS [M+H]+ calculado para N(C (C22H28FNO6H+) 422,20, 109 Me H H F H H3)2 encontrado 422,25.

ESI-MS [M+NH4]+ calculado para (C21H21F5O6NH4+) 482,16, 110 Me H H CF3 F F encontrado 482,14.

Protocolos biológicos usados para avaliar os compostos da invenção

[0183] As atividades dos Exemplos 1-108 dos compostos acima como antagonistas/inibidores de FimH foram obtidas pelos ensaios a seguir, e os resultados são fornecidos na Tabela 2. Os resultados não fornecidos significam que as atividades ainda não foram testadas. ENSAIO DE INIBIÇÃO DE HEMAGLUTINAÇÃO (HAI)

[0184] O ensaio de inibição de hemaglutinação (HAI) foi realizado com bactérias UTI89 e glóbulos vermelhos de porquinhos-da-Índia, conforme previamente descrito (S. J. Hultgren, W. R. Schwan, A. J. Schaeffer, J. L. Duncan Infect. Immun. 1986, 54, 613-620 e Jarvis, C.; Han, Z.; Kalas, V.; Klein, R.; Pinkner, J. S.; Ford, B.; Binkley, J.; Cusumano, C. K.; Cusumano, Z.; Mydock-McGrane, L.; Hultgren, S. J.; Janetka, J. W., ChemMedChem 2016, 11, 367−373). Os resultados são listados na Tabela 2. Os valores não listados não foram testados. Ensaios gerais para obter AUC oral h*µm, %F, e Ue% de valores PO

1.1. Animais

[0185] Ratos Wistar Han macho foram adquiridos junto a Vital River Laboratory Animal Technology Co. Ltd (Beijing, China). Os animais tinham aproximadamente 6 a 8 semanas de idade com pesos corporais de 200 a 300 g na data de dosagem. Os animais foram alojados em um ambiente de ciclo com 12 horas de luz/12 horas no escuro e tinham livre acesso a alimentos e água. Todos os animais foram alimentados antes da dosagem. Os estudos foram aprovados pelo Pharmaron Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC).

1.2. Projeto do estudo

[0186] Ratos Wistar Han macho (n=3 por grupo de dose) foram atribuídos a 1 grupo conforme mostrado na tabela abaixo. O artigo de teste foi administrado como uma infusão intravenosa por 1 hora (1 mg/kg) a 5 mL/kg/h. Após 48 horas, os animais receberam uma dose oral única (5 mg/kg, forma livre) em um volume de dose de 10 mL/kg, respectivamente. Amostras de sangue foram coletadas em vários pontos de tempo após infusão IV e administrações PO. Amostras de urina foram coletadas em vários pontos de tempo após a infusão IV e administrações PO.

Nível Taxa de Volume de infusão Conc. Rota de Número de Grupo de dose dose (mL/kg/h) (mg/mL) administração animais (mL/kg) (mg/kg) 1 1 5 - 0,2 infusão IV 3/Grupo 2 5 - 10 0,5 PO 3/Grupo

1.3. Preparação da formulação

[0187] A preparação da dosagem para administração de infusão IV (1 mg/kg):

[0188] Um artigo de teste foi dissolvido em DMSO com vórtice e sonicação para obter uma solução estoque. Uma alíquota da solução estoque foi misturada com HP-β-CD de 10% em solução salina com vórtice para obter uma solução com concentração em 0,2 mg/mL de artigo de teste.

[0189] Preparação de dosagem para administração PO (5 mg/kg):

[0190] Um artigo de teste foi adicionado em 1% de metil celulose com vórtice e sonicação para obter uma suspensão homogênea com concentração em 0,5 mg/mL de artigo de teste.

1.4. Coleção de amostra Amostras de sangue:

[0191] Para administração de infusão IV (1 mg/kg), amostras de sangue foram coletada a partir de cada animal em 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 3, 5, 8, 12, 24 horas pós-dose.

[0192] Para administração PO (5 mg/kg), amostras de sangue foram coletadas a partir de cada animal em 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 horas pós-dose.

[0193] Amostras de sangue (50 μL) foram coletadas de cada animal através da veia jugular. Essas amostras de sangue foram colocadas em tubos contendo K2EDTA. Sangue integral foi misturado com o mesmo volume de água e invertido várias vezes. As amostras de sangue foram armazenadas em -75±15°C até análise. Amostras de urina:

[0194] Para administração por infusão IV (1 mg/kg), amostras de urina foram coletadas de cada animal em 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 horas pós-dose.

[0195] Para administração PO (5 mg/kg), amostras de urina foram coletadas de cada animal em 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 horas pós-dose.

[0196] Amostras de urina foram coletadas continuamente em recipientes mantidos com gelo seco nos intervalos estabelecidos abaixo e armazenadas em -80°C antes da análise.

1.5. Preparação de soluções padrão para análise LC-MS/MS

[0197] 10 mg/mL de solução estoque de artigo de teste foram diluídos com DMSO para obter uma solução estoque padrão de 1 mg/mL (forma livre).

[0198] Prepararam-se soluções de trabalho de padrão de calibração em concentrações de 5, 10, 20, 50, 100, 500, 1000, 5000 e 10000 ng/mL por diluição serial da solução estoque padrão em 50% de acetonitrila em água. Soluções de trabalho de controle de qualidade em concentrações de 10, 500 e 8000 ng/mL foram preparadas por diluição serial da solução estoque padrão em 50% de acetonitrila em água. Essas amostras de QC foram preparadas no dia de análise da mesma forma que os padrões de calibração.

1.6. Tratamento de amostra

[0199] 5 µL de cada solução de trabalho de padrão de calibração (5, 10, 20, 50, 100, 500, 1000, 5000 e 10000 ng/mL) foram adicionados a 50 μL de sangue de rato Blank Wistar Han (sangue Blank:água=1:1) ou urina para alcançar os padrões de calibração de 0,5-1000 ng/mL (0,5, 1, 2, 5, 10, 50, 100, 500, 1000 ng/mL) em um volume total de 55 μL. Amostras de controle de qualidade (QC) em 1 ng/mL (baixo), 50 ng/mL (intermediário), 800 ng/mL (alto) para sangue ou urina foram preparadas independentemente para aquelas usadas para as curvas de calibração. Essas amostras de QC foram preparadas no dia da análise da mesma forma que os padrões de calibração.

[0200] 55 μL de padrões, 55 μL de amostras de QC ou 55 μL de amostras desconhecidas (50 µL de sangue ou urina com 5 µL de 50% de acetonitrila) foram misturados em 200 μL de acetonitrila contendo IS (dexametassona) para precipitar proteínas. Então, as amostras foram colocadas em vórtice por 30 s. Após centrifugação a 4°C, 4700 rpm por 30 min, e 5 µL do sobrenadante foram injetados no sistema LC-MS/MS para análise quantitativa.

1.7. Análise farmacocinética

[0201] Concentrações de sangue e urina de artigo de teste para cada animal seguindo uma infusão IV em 1 mg/kg e PO em 5 mg/kg foram usadas para calcular parâmetros farmacocinéticos empregando-se uma análise não compartimental (Phoenix TM WinNonlin 7,0). O algoritmo trapezoidal linear foi usado para cálculo de AUC.

[0202] AUC oral h*uM: Área sob a concentração de sangue – perfis de tempo (unidades: h*µM) seguindo a administração oral

[0203] %F: Biodisponibilidade oral (%) derivada a partir da razão de AUC dose-normalizada seguindo uma administração PO e IV

[0204] Ue% PO: Porcentagem de dose oral eliminada inalterada na urina Tabela 2 Título AUC Exemplo Ue% HAI oral %F número po EC>90 h*uM 1 “++++” “+” “++” “++” 2 “++++” “+++” “++” “++” 3 “++++” “+++” “++” “++” 4 “++++” “+” “++” “++” 5 “++++” “++” “++” “++” 6 “++++” “+” “++” “++” 7 “++++” “+++” “+++” “+++” 8 “++++” “+” “+++” “++”

9 “++++” “++” “+++” “+++” 10 “++++” 11 “+++” “++” “+++” “++” 12 “+++” 13 “+++” 14 “+++” 15 “++++” “+” “++” “++” 16 “++++” “++” “++” “++” 17 “+++” 18 “+++” 19 “++++” 20 “++++” 21 “+++” 22 “++++” 23 “+++” 24 “++++” “+” “++” “++” 25 “++++” 26 “++++” 27 “+++” 28 “+” 29 “+++” 30 “++++” 31 “+++” 32 “++++” “+” “++” “++” 33 “++++” 34 “++++” 35 “++++” 36 “++++” 37 “++++” 38 “+++” 39 “++++” 40 “+++” 41 “++++” 42 “+++” 43 “+++” 44 “+++” 45 “++++” 46 “+++”

47 “++++” 48 “+++” 49 “+++” 50 “+++” 51 “++++” 52 “+++” 53 “++++” 54 “+++” 55 “+++” 56 “+++” 57 “+++” 58 “++++” 59 “++++” 60 “+++” 61 “++++” “++” “++” “+” 62 “+++” 63 “++++” 64 “++++” “++” “++” “++” 65 “+++” 66 “++++” 67 “++++” 68 “++++” 69 “++++” 70 “++++” 71 “++++” 72 “++++” 73 “++++” “+” “++” “++” 74 “++++” “++” “++” “+” 75 “+++” 76 “++++” 77 “+++” 78 “++++” 79 “+++” 80 “++++” 81 “++++” 82 “++++” 83 “++++”

84 “++++” 85 “++++” 86 “++++” 87 “++++” 88 “++++” 89 “++++” 90 “+++” 91 “++++” 92 “++++” 93 “++++” “+” “++” “+” 94 “++++” “+” “++” “+” 95 “++++” 96 “++++” 97 “++++” 98 “+++” 99 “+++” 100 “+++” 101 “++++” “+” “++” “+” 102 “++++” 103 “++++” 104 “++++” 105 “+++” 106 “++++” 107 “++++” 108 “++++” 109 “++++” 110 “++++”

Legenda para a Tabela 2 AUC oral h*uM %F Ue% po n=3

“+” <0,5h.µM <10% <0,5% “++” 0,5<=x<=1h.µM 10<=x<=30% 0,5<=x<=5% “+++” >1h.µM >30% >5%

HAI nM <50 “++++” 50-200 “+++” 201-1000 “ ++” >1000 “ +”

[0205] A partir da descrição anterior, um indivíduo versado na técnica pode facilmente comprovar as características essenciais desta invenção, e sem divergir do âmbito e escopo da mesma, pode realizar várias alterações e modificações da invenção para adaptá-la aos vários usos e condições.

Claims (36)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (I) CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é CH3, CF3 ou Cl; R2 é F, Cl, OR’ ou H; R3, R4 e R5 são independentemente H, F, Cl, Br, cicloalquila C3-6, OR’, - N(alquila C1-6)2, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquila C1-6 (opcionalmente substituída por até sete átomos de flúor, até um hidróxi, até uma -N(alquila C1-6)2, e até uma - alquila O-C1-6); desde que nem todos R3, R4 e R5 sejam hidrogênio simultaneamente. R6 é H ou F; R’ é independentemente H ou alquila C1-6 opcionalmente substituída por até sete átomos de flúor;

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é CH3 ou CF3.

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é CH3.

4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é CH3 ou CF3; R2 é H;

R3 é F; R4 é CH3, Cl, Br, vinila, CF3, F ou H; R5 é F ou H; e R6 é H.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de ser (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-Difluoro-3,4'-dimetil-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de ser (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4'-Chloro-3',5'-difluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de ser (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4'-Bromo-3',5'-difluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de ser (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-Difluoro-3-metil-4'-vinil-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de ser (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3'-Fluoro-3-metil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de ser (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3'-Fluoro-3-metil-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de ser (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-Hidróxi(3',4',5'-trifluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)- 6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de ser (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-Difluoro-3-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-

il)(hidróxi)metil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de ser (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-Difluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)(hidróxi)metil)- 6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol.

14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de servir para uso como um medicamento.

15 Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de servir para uso na prevenção ou tratamento de uma doença ou afecção melhorada pela inibição da função ou atividade de FimH.

16. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de servir para uso na prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana, doença de Crohn (DC) e Doença Inflamatória Intestinal (DII).

17. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de servir para uso na prevenção ou tratamento de infecção do trato urinário (ITU).

18. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de servir para uso na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença ou afecção melhorada pela inibição da função ou atividade e FimH.

19. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de servir para uso na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana, doença de Crohn (DC) e Doença Intestinal Inflamatória (DII).

20. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de servir para uso na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de infecção do trato urinário.

21. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 junto a um carreador farmaceuticamente aceitável.

22. Método de inibição da função de FimH CARACTERIZADO pelo fato de que compreende colocar FimH em contato com um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

23. Método de tratamento de uma doença mediada por FimH CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, a um paciente humano em necessidade do mesmo.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença é escolhida a partir de uma infecção bacteriana, doença de Crohn (DC) e Doença Inflamatória Intestinal (DII).

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita infecção bacteriana é uma infecção do trato urinário.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita infecção do trato urinário é recorrente.

27. Método, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita infecção do trato urinário é crônica.

28. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita infecção bacteriana é uma infecção bacteriana resistente a antibiótico.

29. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença é doença de Crohn.

30. Método de tratamento de uma doença mediada por FimH CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração de: a. uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13; e b. outro agente terapêutico.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença é Infecção do Trato Urinário.

32. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença é Doença de Crohn.

33. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença é Doença Inflamatória Intestinal.

34. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 formulado para administração oral (PO).

35. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita composição é escolhida a partir de um comprimido e uma cápsula.

36. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, formulado para administração tópica.