JP7362749B2 - ポリエチレングリコール抱合薬ならびにその製造方法および使用 - Google Patents

Description

本開示は、医薬の技術分野に属し、ポリエチレングリコール抱合薬、その製造のための方法およびその使用に関する。

ポリマー抱合薬は、薬物研究において重要な方向性である。薬物分子の水溶解度はポリマー抱合により高めることができ、このことはパクリタキセル、カンプトテシンまたはプラチナなどの極めて低溶解度の分子には非常に重要である。ほとんどの低分子薬物は、血液循環中に数分間留まるに過ぎないが、ポリマー抱合薬は数１０時間または数百時間またはさらにはそれより長く留まることができ、これは罹患部位の毛細血管漏出により生じる「浸透促進および保持」効果、すなわち、ＥＰＲ効果の生成または増強に有益である。ポリマー抱合薬は流体力学的体積が大きくなるために、薬物の腎臓排出が弱まり、これらの薬物は酵素分解から保護され、血漿中の薬物の半減期は長くなり、薬物のバイオアベイラビリティは高まる。さらに、これらの薬物は、ＥＰＲ受動的ターゲティングまたは能動的ターゲティングにより罹患器官、組織または細胞において高度に濃縮することができ。それにより、低分子薬物が体中に拡散することによって引き起こされる有毒な副作用が大幅に軽減される。加えて、ポリマー抱合薬は、薬物の細胞吸収を、リソソームへの薬物送達の助けとなるエンドサイトーシス経路に限定することができ、それにより、ｐ－糖タンパク質ポンプにより引き起こされる薬物耐性が回避され、ポリマー抱合薬はまた、免疫機能を刺激することまたは回復させることができ、これが抗癌抱合薬では、癌細胞を死滅させる助けとなる。

ポリエチレングリコール抱合薬は、ポリマー抱合薬の最も成功が見込める方向性の１つである。現在、上市に向けＦＤＡにより承認された１２のポリエチレングリコール抱合薬があり、それらの半数が癌関連のものである。米国のＥＮＺＯＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社は、ポリエチレングリコール抱合ＳＮ－３８（ＥＮＺＮ－２２０８）を開発し、それを第ＩＩＩ相臨床試験に進めている。加えて、米国のＮＥＫＴＡＲ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ社は、ポリエチレングリコール抱合イリノテカン（ＮＫＴＲ－１０２）を、これに関するＮＤＡがＥＵに提出され、第ＩＩＩ相臨床試験も米国で行われ、これは脳に転移する乳癌に対して特殊な効果を有する。

既存のポリエチレングリコール抱合薬は以下の問題を有する：薬物負荷量の増大により、生理食塩水中のポリエチレングリコール抱合薬（特に、４－アームまたは８－アームポリエチレングリコール抱合薬）の溶解は、通常、極めて悪いか、またはポリエチレングリコール抱合薬は全く不溶性となることすらあり、これにより、液体製剤（例えば、担体として生理食塩水を用いる注射剤）中でのそれらの濃度を制限し、従って、薬物の適用に不便となる。

本開示によれば、ポリエチレングリコール抱合薬（例えば、４－アームまたは８－アームポリエチレングリコール抱合薬）上の特定の位置にシングルアームポリエチレングリコールをカップリングさせることにより、生理食塩水中のポリエチレングリコール抱合薬の溶解度は大きく改善することができ、よって、上記の技術上の問題を解決することができる。

ポリエチレングリコール抱合薬
１つの側面によれば、本願は、式Ｉのポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩に関する。

本開示のポリエチレングリコール抱合薬において、複数の同一または異なる薬物分子が、架橋鎖としてアミノ酸またはポリペプチドを、および架橋橋としてアミノ基を有するジカルボン酸（例えば、２個のカルボキシル基を有する天然アミノ酸）を使用することにより、一緒に抱合される。薬物の種類、比率および薬物負荷量は調節可能である。ＰＥＧ２の導入は、生理食塩水中のポリエチレングリコール抱合薬の溶解度を大きく改善することができる。

式（Ｉ）において、ＰＥＧ１は、シングルアームまたはマルチアーム（例えば、４－アームまたは８－アーム）ポリエチレングリコールセグメントであり、その数平均分子量は、５ｋ～４０ｋ、例えば、５ｋ～１０ｋまたは１０ｋ～４０ｋであり得、例えば、約５ｋ、約１０ｋ、約２０ｋ、約３０ｋ、または約４０ｋであり得；ｊは、ＰＥＧ１のアームの数、例えば、１、４、または８を表す。

Ｘは、架橋基を表し、ここでは、

であり、ここで、ｎは２または３である。Ｊが１より大きい場合（例えば、４または８）、複数（例えば、４または８など）のＸが同時に存在し、この場合、これらのＸは同じまたは異なる。

Ｍは、アミノ酸残基またはポリペプチド、すなわち、Ｇ、ＧＧ、ＧＬＧ、ＧＦＡ、ＧＬＡまたはＧＦＬＧを表す。Ｊが１より大きい場合（例えば、４または８）、複数（例えば、４または８）のＭが同時に存在し、この場合、Ｍは同じまたは異なる。

ＰＥＧ２は、シングルアームポリエチレングリコールセグメントを表し、これはアミド結合を介してＹに連結される。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ２は、末端アミノ基を介してＹ上のカルボキシル基と反応してアミド結合を形成する。あるいは、ＰＥＧ２は、末端カルボキシル基を介してＹ上のアミノ基と反応してアミド結合を形成する。ＰＥＧ２の分子量は、２ｋ～４０ｋ、例えば、２ｋ～３ｋ、３ｋ～５ｋ、５ｋ～１０ｋまたは１０ｋ～４０ｋであり得、例えば、約２ｋ、約３ｋ、約５ｋ、約１０ｋ、または約４０ｋであり得る。

Ｙは、

を表す。あるいは、ｊは１より大きくてよく（例えば、４または８）、この場合、複数（例えば、４または８）のＹが同時に存在し、これらのＹは同じであっても異なってもよい。

ＷはＱであり得、その構造は、

であり、ここで、Ｚ０は、

から選択されてよく；複数のＺ０が同時に存在する場合、それらのＺ０は同じであっても異なってもよい。

Ｑは、２つの同じ薬物分子を含んでなっても、または２つの異なる薬物分子を含んでなってもよく、すなわち、ＡＣ１およびＡＣ２は同じであっても異なってもよい。これら２つの薬物分子は、架橋鎖（Ｎ１、Ｎ２）としてのアミノ酸またはポリペプチド、および架橋橋（Ｚ０）としてのアミノ基を有するジカルボン酸により連結される。

グルタミン酸、アスパラギン酸またはその誘導体などの、２個のカルボキシル基を有する天然アミノ酸が架橋橋として選択され得る。グルタミン酸誘導体またはアスパラギン酸誘導体は、末端にアミノ基を有する長鎖をグルタミン酸またはアスパラギン酸のアミノ基に接続することによって形成される誘導体、例えば、Ｂｏｃ－ＮＨ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－グルタミン酸またはＢｏｃ－ＮＨ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－アスパラギン酸であり得る。グルタミン酸誘導体またはアスパラギン酸誘導体はまた、グルタミン酸またはアスパラギン酸を含んでなるジペプチド、例えば、グルタミン酸グリシンまたはグリシングルタミン酸であってもよい。

本開示において、グルタミン酸が架橋橋Ｚ０として使用される場合、グルタミン酸骨格の５位のカルボキシル基に連結された架橋鎖ＮはＮ１と見なされ、グルタミン酸骨格の１位のカルボキシル基に連結された架橋鎖はＮ２と見なされ；相応に、架橋鎖Ｎ１に連結された薬物分子ＡＣはＡＣ１と見なされ、架橋鎖Ｎ２に連結された薬物分子ＡＣはＡＣ２と見なされる。同様に、アスパラギン酸が架橋橋Ｚ０として使用される場合、アスパラギン酸骨格の４位のカルボキシル基に連結された架橋鎖ＮはＮ１と見なされ、アスパラギン酸骨格の１位のカルボキシル基に連結された架橋鎖はＮ２と見なされ；相応に、架橋鎖Ｎ１に連結された薬物分子ＡＣはＡＣ１と見なされ、架橋鎖Ｎ２に連結された薬物分子ＡＣはＡＣ２と見なされる。このパターンはまた、グルタミン酸誘導体またはアスパラギン酸誘導体が架橋橋Ｚ０として使用される場合にも当てはまり得る。よって、Ｑは、

から選択され得る。

さらに、２つ以上の薬物分子を含んでなるより高次の中間体は、基本構成単位としてのＱおよび架橋橋（Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４）としてのアミノ基を有するジカルボン酸を用いて構築され得る。従って、Ｗはまた、

から選択され得る。

Ｊが１より大きい場合（例えば、４または８）、複数（例えば、４または８）のＷが同時に存在し、この場合、Ｗは同じであっても異なってもよい。

Ｚ０と同様に、２個のカルボキシル基を有する天然アミノ酸、例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸またはその誘導体などが、架橋橋Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４として選択され得る。よって、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のそれぞれは独立に、

から選択される。

Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は同じであっても異なってもよく、複数のＺ１、複数のＺ２、複数のＺ３、または複数のＺ４が同時に存在する場合、Ｚ１は同じもしくは異なり、Ｚ２は同じもしく異なり、Ｚ３は同じもしく異なり、またはＺ４は同じもしくは異なる。

いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、またはＺ４はグルタミン酸である。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、またはＺ４により連結された２つの中間体が異なる構造を有する場合、立体障害を考慮して、嵩の高い方の中間体は、グルタミン酸骨格の５位のカルボキシル基に連結されるように選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、またはＺ４はアスパラギン酸である。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、またはＺ４により連結された２つの中間体が異なる構造を有する場合、立体障害を考慮して、嵩の高い方の中間体は、アスパラギン酸骨格の４位のカルボキシル基に連結されるように選択することができる。このパターンは、グルタミン酸誘導体またはアスパラギン酸誘導体が架橋橋Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４として使用される場合にも当てはまり得る。

薬物分子と架橋橋の間の架橋鎖であるＮ１、Ｎ２、Ｎ３、およびＮ４は、アミノ酸残基またはポリペプチドであり得る。Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３およびＮ４はそれぞれ独立に、Ｇ、ＧＧ、ＧＬＧ、ＧＦＡ、ＧＬＡ、またはＧＦＬＧであり得る。Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、およびＮ４は同じであっても異なってもよく、複数のＮ１、複数のＮ２、複数のＮ３、または複数のＮ４が同時に存在する場合、Ｎ１は同じもしくは異なり、Ｎ２は同じもしく異なり、Ｎ３は同じもしく異なり、またはＮ４は同じもしくは異なる。

ＡＣ１、ＡＣ２、ＡＣ３、およびＡＣ４は、薬物分子（例えば、抗腫瘍活性を有する薬物分子）である。ＡＣ１、ＡＣ２、ＡＣ３およびＡＣ４は、同じであっても異なってもよい、複数のＡＣ１、複数のＡＣ２、複数のＡＣ３、または複数のＡＣ４が同時に存在する場合、ＡＣ１は同じもしくは異なり、ＡＣ２は同じもしくは異なり、ＡＣ３は同じもしくは異なり、またはＡＣ４は同じまたは異なる。

本開示において、ポリエチレングリコールで抱合されるのに好適な有効成分は、少なくとも１つのアミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基またはアシル基を有する薬物分子、例えば、少なくとも１つのアミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基またはアシル基を有する抗腫瘍活性を有する薬物分子、例えば、以下の意味を表すＭＫ２、ＬＰＴ、ＰＣＢ、ＳＢ７、ＰＫＩ、およびＮＰＢであり得る。

いくつかの実施形態において、ＰＥＧ１は、５ｋ～１０ｋの数平均分子量を有するシングルアームポリエチレングリコールセグメント、または１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘは、

を表し；Ｍは、Ｇ、ＧＬＧ、またはＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２の数平均分子量は、２ｋ～３ｋまたは３ｋ～５ｋであり；Ｙは、

を表し；
Ｗは、Ｑ、すなわち、

であり、ここで、Ｎ１およびＮ２は両方ともＧＦＬＧまたはＧＬＧであり、かつ、ＡＣ１およびＡＣ２は、
ＡＣ１がＭＫ２であって、ＡＣ２がＬＰＴである組合せ、
ＡＣ１がＬＰＴであって、ＡＣ２がＳＢ７である組合せ、
ＡＣ１がＰＣＢであって、ＡＣ２がＳＢ７である組合せ、および
ＡＣ２がＳＢ７であって、ＡＣ１がＰＣＢである組合せ
から選択され；
好ましくは、ポリエチレングリコール抱合薬は、

好ましくは、

の数平均分子量は５ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は２ｋである；

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は２ｋである；

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は２ｋである；

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は２ｋである；または

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は２ｋである、
である。

いくつかの実施形態において、ＰＥＧ１は、１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘは、

を表し；Ｍは、ＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２の数平均分子量は２ｋ～３ｋであり；Ｙは、

を表し；
Ｗは、

を表し、Ｚ１は、

であり、かつ、Ｑは、

であり、
Ｎ１およびＮ２は両方ともＧＦＬＧであり、かつ、ＡＣ１およびＡＣ２は、
ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＳＢ７である組合せ、
ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＬＰＴである組合せ、
ＡＣ１がＰＣＢであって、ＡＣ２がＳＢ７である組合せ、かつ、
ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＰＣＢである組合せ
から選択され、
好ましくは、ポリエチレングリコール抱合薬は、

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は２ｋである；

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は２ｋである；

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は２ｋである；または

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は２ｋである、
である。

いくつかの実施形態において、ＰＥＧ１は、１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘは、

を表し；Ｍは、ＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２の数平均分子量は２ｋ～３ｋであり；Ｙは、

を表し；
Ｗは、

を表し、ここで、Ｚ１は、

であり、Ｑは、

を表し、Ｎ１、Ｎ２、およびＮ３は総てＧＦＬＧであり、かつ、ＡＣ１、ＡＣ２、およびＡＣ３の組合せは、
ＡＣ１がＰＣＢであって、ＡＣ２がＳＢ７であって、ＡＣ３がＰＫＩである組合せ、
ＡＣ１およびＡＣ２がＰＣＢであって、ＡＣ３がＳＢ７である組合せ、
ＡＣ１およびＡＣ２がＮＰＢであって、ＡＣ３がＳＢ７である組合せ、または
ＡＣ１およびＡＣ２がＳＢ７であって、ＡＣ３がＰＣＢである組合せ
であり；
好ましくは、ポリエチレングリコール抱合薬は、

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は２ｋである；

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は２ｋである；

Ｒは、８－アームポリエチレングリコールのコア構造であり；好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は２ｋである；または

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は２ｋである、
である。

いくつかの実施形態において、ＰＥＧ１は、１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘは、

を表し；Ｍは、ＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２の数平均分子量は２ｋ～３ｋまたは３ｋ～５ｋであり；Ｙは、

を表し；
Ｗは、

を表し、ここで、Ｚ２は、

であり、Ｚ１は、

であり、Ｑは、

であり、Ｎ１およびＮ２は両方ともＧＦＬＧであり、かつ、ＡＣ１およびＡＣ２は、
ＡＣ１がＬＰＴであって、ＡＣ２がＳＢ７である組合せ、および
ＡＣ１がＰＣＢであって、ＡＣ２がＳＢ７である組合せ
から選択され；
好ましくは、ポリエチレングリコール抱合薬は、

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は３ｋまたは５ｋである；または

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は２ｋである、
である。

いくつかの実施形態において、ＰＥＧ１は、１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘは、

を表し；Ｍは、ＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２の数平均分子量は２ｋ～３ｋまたは３ｋ～５ｋであり；Ｙは、

を表し；
Ｗは、

を表し、ここで、Ｚ２は、

であり、Ｚ１は、

であり、Ｑは、

であり、Ｎ１およびＮ２は両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１はＰＣＢであり、かつ、ＡＣ２はＳＢ７であり；
好ましくは、ポリエチレングリコール抱合薬は、

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は３ｋである、
である。

いくつかの実施形態において、ＰＥＧ１は、１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘは、

を表し；Ｍは、ＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２の数平均分子量は２ｋ～３ｋまたは３ｋ～５ｋであり；Ｙは、

を表し；
Ｗは、

を表し、ここで、Ｚ２は、

であり、Ｚ１は、

であり、Ｑは、

であり、Ｎ１、Ｎ２およびＮ３は総てＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２は両方ともＰＣＢであり、かつ、ＡＣ３はＳＢ７であり；
好ましくは、ポリエチレングリコール抱合薬は、

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は３ｋである、
である。

いくつかの実施形態において、ＰＥＧ１は、１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメント；Ｘは、

を表し；Ｍは、ＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２の数平均分子量は２ｋ～３ｋまたは３ｋ～５ｋであり；Ｙは、

を表し；
Ｗは、

を表し、ここで、Ｚ２およびＺ１は、

であり、Ｑは、

であり、ＡＣ１およびＡＣ２はＬＰＴであり、かつ、ＡＣ３はＰＫＩであり；
好ましくは、ポリエチレングリコール抱合薬は、

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は３ｋである、
である。

いくつかの実施形態において、ＰＥＧ１は、１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘは、

を表し；Ｍは、ＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２の数平均分子量は２ｋ～３ｋまたは３ｋ～５ｋであり；Ｙは、

を表し；Ｗは、

を表し、ここで、Ｚ３は、

であり、Ｚ２およびＺ１は、

であり、Ｑは、

であり、Ｎ１、Ｎ２およびＮ３はＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２はＬＰＴであり、かつ、ＡＣ３はＰＣＢであり；
好ましくは、ポリエチレングリコール抱合薬は、

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は３ｋである、
である。

いくつかの実施形態において、ＰＥＧ１は、１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘは、

を表し；Ｍは、ＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２の数平均分子量は２ｋ～３ｋまたは３ｋ～５ｋであり；Ｙは、

を表し；Ｗは、

を表し、ここで、Ｚ２は、

であり、Ｚ１は、

であり、Ｑは、

であり、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３およびＮ４はＧＦＬＧ、ＡＣ１、ＡＣ２およびＡＣ３はＰＣＢ、であり、かつ、ＡＣ４はＳＢ７であり；
好ましくは、ポリエチレングリコール抱合薬は、

好ましくは、

の数平均分子量は４０ｋであり；好ましくは、

の数平均分子量は２ｋである、
である。

本開示のポリエチレングリコール抱合薬は、以下の化合物から選択され得る。

製法方法および中間体
本願はまた、本開示のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩を製造するための方法であって、以下の工程：
Ｓ１：アミノ基を有する中間体

ここで、少なくとも１つのアミノ基はＭ上に位置する、を製造する工程、および
Ｓ２：カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有するＰＥＧ１と中間体

のアミド化反応を行って請求項１～１２のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール抱合薬を得る工程
を含み；
好ましくは、Ｓ１は、以下の工程：
工程（１）：Ｗを製造する工程；
工程（２）：原料Ｗおよびアミノ基を有するジカルボン酸を用いてアミド化反応を行って中間体Ｗ－Ｙ－ＣＯＯＨを得る工程；
工程（３）：中間体Ｗ－Ｙ－ＣＯＯＨとアミノ基を有するＰＥＧ２をアミド化反応によって連結して中間体Ｗ－Ｙ－ＰＥＧ２を得る工程；および
工程（４）：原料、すなわち、中間体Ｗ－Ｙ－ＰＥＧ２、アミノ酸またはポリペプチド、およびアミノ基を有するジカルボン酸を用いてアミド化反応を行って中間体

を製造する工程
を含んでなり；
ここで、ＰＥＧ１、ＰＥＧ２、Ｙ、Ｗ、およびＭは、請求項１～１２のいずれか一項に定義される通りである、方法にも関する。

本願はまた、本開示のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩を製造するための別法であって、以下の工程：
Ｓ１：中間体

を製造する工程、および
Ｓ２：アミノ基を有するＰＥＧ２とＹをアミド化反応によって連結して請求項１～１２のいずれか一項に定義される通りであるポリエチレングリコール抱合薬を得る工程
を含み；
好ましくは、Ｓ１は、以下の工程：
工程（１）：Ｗを製造する工程；
工程（２）：Ｗを、アミノ基を有するジカルボン酸のカルボキシル基と反応させて中間体Ｗ－Ｙ－ＣＯＯＨを得る工程；
工程（３）：原料、すなわち、中間体Ｗ－Ｙ－ＣＯＯＨおよびアミノ酸またはポリペプチドを用いてアミド化反応を行ってアミノ基を有する中間体

ここで、少なくとも１つのアミノ基はＭ上に存在する、を製造する工程；および
工程（４）：原料、すなわち、中間体

およびカルボキシル基または活性化カルボキシル基を有するＰＥＧ１を用いてアミド化反応を行って中間体

を製造する工程
を含んでなり；
ここで、ＰＥＧ１、ＰＥＧ２、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｍ、およびｊは上記に定義される通りである、方法にも関する。

上記の２つの方法に関して、工程（１）のＷは、以下の方法により製造され得る：
ＰＥＧ１、ＰＥＧ２、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｍ、およびjが請求項１～１２のいずれか一項に定義される通りであり、
（１）ＷがＱである場合には、原料、すなわち、薬物、アミノ酸またはポリペプチド、およびアミノ基を有するジカルボン酸を用いてアミド化反応を行ってＱを製造することを含む方法；
（２）Ｗが

である場合には、原料、すなわち、薬物、アミノ酸またはポリペプチド、およびアミノ基を有するジカルボン酸を用いてアミド化反応を行ってＱを製造すること；原料Ｑおよびアミノ基を有するジカルボン酸を用いてアミド化反応を行ってＷを製造することを含んでなる方法；
（３）Ｗが

である場合には、原料、すなわち、薬物、アミノ酸またはポリペプチド、およびアミノ基を有するジカルボン酸を用いてアミド化反応を行ってＱを製造すること；薬物、およびアミノ酸またはポリペプチドを原料として用いることによりＮ３－ＡＣ３および場合によりＮ４－ＡＣ４を製造すること；原料、すなわち、Ｑ、Ｎ３－ＡＣ３、場合により、Ｎ４－ＡＣ４、およびアミノ基を有するジカルボン酸を用いてアミド化反応を行ってＷを製造することを含んでなる方法。

本開示において、各中間体は、アミド化反応により製造され得る。アミド化反応は選択性が高く、反応速度が大きく、異性体副生成物が少なく、従って、この合成法により得られる生成物は、高い収率および高い反応速度を有する。

反応の特異性を高めるために、アミノ酸またはポリペプチド上のアミノ基は、アミド化反応前に保護基で保護され得る。保護基はアルコキシカルボニル保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ)、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ)、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ)、およびトリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）であり得る。反応後、アミノ基は脱保護され得る。

アミノ酸またはポリペプチドと薬物のアミド化反応は、ポリペプチドの縮合試薬の存在下で行うことができる。縮合試薬はＨＯＢＴまたはＨＢＴＵであり得る。この反応中に、アルカロイドＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）も添加してもよい。反応温度は好ましくは－１０℃～１０℃、より好ましくは－４℃～４℃である。

アミノ基を有するジカルボン酸のアミド化反応の前に、アミノ基およびカルボキシ基は保護基で保護することができる。アミノ基に対する保護基は、上述のアルコキシカルボニルアミノ保護基から選択することができる。カルボキシル基に対する保護は、カルボキシル基のエステル化により達成可能である。アミド化反応は、ＰｙＡＯＰの存在下で行うことができる。この反応中に、２，４，６－トリメチルピリジンも添加してよい。反応温度は好ましくは－１０℃～１０℃である。

本願はまた、以下の構造のうちいずれか１つを有する化合物にも関する。

これらの化合物は、本開示のポリエチレングリコール抱合薬の製造のための中間体として使用可能である。よって、本願はまた、本開示に従うポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩の製造におけるこれらの化合物の使用にも関する。

医薬組成物および医薬適用
１つの側面において、本願は、治療上および／または予防上有効な量の本開示に従うポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物を提供し；好ましくは、この組成物はまた、１以上の薬学上許容可能な賦形剤、例えば、担体および／またはビヒクルを含む。担体および／またはビヒクルとしては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清タンパク質などの血清タンパク質、リン酸塩などのバッファー物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリドの混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース材料、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、密蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、およびラノリンが挙げられる。

医薬組成物は、薬学上許容可能ないずれの投与形として製造してもよい。医薬組成物はまた、このような治療を必要とする個体に、経口投与、非経口投与、直腸投与または肺投与などのいずれの好適な投与法によって適用してもよい。経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒などの従来の固体製剤として作製してもよく、それはまた経口溶液および経口懸濁液、およびシロップなどの経口液体として製造してもよい。医薬組成物が経口製剤として使用される場合、好適な増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などが添加可能である。非経口投与の場合、医薬組成物は、注射溶液、注射用無菌粉末、および注射用濃縮溶液を含む注射製剤として作製してよい。医薬組成物が注射製剤として作製される場合、それらは現在の製薬分野の従来法によって生産され得る。注射製剤の場合、添加剤を添加する必要はなく、またはその薬物の性質に応じて適当な添加剤を添加してもよい。直腸投与の場合、医薬組成物は坐剤などとして作製してよい。肺投与の場合、医薬組成物は、吸入薬またはスプレーとして作製してよい。好ましくは、本開示の医薬組成物は、注射溶液などの注射製剤として作製してよい。あるいは、生理食塩水が注射溶液の担体として使用される。

本願はまた、本開示に従うポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩、または本開示の医薬組成物を含んでなる注射溶液を提供する。好ましくは、生理食塩水は、注射溶液の担体として使用される。

１つの側面において、本願は、疾患（例えば、癌）を治療および／または予防するための薬剤の製造における本開示のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供する。疾患は、ポリエチレングリコール抱合薬中の有効成分により治療される疾患を指す。

本開示において、癌は、限定されるものではないが、結腸癌、白血病、リンパ腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、髄芽細胞腫（medulloblastoma）、神経膠腫、乳癌、腺腫／カルチノイド、副腎皮質癌、膵島細胞癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、結腸直腸癌、皮膚癌、食道癌、眼癌、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、黒色腫、カポジ肉腫、腎臓癌、口腔癌、肺癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、副甲状腺陰茎癌(parathyroid penile cancer)、前立腺癌、尿道癌、膣癌、外陰癌、肛門癌、肉腫など（上述の癌の転移を含む）を含む細胞増殖を特徴とする病態を指す。

１つの側面において、本願は、疾患（例えば、癌)を治療および／または予防するための方法であって、有効量の本開示のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする個体に投与することを含む方法を提供する。投与計画は、最適な所望の応答を提供するように調整可能である。例えば、単一量の薬物を投与してもよいし、数回の分割用量を経時的に投与してもよいし、または用量は治療の切迫度により比例的に低減または増加させることができる。用量値は緩和する病態のタイプおよび重症度によって変わる場合があり、単一用量または複数用量を含み得ることに留意されたい。さらに、特定の個体に対して、具体的な投与計画は、個体の必要および組成物の投与者または組成物の投与の監督者の専門的判断に応じて経時的に調整されるべきであることが理解されるべきである。

本開示において、「個体」は、ヒトまたは非ヒト動物を含む。例示的ヒト個体としては、ヒト個体（患者と呼ぶ）または本明細書に記載ものなどの疾患に罹患している通常の個体が挙げられる。本開示において、「非ヒト動物」には、総ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば、鳥類、両生類、および爬虫類）および哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、家畜および／または飼育動物（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、およびブタ）が含まれる。

用語の定義
以下にそうではないことが定義されない限り、本明細書に使用される総ての技術用語および科学用語の意味は、当業者により通常理解されているものと同じであることを意図する。本明細書で使用される技術という場合には、当業者に自明の技術的変更または等価の技術的置き換えを含め、当技術分野で一般に理解されている技術を指すことを意図する。以下の用語は当業者に十分に理解されていると考えられるが、本開示をより良く説明するために以下の定義をさらに示す。

本明細書において使用する場合、「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールの略語であり、シングルアームポリエチレングリコール、マルチアームポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体、例えば、末端にアミノ基またはカルボキシル基などの反応性官能基を有する誘導体を含め、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－の繰り返し単位を有するホモポリマーを指す。本開示において、マルチアームポリエチレングリコールのアームは、好ましくは、同じ重合度を有する。マルチアームポリエチレングリコールの分子量に関して、分子量は、各アームの総分子量を意味する。本開示の構造式において、ポリエチレングリコールの繰り返し単位の下付き文字の中の文字「ｍ」または「ｎ」は、ポリエチレングリコールの重合度を表す。ポリエチレングリコールがマルチアームポリエチレングリコールである場合、文字「ｍ」または「ｎ」は、各アームの重合度を表す。

本明細書において使用する場合、本開示の化合物の「薬学上許容可能な塩」としては、塩酸塩、ヘキサフルオロホスフェート、およびメグルミン塩などの化合物の酸付加塩および塩基付加塩を含む。

本明細書において使用する場合、構造式中の波線「

」は、その構造式により表される構造に別の基が結合される位置を意味する。

本明細書において使用する場合、用語「有効量」は、投与された後に、処置される疾患の１以上の症状をある程度まで軽減する化合物の量を指す。

本明細書において使用する場合、用語「治療する」は、このような用語が適用される疾患もしくは病態、またはこのような疾患もしくは病態の１以上の症状の進行を逆転させる、緩和する、もしくは阻害する、あるいは疾患もしくは病態またはこのような疾患もしくは病態の１以上の症状を予防することを意味する。

有益な効果
本開示のポリエチレングリコール抱合薬は、高い薬物負荷能および良好な溶解度を達成し得る。本開示の製造方法によって、本開示のポリエチレングリコール抱合薬は効果的かつ好都合に製造され得る。

本開示の実施形態は、添付の図面および実施例とともに以下に詳細に説明する。しかしながら、当業者は、以下の図面および実施例が本開示を単に説明するために使用され、本発明の範囲を限定するために使用されるものではないことを理解するであろう。本開示の種々の目的および有利な側面は、添付の図面および以下の好ましい実施形態の詳細な説明に基づけば、当業者には明らかとなろう。

図１は、実施例２５の実験結果を示す。図に示されるように、ボトルＡ内の化合物２４－６はなお黄色の塊状であり、ボトルＢ内の化合物２４－１２は完全に溶解し、黄色の透明な溶液の状態である。 図２は、実施例２６の実験結果を示す。図に示されるように、ボトルＡ内の化合物１８－１５８はなお黄色の塊状であり、ボトルＢ内の化合物１７－１４１は完全に溶解し、やや粘稠な透明黄色の溶液の状態である。 図３は、実施例２７の実験結果を示す。図に示されるように、ボトルＡ内の化合物１３－１４１はなお小さな黄色の塊状であり、ボトルＢ内の化合物２６－１８は完全に溶解し、透明黄色溶液の状態である。 図４は、実験例１の実験動物の体重成長曲線を示す。 図５は、実験例１の腫瘍成長曲線（体積）を示す。 図６Ａは、実験例１の各群の腫瘍組織の写真を示し、上から下へ、１９－８０群、ＳＢ７＋ＰＣＢ群、および生理食塩水群である。 図６Ｂは、実験例１の各群の腫瘍組織の写真を示し、上から下へ、１９－８０群、ＳＢ７＋ＰＣＢ群、および生理食塩水群である。 図６Ｃは、実験例１の各群の腫瘍組織の写真を示し、上から下へ、１９－８０群、ＳＢ７＋ＰＣＢ群、および生理食塩水群である。 図７は、実験例１の腫瘍重のヒストグラムである。 図８は、実験例１の薬物の腫瘍阻害率を示す。 図９は、実験例２の実験動物の体重成長曲線を示す。 図１０は、実験例２の腫瘍成長曲線（体積）を示す。 図１１Ａは、実験例２の各群の腫瘍組織の写真を示し、上から下へ、２３－１６１群、ＰＣＢ群、および生理食塩水群である。 図１１Ｂは、実験例２の各群の腫瘍組織の写真を示し、上から下へ、２３－１６１群、ＰＣＢ群、および生理食塩水群である。 図１１Ｃは、実験例２の各群の腫瘍組織の写真を示し、上から下へ、２３－１６１群、ＰＣＢ群、および生理食塩水群である。 図１２は、実験例２の腫瘍重のヒストグラムである。 図１３は、実験例２の薬物の腫瘍阻害率を示す。 図１４は、実験例３の実験動物の体重成長曲線を示す。 図１５は、実験例３の腫瘍成長曲線（体積）を示す。 図１６Ａは、実験例３の各群の腫瘍組織の写真を示し、上から下へ、生理食塩水群、１４－１１１群、およびＳＢ７＋ＰＣＢ群である。 図１６Ｂは、実験例３の各群の腫瘍組織の写真を示し、上から下へ、生理食塩水群、１４－１１１群、およびＳＢ７＋ＰＣＢ群である。 図１６Ｃは、実験例３の各群の腫瘍組織の写真を示し、上から下へ、生理食塩水群、１４－１１１群、およびＳＢ７＋ＰＣＢ群である。 図１７は、実験例３の腫瘍重のヒストグラムである。 図１８は、実験例３の薬物の腫瘍阻害率を示す。 図１９は、実験例４の動物の各群の体重成長曲線を示す。 図２０は、実験例４の動物の各群の腫瘍成長曲線（体積）を示す。 図２１は、投与後１７日目における、実験例４の動物の各群の腫瘍重を示す。

発明の具体的説明

本開示の実施形態を、実施例に関して以下に詳細に説明する。しかしながら、当業者は、以下の実施例が本開示を単に説明するために使用され、本開示の範囲を限定するために使用されるものではないことを理解するであろう。これらの実施例の中に特定の条件がない場合には、一般に、従来の条件下または製造者に推奨されている条件下で実施される。製造者が明示せずに使用される試薬または装置は総て、商業的に購入可能な従来の製品である。

実施例の略語の意味は次の通りである。

いくつかの原料の供給先および構造は次の通りである。

実施例１：化合物１－２０２の合成
１－９１

原料Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（８．０ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ、Ｎａｎｊｉｎｇ Ｙａｏｓｈｉから購入）および１０％Ｐｄ／Ｃ（パラジウム／炭素）触媒（１５０ｍｇ）を水素化反応器加えた後にＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させたところ、溶媒の高さは撹拌装置の上となり、その後、水素化反応装置を密閉し、「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ウォーターポンプを用いた約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は１８Ｐｓｉと読み取られ、その後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。翌日、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー)のモニタリングから反応が完了したことが判明した後に、後処理を行った。反応溶液を取り出し、稠密な珪藻土を充填した吸引漏斗に一様に滴下した。反応装置をＤＭＦ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、ＤＭＦを珪藻土に滴下して移した。珪藻土をそれが生成物を含まなくなるまでＤＭＦで洗浄した後、反応生成物を得た。

１－９３

生成物１－９１ Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＨ（１３．７３ｍｍｏｌ)、ラパチニブ（６．６５ｇ、１１．４４１ｍｍｏｌ、ＬＰＴと呼称)、ＨＢＴＵ（６．５１ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．３２ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ)に溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（８．５１ｍＬ、５１．４８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１０００ｍＬの分液漏斗に移し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し（２００ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせた後、飽和塩化ナトリウムによる洗浄を３回行い（１００ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過した。次の反応のために、濾液を濃縮し、蒸発乾固した後、真空炉で乾燥させた。

１－９９

生成物１－９３（１２．０７ｇ、１１．４４１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（４２ｍＬ)で溶解させた後、ＴＦＡ（８．４９ｍＬ、１１４．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌して一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、減圧下で蒸発乾固し、得られた乾燥生成物を次に適当な量の酢酸エチルで溶解させ、１０００ｍＬの分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）を加えて残留するＴＦＡを中和し、次いで、有機相を分離し、水相中の生成物を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせた後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、１００ｍＬに濃縮し、シリカゲル粉末（１２ｇ）をこの濃縮溶液に加え、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および４％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固、真空炉で乾燥させ、１１．２５ｇの生成物を得た。

１－９５

原料Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（４．５０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（８０ｍｇ）を水素化反応器に加えた後にＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させたところ、溶媒の高さは撹拌装置の上となり、その後、水素化反応装置を密閉し、「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ウォーターポンプを用いた約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は１８Ｐｓｉと読み取られ、その後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。翌日、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー)のモニタリングから反応が完了したことが判明した後に後処理を行った。反応溶液を取り出し、稠密な珪藻土を充填した吸引漏斗に一様に滴下した。反応装置をその反応装置が生成物を含まなくなるまでＤＭＦで洗浄した（２０ｍＬ×３）後、反応生成物を得た。

１－９７

生成物１－９５ Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＨ（７．７２ｍｍｏｌ)、ＭＫ－２２０６・２ＨＣｌ（２．９７ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、ＭＫ２と呼称)、 ＨＢＴＵ（３．５２ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．２５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（９０ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（６．６ｍＬ、２７．８１ｍｍｏｌ）を滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１０００ｍＬの分液漏斗に移し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し（２００ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせた後、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し（１００ｍＬ×３）、有機相脱水し、減圧下で蒸発乾固し、次いで、真空ボックス内で乾燥させ、次の反応のために８．１ｇの生成物を１４８．６％の収率で得た。

１－１０１

生成物１－９７（５．４５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（４５ｍＬ) で溶解させた後、ＴＦＡ（４．５９ｍＬ、６１．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌して一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、減圧下で蒸発乾固し、得られた乾燥生成物を次に酢酸エチル（３００ｍＬ）で溶解させ、１０００ｍＬの分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加えて残留するＴＦＡを中和し、次いで、有機相を分離し、水相中の生成物を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３)、得られた有機相を集め、フラスコの壁面に固着した生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）で洗浄し、集めた有機相を合わせ、減圧下で蒸発乾固し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および５％メタノール／２％アンモニア水／ジクロロメタンでの溶出の操作を行い、次いで、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより４．２９７ｇの生成物を８９．０％の収率で得た。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 782.30, [M+Na⁺] 804.25。

１－１０４

Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ－ＯｔＢｕ（３．９２ｇ、９．５２４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、ＤＭＦ（１０３ｍＬ) で溶解させた後、生成物１－９９ ＧＦＬＧ－ＬＰＴ（６．５ｇ、６．８０３ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（４．９７ｇ、９．５２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、２，４，６－トリメチルピリジン（０．９０ｍＬ、６．８０３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して、この低温で２日間反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１０００ｍＬの分液漏斗に移し、洗浄のために脱イオン水（２００ｍＬ）を加え、この反応フラスコを酢酸エチルで洗浄し、混合した相を分液漏斗内で激しく振盪し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（２００ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせた後、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３）による洗浄を３回行い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過した。濾液を濃縮し、操作ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および４％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより８．２ｇの生成物を８９．４％の収率で得た。

１－１０８

生成物１－１０４（８．２ｇ、６．０７９ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ)で溶解させた後、ＴＦＡ（４．５２ｍＬ、６０．７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌して一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、減圧下で蒸発乾固した後に、得られた乾燥生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解させ、次いで、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ)で沈澱させ、上清を廃棄し、この操作を２回繰り返し、沈澱を蒸発乾固し、秤量し、この生成物は超過重量であったので、カラム精製処理、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィーおよび５％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより５．２１ｇの生成物を６６．３７％の収率で得た。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 1292.30, [M+Na⁺] 1314.35。

１－１１１

生成物１－１０８（４．６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、ＤＭＦ（９０ｍＬ)で溶解させた後、生成物１－１０１（２．５３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（２．３６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２，４，６－トリメチルピリジン（０．４３ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下してこの低温で２日間反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、洗浄のために脱イオン水（２００ｍＬ）を加え、反応フラスコを酢酸エチルで洗浄し、混合した相を分液漏斗内で激しく振盪し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（２００ｍＬ×３)、次いで、壁面に付着した生成物をジクロロメタン（３０ｍＬ）とメタノール（６ｍＬ)の混合溶媒で洗い流し、得られた有機相を合わせた。濾液を濃縮し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および６％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより４．６ｇの生成物を７０．０％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.68 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.78-8.53 (m, 2H), 8.32-7.70 (m, 15H), 7.54-7.48 (m, 6H), 7.34-7.20 (m, 27H), 7.00 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.69-6.54 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.73 (d, J=20.0Hz, 1H), 4.54 (d, J=6.0Hz, 1H), 4.35-4.16 (m, 7H), 3.70-3.64 (m, 7H), 3.25-2.77 (m, 13H), 2.40-1.79 (m, 4H), 1.48-1.23 (m, 7H), 0.86-0.76 (m, 14H)。

１－１１５

生成物１－１１１（４．６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（５３ｍＬ)で溶解させた後、モルホリン（５．８５ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌して２時間反応させた。反応の終了時に、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加え、反応フラスコを酢酸エチルで洗浄し、混合した相を分液漏斗内で激しく振盪し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（２００ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせた後、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）による洗浄を３回行った。メタノール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えてフラスコの壁面に付着した反応生成物を溶解させ、得られた有機相生成物を合わせ、吸引濾過した。濾液を濃縮し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および７％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより３．１ｇの生成物を７５％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.86 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.75 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33-8.08 (m, 11H), 7.99-7.70 (m, 4H), 7.33-7.21 (m, 17H), 7.15-6.92 (m, 12H), 6.69-6.54 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.75-4.09 (m, 10H), 3.68-3.53 (m, 10H), 3.06-2.67 (m, 9H), 2.41-2.25 (m, 2H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 6H), 0.86-0.78 (m, 14H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 1833.90, [M+Na⁺] 1856.90。

１－１２６

Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（０．９６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、ＤＭＦ（７０ｍＬ)で溶解させた後、生成物１－１１５（２．９５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（１．１７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、２，４，６－トリメチルピリジン（０．２２ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を滴下してこの低温で３日間反応させた。反応の終了時に、反応溶液を２０００ｍＬの分液漏斗に移し、洗浄のために脱イオン水（２００ｍＬ）を加え、次いで、反応フラスコを酢酸エチルで洗浄し、混合した相を分液漏斗内で激しく振盪し、有機相を分離し、酢酸エチルで３回抽出し（２００ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）による洗浄を３回行い、有機相を濃縮し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および８％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより３．８ｇ（理論的重量：３．６１ｇ）の生成物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.62 (s, 1H), 9.80 (s, 2H), 8.70-8.45 (m, 5H), 8.26-8.15 (m, 8H), 7.86-7.63 (m, 15H), 7.45-7.26 (m, 8H), 7.13-6.85 (m, 17H), 5.19 (s, 2H), 4.68-4.45 (m, 6H), 4.21-4.08 (m, 8H), 3.69-3.52 (m, 8H), 2.82-2.72 (m, 11H), 2.43-2.13 (m, 3H), 1.68-1.46 (m, 4H), 1.31-1.16 (m, 14H), 0.78-0.69 (m, 15H)。

１－１３０

生成物１－１２６（３．６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ)で溶解させた後、ＴＦＡ（１．２０ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、ＴＦＡ（１２．３ｍＬ）を再び加え、得られた溶液をさらに４時間反応させた後に反応は終了し、反応溶液を濃縮し、減圧下で蒸発乾固し、秤量し、この生成物は超過重量であったので、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィーおよび８％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を含むカラム精製処理を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより２．４ｇの生成物を６８．２０％の収率で得た。

１－１３５

生成物１－１３０（２．２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、ＤＭＦ（４２ｍＬ) で溶解させた後、Ｍ－ＮＨ_２－２Ｋ．ＨＣｌ（１．９６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入(purchased form)）およびＰｙＡＯＰ（０．７２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２，４，６－トリメチルピリジン（０．２６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下してこの低温で３日間反応させた。反応の終了時に、反応溶液をエーテルで沈澱させ、上清を注ぎ出した後、反応溶液を再びｎ－ヘキサンで３回沈澱させ（１８０ｍＬ×３）、沈澱を吸引乾燥させた後、真空炉で乾燥させ、これにより４．２ｇの生成物（超過重量）を得た。

１－１４９

生成物１－１３５（４．０８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（４０ｍＬ) で溶解させた後、モルホリン（２．５６ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌して２．５時間反応させた。反応の終了時に、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１７０ｍＬ）で沈澱させ、再びｎ－ヘキサンで３回沈澱させ（１５０ｍＬ×３）、沈澱を吸引乾燥させ、乾燥させ、シリカゲル粉末（８ｇ）を加え、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィーおよび９％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより２．３ｇの生成物を６０％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.88 (s, 2H), 8.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.34-8.02 (m, 15H), 7.96-7.78 (m, 3H), 7.46 (dd, J=4.0, 8.0Hz, 3H), 7.13-7.07 (m, 24H), 6.92 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.69-6.54 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.73 (d, J=20.0Hz, 2H), 4.52-4.48 (m, 4H), 4.35-4.11 (m, 7H), 3.68-3.50 (m, 166H), 3.24-2.73 (m, 36H), 2.33-1.81 (m, 6H), 1.49-1.23 (m, 10H), 1.04 (t, J=8.0Hz, 2H), 0.86-0.78 (m, 8H)。

１－１５４

原料Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（０．４６ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５０ｍｇ）を水素化反応器に加えた後にＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させたところ、溶媒の高さは撹拌装置の上となり、その後、水素化反応装置を密閉し、「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ウォーターポンプを用いた約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は１８Ｐｓｉと読み取られ、その後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。翌日、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー)のモニタリングから反応が完了したことが判明した後に後処理を行った。反応溶液を取り出し、稠密な珪藻土を充填した吸引漏斗に一様に滴下した。反応装置をその反応装置が生成物を含まなくなるまでＤＭＦで洗浄した（１５ｍＬ×３）後、反応溶液１－１５４を得た。

１－１５５

生成物１－１５４ Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＨ（０．７８１ｍｍｏｌ)、生成物１－１４９（２．２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．３２ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１１ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（８０ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．４２ｍＬ、２．５１１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を取り出し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３５０ｍＬ）で沈澱させた後、再びｎ－ヘキサンで３回沈澱させ（１５０ｍＬ×３）、沈澱を吸引乾燥させ、乾燥させ、シリカゲル粉末（５ｇ）を加え、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィーおよび８％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより２．４ｇの生成物を９７．２％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 8.75 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.34-8.05 (m, 10H), 7.99-7.71 (m, 12H), 7.48-7.19 (m, 30H), 6.93 (d, J=4.0Hz, 3H), 6.68-6.54 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.73 (d, J=20.0Hz, 2H), 4.52 (s, 5H), 4.35-4.11 (m, 7H), 3.68-3.49 (m, 172H), 3.02-2.89 (m, 21H), 2.75-2.67 (m, 16H), 2.33-1.81 (m, 5H), 1.53-1.47 (m, 13H), 1.19-1.12 (m, 8H), 0.81-076 (m, 18H)。

１－１５８

生成物１－１５５（２．３５ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（３５ｍＬ) で溶解させた後、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、ＴＦＡ（１．８ｍＬ）を再び加え、得られた溶液をさらに４時間反応させた後、反応は終了し、反応溶液を濃縮し、減圧下で蒸発乾固し、秤量し、この生成物は超過重量であったので、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィーおよび１０％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を含むカラム精製処理の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．１ｇの生成物を４７．９％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.85 (s, 1H), 8.76-8.74 (m, 1H), 8.42-8.22 (m, 3H), 8.13-7.88 (m, 10H), 7.78-7.64 (m, 2H), 7.57-7.40 (m, 1H), 7.40-7.16 (m, 30H), 7.10-7.03 (m, 10H), 4.75-4.52 (m, 4H), 4.32-4.11 (m, 5H), 3.74-3.57 (m, 14H), 3.55-3.42 (m, 173H), 3.24-3.17 (m, 15H), 3.06-2.99 (m, 9H), 2.75-2.67 (m, 3H), 2.46-2.33 (m, 5H), 2.12-2.02 (m, 3H), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.58-1.48 (m, 5H), 1.27-1.18 (m, 1H), 0.87-076 (m, 18H)。
MALDI-TOF MS: 4315.73～4338.68。

１－２０２

生成物１－１５８（０．５５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ)で溶解させた後、高分子Ｍ－ＳＣＭ－５Ｋ（ロット番号：ＹＦ２７８Ｐ１１０）（０．５５７ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、Ｊｅｎｋｅｍから購入）を加え、この混合溶液を暗所、室温、最低速度で５日間撹拌した。反応を継続的モニタリング下に置き、反応が変化しなくなった際に反応を停止させた。反応溶液を減圧下で１０ｍＬに濃縮した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）で２時間沈澱させ、吸引乾燥させ、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および６％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより０．３４１９ｇの生成物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.68 (s, 1H), 9.86-9.85 (m, 1H), 8.75-8.70 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.27-7.88 (m, 17H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.34-7.11 (m, 30H), 5.27 (s, 2H), 4.75-4.70 (m, 2H), 4.56-4.54 (m, 5H), 4.37-4.22 (m, 3H), 4.11-4.01 (m, 10H), 3.89-3.81 (m, 12H), 3.79-3.68 (m, 33H), 3.57-3.51 (m, 594H), 3.24-3.17 (m, 20H), 3.06-3.01 (m, 5H), 2.76-2.68 (m, 3H), 2.66-2.60 (m,3H), 2.43-2.34 (m, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 3H), 1.30-1.24 (m, 4H), 0.86-0.77 (m,18H)。
MALDI-TOF MS: 9424.33～9499.87。

実施例２：化合物１７－１５９の合成
１７－１４４

ＢＯＣ－ＧＦＬＧ－Ｅ（ＯｔＢｕ）｛ＬＣ（ＥＥ）（ＯＢｎ）_４｝（０．２５４０ｇ、０．１６１７ｍｍｏｌ、本実施例では１６－１８０としても符番、その合成法については実施例９の９－１０３を参照）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０００ｇ）を反応器に加え、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解させた後、反応器内の空気をウォーターポンプにより真空状態になるまで抜き、この反応器に水素を０．１４ＭＰａの圧力まで導入した後、水素を排出し、反応器をウォーターポンプにより真空状態になるまでポンピングし、その後、水素を再び導入し、このような操作を３回繰り返し、最後に、水素を再び反応器に導入した後、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄し（２０ｍＬ×３)、濾液を次の工程のための原料として２５０ｍＬの丸底フラスコに注いだ。

１７－１４５

生成物１７－１０２（１．４０００ｇ、０．７４４０ｍｍｏｌ、その構造および合成法については、ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０７３６６２の実施例Ｍ－１０の化合物Ｌ－１０の合成を参照、なお、Ｂｏｃ－ＧＬＧ－ＯＢｎをＢｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎに置き換えたことが異なる)、ＨＢＴＵ（０．３６７９ｇ、０．９７０２ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．１３１１ｇ、０．９７０２ｍｍｏｌ）を、生成物１７－１４４（０．１９５７ｇ、０．１６１７ｍｍｏｌ)を含有するＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を－５℃で約１０分間撹拌した後、この反応溶液にＤＩＥＡ（０．４８１１ｍＬ、２．９１０６ｍｍｏｌ）を１分間かけてゆっくり滴下し、－５℃で１時間さらに反応させ、その後、反応溶液を室温で一晩撹拌してさらに反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて反応溶液に層を形成させ、上清を廃棄し、下層の液体にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ×４）を加えて油性の最終生成物を得、この油性生成物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて固体を分離し、吸引濾過を行い、得られた濾過ケーキをメタノール（５ｍＬ）－ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液で溶解させた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて固体を分離し、吸引濾過を行い、得られた濾過ケーキを真空炉で乾燥させ、これにより２１．４ｇの生成物１７－１４５を１００％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.14 (s, 4H), 9.12 - 8.93 (m, 5H), 8.51 - 7.76 (m, 66H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 14H), 7.36 - 7.12 (m, 74H), 5.89 - 5.67 (m, 7H), 4.55 (s, 15H), 4.41 - 4.23 (m, 23H), 4.13 - 3.99 (m, 29H), 3.93 - 3.62 (m, 59H), 3.24 - 2.89 (m, 25H), 2.80 (s, 20H), 2.42 (s, 11H), 2.35 - 2.12 (m, 40H), 1.99 (s, 18H), 1.92 - 1.68 (m, 27H), 1.61 - 1.43 (m, 33H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 15H), 1.20 (s, 6H), 1.18 (s, 9H), 1.16 (s, 5H), 0.99 - 0.75 (m, 61H), 0.51 (s, 8H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 8658.13。

１７－１５０

生成物１７－１４５（１．４０１０ｇ、０．１６１７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（７ｍＬ) で溶解させた後、このフラスコにＴＦＡ（２．００００ｍＬ、２６．９３１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）で沈澱させて固体を得、次いで、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、メタノール（１０ｍＬ）－ジクロロメタン（４０ｍＬ)の混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を加え、その後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および６％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより０．５０８８ｇの生成物１７－１５０を３７％の収率で得た。

１７－１５１

生成物１７－１５０（０．５０８８ｇ、０．０５９８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解させ、この混合溶液を－５℃、低速で約１０分間撹拌して反応させ、ＤＩＥＡ（０．１０００ｍＬ、０．６０５０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、次いで、４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（０．５７０２ｇ、０．０１３６ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入）を加え、得られた溶液を暗所、室温、低速で１週間撹拌して反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて反応溶液に層を形成させ、上清を廃棄し、下層の油性溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）をさらに加え、このような操作を３回繰り返して固体を分離し、得られた溶液を濾過し、得られた濾過ケーキをメタノール（１０ｍＬ）とジクロロメタン（４０ｍＬ)の混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および５％～７％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより０．８４２０ｇの生成物１７－１５１を８２％の収率で得た。

１７－１５９

生成物１７－１５１（０．４１００ｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ) で溶解させた後、得られた溶液にＭ－ＮＨ_２－３Ｋ．ＨＣｌ（０．１０１２ｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．１２３５ｇ、０．３２５７ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．０４０８ｇ、０．３２５７ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を－５℃、低速で約２０分間撹拌して反応させた後、ＤＩＥＡ（０．１９７０ｍＬ、１．１９４０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液を－５℃で１時間さらに反応させ、溶液を暗所、室温、低速で８日間撹拌して反応させた。反応の終了時に、この溶液にｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、上清を廃棄し、このような操作を２回繰り返して固体を分離し、得られた溶液を吸引濾過し、得られた濾過ケーキをメタノール（１０ｍＬ）とジクロロメタン（４０ｍＬ)の混合溶媒で溶解させ、得られた溶液をシリカゲル粉末（１０ｇ）に加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および６％～７％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で１時間乾燥させ、生成物を無水エタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて固体を分離し、溶液を濾過し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（５０ｍＬ×３）、真空炉で乾燥させ、これにより０．４１３２ｇの生成物１７－１５９を８６％の収率で得た。

実施例３：化合物１７－１６１の合成
１７－１６１

生成物１７－１５１（０．４１００ｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（２５ｍＬ)で溶解させ、次いで、得られた溶液にＭ－ＮＨ_２－５Ｋ．ＨＣｌ（０．１９２９ｇ、０．０３６７ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．０９３０ｇ、０．２４６０ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．０３３０ｇ、０．２４６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を－５℃で約１０分間撹拌して反応させた後、ＤＩＥＡ（０．１４９０ｍＬ、０．９０３０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液を－５℃で３０分間さらに反応させ、溶液を暗所、低速、室温で５日間撹拌した。反応の終了時に、この溶液にｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて固体を分離し、得られた溶液を吸引濾過し、得られた濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回洗浄し（５０ｍＬ×２）、メタノール（１０ｍＬ）とジクロロメタン（４０ｍＬ)の混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１５ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および４％～７％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発させて固体とし、真空炉で２時間乾燥させ、生成物を無水エタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて固体を分離し、溶液を濾過し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、これにより０．５１９８ｇの生成物１７－１６１を８４％の収率で得た。

実施例４：化合物２０－１０７の合成
２０－５６

Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＨ（０．７３９ｇ、２．９９０２ｍｍｏｌ)、ＧＦＬＧ－ＬＰＴ（６．０ｇ、６．２７９４ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（１．２１２ｇ、８．９７０６ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（３．４０２ｇ、８．９７０６ｍｍｏｌ）を秤量した後、ＤＭＦ溶液に溶解させ、得られた溶液を低温の恒温槽（－５℃）に入れ、３０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（４．４４ｍＬ、２６．９１１８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液をまず低温で２時間反応させ、次に室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液による洗浄を３回行った（１５０ｍＬ×３）。得られた溶液を濃縮した後、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーを行った。４％メタノール／ジクロロメタン－１０％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行った。溶出生成物を蒸発乾固し、これにより５．３ｇの生成物を８４％の収率で得た。

２０－５８

生成物２０－５６（５．３ｇ、２．４９７４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ)で溶解させた後、ＴＦＡ（５．５６ｍＬ、７４．９２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）で沈澱させた後、蒸発乾固した。ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。１０ｃｍのカラムの高さで、１％アンモニア水：４％メタノール／ジクロロメタン－１％アンモニア水：６％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、溶出生成物を蒸発乾固し、これにより４．５ｇの生成物を９０％の収率で得た。

２０－６１

反応物Ｂｏｃ－ＬＣ－Ｅ［Ｅ（ＯＢｎ）_２］_２（０．４６９ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、その合成法については１６－１４８の合成を参照）を水素化反応器に加え、内壁に沿ってＤＭＦを滴下してこの反応物を溶解させた後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、装置野準備を整え、真空状態になるまで空気をポンプで抜き、水素（１６ｐｓｉ）を導入し、このような操作を３回繰り返した。反応溶液を一晩撹拌した。反応の終了時に、珪藻土をサンドコア漏斗に加えて反応溶液の吸引濾過を行った後、珪藻土をＤＭＦで３回洗浄し（２５ｍＬ×３)、これにより次の反応ための生成物溶液を得た。

２０－６２

生成物２０－６１（０．４６４ｍｍｏｌ)、生成物２０－５８（４．５ｇ、２．２２８ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．３７６ｇ、２．７８５ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（１．０５ｇ、２．７８５ｍｍｏｌ）を秤量し、生成物２０－６１のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に加え、得られた溶液を低温恒温槽（－５℃）に入れ、３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（１．３８ｍＬ、８．３５５ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず低温で２時間反応させ、次いで、室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）で沈澱させた後、蒸発乾固した。ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。１５ｃｍのカラムの高さで、６％メタノール／ジクロロメタン－１０％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、溶出生成物を蒸発乾固し、再び精製した。

２０－６６

反応物２０－６２（３．８ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ)に加え、ＴＦＡ（０．９６ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）を加えて濃縮溶液を沈澱させ、これにより粉末を得た。カラムクロマトグラフィーを行い、１０ｃｍのカラムの高さで、１％アンモニア水：４％メタノール／ジクロロメタン－１％アンモニア水：６％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行った。溶出生成物を蒸発乾固し、真空乾燥させ、これにより１．４ｇの生成物を３７．８％の収率で得た。

２０－８０

Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（０．０８ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ)、生成物２０－６６（１．４ｇ、０．１６１４ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．０３２６ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（０．０９１ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を秤量し、ＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を低温恒温槽（－５℃）に入れ、３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．７２６ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず低温で２時間反応させ、次いで、室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて濃縮溶液を沈澱させ、これにより粉末を得た。

２０－８１

生成物２０－８０を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３５ｍＬ、４．８４２ｍｍｏｌ) で溶解させ、得られた溶液を室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて濃縮溶液を沈澱させ、これにより粉末を得た。この粉末を次の工程のために真空乾燥させた。

２０－８２

生成物２０－８１（０．１６１４ｍｍｏｌ)、ＧＦＬＧ－ＰＣＢ（０．１７ｇ、０．２０９８ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．０３２６ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（０．０９１ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を秤量し、次いで、ＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を低温恒温槽（－５℃）に入れ、３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．７２６ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず低温で２時間反応させ、次いで、室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を濃縮溶液に加えて沈澱させ、これにより次の工程のための粉末を得た。

２０－８７

生成物２０－８２（０．１６１４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ溶液（１００ｍＬ)で溶解させ、このフラスコにモルホリン（０．４２ｍＬ）を加え、この混合溶液を室温で撹拌して反応させ、０．５時間毎にＴＬＣを行った。３時間後、反応は終了した。この溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて沈澱させ、これにより粉末を得た。ドライサンプルローディングおよび１％アンモニア水：６％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を含むカラムクロマトグラフィーの操作を行い、これにより１．１ｇの生成物を７１％の収率で得た。

２０－８９

Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（０．０５９ｇ、０．１３８８ｍｍｏｌ)、生成物２０－８７（１．１ｇ、０．１１５７ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．０２３ｇ、０．１７３５ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（０．０６５ｇ、０．１７３５ｍｍｏｌ）を秤量し、得られた溶液を低温恒温槽（－５℃）に入れ、３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．５２０６ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず低温で２時間反応させた後、室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、この反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×２）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ×２）を加えて沈澱させ、これにより粉末を得た。この粉末を次の工程のために真空乾燥させた。

２０－９２

生成物２０－８９（０．１１５７ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ溶液（３０ｍＬ)で溶解させ、このフラスコにモルホリン（０．３ｍＬ、３．３４７１ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で撹拌して反応させ、０．５時間毎にＴＬＣを行った。３時間後、反応は終了した。この溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて沈澱させ、これにより粉末を得た。生成物を真空乾燥させ、これにより１．３ｇの生成物を得た。

２０－９３

Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＨ（０．１３８９ｍｍｏｌ)、生成物２０－９２（０．１１５７ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．０２３ｇ、０．１７３５ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（０．０６５ｇ、０．１７３５ｍｍｏｌ）を秤量し、得られた溶液を低温恒温槽（－５℃）に入れ、３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．５２０６ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず低温で２時間反応させ、次いで、室温で撹拌させて反応させた。反応の終了時に、この反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×２）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ×２）を加えて沈澱させ、これにより粉末を得た。

２０－９５

生成物２０－９３（０．１１５７ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、超音波条件で、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を蒸発乾固させることにより濃縮した。少量の濃縮生成物が得られたところで、これにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、超音波処理を行い、この溶液にｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を沈澱させて粉末を得、この粉末を１％アンモニア：８％メタノール／ジクロロメタンで溶出させ、これにより０．６ｇの生成物を得た。

２０－１００

生成物２０－９５（０．６ｇ）を秤量し、２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（９０ｍＬ)で溶解させ、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ）を滴下した後、４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（０．５ｇ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を順次加えた。得られた溶液を暗所、室温で反応させ、低速で撹拌した。反応の終了時に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を三角フラスコに加え、この三角フラスコに反応溶液を注いだ後、ｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加えた。７ｃｍのカラムの高さでカラムクロマトグラフィーを行った。溶出剤（１％アンモニア水：８％メタノール／ジクロロメタン）による溶出を行い、これにより０．９ｇの生成物を得た。

２０－１０７

Ｍ－ＮＨ_２－３Ｋ・ＨＣｌ（０．２２ｇ、０．１２４６ｍｍｏｌ)、２０－９８（０．９ｇ)、ＨＯＢＴ（０．００９ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（０．０２７ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を秤量し、５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を低温恒温槽に入れ、３０分後、ＤＩＥＡ（２ｍＬ）を滴下し、１時間後、溶液を取り出し、暗所、室温、低速で撹拌して反応させた。反応の終了時に、ＴＬＣを行ったが、明瞭な点は見られなかった。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を三角フラスコに加え、この三角フラスコに反応溶液を注いだ後、ｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて沈澱を生成し、その後、溶液を吸引濾過した。この固体に対して、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。５ｃｍのカラムの高さで、１％アンモニア水：５％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を行い、溶出生成物を蒸発乾固した後、無水エタノール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を超音波により処理して均質な相を得、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた後、吸引濾過を行った。溶解および沈澱形成のプロセスを３回繰り返した。沈澱を真空乾燥させ、これにより０．３ｇの生成物を得た。

実施例５：化合物２４－１４の合成
３－３０

Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（自家製４．００４７ｇ、６．８６４６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００６ｇ）を水素化反応器に加え、次いで、ＤＭＦ（２５ｍＬ）を加え、この装置の準備を整え、真空状態になるまで空気をポンプで抜き、Ｈ_２（１６ｐｓｉ）を導入し、反応を２分間続けた後、空気をポンプで抜き、再びＨ_２を導入し、このような操作を３回繰り返し、空気口およびポンプバルブを閉めて（全操作中に真空ポンプは閉めなかったことに留意されたい）反応器内にＨ_２を密封し、反応溶液を室温で一晩置いた。反応の終了時に、濾過ケーキとして珪藻土を用いて吸引濾過を行った後、反応器および漏斗をＤＭＦで３回洗浄し（２５ｍＬ×３)、その後、溶液を生成物３－３１の原料として２５０ｍＬのフラスコに移した。

３－３１

ＬＰＴ（ラパチニブ、３．７９９９ｇ、６．５３７７ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（３．７１９５ｇ、９．８０６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．３２５３ｇ、９．８０６６ｍｍｏｌ）を秤量し、生成物３－３０のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に加え、得られた溶液を低温恒温反応槽（－５℃）に入れて２０分間反応させ、ＤＩＥＡ（５ｍＬ、１２．８７１４ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず低温で２時間撹拌し、次いで、取り出し、室温で一晩、マグネチックスターラー上に置いた。反応の終了時に、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、この分液漏斗に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、得られた溶液を十分に振盪して有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３）、得られた有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）による洗浄を１回行い、飽和塩化ナトリウム溶液による洗浄を２回行い（１５０ｍＬ×２）、得られた有機相を２Ｌの三角フラスコに注ぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、吸引濾過し、１００ｍＬに濃縮し、この濃縮溶液にシリカゲル粉末（１５ｇ）を加え、得られた溶液を回転蒸発に付して固体溶液を得、その後、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を得た。０．５％アンモニア水：２％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を行い、生成物を集め、回転蒸発乾固して油性生成物を得、この油性生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液にｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、溶液を超音波によりホモジナイズした後、吸引濾過し、得られた溶液を真空乾燥させ、これにより５．９０９８ｇの生成物を８５．６５％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (s, 4H), 7.91 - 7.64 (m, 3H), 7.56 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 6.84 (m, 10H), 6.62 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.48 - 4.11 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.89 - 3.39 (m, 6H), 3.03 (s, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.70 - 1.41 (m, 4H), 1.40 - 1.09 (m, 9H), 0.84 (s, 6H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 1055.30, [M+Na⁺] 1077.25。

３－３４

生成物３－３１（５．９ｇ、５．５８９１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ)で溶解させ、次いで、この溶液にＴＦＡ（４．２ｍＬ、５５．８９１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応の終了時に、反応溶液を蒸発させて溶媒を除去し、得られた生成物を酢酸エチルで溶解させた後、得られた溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、この分液漏斗に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ、水相中、アルカリ性）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、得られた溶液を十分に振盪して有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３）、得られた有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）による洗浄を１回行い、飽和塩化ナトリウム溶液による洗浄を２回行い（１５０ｍＬ×２）、得られた有機相を２Ｌの三角フラスコに注ぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、吸引濾過し、１００ｍＬに濃縮し、この濃縮溶液にｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、この混合溶液を超音波により処理して均質な相とした後、吸引濾過して生成物を得、濾液にシリカゲル粉末（１５ｇ）を加え、得られた溶液を回転蒸発に付して固体溶液を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、１％アンモニア水：５％メタノール／クロロメタンによる溶出、および回転蒸発の操作を行い、これにより４．０９２６ｇの生成物を７６．６４％の収率で得た。

３－１３

Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（２．００３６ｇ、３．４３２３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５５０２ｇ）を水素化反応器に加え、次いで、この水素化反応器にＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、この装置の準備を整え、真空状態になるまで空気をポンプで抜き、Ｈ_２（１６ｐｓｉ）を導入し、反応を２分間続けた後、空気をポンプで抜き、Ｈ_２を再び導入し、このような操作を３回繰り返し、空気口およびポンプバルブを閉めて（全操作中に真空ポンプは閉めなかったことに留意されたい）反応器内にＨ_２を密封し、反応溶液を室温で一晩置いた。反応の終了時に、珪藻土を濾過ケーキとして用いて吸引濾過を行った後、反応器および漏斗をＤＭＦで３回洗浄し（２５ｍＬ×３)、その後、この溶液を生成物３－１４の原料として２５０ｍＬのフラスコに移した。

３－１４

ＳＢ７（１．４７９０ｇ、２．８６０３ｍｍｏｌ、ＳＢ－７４３９２１とも呼称)、ＨＢＴＵ（１．６２７０ｇ、４．２９０５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．５７９７ｇ、４．２９０５ｍｍｏｌ）を秤量し、生成物３－１３の入ったフラスコに加え、反応溶液を低温恒温反応槽（－５℃）に入れて２０分間反応させ、ＤＩＥＡ（２．２ｍＬ、１２．８７１４ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず２時間反応させた後に取り出し、室温で一晩、マグネチックスターラー上に置いた。反応の終了時に、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、この分液漏斗に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、得られた溶液を十分に振盪して有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３）、得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）による洗浄を３回行い、得られた有機相を２Ｌの三角フラスコに注ぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮し、この濃縮溶液にシリカゲル粉末（１２ｇ）を加え、得られた溶液を蒸発させて固体粉末を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および２％のメタノールおよび１％のアンモニア水を含有するジクロロメタン溶液による勾配溶出の操作を行い、これにより３．７ｇの生成物を１００％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.17 - 8.06 (m, 3H),7.92-7.89 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.12-7.10(m, 13H), 6.93-6.92 (m, 1H), 6.53-6.53 (m, 1H), 4.51-4.50 (m, 1H), 4.25-4.24 (m, 1H), 4.14-4.13 (m, 1H), 3.89-3.88 (m, 1H), 3.60 - 3.41 (m, 4H), 3.10 - 2.94 (m,2H), 2.81-2.80 (m,2H), 2.60-2.59 (m,2H), 2.32-2.32 (m, 4H), 1.51-1.49 (m, 3H), 1.35 -1.33(m, 9H), 1.12-1.10 (m,1H), 0.95 -0.87(m, 1H),0.87- 0.78 (m, 9H), 0.51-0.50(m, 3H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺]991.45, [M+Na⁺] 1013.40。

３－１６

生成物３－１４（３．６ｇ、３．６３０４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ)で溶解させ、次いで、この溶液にＴＦＡ（２．７ｍＬ、３６．３０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩室温で撹拌した。反応の終了時に、反応溶液を蒸発させて溶媒を除去し、得られた生成物を酢酸エチルで溶解させた後、得られた溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、この分液漏斗に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ、水相はアルカリ性であった）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、得られた溶液を十分に振盪して有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（１００ｍＬ×３）、得られた有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）による洗浄を１回行い、飽和塩化ナトリウム溶液による洗浄を２回行い（１００ｍＬ×２）、得られた有機相を２Ｌの三角フラスコに注ぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮し、この濃縮溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を加え、得られた溶液を蒸発乾固して固体粉末を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィーおよび５％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタンによる溶出の操作を行い、溶出生成物を集め、蒸発させ、これにより１．７５８７ｇの生成物を５４．３３％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.17 (s, 1H), 8.03-8.02 (m, 3H), 7.87 -7.86(m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.14 -7.12(m, 16H), 4.49 -4.48(m, 1H), 4.20 -4.19(m, 1H), 4.08-4.07 (m, 1H), 3.83-3.82 (m, 1H), 3.47 -3.46(m, 4H), 2.92-2.90 (m,4H), 2.76-2.75(m, 1H), 2.65 -2.64(m, 1H), 2.25-2.22 (m,4H), 1.79-1.77(m, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 3H), 1.25 -1.24(m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 1H), 0.88 - 0.72 (m, 12H), 0.45 -0.44(m, 3H)。

３－４２

Ｆｍｏｃ－ＧＬｕ－ＯｔＢｕ（１．８７４０ｇ、４．３９５６ｍｍｏｌ）を秤量し、ＤＭＦ（７０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液を低温恒温反応槽（０℃)に入れ、次いで、生成物３－３４（３．０００７ｇ、３．１３９７ｍｍｏｌ）およびＰｙＡｏｐ（２．３００８ｇ、４．３９５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌し、この溶液にＴＭＰ（０．４２ｍＬ、３．１３９７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を低温で一晩撹拌した。反応の終了時に、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に注ぎ、次いで、この分液漏斗に脱イオン水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、得られた溶液を振盪して有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせた後、飽和生理食塩水による洗浄を３回行った（１５０ｍＬ×３）。ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。５％メタノール／ジクロロメタンよる溶出を行い、これにより３．５ｇの生成物を８２．０６％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.06 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.65 - 8.42 (m, 1H), 8.31 - 7.99 (m, 5H), 7.94 - 7.78 (m, 2H), 7.71 (s, 5H), 7.53 - 7.02 (m, 15H), 6.62 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.38 - 4.12 (m, 4H), 3.93 - 3.53 (m, 3H), 3.08 - 2.90 (m, 5H), 2.75-2.74 (m, 1H), 2.20 (s, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 6H), 1.55-1.53 (m, 3H), 1.38-1.36 (m, 9H), 0.93 - 0.77 (m, 6H)。
MALDI-TOF MS: [M+Na⁺] 1385.35。

３－４７

原料生成物３－４２（３．５ｇ、２．５６８０ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ)で溶解させ、その後、この溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で一晩、マグネチックスターラー上で撹拌した。反応の終了時に、反応溶液を蒸発させてジクロロメタンを除去し、得られた固体をジクロロメタン（１０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液をｎ－ヘキサン（１００ｍＬ)で沈澱させ、超音波で処理し、冷蔵庫で冷却し、上清を廃棄し、下層の液体にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液をｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）で沈澱させ、冷却し、上清を廃棄し、このような沈澱操作を３回繰り返し、蒸発を行い、これにより３．３２ｇの生成物を１００％の収率で得た。

３－５３

生成物３－４７（１．９ｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）を秤量し、反応器に加え、次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液を０℃の低温恒温反応槽に入れ、その後、生成物３－１６（１．１４４０ｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）およびＰｙＡｏｐ（０．６７０５ｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）を加え、３０分後、この溶液にＴＭＰ（０．４６ｍＬ、１．２８４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を一晩低温で撹拌した。反応の終了時に、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に注ぎ、次いで、この分液漏斗に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液を振盪して有機相を分離し、水相を酢酸エチルで４回抽出し（１００ｍＬ×４)、得られた有機相を合わせた後、飽和塩化ナトリウム溶液による洗浄を２回行った（１５０ｍＬ×２）。得られた溶液を濃縮した後、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーを行った。５％－１０％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、これにより１．９２６５ｇの生成物を６８．８２％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 9.87 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 - 7.96 (m, 9H), 7.93 - 7.46 (m, 10H), 7.42 - 7.03 (m, 30H), 6.62 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.38 - 4.06 (m,6H), 3.94 - 3.55 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.02 (s, 9H), 2.85 - 2.62 (m, 3H), 2.41 - 2.05 (m, 9H), 1.88 (s, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.48 (s, 8H), 1.24-1.23(m, 1H), 1.10-1.09 (m, 1H), 0.97 - 0.74 (m, 15H),0.49-0.48(m, 3H)。

３－６３

生成物３－５３（１．９ｇ、０．８７７１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液をマグネチックスターラー上に置き、この溶液にモルホリン（１．９ｍＬ、２１．９２７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で反応させ、ＴＬＣを１時間毎に行った。１．５時間後、反応は終了し、この反応溶液に撹拌しながらジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液を冷蔵庫で冷却し、溶液から沈澱が現れた際に上清を廃棄し、沈澱をジクロロメタン（１０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液をｎ－ヘキサンで沈澱させた後に冷却し、上清を廃棄し、このような沈澱操作を３回繰り返した後、回転蒸発を行って溶媒を除去し、これにより１．５ｇの生成物を８８．２４％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28 - 7.97 (m, 11H), 7.81 - 7.71 (m,2H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.39 - 7.05 (m, 25H), 6.76 - 6.51 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.38 - 4.09 (m,5H), 3.70 -3.65(m, 8H), 3.11-3.06 (m, 8H), 2.89 (s, 1H), 2.82 - 2.66 (m,5H), 2.31 (s, 4H), 2.12 (s, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.54 (s, 8H), 1.18 (s, 3H), 0.85-0.84 (m, 15H), 0.50 (s, 3H)。

３－１００

Ｆｍｏｃ－ＧＬｕ－ｏｔＢｕ（０．７３０１ｇ、１．７１６０ｍｍｏｌ）を秤量し、ＤＭＦ（４０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液を低温恒温反応槽（０℃)に入れ、次いで、生成物３－６３（２．４ｇ、１．２２５７ｍｍｏｌ）およびＰｙＡｏｐ（０．８９４７ｇ、１．７１６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌し、この溶液にＴＭＰ（０．１６ｍＬ、１．２２５７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を低温で一晩撹拌した。反応の終了時に、この反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、この混合溶液を冷却した後、上清を廃棄し、この溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を超音波により処理して均質な相を得、沈澱形成のためにｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルによる溶解およびｎ－ヘキサンによる沈澱形成のプロセスを２回繰り返し、上清を廃棄し、下層の沈澱を混合溶媒（２０％メタノール：８０％ジクロロメタン４０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（９ｇ）を加えた後、蒸発、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。４％－５％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、これにより２．８ｇの生成物を９６．６％の収率で得た。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 2366.43。

３－１０９

反応物としての生成物３－１００（２．８ｇ、１．１８４６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、ＤＭＦ（２０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にモルホリン（２．５８ｍＬ、２９．６１５ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間毎にＴＬＣを行った。３時間後、反応の終了時に、この反応溶液に撹拌しながらメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、この混合溶液を沈澱が現れるまで冷蔵庫で冷却した後、上清を廃棄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて沈澱を溶解させ、得られた溶液をｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）で沈澱させ、冷却した後、上清を廃棄し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて沈澱を溶解させ、得られた溶液を超音波により処理して均質な相を得、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を沈澱形成のために加え、酢酸エチルによる溶解およびｎ－ヘキサンによる沈澱形成のプロセスを２回繰り返し、上清を廃棄し、下層の沈澱を混合溶媒（２０％メタノール：８０％ジクロロメタン４０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末を加えた後、蒸発、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。３％－１０％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、これにより２．２ｇの生成物を８６．９６％の収率で得た。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 2143.92, [M+Na⁺] 2166.11。

３－１１１

生成物３－１０９（２．２ｇ、１．０２６５ｍｍｏｌ)、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（０．２１５８ｇ、１．２３１８ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．５８４０ｇ、１．５３４０ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．２０８１ｇ、１．５３９８ｍｍｏｌ）を秤量し、フラスコに加え、反応溶液を低温恒温反応槽（－５℃）に入れて２０分間反応させ、ＤＩＥＡ（０．７６３５ｍＬ、４．６１９３ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず２時間反応させ、次いで、取り出し、室温で一晩マグネチックスターラー上に置いた。反応の終了時に、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、この分液漏斗に飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、得られた溶液を十分に振盪して有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し（１５０ｍＬ×２）、得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液による洗浄を３回行い（２００ｍＬ×３）、得られた溶液を濃縮し、シリカゲル粉末を加えて固体溶液を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および０．５％－４％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行い、これにより１．９ｇの生成物を８０．５０％の収率で得た。

１３－１１３

原料生成物３－１１１（１．９ｇ、０．８２５９ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ)で溶解させ、その後、この溶液にＴＦＡ（１．８４ｍＬ、２４．７７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩、マグネチックスターラー上で撹拌した。反応の終了時に、反応溶液を蒸発させてジクロロメタンを除去し、この固体に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を超音波により処理して均質な相を得、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を沈澱形成のために加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）による溶解およびｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）による沈澱形成のプロセスを２回繰り返し、上清を廃棄し、下層の沈澱を混合溶媒（２０％メタノール：８０％ジクロロメタン５０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末を加えた後、蒸発、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。２％メタノール－２０％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、これにより１．７ｇの生成物を１００％の収率で得た。

３－１３４

生成物３－１１３（１．６ｇ、０．７４６２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの反応フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にピリジン（０．１２８２ｍＬ、１．５８５７ｍｍｏｌ）を加え、４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（５．７７１５ｇ、０．１３２１ｍｍｏｌ）を秤量し、ジクロロメタン（４５ｍＬ）で溶解させ、この４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋのジクロロメタン溶液に生成物３－１１３のＤＭＦピリジン溶液を加え、暗所、低速撹拌で反応させた。反応の終了時に、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、この混合溶液を吸引濾過し、得られた固体を混合溶媒（２０％メタノール：８０％ジクロロメタン ３０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を加えた後、蒸発、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。６％－２０％メタノール：１％アンモニア水／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、これにより５．２ｇの生成物を７８．９５％の収率で得た。

２４－１４

反応物としての生成物３－１３４（２．６ｇ、０．０５０３ｍｍｏｌ)、Ｍ－ＮＨ_２ＨＣＬ－２０００（０．８１９９ｇ、０．４０２４ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．１１４５ｇ、０．３０１８ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．０４０８ｇ、０．３０１８ｍｍｏｌ)を秤量し、２５０ｍＬの反応フラスコに加え、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．３０７８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液を１時間撹拌し、室温に冷却し、暗所、低速撹拌で反応させた。反応の終了時に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えて反応溶液に沈澱を形成させ、吸引濾過を行って粉末生成物を得、この粉末生成物をメタノールとジクロロメタンの混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲルを加え、蒸発、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。１％アンモニア水：３％－１０％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、純粋な生成物を集め、蒸発乾固し、乾燥生成物を超音波により無水エタノール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を固体が現れるまで加え、吸引濾過を行い、得られた固体をさらに無水エタノール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）で沈澱させ、溶解および沈澱形成のプロセスを３回繰り返し、真空乾燥を行い、これにより１．５ｇの生成物を５０％の収率で得た。

実施例６：化合物９の合成
１

Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－（ＯｔＢｕ）（ＯＨ）（１．６３３９ｇ、３．８４０２ｍｍｏｌ)、生成物１９－６８（５ｇ、２．７４３０ｍｍｏｌ、その構造および合成法については実施例１４参照)、ＨＢＴＵ（１．５６０４ｇ、４．１１４５ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．５５６０ｇ、４．１１４５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（１．２２４０ｍＬ、７．４０６２ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくり滴下した。反応溶液をまず－５℃で１時間撹拌して反応させ、次いで、室温で一晩撹拌してさらに反応させた。反応の終了時に、反応溶液にｎ－ヘキサン（１００ｍＬ×３）を加え、得られた溶液を振盪し、上清を廃棄し、下層の油性沈澱をジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）で沈澱させて固体を得た後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３）、次いで、メタノール／ジクロロメタン（１：５）混合溶媒（１００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１５ｇ）を加え、その後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および４％－６％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより６．３８２１ｇの生成物１を７９％の収率で得た。

２

生成物１（６．３７２６ｇ、２．１６７０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ) で溶解させ、その後、得られた溶液にＴＦＡ（２．４７５０ｍＬ、２９．２８７ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液中のジクロロメタンを真空蒸発させた後、沈澱形成のためにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を固体が現れるまで加え、濾過吸引を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３)、集め、真空炉で乾燥させ、これにより４．７１４９ｇの生成物２を１００％の収率で得た。

３

生成物２（４．７ｇ、２．１６７０ｍｍｏｌ)、生成物１１－８３（２．４６５４ｇ、２．６００４ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（１．２３２７ｇ、３．２５０４ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．４３９２ｇ、３．２５０４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液を－５℃で撹拌して３０分間反応させ、ＤＩＥＡ（２．４１７５ｍＬ、１４．６２６８ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくり滴下した。反応溶液をまず－５℃で撹拌して１時間反応させ、次いで、室温で一晩撹拌してさらに反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ×３）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、下層の油性沈澱の体積を減じた後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）を加えて固体を分離し、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３）、その後、メタノール／ジクロロメタン（１：５）混合溶媒（１００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１５ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および４％－８％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより５．１８２６ｇの生成物３を７７％の収率で得た。

４

生成物３（５．１３６０ｇ、１．６６８６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にモルホリン（１．４５３７ｇ、１６．６８５９ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で撹拌して１時間反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（６０ｍＬ×３）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、下層の油性沈澱の体積を減じた後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）を加えて固体を分離し、濾過吸引を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３)、集め、真空炉で乾燥させ、これにより４．８０９６ｇの生成物４を１００％の収率で得た。

５

生成物１８－１６７（０．６９０２ｇ、０．８２６６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ 触媒（０．１ｇ）を水素化反応器に加え、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ)で溶解させ、水素を導入し、次に、水素化反応装置を密閉し、「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ウォーターポンプを用いた約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は０．１８ＭＰａと読み取られた。反応の終了時に、反応溶液を、珪藻土を用いた吸引濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄し（２０ｍＬ×３)、これにより生成物５を得た。

６

生成物５（０．８３６６ｍｍｏｌ)、生成物４（２ｇ、０．６９７２ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．３９６６ｇ、１．０４５８ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．１４１４ｇ、１．０４５８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ) で溶解させ、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌して反応させ、ＤＩＥＡ（０．５１８５ｍＬ、３．１３７３ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくり滴下した。反応溶液をまず－５℃で撹拌して１時間反応させ、次いで、室温で一晩撹拌してさらに反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ×３）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、下層の油性沈澱の体積を減じた後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）を加えて固体を分離し、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３）、次いで、メタノール／ジクロロメタン（１：５）混合溶媒（１００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および４％－８％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．９６４３ｇの生成物６を７８％の収率で得た。

７

生成物６（１．９５８０ｇ、０．６８２５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ)で溶解させ、その後、得られた溶液にＴＦＡ（０．７６０３ｍＬ、１０．２３８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液中のジクロロメタンを真空蒸発させ、次いで、沈澱形成のためにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を固体が現れるまで加えた後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３）、次いで、メタノール／ジクロロメタン（１：５）混合溶媒（１００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および３％－９％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．７８６２ｇの生成物７を７６％の収率で得た。

８

生成物７（０．３９３９ｇ、０．１１４４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ) で溶解させ、ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．７１６０ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、その後、４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（１．０ｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を暗所、室温、低速で撹拌して１週間反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ×３）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、下層の油性沈澱の体積を減じた後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）を加えて固体を分離し、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３）、次いで、メタノール／ジクロロメタン（１：５）混合溶媒（１００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および３％－１２％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．１１０３ｇの生成物８を８１％の収率で得た。

９

生成物８（１．０６０６ｇ、０．０２３６ｍｍｏｌ)、Ｍ－ＮＨ_２－２Ｋ．ＨＣｌ（０．２８８４ｇ、０．１４１６ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．０５３７ｇ、０．１４１６ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．０１９１ｇ、１．１４１６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（０．０９３６ｍＬ、０．５６６４ｍｍｏｌ）を３分かけてゆっくり滴下した。反応溶液をまず－５℃で撹拌して１時間反応させ、次いで、室温で一晩撹拌してさらに反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ×３）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、下層の油性沈澱の体積を減じた後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）を加えて固体を分離し、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３）、その後、メタノール／ジクロロメタン（１：５）混合溶媒（１００ｍＬ) で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（８ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および２％－１０％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．０１８９ｇの生成物９を９２％の収率で得た。

実施例７：化合物１４－１１１の合成
１０－４２

原料ＢｏｃＮＨ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（１３．５４ｇ、２３．２４４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（４００ｍｇ）を水素化反応器に加えた後にＤＭＦ（４５ｍＬ）で溶解させたところ、溶媒の高さは撹拌装置の上となり、その後、水素化反応装置を密閉し、「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ウォーターポンプを用いた約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は１８Ｐｓｉと読み取られ、その後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。翌日、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー)のモニタリングから反応が完了したことが判明した後に後処理を行った。反応溶液を取り出し、稠密な珪藻土を充填した吸引漏斗に一様に滴下した。反応装置をその反応装置が生成物を含まなくなるまでＤＭＦ（９０ｍＬ）で洗浄した後、反応生成物１０－４２が得られた。

１０－４３

生成物１０－４２ ＢｏｃＮＨ－ＧＦＬＧ－ＯＨ（２３．２４ｍｍｏｌ)、ＰＣＢ（パルボシクリブ）（８ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（１０．１７ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３．６ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（９０ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（１３．３ｍＬ、８０．４６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、次いで、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１０００ｍＬの分液漏斗に移し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し（２００ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で1回洗浄し、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えて水を除去し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過した。濾液を濃縮し、蒸発乾固した後、真空炉で乾燥させ、これにより次の反応のために１６．４８ｇの生成物を得た。

１０－４４

生成物１０－４３（１６．４８ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ)で溶解させ、その後、ＴＦＡ（１８．６７ｍＬ、２５１．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌して一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、減圧下で蒸発乾固した後、得られた乾燥生成物を適当な量の酢酸エチルで溶解させ、５００ｍＬの分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を加えて残留するＴＦＡを中和し、次いで、有機相を分離し、水相中の生成物を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせた後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濃縮し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および４％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１５．４ｇ（超過重量）の生成物を得た。

１４－９０

Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＨ（０．８５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ)、ＧＦＬＧ－ＰＣＢ（６．０１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、すなわち、生成物１０－４４)、ＨＯＢＴ（１．６１ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４．１４ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（６０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（５．２ｍＬ、３１．４６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液をｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）で沈澱させた後、吸引濾過し、固体を取得し、次いで、少量の酢酸エチル（３ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）で沈澱させ、吸引濾過し、固体を取得し、真空炉で乾燥させ、これにより生成物１４－９０を６．４１ｇの理論的重量で得た。

１４－９１

生成物１４－９０（６．４１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を室温で撹拌した。次に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ、６７．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液を室温で２時間反応させた。反応の終了時に、反応溶液を蒸発乾固した後、ｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で沈澱させ、沈澱を蒸発乾固し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および混合溶媒（３％メタノール／０．５％アンモニア水／ジクロロメタン）による溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより４．３ｇの生成物１４－９１および０．３９ｇの混合生成物を得た。

１４－９２

生成物１４－９１（４．３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ)、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（１．４６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．５４ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．４９ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を０℃で３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（１．２０ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液を低温で一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液を取り出し、ｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）で沈澱させた後、吸引濾過し、固体を取得した後、真空炉で乾燥させ、これにより固体生成物１４－９２を５．３０ｇの理論的重量で得た。

１４－９３

生成物１４－９２（５．３０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を室温で撹拌した。次に、ＴＦＡ（３．００ｍＬ、４０．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液を室温で２時間反応させた。反応の終了時に、反応溶液を蒸発乾固した後、ｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）で沈澱させ、固体を取得し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および混合溶媒（４％－８％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより４．５０ｇの生成物１４－９３を８７．２％の収率で得た。

１０－６５

原料Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（６．３０ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１００ｍｇ）を水素化反応器に加えた後にＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させたところ、溶媒の高さは撹拌装置の上となり、その後、水素化反応装置を密閉し、「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ウォーターポンプを用いた約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は１８Ｐｓｉと読み取られ、その後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。翌日、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー)のモニタリングから反応が完了したことが判明した後に後処理を行った。反応溶液を取り出し、稠密な珪藻土を充填した吸引漏斗に一様に滴下した。反応装置をその反応装置が生成物を含まなくなるまでＤＭＦで３回洗浄し（２０ｍＬ×３）、その後、反応生成物１０－６５が得られた。

１０－６６

生成物１０－６５（５．３３ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ)、ＳＢ－７４３９２１（４．００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、ＳＢ７と呼称)、ＨＯＢＴ（１．７０ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４．６６ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１７０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（５．８０ｍＬ、３５．０９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を飽和塩化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（２００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、回転蒸発により１００ｍＬに濃縮し、水を無水硫酸ナトリウムにより除去し、吸引濾過を行い、濾液を回転蒸発に付し、真空炉で乾燥させ、これにより生成物１０－６６を７．６８ｇの理論的重量で得た。

１０－６７

生成物１０－６６（７．６８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を室温で撹拌した。次に、ＴＦＡ（９．００ｍＬ、６７．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液を室温で２時間反応させた。反応の終了時に、反応溶液を蒸発乾固し、飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（２００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、回転蒸発により１００ｍＬに濃縮し、水を無水硫酸ナトリウムにより除去し、吸引濾過を行い、濾液を回転蒸発、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および混合溶媒（３％－５％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタン）による勾配溶出を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより生成物１０－６７を６．２０ｇの理論的重量および８９．９％の収率で得た。

１４－９４

生成物１４－９３（４．５０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ)、ＧＦＬＧ－ＳＢ７（１．８０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、すなわち、生成物１０－６７)、ＨＯＢＴ（０．５４ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．３２ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１５０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、３１．４６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、次いで、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液をｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）で沈澱させた後、吸引濾過し、固体を取得した後、少量の酢酸エチル（３ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）で沈澱させ、吸引濾過し、固体を取得し、真空炉で乾燥させ、これにより生成物１４－９０を６．４１ｇの理論的重量で得た。

１４－９７

生成物１４－９４（６．００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（２３０ｍＬ) で溶解させ、その後、モルホリン（５．３０ｍＬ、６０．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌して２時間反応させた。反応の終了時に、反応溶液をｎ－ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで沈澱させ、濾過し、固体を取得し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および混合溶媒（５％メタノール／０．５％アンモニア水／ジクロロメタン）による溶出を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより２．７ｇの生成物および０．３２ｇの原料を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 2H), 8.95 (s, 2H), 8.31-8.18 (m, 6H), 8.12-8.00 (m, 9H), 7.88 (d, J=8.0Hz, 5H), 7.55-7.49 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 25H), 5.82 (t, J=16.0Hz, 2H), 4.55 (s, 3H), 4.35 (dd, J=16.0Hz, 8.0Hz, 2H), 4.14 (t, J=16.0Hz, 2H), 4.06-4.00 (m, 5H), 3.71-3.61 (m, 17H), 3.19-3.13 (m, 10H), 3.07-3.03 (m, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.77-2.73 (m, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.31 (s, 8H), 2.24-2.20 (m, 6H), 2.14-2.13 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 15H), 1.62-1.57 (m, 8H), 1.50 (t, J=12.0Hz, 6H), 1.35-1.34 (m, 1H), 1.24 (d, J=8.0Hz, 2H), 0.93-0.80 (m, 24H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 2756.49, [M+Na⁺] 2778.45。

１４－９９

生成物１４－９７（２．７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ)、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（０．６１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．２４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．６２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（８０ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を０℃で３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（０．７４ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液を低温で一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液を取り出し、ｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）で沈澱させ、その後、吸引濾過し、固体を取得した後、真空炉で乾燥させ、これにより固体生成物１４－９９を３．１０ｇの理論的重量で得た。

１４－１０１

生成物１４－９９（３．１０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（２００ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を室温で撹拌した。次に、モルホリン（２．５６ｍＬ、２９．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液を室温で２時間反応させた。反応の終了時に、反応溶液を蒸発乾固し、ｎ－ヘキサン（３００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６００ｍＬ）で沈澱させ、その後、吸引濾過し、固体を取得した後、真空炉で乾燥させ、これにより固体生成物１４－１０１を２．８８ｇの理論的重量で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 8.27-8.16 (m, 6H), 8.08-8.03 (m, 10H), 7.95 (s, 3H), 7.89-7.87 (m, 5H), 7.55-7.49 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 25H), 5.84-5.80 (t, J=16.0Hz, 2H), 4.56 (s, 3H), 4.37-4.35 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.23-4.12 (m, 4H), 4.06-3.95 (m, 3H), 3.61-3.51 (m, 17H), 3.19-3.14 (m, 10H), 3.06-3.03 (m, 3H), 2.89 (s, 6H), 2.73 (m, 8H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 8H), 2.24-2.20 (m, 6H), 1.88-1.78 (m, 16H), 1.58-1.50 (m, 17H), 1.50-1.39 (m, 9H), 0.89-0.84 (m, 24H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 2941.93, [M+Na⁺] 2963.63。

１４－１０２

原料Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（０．８０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１００ｍｇ）を水素化反応器に加えた後にＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させたところ、溶媒の高さは撹拌装置の上となり、その後、水素化反応装置を密閉し、「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ウォーターポンプを用いた約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は１８Ｐｓｉと読み取られ、その後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。翌日、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー)のモニタリングから反応が完了したことが判明した後に後処理を行った。反応溶液を取り出し、稠密な珪藻土を充填した吸引漏斗に一様に滴下した。反応装置をその反応装置が生成物を含まなくなるまでＤＭＦで３回洗浄し（２０ｍＬ×３）、その後、反応生成物１４－１０２が得られた。

１４－１０３

生成物１４－１０１（２．８８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ)、生成物１４－１０２（０．６８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．２９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．７０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（２００ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．７４ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液をｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）で沈澱させた後、吸引濾過し、固体を取得した後、少量の酢酸エチル（３ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）で沈澱させ、吸引濾過し、固体を取得し、真空炉で乾燥させ、これにより生成物１４－１０３を３．３５ｇの理論的重量で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.12 (s, 2H), 8.95 (s, 2H), 8.16-8.05 (m, 15H), 7.95-7.87 (m, 11H), 7.55-7.49 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 30H), 5.84-5.80 (t, J=16.0Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.37-4.35 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.17-4.01 (m, 4H), 3.72-3.46 (m, 14H), 3.18-3.13 (m, 8H), 3.06-2.98 (m, 6H), 2.89 (s, 10H), 2.80-2.73 (m, 14H), 2.42 (s, 6H), 2.31-2.20 (m, 16H), 1.88-1.85 (m, 6H), 179-1.72 (m, 8H), 1.58-1.49 (m, 17H), 1.40-1.26 (m, 22H), 0.91-0.82 (m, 30H)。
MALDI-TOF MS: [M+Na⁺] 3437.10。

１４－１０７

生成物１４－１０３（３．３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を室温で撹拌した。次に、ＴＦＡ（３．００ｍＬ、４０．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液を室温で２時間反応させた。反応の終了時に、反応溶液を蒸発乾固した後、ｎ－ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで沈澱させ、蒸発乾固し、固体を取得し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および混合溶媒（５％－１０％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．５ｇの生成物１４－１０７を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.12 (s, 2H), 8.95 (s, 2H), 8.33-8.17 (m, 5H), 8.11-8.05 (m, 14H), 7.89-7.87 (m, 5H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.24-7.14 (m, 30H), 5.84-5.80 (t, J=16.0Hz, 2H), 4.55-4.53 (m, 3H), 4.39-4.31 (m, 3H), 4.17-4.13 (m, 4H), 4.03-3.99 (m, 3H), 3.76-3.58 (m, 16H), 3.51 (s, 1H), 3.19-3.13 (m, 11H), 3.07-3.00 (m, 5H), 2.89 (s, 1H), 2.80-2.69 (m, 5H), 2.58-2.54 (m, 4H), 2.42 (s, 6H), 2.31 (s, 8H), 2.24-2.14 (m, 8H), 1.62-1.57 (m, 9H), 152-1.48 (m, 9H), 1.24-1.23 (m, 1H), 0.92-0.79 (m, 30H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 3259.66, [M+Na⁺] 3257.58。

１４－１０８

生成物１４－１０７（１．３０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液に４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（３．６７ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入）を加えて低温で２時間反応させた後、反応装置を室温に置き、反応溶液を４日間撹拌し、モニタリングのために毎日ＴＬＣプレートに適用した。反応の終了時に、回転蒸発によりＣＨ_２Ｃｌ_２を除去した後、反応溶液をｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）で沈澱させ、吸引濾過し、固体を取得し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー（カラムが詰まった場合には、シリカゲル粉末を取り出、それを混合溶媒で洗浄した後、吸引濾過し、濾液を蒸発させて乾固させる)、および混合溶媒（６％－１０％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、カラムから得られた生成物と合わせ、得られた生成物を蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより３．８４ｇの生成物１４－１０８を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.11 (s, 6H), 8.95 (s, 6H), 8.20-8.16 (m, 9H), 8.15-8.04 (m, 42H), 8.02-8.00 (m, 12H), 7.95-7.94 (m, 21H), 7.89-7.87 (m, 20H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 7H), 7.21-7.14 (m, 127H), 4.56-4.55 (m, 10H), 4.36-4.33 (m, 100H), 4.01-4.00 (m, 23H), 3.88-3.87 (m, 29H), 3.75-3.51 (m, 3488H), 3.17-3.16 (m, 41H), 3.05-3.00 (m, 40H), 2.89 (s, 78H), 2.73 (s, 64H), 2.68-2.67 (m, 18H), 2.60-2.59 (m, 22H), 2.42 (s, 38H), 2.31-2.30 (m, 50H), 2.25-2.17 (m, 95H), 1.98-1.86 (m, 66H), 1.58-1.51 (m, 71H), 1.19-1.17 (m, 12H), 0.91-0.82 (m, 120H)。

１４－１１１

生成物１４－１０８（３．００ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１７０ｍＬ）で溶解させ、混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液にＭ－ＮＨ_２－２Ｋ・ＨＣｌ（０．６７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入）を加え、完全に溶解させて低温で２時間反応させた後、反応装置を室温に置き、反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液をｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）で沈澱させ、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および混合溶媒（４％－１４％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより粗生成物１４－１１１を得た。次に、得られた粗生成物を少量のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）で溶解させ、次いで、無水エタノール（３０ｍＬ）、ｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）、およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて水およびメタノールを除去し、濾過吸引を行い、得られた生成物を真空炉で乾燥させ、これにより２．６０ｇの最終生成物１４－１１１を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.12 (s, 8H), δ 8.95 (s, 11H), 8.20-8.16 (m, 31H), 8.08-8.05 (m, 42H), 7.95-7.94 (m, 8H), 7.89-7.87 (m, 19H), 7.77-7.76 (m, 5H), 7.55-7.49 (m, 15H), 7.22-7.21 (m, 88H), 7.17-7.16 (m, 22H), 4.90-4.55 (m, 91H), 4.36-4.35 (m, 50H), 4.17-4.13 (m, 92H), 4.01-3.51 (m, 4382H), 3.25-3.24 (m, 12H), 3.19-3.13 (m, 19H), 3.08-3.00 (m, 31H), 2.89 (s, 4H), 2.76-2.73 (m, 20H), 2.67-2.58 (m, 19H), 2.42 (s, 29H), 2.31 (s, 39H), 2.24-2.14 (m, 36H), 1.88-1.76 (m, 58H), 1.58-1.49 (m, 68H), 1.20-1.12 (m, 22H), 0.88-0.83 (m, 120H)。

実施例８：化合物１４－１２９の合成
１４－１１３

原料生成物１６－１８０（０．４１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（３００ｍｇ）を水素化反応器に加えた後にＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させたところ、溶媒の高さは撹拌装置の上となり、その後、水素化反応装置を密閉し、「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ウォーターポンプを用いた約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は１８Ｐｓｉと読み取られ、その後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。翌日、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー)のモニタリングから反応が完了したことが判明した後に後処理を行った。反応溶液を取り出し、稠密な珪藻土を充填した吸引漏斗に一様に滴下した。反応装置をその反応装置が生成物を含まなくなるまでＤＭＦで３回洗浄し（２０ｍＬ×３）、その後、反応生成物１４－１１３が得られた。

１４－１１４

生成物１４－１１３（０．３１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ)、生成物１０－６７（１．０３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．２４ｇ、１．７８１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．０７ｇ、２．８２Ｌｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（８０ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．７８ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１０００ｍＬの分液漏斗に移し、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加え、反応フラスコを酢酸エチルで洗浄し、混合した相を分液漏斗内で激しく振盪し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（２００ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせた後、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）による洗浄を３回行った。得られた有機相生成物を合わせ、回転蒸発により濃縮した後、無水硫酸ナトリウムによる水の除去、酢酸エチルによる洗浄および吸引濾過の操作を行った。濾液を蒸発乾固し、固体を真空炉で乾燥させ、これにより０．９５ｇの固体生成物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.16-8.14 (m, 3H), 8.08-8.01 (m, 16H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.88-7.80 (m, 5H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 7H), 7.28-7.16 (m, 50H), 7.14-7.10 (m, 18H), 5.78-5.72 (m, 3H), 4.60-4.50 (m, 4H), 4.30-4.14 (m, 7H), 3.95-3.85 (m, 3H), 3.73-3.39 (m, 17H), 3.09-3.02 (m, 7H), 2.99-2.84 (m, 9H), 2.81-2.74 (m, 10H), 2.70-2.64 (m, 18H), 2.31 (s, 17H), 2.15-2.13 (m, 9H), 1.92-1.76 (m, 3H), 1.60-1.55 (m, 5H), 1.53-1.48 (m, 13H), 1.38-1.31 (m, 18H), 1.27-1.23 (m, 12H), 1.08-1.04 (m, 2H), 0.92-0.79 (m, 54H)。

１４－１１５

生成物１４－１１４（０．９５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を室温で撹拌した。次に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．９３ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液を室温で２時間反応させた。反応の終了時に、反応溶液を蒸発乾固した後、ｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で沈澱させ、蒸発乾固し、固体を取得し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および混合溶媒（５％－８％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより０．５４ｇの生成物１４－１１５を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (d, J=8.0Hz, 4H), 8.35 (d, J=8.0Hz, 4H), 8.09-8.10 (m, 6H), 8.06 (s, 2H), 7.66 (s, 4H), 7.78-7.64 (m, 5H), 7.59-7.53 (m, 9H), 7.27-7.26 (m, 40H), 7.21-7.16 (m, 19H), 7.13-7.13 (m, 10H), 4.62-4.56 (m, 3H), 4.34-4.29 (m, 4H), 4.18-4.08 (m, 5H), 3.91-3.83 (m, 6H),3.80- 3.79 (m, 3H), 3.73-3.72 (m, 3H), 3.69-3.68 (m, 2H), 3.50-3.51 (m, 4H), 3.17 (d, J=8.0Hz, 4H), 3.09-3.08 (m, 2H), 3.05-3.06 (m, 2H),2.92-2.88 (m, 16H), 2.70-2.76 (m,12H), 2.64 (s, 20H), 2.32 (s, 16H), 1.56-1.61 (m, 5H), 1.47-1.53 (m, 10H), 1.35-1.34 (m, 9H), 1.16-1.25 (m, 20H), 0.82-0.94 (m, 54H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 4631.67。

１４－１１７

生成物１４－１１５（０．５４ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（１．２０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液に溶解させて低温で２時間反応させた後、反応装置を室温に置き、反応溶液を４日間撹拌し、反応溶液をモニタリングのために毎日ＴＬＣプレートに適用した。反応の終了時に、回転蒸発によりＣＨ_２Ｃｌ_２を除去した後、反応溶液をｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で沈澱させ、吸引濾過し、固体を取得し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー（カラムにロードした後、シリカゲル粉末を取り出し、混合溶媒で洗浄した後、吸引濾過し、濾液をＴＬＣプレートに適用し、その後、生成物が得られたことが判明し、次いで、濾液を蒸発乾固し、これにより０．６０ｇの不純生成物を得た)、および混合溶媒（６％－１０％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより０．９０ｇの生成物１４－１１７を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.54 (s, 4H), 8.70-8.69 (m, 174H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.34-8.33 (m, 1H), 8.13-8.05 (m, 15H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.38-7.13 (m, 214H), 6.70-6.64 (m, 2H), 5.99-5.97 (m, 11H), 5.51 (s, 2H), 5.33-5.30 (m, 6H), 4.02-4.00 (m, 34H), 3.95-3.90 (m, 89H), 3.81-3.80 (m, 142H), 3.70-3.53 (m, 3590H), 3.17-3.14 (m, 32H), 2.89-2.88 (m, 65H), 2.74-2.72 (m, 68H), 2.66-2.58 (m, 93H), 2.33-2.32 (m, 43H), 2.02-1.96 (m, 80H), 1.37-1.33 (m, 95H), 0.91-0.81 (m, 216H)。
MALDI-TOF MS: 58824.42～60796.75。

１４－１２９

生成物１４－１０８（０．９０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．０４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（８０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その後、Ｍ－ＮＨ_２－２Ｋ．ＨＣｌ（０．２４ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えて低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液をｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）で沈澱させた後、２℃～８℃の温度の冷蔵庫に約０．５時間入れ、その後、溶液を取り出し、吸引濾過し、固体を取得し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および混合溶媒（５％－１０％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより粗生成物１４－１２９を得た。次に、得られた粗生成物を少量のジクロロメタン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ)で溶解させた後、無水エタノール（３０ｍＬ)、ｎ－ヘキサン（５０ｍＬ)、およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて水およびメタノールを除去し、濾過吸引を行い、得られた生成物を真空炉で乾燥させ、これにより０．６０ｇの最終生成物１４－１２９を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.15-7.95 (m, 132H), 7.85-7.80 (m, 20H), 7.68-7.64 (m, 9H), 7.55-7.49 (m, 45H), 7.24-7.19 (m, 102H), 7.15-7.13 (m, 104H), 4.55-4.50 (m, 48H), 4.23-4.14 (m, 120H), 2.88-3.51 (m, 4337H), 4.24-4.17 (m, 32H), 3.08 (s, 25H), 3.01-2.97 (m, 29H), 2.89-2.85 (m, 36H), 2.75-2.73 (m, 69H), 2.67-2.59 (m, 93H), 2.33-2.30 (m, 76H), 2.15-2.11 (m, 42H), 1.82-1.73 (m, 42H), 1.62-1.46 (m, 82H), 1.35-1.32 (m, 22H), 1.24-1.23 (m, 12H), 1.15-1.14 (m, 18H), 0.92-0.79 (m, 216H)。
MALDI-TOF MS: 67208.19～67746.29。

実施例９：化合物１６－１４５の合成
３－３０

Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（自家製４．００４７ｇ、６．８６４６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００６ｇ）をマイクロ反応器に加え、次いで、このマイクロ反応器にＤＭＦ（２５ｍＬ）を加え、この装置の準備を整え、空気口およびポンプバルブを開放して内部環境を真空にし、その後、ポンプバルブを閉め、Ｈ_２（１６ｐｓｉ）を導入し、反応を２分間続けた後に、空気をポンプで抜き、再びＨ_２を導入し、ポンピングを３回繰り返し、空気口およびポンプバルブを閉めて（全操作中に真空ポンプは閉めなかったことに留意されたい）反応器内にＨ_２を密封し、反応溶液を室温で一晩置いた。反応の終了時に、漏斗に珪藻土（稠密）を半分まで充填し、プラスチック滴下器を用いて生成物をその漏斗に滴下させて移し、吸引濾過した後、反応器および漏斗をＤＭＦで３回洗浄し（２５ｍＬ×３)、生成物３－３１の原料として溶液を２５０ｍＬのフラスコに移した。

３－３１

ＬＰＴ（ラパチニブ、３．７９９９ｇ、６．５３７７ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（３．７１９５ｇ、９．８０６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．３２５３ｇ、９．８０６６ｍｍｏｌ）を秤量し、生成物３－３０のＤＭＦ溶液に加え、得られた溶液を低温恒温反応槽（－５℃）に入れて２０分間反応させ、ＤＩＥＡ（５ｍＬ、１２．８７１４ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず低温で２時間撹拌し、次いで、取り出し、室温で一晩マグネチックスターラー上に置いた。反応の終了時に、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、この分液漏斗に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、得られた溶液を十分に振盪して有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３）、得られた有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）による洗浄を１回行い、飽和塩化ナトリウム溶液におる洗浄を２回行い（１５０ｍＬ×２）、得られた有機相を２Ｌの三角フラスコに注ぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、吸引濾過し、１００ｍＬに濃縮し、この濃縮溶液にシリカゲル粉末（１５ｇ）を加え、得られた溶液を回転蒸発に付して固体溶液を得、その後、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。０．５％アンモニア水：２％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を行い、生成物を集め、回転蒸発により乾固して油性生成物を得、この油性生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液にｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、この溶液を超音波によりホモジナイズした後、吸引濾過し、得られた溶液を乾燥させ、これにより５．９０９８ｇの生成物を８５．６５％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (s, 4H), 7.91 - 7.64 (m, 3H), 7.56 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 6.84 (m, 10H), 6.62 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.48 - 4.11 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.89 - 3.39 (m, 6H), 3.03 (s, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.70 - 1.41 (m, 4H), 1.40 - 1.09 (m, 9H), 0.84 (s, 6H)。

３－３４

生成物３－３１（５．９ｇ、５．５８９１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ)で溶解させ、次いで、この溶液にＴＦＡ（４．２ｍＬ、５５．８９１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応の終了時に、反応溶液を蒸発させて溶媒を除去し、得られた生成物を酢酸エチルで溶解させた後、得られた溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、この分液漏斗に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ、水相中、アルカリ性）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、得られた溶液を十分に振盪して有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３）、得られた有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ)で１回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し（１５０ｍＬ×２）、得られた有機相を２Ｌの三角フラスコに注ぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、吸引濾過し、１００ｍＬに濃縮し、この濃縮溶液にｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、この混合溶液を超音波により処理して均質な相とした後、吸引濾過して生成物を得、濾液にシリカゲル粉末（５ｇ）を加え、得られた溶液を回転蒸発に付して固体溶液を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、１％アンモニア水：５％メタノール／クロロメタンによる溶出、回転蒸発、および真空乾燥の操作を行い、これにより４．０９２６ｇの生成物を７６．６４％の収率で得た。

１６－３４

２－（－２アミノエトキシ）エタノール（１８．８６８０ｇ、１９０．２２２６ｍｍｏｌ）を秤量し、５００ｍＬの丸底フラスコに注いだ後、ジクロロメタン（１００ｍＬ)で希釈し、その後、トリエチルアミン（３８．４９７２ｍＬ、３８０．４４５２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４９．８２６１ｇ、２２８．２６７１ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくり加え、得られた溶液を撹拌して室温で反応させた。反応の終了時に、反応溶液を蒸発乾固した後、重炭酸ナトリウム粉末を加え、得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル粉末を加え、蒸発、ドライサンプルローディング、およびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。５０％酢酸エチル／石油エーテルによる溶出を行い、これにより２７．３ｇの生成物を７０％の収率で得た。

１６－３６

生成物１６－２４（２７．３ｇ、１３２．８１４４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの反応フラスコに加え、保護目的でフラスコに窒素を導入し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのＴＨＦ溶液を加え、この混合溶液を０℃において反応させた後、ブロモ酢酸エチル（１７．６２６５ｍＬ、１５９．３７７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をまず３時間撹拌した後、反応のために室温に移行した。反応の終了時に、反応溶液をまず蒸発乾固し、次いで、脱イオン水および酢酸エチルを加え、有機相を分離し、水相を生成物が存在しなくなるまで酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム粉末で乾燥させ、吸引濾過した。濾液をドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーに付した。３０％－１００％酢酸エチル／石油エーテルによる溶出を行い、これにより２０ｇの生成物を５２％の収率で得た。

１５－４９

生成物１６－３６（８．８ｇ、３０．２０５３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの反応フラスコに加え、１，４－ジオキサンを加え、撹拌しながら水酸化リチウム（１．５９２２ｇ、６６．４５１６ｍｍｏｌ）をさらに加え、３０分後、脱イオン水を溶液が透明になるまで加えた。反応の終了時に、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとｎ－ヘキサン（１：１）の混合溶媒で３回抽出した（１００ｍＬ×３）。水相を濃塩酸でｐＨ＝１に調整した後、酢酸エチルで３回抽出し（３００ｍＬ×３)、酢酸エチル相を合わせ、溶解させ、飽和塩化ナトリウムによる洗浄を３回行い（１００ｍＬ×３)、得られた溶液を濃縮し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および４０％酢酸エチル／石油エーテルによる溶出の操作を行い、これにより６ｇの生成物を７５％の収率で得た。

３－１６３

Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－（ＯＨ）_２（６ｇ、２４．２６６９ｍｍｏｌ)、Ｇｌｕ（ＯＢｎ）_２（２５．４５８８ｇ、５０．９６０５ｍｍｏｌ)、ＨＢＵＴ（２７．６０８９ｇ、７２．８００７ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（９．８３６８ｇ、７２．８００７ｍｍｏｌ）を秤量し、１Ｌの反応フラスコに加え、ＤＭＦ（１００ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（４０ｍＬ、２４２．６６９ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず低温で２時間撹拌した後、室温で反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に注いだ後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３)、得られた有機層を合わせ、脱イオン水による洗浄を３回行い（２００ｍＬ×３）、その後、得られた溶液を濃縮し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。６０％－７０％酢酸エチル／石油エーテルによる溶出を行い、これにより２５ｇの生成物を得、４ｇは超過分の生成物である。

３－１６５

生成物３－１６３（４７．４ｇ、５４．７３６９ｍｍｏｌ）を秤量し、超音波により５０ｍＬのジクロロメタンおよびＴＦＡ（６０ｍＬ、８２１．０５４１ｍｍｏｌ)で溶解させ、すりガラス栓を用い、得られた溶液を撹拌して室温で反応させた。反応の終了時に、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水相をＥＡで３回抽出し（１５０ｍＬ×３)、得られた有機層を合わせ、脱イオン水による洗浄を１回行い（３００ｍＬ）、その後、得られた溶液を濃縮し、蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。５％メタノール：１％アンモニア水／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、これにより３４ｇの生成物を８３％の収率で得た。

１６－１４８

生成物１５－４９（９ｇ、２４．７７３６ｍｍｏｌ)、生成物３－１６５（１７．２４８１ｇ、２２．５２１５ｍｍｏｌ)、ＨＢＵＴ（１１．９５７５ｇ、３１．５３０１ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（４．２６０３ｇ、３１．５３０１ｍｍｏｌ）を秤量し、５００ｍＬの反応フラスコに加え、ＤＭＦ（２００ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（１７ｍＬ、１０１．３４６８ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず低温で２時間撹拌した後、室温で反応させた。反応の終了時に、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３)、得られた有機層を合わせ、脱イオン水による洗浄を１回行い（３００ｍＬ）、その後、得られた溶液を濃縮し、蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。６０％酢酸エチル／石油エーテルによる溶出を行い、これにより１２．５ｇの生成物を５６％の収率で得た。

９－９８

生成物１６－９８（２ｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）を秤量し、ジクロロメタン（１０ｍＬ)で部分的に溶解させた後、ＴＦＡ（４．４０７５ｍＬ、５９．３４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を生成物１６－９８が完全に溶解するまで超音波により処理し、すりガラス栓を用い、この混合溶液を室温で撹拌した。ＴＬＣ検出およびリンモリブデン酸による発色の後、反応を完了させ、反応溶液を蒸発乾固し、ジクロロメタンを除去した後、得られた固体を酢酸エチル（２００ｍＬ)で溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を水相がアルカリ性となるまで加えた後、有機相を分離し、水相を水相中に生成物が存在しなくなるまで酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和生理食塩水による洗浄を３回行い（１００ｍＬ×３）、得られた溶液を濃縮し、蒸発乾固した後、カラムクロマトグラフィーに付した。５ｃｍのカラムの高さで、１％アンモニア水：３％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を行い、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、これにより生成物を理論的重量１．８０２ｇ、実際の重量１．８ｇ、および収率９９．９％で得た。

９－１００

反応物としてのＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（１．１７６９ｇ、２．７６８２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの反応フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ)で溶解させ、その後、得られた溶液を０℃に置き、その後、この溶液に生成物９－９９（１．８ｇ、１．９７５８ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（１．４４３３ｇ、２．７６８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０．５時間撹拌し、ＴＭＰ（０．２６０２ｍＬ、１．９７５８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液を反応が終了するまで低温で撹拌した。反応の終了時に、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルを加え、有機相を分離し、水相を水相中に生成物が存在しなくなるまで酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３）、得られた有機層を合わせ、飽和生理食塩水による洗浄を３回行い（２００ｍＬ×３）、その後、得られた溶液を濃縮し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。２％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を行い、溶出生成物を濃縮し、蒸発乾固し、室温で乾燥させ、これにより実際に２．８ｇの生成物を得、０．２ｇが超過分の生成物であった。

９－１０２

反応物としての生成物９－１００（１．９７５８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、ＤＭＦ（４０ｍＬ) で溶解させ、次いで、モルホリン（５．１６３９ｍＬ、５９．２７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌し、０．５時間毎にＴＬＣプレートに適用した。１時間後、反応は終了した。次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルを加え、有機相を分離し、水相を水相中に生成物が存在しなくなるまで酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を合わせ、飽和生理食塩水による洗浄を行った後、得られた溶液を濃縮し、蒸発乾固し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％－５％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行い、これにより１．８ｇの生成物を８３．１０６％の収率で得た。

９－１０３

生成物９－１０２（１．８ｇ、１．６４２０ｍｍｏｌ)、生成物３－３０（理論値、２．２９８８ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（８４．３０３０ｇ、２２２．２９４６ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（３０．０３８７ｇ、２２２．２９４６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＤＩＥＡ（１３２．２６８１ｍＬ、８００．２６０６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液まず２時間反応させ、次いで、室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルを加え、有機相を分離し、水相を有機生成物が存在しなくなるまで酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を合わせ、飽和生理食塩水による洗浄を行った後、得られた溶液を濃縮し、蒸発乾固し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および３％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行い、これにより１．８ｇの生成物を７２％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 2H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.33 (s, 16H), 7.25 (s, 2H), 7.22 - 7.21 (m, 1H), 7.20 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 6H), 3.39 (s, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.43 (s, 4H), 2.30 (s, 2H), 2.14 (s, 4H), 2.02 (s, 2H), 1.89 (s, 4H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.37 (s, 18H), 1.25 (s, 6H), 0.88 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 1570.36, [M+Na⁺] 1592.52。

１６－１３０

生成物９－１０３（０．６８４６ｇ、０．４３６１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を水素化反応器に加え、次いで、ＤＭＦ（４０ｍＬ）で溶解させ、水素化反応器を真空状態になるまで空気をポンプで抜いた後、Ｈ_２を導入し、吸引操作を水素圧が１６ｐｓｉとなるまで３回繰り返し、溶液を一晩撹拌した。反応の終了時に、サンドコア漏斗に珪藻土を加えて反応溶液の吸引濾過を行い、その後、珪藻土をＤＭＦで３回洗浄し（２５ｍＬ×３)、この溶液を次の反応のためにそのまま使用した。

１６－１３１

ＧＦＬＧ－ＬＰＴ（２ｇ、２．０９３１ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．９９２３ｇ、２．６１６６ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．３５３６ｇ、２．６１６６ｍｍｏｌ）を秤量し、生成物１６－１３０のＤＭＦ（１１０ｍＬ）溶液に溶解させ、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（０．２９６２ｍＬ、７．８４９８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液をまず２時間反応させた後、反応が終了するまで室温に置いた。反応の終了時に、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）を加えて固体を分離し、その後、吸引濾過を行い、濾液を酢酸エチルで２回抽出した（１５０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムによる洗浄を１回洗浄し（１５０ｍＬ)、得られた溶液を濃縮した。濾過ケーキを溶解させ、メタノールとジクロロメタンの混合溶媒で抽出して最終有機相を得、シリカゲル粉末を加え、得られた溶液を蒸発乾固した。ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。１％アンモニア水：７％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を行い、これにより１．５ｇの生成物を７１％の収率で得た。
¹H -NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.52 (s, 4H), 8.80 (s, 4H), 8.70 (m, 4H), 8.29 (s, 4H), 8.19 (s, 12H), 8.06 (s, 9H), 8.00 - 7.94 (m, 10H), 7.82 (s, 4H), 7.69 - 7.65 (m, 4H), 7.47 (s, 5H), 7.32 (s, 13H), 7.19 (s, 26H), 7.14 - 7.11 (m, 4H), 7.09 (s, 2H), 6.69 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 5.27 (s, 8H), 4.72 (s, 8H), 4.57 (s, 6H), 4.33 (s, 7H), 4.27 (s, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 7H), 4.15 (s, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 2H), 3.86 (s, 7H), 3.74 (s, 8H), 3.62 (s, 8H), 3.06 (s, 6H), 3.01 (s, 8H), 2.74 (s, 6H), 2.68 - 2.66 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 8H), 1.59 (s, 5H), 1.49 - 1.46 (m, 10H), 1.35 (s, 18H), 1.24 (s, 18H), 0.84 (s, 28H), 0.79 (s, 7H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 4956.03, [M+Na⁺] 4977.62。

１６－１３５

生成物１６－１３１（１．４ｇ、０．２８２２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの反応フラスコに加え、次いで、超音波によりジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０４８０ｍＬ、１４．１１００ｍｍｏｌ)で溶解させ、すりガラス栓を用い、得られた溶液を撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液をまず蒸発乾固し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液をｎ－ヘキサンで沈澱させ、溶解および沈澱形成のプロセスを粉末生成物が得られるまで繰り返し、吸引濾過を行い、得られた固体を混合溶媒（２０％メタノール：８０％ジクロロメタン ４０ｍＬ）で溶解させ、シリカゲル粉末（８ｇ）を加え、得られた溶液を蒸発乾固して固体粉末とし、サンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。１２％－４０％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、これにより１．３ｇの生成物を９５％の収率で得た。
¹H- NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.86 (s, 3H), 8.74 (s, 3H), 8.55 (s, 3H), 8.26 - 7.94 (m, 25H), 7.75 (s, 8H), 7.47 (s, 4H), 7.36 - 7.03 (m, 41H), 6.60 (s, 2H), 5.25 (s, 5H), 4.72 (s, 6H), 4.57 (s, 5H), 4.34 (s, 7H), 4.23 (s, 7H), 3.76 (s, 18H), 3.60 (s, 15H), 3.03 (s, 21H), 2.89 (s, 7H), 2.73 (s, 11H), 2.69 (s, 7H), 2.36 - 2.31 (m, 3H), 2.12 (s, 9H), 1.49 (s, 13H), 1.12 (s, 15H), 0.87 - 0.75 (m, 30H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 4799.95, [M+Na⁺] 4821.63。

１６－１３７

生成物１６－１３５（１．３ｇ、０．２７０６ｍｍｏｌ）を秤量し、ＤＭＦで溶解させ、得られた溶液にＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０８０ｍｍｏｌ）および４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（２．３５９８ｇ、０．０５４１ｍｍｏｌ）を順に加え、再びＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を暗所、低速撹拌で反応させた。８日後、反応は終了し、この反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）をに注いだ後、得られた溶液を吸引濾過し、濾過ケーキをドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーに付した。１０％－１５％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を行い、これにより１．６ｇの生成物を５０％の収率で得た。
¹H- NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.49 (s, 2H), 8.86 (s, 6H), 8.67 (s, 7H), 8.33 - 7.64 (m, 125H), 7.50 - 6.85 (m, 144H), 6.72 (s, 13H), 6.55 (s, 4H), 5.27 (s, 17H), 4.72 (s, 20H), 4.56 (s, 14H), 4.37 - 4.13 (s, 54H), 4.01 (s, 9H), 3.45 - 3.29 (s, 728H), 3.01 (s, 63H), 2.89 (s, 74H), 2.73 (s, 74H), 2.15 (s, 19H), 1.50 - 1.12 (m, 312H), 0.93 - 0.76 (m, 120H)。
MALDI-TOF MS: 60740.1～61026.38。

１６－１４５

反応物としての生成物１６－１３７（１．６ｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ)、Ｍ－ＮＨ_２－２Ｋ．ＨＣｌ（０．４２９３ｇ、０．２１０８ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．０６００ｇ、０．１５８１ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．０２１４ｇ、０．１５８１ｍｍｏｌ)を秤量し、２５０ｍＬの反応フラスコに加え、ＤＭＦ（１００ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（８７．１ｕＬ、０．５２７０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液を１時間撹拌し、室温に冷却して暗所、低速撹拌で反応させた。反応の終了時に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えて反応溶液に沈澱を形成させ、吸引濾過を行って粉末生成物を得、この粉末生成物をメタノールとジクロロメタンの混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲルを加え、蒸発、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。１％アンモニア水：８％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を行い、純粋な生成物を集め、蒸発乾固し、超音波処理のために無水エタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液に固体が現れるまでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、吸引濾過を行い、得られた固体をさらに無水エタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで沈澱させ、溶解および沈澱形成のプロセスを３回繰り返し、これにより１．３ｇの生成物を７２％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.85 (s, 11H), 8.75 (s, 13H), 8.55 (s, 12H), 8.10 (s, 118H), 7.88 - 7.68 (m, 37H), 7.46 (s, 23H), 7.38 - 7.02 (m, 175H), 6.60 (s, 10H), 5.25 (s, 31H), 4.72 (s, 37H), 4.57 (s, 28H), 4.28 (s, 88H), 3.88 (s, 129H), 3.33 (s, 2725H), 3.09 - 2.86 (m, 108H), 2.80 - 2.67 (m, 27H), 2.11 (s, 23H), 1.54 (s, 55H), 0.97 - 0.72 (m, 120H)。

実施例１０：化合物１７－８７の合成
１３－１９５

Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（１５．６２４２ｇ、２６．８１３８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５００ｇ）を水素化反応器に加え、次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解させ、その後、反応器内の空気をウォーターポンプにより真空状態になるまで抜き、反応器中に水素を１４Ｐｓｉの圧力となるまで導入した後、水素を排出し、反応器をウォーターポンプにより真空状態になるまで抜き、その後、水素を再び導入し、このような操作を３回繰り返し、最後に、反応器に再び水素を導入し、その後、この混合溶液を一晩室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を珪藻土で濾過し、珪藻土をＤＭＦで洗浄し（２０ｍＬ×３)、濾液を次の反応の原料として５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。

１３－１９６

パルボシクリブ（１０．００００ｇ、２２．３４４８ｍｍｏｌ、ＰＣＢと呼称)、ＨＢＴＵ（１２．７１１１ｇ、３３．５１７２ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（７．８８０９ｇ、３３．５１７２ｍｍｏｌ）を生成物１３－１９５（１３．２０７６ｇ、２６．８１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を－５℃で約２０分間撹拌して反応させた後、ＤＩＥＡ（１６．６２００ｍＬ、１００．５５１６ｍｍｏｌ）を２０分かけてゆっくり滴下し、得られた溶液を－５℃で２時間さらに撹拌した後、一晩室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を２Ｌのビーカーに移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加えて固体を分離し、吸引濾過を行い、濾過ケーキを脱イオン水で洗浄し（１００ｍＬ×４）、その後、真空炉で乾燥させ、これにより２０．６ｇの生成物１３－１９６を１００％の収率で得た。H -NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.17 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (m,7H), 6.97 (s, 1H), 5.94 - 5.61 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 16.1, 5.4 Hz, 4H), 3.16 (d, J = 19.0 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 5H), 1.66 - 1.56 (m, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.86 (dd, J = 15.4, 6.5 Hz, 6H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 922.50。

１３－１９８

生成物１３－１９６（２０．６０００ｇ、２２．３４４８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ)で溶解させ、その後、このフラスコにＴＦＡ（２４．８８００ｍＬ、３３５．１７２ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で沈澱させて固体を得、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをエタノール（１０ｍＬ）－ジクロロメタン（４０ｍＬ)の混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（５０ｇ）を加え、その後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および３％－８％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による溶出勾配の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発させて固体として、真空炉で乾燥させ、これにより１７．６０１２ｇの生成物１３－１９８を９６％の収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.17 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 7H), 5.83 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.23 - 3.07 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 5H), 1.60 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 3H), 1.47 (ddd, J = 19.4, 13.3, 6.1 Hz, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.88 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz, 6H)；MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 822.64, [M+Na⁺] 844.42。

１３－１９９

Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（７．２４６７ｇ、１７．０３２３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を０℃で反応させ、この反応溶液に撹拌しながら生成物１３－１９８（１０．００００ｇ、１２．１６５９ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（８．８８００ｇ、１７．０３２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０分間撹拌した後、ＴＭＰ（１．６０００ｍＬ、１２．１６５９ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくり滴下し、得られた溶液を０℃で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて反応溶液に層を形成させ、上清を廃棄し、下層の溶液にさらにｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ×６）を加え、最終的に油性生成物を得、その後、メタノール（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ) で溶解させ、シリカゲル粉末（４５ｇ）を加え、その後、得られた溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および５％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発させて固体として、真空炉で乾燥させ、これにより１３．４６３６ｇの生成物１３－１９９を１００％の収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.17 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.14 - 7.99 (m, 4H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.51 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (m,8H), 5.84 (dd, J = 17.8, 8.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.19 (m, 4H), 4.05 - 3.83 (m, 3H), 3.79 - 3.54 (m, 6H), 3.16 (d, J = 19.6 Hz, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 3H), 1.93 (m, 7H), 1.77 (s, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 5H), 1.39 (s, 9H), 0.86 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 6H)；MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 1229.61。

１３－２０３

生成物１３－１９９（１３．４６３６ｇ、１０．９５１１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ)で溶解させ、その後、ＴＦＡ（１３．５５００ｍＬ、１８２．４８８５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で沈澱させて固体を得、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（１００ｍＬ×３）、その後、メタノール（２０ｍＬ）－ジクロロメタン（８０ｍＬ) の混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（３５ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および３％－８％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発させて固体とし、真空炉で乾燥させ、これにより１１．７０００ｇの生成物１３－２０３を８２％の収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.91 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 4H), 7.87 (t, J = 11.9 Hz, 3H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.55 (dt, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.33 (m,8H), 5.93 - 5.80 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 4H), 3.99 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.39 - 3.14 (m, 4H), 3.02 (td, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.93 (s, 2H), 1.83 (m, 7H), 1.61 (dd, J = 12.7, 6.4 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.86 (dd, J = 16.3, 6.5 Hz, 6H);MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 1173.82, [M+Na⁺] 1195.54。

１３－１７６

Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（７．１７８４ｇ、１２．３１９４ｍｍｏｌ）を水素化反応器に加え、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５００ｇ）を加え、得られた混合物をＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解させた後、反応器内の空気をウォーターポンプにより真空状態になるまで抜き、反応器中に水素を１４Ｐｓｉの圧力となるまで導入し、その後、水素を排出し、反応器をウォーターポンプにより真空状態になるまで抜き、再び水素を導入し、このような操作を３回繰り返し、最後に、反応器中に再び水素を導入し、その後、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を珪藻土で濾過し、珪藻土をＤＭＦで３回洗浄し（２０ｍＬ×３)、濾液を次の反応の原料として５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。

１３－１７７

ＳＢ－７４３９２１（４．９０００ｇ、９．４７６５ｍｍｏｌ、ＳＢ７と呼称)、ＨＢＴＵ（５．３９０８ｇ、１４．２１４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．９２０８ｇ、１４．２１４８ｍｍｏｌ）を生成物１３－１７６（６．０６８２ｇ、１２．３１９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を－５℃で２０分間撹拌して反応させ、次いで、ＤＩＥＡ（７．０４８３ｍＬ、４２．６４４３ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくり滴下し、得られた溶液をさらに－５℃で１時間撹拌した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出して有機相を得、水相を酢酸エチルで３回洗浄し（１００ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせ、飽和生理食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×２)、その後、無水硫酸ナトリウム（３０ｇ）で２０分間乾燥させ、吸引濾過して濾液を得、濾液を濃縮し、蒸発させて固体を得、この固体を真空炉で３時間乾燥させ、これにより９．４０００ｇの生成物１３－１７７を１００％の収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 3H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.06 (m, 14H), 6.98 (s, 1H), 5.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.11 (m, 2H), 3.90 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 25.3, 6.0 Hz, 4H), 3.15 (dd, J = 11.9, 7.5 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.57 (m,4H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.23 (dd, J = 21.9, 9.2 Hz, 5H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.84 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 6H), 0.53 (d, J = 4.8 Hz, 2H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 991.47。

１３－１８３

生成物１３－１７７（９．４０００ｇ、９．４７６５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ)で溶解させ、その後、このフラスコにＴＦＡ（１０．５０００ｍＬ、１４２．１４７５ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）で沈澱させて粉末状の固体を得、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（１００ｍＬ×３）、その後、メタノール（２０ｍＬ）－ジクロロメタン（８０ｍＬ)の混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（３０ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および４％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による溶出の操作を行い、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発させて固体を得、この固体を真空炉で乾燥させ、これにより７．３ｇの生成物１３－１８３を８６．４％の収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.17 (dt, J = 11.4, 8.0 Hz, 4H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 7.43 - 6.96 (m, 15H), 6.24 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.85 - 2.53 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (m, 7H), 1.32 (s, 1H), 1.15 (dd, J = 38.5, 6.6 Hz, 5H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 11.2, 6.5 Hz, 6H), 0.53 (d, J = 5.2 Hz, 3H)；MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 891.23, [M+Na⁺] 913.41。

１３－２０４

生成物１３－２０３（９．１５０３ｇ、７．７９８６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、ＤＭＦ（４０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を０℃で反応させ、この反応溶液に生成物１３－１８３（７．３ｇ、８．１８８５ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（５．６９２４ｇ、１０．９１８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１０分間撹拌した後、ＴＭＰ（１．０２７０ｍＬ、７．７９８６ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくり滴下し、得られた溶液を０℃で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて反応溶液に層を形成させ、上清を廃棄し、下層の溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）をさらに加え、この溶液に再び層を形成させ、上清を廃棄し、下層の溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）をさらに加え、このような操作を６回繰り返して最終的に油性生成物を得、この油性生成物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて粉末固体を得、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（１００ｍＬ×３）、その後、メタノール（１０ｍＬ）－ジクロロメタン（４０ｍＬ)の混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（２０ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および３％－６％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発させて固体を得、その後、この固体を真空炉で乾燥させ、これにより１５．９６２ｇの生成物１３－２０４を１００％の収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.17 - 7.98 (m, 7H), 7.89 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 7.79 - 7.64 (m, 3H), 7.61 - 7.10 (m, 28H), 5.94 - 5.68 (m, 2H), 4.46 - 4.12 (m, 6H), 3.98 (dd, J = 12.4, 7.2 Hz, 3H), 3.77 - 3.56 (m, 9H), 3.24 - 3.13 (m, 4H), 3.01 (td, J = 6.6
, 3.9 Hz, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 10H), 1.90 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 13H), 1.67 - 1.43 (m, 8H), 1.19 (dd, J = 18.9, 11.8 Hz, 1H), 0.88 (ddt, J = 13.5, 9.7, 7.8 Hz, 13H), 0.52 (s, 2H)；MALDI-TOF MS: [M+Na⁺] 2068.53。

１３－２０６

生成物１３－２０４（１５．９６２０ｇ、７．７９８６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解させ、その後、モルホリン（１０．２０００ｍＬ、１１６．９７９ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で１時間撹拌して反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて反応溶液に層を形成させ、上清を廃棄し、下層の溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ×６）をさらに加え、最終的に油性生成物を得、その後、メタノール（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ) で溶解させ、シリカゲル粉末（４０ｇ）を加えた後、得られた溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および３％－７％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発させて固体を得、その後、この固体真空炉で乾燥させ、これにより１１．９０００ｇの生成物１３－２０６を８４％の収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.36 - 8.02 (m, 10H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 12.1, 8.8, 2.4 Hz, 3H), 7.20 (dd, J = 28.1, 13.3 Hz, 22H), 5.82 (dt, J = 24.3, 12.1 Hz, 2H), 4.48 - 4.22 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 22.6, 10.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 3H), 3.81 - 3.50 (m, 11H), 3.23 - 3.09 (m, 6H), 2.81 - 2.67 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.39 - 2.18 (m, 10H), 1.91 - 1.75 (m, 11H), 1.67 - 1.43 (m, 10H), 1.19 (dd, J = 18.9, 11.8 Hz, 1H), 0.88 (ddd, J = 19.8, 16.3, 4.3 Hz, 16H), 0.52 (s, 2H)。
MALDI-TOF MS: [M +H⁺] 1822.87, [M+Na⁺] 1845.64。

１３－２０７

生成物１３－２０６（１１．９０００ｇ、６．５２２１ｍｍｏｌ)、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－０Ｈ（１．４８５３ｇ、８．４７８８ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（３．７１０２ｇ、９．７８３２ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（１．３２２０ｇ、９．７８３２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、ＤＭＦ（４０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液を－５℃で１０分間撹拌し、次いで、ＤＩＥＡ（４．８５０９ｍＬ、２９．３４９５ｍｍｏｌ）を約１５分かけてゆっくり滴下してさらに－５℃で３０分間反応させ、その後、反応溶液を室温で一晩撹拌してさらに反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて反応溶液に層を形成させ、上清を廃棄し、下層の溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ×５）をさらに加え、最後に油性生成物が得られ、この油性生成物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて粉末固体を得、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（１００ｍＬ×３）、その後、メタノール（２０ｍＬ）－ジクロロメタン（８０ｍＬ)の混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（３５ｇ）を加え、その後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および４％－６％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発させて固体を得、その後、この固体を真空炉で乾燥させ、これにより１２．９２５０ｇの生成物１３－２０７１００％の収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 - 7.86 (m, 10H), 7.53 (ddd, J = 12.0, 8.9, 2.4 Hz, 3H), 7.36 - 7.09 (m, 21H), 6.92 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.90 - 5.74 (m, 2H), 4.46 - 4.16 (m, 4H), 3.96 (dd, J = 23.4, 9.8 Hz, 3H), 3.81 - 3.50 (m, 12H), 3.24 - 3.06 (m, 6H), 2.86 - 2.61 (m, 3H), 2.42 (s, 3
H), 2.35 - 2.15 (m, 10H), 1.83 (m,11H), 1.69 - 1.40 (m, 10H), 1.36 (s, 9H), 1.18 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 1.01 - 0.79 (m, 16H), 0.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H); MALDI-TOF MS: [M+Na⁺] 2003.81。

１３－２０８

生成物１３－２０７（１２．９２５０ｇ、６．５２２１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびＴＦＡ（７．２６５２ｍＬ、９７．８３１５ｍｍｏｌ）を順に加え、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、この反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて固体を得、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（１００ｍＬ×３）、その後、メタノール（２０ｍＬ）－ジクロロメタン（８０ｍＬ)の混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（３０ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および４％－６％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１０．９ｇの生成物１３－２０８を８７％の収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 - 7.78 (m, 10H), 7.65 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.06 (m, 21H), 5.92 - 5.71 (m, 2H), 4.48 - 4.12 (m, 4H), 4.01 - 3.83 (m, 3H), 3.80 - 3.56 (m, 11H), 3.15 (dd, J = 18.0, 5.7 Hz, 7H), 2.81 - 2.60 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.37 - 2.16 (m, 10H), 1.95 - 1.45 (m, 21H), 1.36 - 1.09 (m, 3H), 0.87 (ddd, J = 21.2, 16.1, 6.4 Hz, 16H), 0.53 (d, J = 5.1 Hz, 2H); MALDI-TOF MS: [M+H⁺]1880.84, [M+Na⁺]1903.66。

１３－１９７

Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（４．０９００ｇ、９．６１５１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、ＤＭＦ（２５ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を０℃で反応させ、この反応溶液に撹拌しながらＨ－Ｇｌｕ－（ＯＢｎ）_２．ＴｓＯＨ（５．３３７２ｇ、１０．６８３４ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（７．８０００ｇ、１４．９５７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を約２０分撹拌した後、ＴＭＰ（３．３７７０ｍＬ、２５．６４０２ｍｍｏｌ）を４分かけてゆっくり滴下し、得られた溶液を０℃で一晩撹拌した。反応の終了時に、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、脱イオン水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出して有機相を得、水相を酢酸エチルで洗浄し（１５０ｍＬ×２)、得られた有機相を合わせ、飽和生理食塩水で洗浄し（１５０ｍＬ×２)、次いで、濃縮し、蒸発乾固し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および２０％－５０％酢酸エチルを含有する石油エーテル混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で４時間乾燥させ、これにより６．１ｇの生成物１３－１９７を７７％の収率で得た。MALDI-TOF MS: [M+Na⁺] 756.99。

１３－２００

生成物１３－１９７（６．１０００ｇ、８．３０１２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（２５ｍＬ）で溶解させ、その後、モルホリン（７．２０００ｍＬ、８３．０１２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で１時間撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、脱イオン水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出して有機相を得、水相を酢酸エチルで洗浄し（１００ｍＬ×２)、得られた有機相を合わせ、飽和生理食塩水で洗浄し（１５０ｍＬ×２）、その後、得られた溶液を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより４．２５ｇの生成物１３－２００を１００％の収率で得た。MALDI-TOF MS: [M+H⁺]513.19, [M+Na⁺]534.12。

１３－２０１

Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（６．２８８１ｇ、１０．７９１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．２０００ｇ）を水素化反応器に加え、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解させ、その後、反応器内の空気をウォーターポンプにより真空状態になるまで抜き、反応器中に水素を０．１４ＭＰａの圧力となるまで導入し、その後、水素を排出し、反応器をウォーターポンプにより真空状態になるまで抜き、その後、再び水素を導入し、このような操作を３回繰り返し、最後に、反応器中に再び水素を導入し、その後、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を珪藻土で濾過し、珪藻土をＤＭＦで洗浄し（２０ｍＬ×３)、濾液を５００ｍＬの丸底フラスコに入れ、これにより生成物１３－２０１のＤＭＦ溶液を得た。

１３－２０２

生成物１３－２００（４．２０００ｇ、８．３０１２ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（４．７２２２ｇ、１２．４５１８ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（１．６８２６ｇ、１２．４５１８ｍｍｏｌ）を、生成物１３－２０１（５．３１５６ｇ、１０．７９１６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液は－５℃で２０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（６．１７６０ｍＬ、３７．３５５４ｍｍｏｌ）を１５分かけてゆっくり滴下し、得られた溶液をさらに－５℃で２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出して有機相を得、水相を酢酸エチルで洗浄し（１５０ｍＬ×２)、得られた有機相を合わせ、飽和生理食塩水で洗浄し（１５０ｍＬ)、その後、濃縮し、蒸発乾固し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および３０％－５０％酢酸エチルを含有する石油エーテル混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固して固体を得、その後、この固体を真空炉で乾燥させ、これにより６．４ｇの生成物１３－２０２を７８％の収率で得た。¹H -NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 10H), 7.24 - 7.12 (m, 5H), 6.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 19.2, 14.5, 7.9 Hz, 1H), 4.06 (ddd, J = 25.5, 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 1.70 (m, 5H), 1.66 - 1.45 (m, 4H), 1.37 (d, J = 10.8 Hz, 18H), 1.27 - 1.11 (m, 2H), 0.86 (dd, J = 19.4, 6.4 Hz, 7H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 987.50, [M+Na⁺] 1009.40。

１３－２１０

生成物１３－２０２（０．６５５７ｇ、０．６６４３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０００ｇ）を水素化反応器に加え、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解させ、その後、反応器内の空気をウォーターポンプにより真空状態になるまで抜き、反応器中に水素を１４Ｐｓｉの圧力となるまで導入し、その後、水素を排出し、反応器をウォーターポンプにより真空状態になるまで抜き、その後、再び水素を導入し、このような操作を３回繰り返し、最後に、反応器中に再び水素を導入し、その後、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を珪藻土で濾過し、珪藻土をＤＭＦで洗浄し（２０ｍＬ×３)、濾液を次の反応の原料として５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。

１３－２１１

生成物１３－２０８（３．０００ｇ、１．５９４４ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．７５５８ｇ、１．９９２９ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．２６９３ｇ、１．９９２９ｍｍｏｌ）を、生成物１３－２１０（０．５３６０ｇ、０．６６４３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を撹拌して－５℃で約２０分間反応させた後、ＤＩＥＡ（０．９８８１ｍＬ、５．９７８７ｍｍｏｌ）を３分かけてゆっくり滴下し、得られた溶液をさらに－５℃で１時間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて反応溶液に層を形成させ、上清を廃棄し、下層の液体にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ×５）を加えて油性の最終生成物を得、この油性生成物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて粉末状の固体を分離し、吸引濾過を行い、得られた濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×３）で溶解させた後、混合溶媒（２０％メタノール：８０％ジクロロメタン）（５０ｍＬ×２)で洗浄し、真空炉で乾燥させ、これにより２．６ｇの生成物１３－２１１を８６％の収率で得た。¹H -NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 2H), 9.00 (d, J = 32.7 Hz, 2H), 8.38 - 7.75 (m, 40H), 7.52 (ddd, J = 11.9, 8.8, 2.4 Hz, 7H), 7.35 - 7.03 (m, 38H), 5.94 - 5.67 (m, 2H), 4.50 (d, J = 44.7 Hz, 3H), 4.39 - 4.15 (m, 6H), 4.11 - 3.88 (m, 5H), 3.82 - 3.50 (m, 21H), 3.37 (d, J = 31.5 Hz, 12H), 3.24 - 3.00 (m, 15H), 2.75 (d, J = 12.3 Hz, 5H), 2.32 (t, J = 34.5 Hz, 33H), 2.04 - 1.66 (m, 18H), 1.64 - 1.45 (m, 18H), 1.33 (dd, J = 21.5, 17.0 Hz, 20H), 1.26 - 1.16 (m, 7H), 1.04 - 0.74 (m, 38H), 0.50 (s, 7H). MALDI-TOF MS: [M+Na⁺]4553.27。

１３－２１４

生成物１３－２１１（２．６０００ｇ、０．５７３４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解させた。次に、このフラスコにＴＦＡ（１．７０００ｍＬ、２２．４３７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で沈澱させて粉末状の固体を得、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（１００ｍＬ×２）、その後、メタノール（１０ｍＬ）－ジクロロメタン（４０ｍＬ)の混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１５ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および８％－１２％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．８ｇの生成物１３－２１４を７２％の収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 2H), 8.95 (s, 2H), 8.50 - 7.74 (m, 33H), 7.52 (ddd, J = 12.0, 8.9, 2.3 Hz, 7H), 7.33 - 7.01 (m, 45H), 5.82 (p, J = 8.9 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 4.38 - 4.15 (m, 7H), 3.98 (dd, J = 40.7, 16.5 Hz, 5H), 3.63 (d, J = 19.3 Hz, 21H), 3.00 (dd, J = 26.6, 13.6 Hz, 12H), 2.77 (d, J = 5.9 Hz, 7H), 2.58 (s, 4H), 2.42 (s, 6H), 2.35 - 2.05 (m, 28H), 1.87 (t, J = 46.8 Hz, 20H), 1.65 - 1.39 (m, 22H), 1.32 - 1.10 (m, 9H), 1.00 - 0.67 (m, 40H), 0.50 (s, 6H); MALDI-TOF MS: [M+H⁺]4375.92, [M+Na⁺]4397.67。

１３－２１７

生成物１３－２１４（１．８０００ｇ、０．４１１２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（７０ｍＬ）で溶解させ、ＤＩＥＡ（０．２８ｍＬ、１．７１４０ｍｍｏｌ）を－５℃でゆっくり加え、次いで、４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（３．５９４０ｇ、０．０８５７ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入）を加え、撹拌により溶解させ、得られた溶液を暗所、室温、低速で１週間撹拌して反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて反応溶液に層を形成させ、上清を廃棄し、下層の油性溶液にさらにｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、このような操作を３回繰り返して固体を分離し、得られた溶液を濾過し、得られた濾過ケーキをメタノール（２０ｍＬ）－ジクロロメタン（８０ｍＬ)の混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１５ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および１０％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより２．７ｇの生成物１３－２１を５３％の収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.12 (s, 5H), 8.99 (d, J = 27.8 Hz, 7H), 8.48 - 7.60 (m, 136H), 7.50 (d, J = 15.8 Hz, 24H), 7.34 - 7.11 (m, 182H), 5.98 - 5.78 (m, 8H), 5.32 (s, 6H), 5.13 (d, J = 6.0 Hz, 10H), 4.63 - 4.02 (m, 133H), 3.51 (s, 3048H), 3.26 - 2.94 (m, 35H), 2.70 (d, J = 24.5 Hz, 58H), 2.42 (s, 24H), 2.27 (d, J = 27.3 Hz, 85H), 2.01 - 1.65 (m, 80H), 1.64 - 1.49 (m, 94H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 38H), 1.17 (s, 26H), 0.91 - 0.78 (m, 182H), 0.49 (s, 26H);
MALDI-TOF MS: 57757.84～61540.95。

１７－８７

生成物１３－２１７（２．７０００ｇ、０．０４５３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（６０ｍＬ) で溶解させ、その後、得られた溶液にＭ－ＮＨ_２－２Ｋ．ＨＣｌ（０．５５９２ｇ、０．２７４５ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入)、ＨＢＴＵ（０．１０４１ｇ、０．２７４５ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．０３７０ｇ、０．２７４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を－５℃で約２０分間撹拌して反応させた後、ＤＩＥＡ（０．１６６５ｍＬ、１．００７６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液をさらに－５℃で１時間反応させ、溶液を暗所、室温、低速で１週間撹拌して反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて溶液に層を形成させ、上清を廃棄し、下層の溶液にさらにｎ－ヘキサン（２５０ｍＬ×５）を加えて油性の最終生成物を得、この油性の最終生成物をメタノール（２０ｍＬ）－クロロメタン（８０ｍＬ)の混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１５ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および６－８％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固して固体を得、２時間、真空乾燥させ、これにより粗生成物を得、粗生成物を無水エタノール（１５ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて固体を分離し、溶液を濾過し、濾過ケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し（５０ｍＬ×３）、真空炉で乾燥させ、これにより２．３４ｇの生成物１７－８７を７４％の収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.33 (s, 6H), 8.96 (s, 8H), 8.39 - 7.55 (m, 123H), 7.55-7.41 (m, 20H), 7.32 - 6.85 (m, 199H), 5.83 (s, 8H), 4.77 - 4.48 (m, 16H), 4.40-3.95 (m, 23H), 3.88 (m, 106H), 3.52 (s, 4127H), 2.91 (s, 71H), 2.82-2.65 (m, 21H), 2.42 (s, 24H), 2.29 (m, 112H), 1.84 (m, 80
H), 1.53 (m, 86H), 1.37 - 1.15 (m, 38H), 1.09 - 0.72 (m, 162H), 0.50 (s, 11H); MALDI-TOF MS: 66240.77～67307.40。

実施例１１：化合物１７－１４１の合成
１８－１３３

生成物８－１２５（５．４４０７ｇ、６．８７０６ｍｍｏｌ、すなわち、生成物１０－９６）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ)で溶解させ、その後、このフラスコにＴＦＡ（７．６５３３ｍＬ、１０３．０５９０ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を蒸発乾固し、濃縮した後、２Ｌの分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム（１２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×３)で洗浄し、得られた有機相を合わせ、飽和生理食塩水で洗浄し（８０ｍＬ×３）、その後、得られた溶液を濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより７９．９ｇの生成物１８－１３３を１００％の収率で得た。

１８－１３６

Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（２．６３４４ｇ、６．１０６７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃で反応させ、反応溶液に生成物１８－１３３（３．８４０４ｇ、５．５５１６ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（３．１５８１ｇ、８．３２７３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．１２５３ｇ、８．３２７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（４．１２９１ｍＬ、２４．９８８０ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくり滴下し、得られた溶液を－５℃で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、脱イオン水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して有機相を得、水相を酢酸エチルで洗浄し（１００ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせ、飽和生理食塩水で洗浄し（８０ｍＬ×３)、その後、濃縮し、蒸発乾固し、その後、ジクロロメタン（１００ｍＬ) で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１５ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および２０％－５０％酢酸エチルを含有する石油エーテル混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発させて固体を得、この固体を真空炉で乾燥させ、これにより４．４９２６ｇの生成物１８－１３６を７４％の収率で得た。

１８－１３８

生成物１８－１３６（４．４９２６ｇ、４．０９０８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解させ、その後、モルホリン（５．３４５８ｍＬ、６１．３６１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で１時間撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、脱イオン水（１２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して有機相を得、水相を酢酸エチルで洗浄し（１００ｍＬ×２)、得られた有機相を合わせ、飽和生理食塩水で洗浄し（８０ｍＬ×３）、その後、得られた溶液を濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより３．２ｇの生成物１８－１３８を７３％の収率で得た。

１３－２０１

Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（６．２８８１ｇ、１０．７９１６ｍｍｏｌ）を水素化反応器に加え、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０００ｇ）を加え、得られた混合物をＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解させ、反応器内の空気をウォーターポンプにより真空状態になるまで抜き、反応器中に水素を０．１４ＭＰａの圧力となるまで導入し、その後、水素を排出し、反応器をウォーターポンプにより真空状態になるまで抜き、その後、再び水素を導入し、このような操作を３回繰り返し、最後に、反応器中に再び水素を導入し、その後、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで３回洗浄し（２０ｍＬ×３)、濾液を５００ｍＬの丸底フラスコに入れ、これにより生成物１３－２０１のＤＭＦ溶液を得た。

１８－１３９

生成物１８－１３８（３．２０００ｇ、３．６４８８)、ＨＢＴＵ（２．０７５７ｇ、５．４７３３ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．７３９６ｇ、５．４７３３ｍｍｏｌ）を、生成物１３－２０１（２．３３６５ｇ、４．７４３５ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を撹拌して－５℃で２０分間反応させた後、ＤＩＥＡ（２．７１３９ｍＬ、１６．４１９８ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくり滴下し、得られた溶液をさらに－５℃で２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して有機相を得、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３)で洗浄し、得られた有機相を合わせ、飽和生理食塩水で洗浄し（８０ｍＬ×３)、次いで、濃縮し、その後、ジクロロメタン（１００ｍＬ) で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％アンモニア水および３％－６％のメタノールを含有する石油エーテル混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発させて固体を得、この固体を真空炉で乾燥させ、これにより３．８ｇの生成物１８－１３９を７８％の収率で得た。

１７－１２４

生成物１８－１３９（０．６１５２ｇ、０．４５５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１０００ｇ）を反応器に加え、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解させ、反応器内の空気をウォーターポンプにより真空状態になるまで抜き、反応器中に水素を０．１４ＭＰａの圧力となるまで導入し、その後、水素を排出し、反応器をウォーターポンプにより真空状態になるまで抜き、その後、再び水素を導入し、このような操作を３回繰り返し、最後に、反応器中に再び水素を導入し、その後、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄し（２０ｍＬ×３)、濾液を次の工程の原料として５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。

１７－１２５

生成物１７－１０２（３．０００ｇ、１．５９４４ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．７７７４ｇ、２．０４９８ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．２７７０ｇ、２．０４９８ｍｍｏｌ）を、生成物１７－１２４（０．４９２５ｇ、０．４５５５ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を撹拌して－５℃で２０分間反応させた後、ＤＩＥＡ（１．０１６０ｍＬ、６．１４９３ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくり滴下し、得られた溶液をさらに－５℃で１時間撹拌した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて反応溶液に層を形成させ、上清を廃棄し、下層の液体にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ×３）を加えて油性の最終生成物を得、この油性生成物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて固体を分離し、吸引濾過を行い、得られた濾過ケーキをエチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×３）で洗浄した後、メタノール（５ｍＬ）－ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液で溶解させ、その後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて固体を分離し、その後、濾過を行い、得られた濾過ケーキを真空炉で乾燥させ、これにより３．０３９ｇの生成物１７－１２５を１００％の収率で得た。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 6667.23。

１７－１２９

生成物１７－１２５（３．０３９０ｇ、０．４５５５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．６７６５ｍＬ、９．１１００ｍｍｏｌ）を順に加え、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で沈澱させて固体を得、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（５０ｍＬ×２），その後、メタノール（１０ｍＬ）－ジクロロメタン（４０ｍＬ)の混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１５ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および７％－１０％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．２３４１ｇの生成物１７－１２９を４２％の収率で得た。¹H- NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 3H), 8.95 (s, 2H), 8.50 - 7.80 (m, 47H), 7.62 - 7.37 (m, 10H), 7.18 (ddd, J = 13.0, 9.2, 5.1 Hz, 65H), 5.94 - 5.74 (m, 3H), 4.71-4.50 (m, 4H), 4.42 - 4.08 (m, 12H), 3.97 - 3.86(m, 9H), 3.79 - 3.56 (m, 33H), 3.25 - 3.02 (m, 27H), 2.98 - 2.81 (m, 12H), 2.79 - 2.63 (m, 14H), 2.42 (s, 12H), 2.35 - 2.05 (m, 45H), 1.91 - 1.74 (m, 28H), 1.63 - 1.41 (m, 30H), 1.33 - 1.12 (m, 11H), 0.91 - 0.80 (m, 47H), 0.49 (s, 10H)。
MALDI-TOF MS: [M+Na⁺] 6531.83。

１７－１３１

生成物１７－１２９（１．２３４１ｇ、０．１８９４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解させ、この混合溶液を－５℃で反応させ、ＤＩＥＡ（０．１３０４ｍＬ，０．７８９２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた溶液を３０分間撹拌し、その後、４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（１．６５５６ｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入）を加え、低速での撹拌により－５℃で溶解させた後、得られた溶液を暗所、室温、低速で１週間撹拌して反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ×３）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、下層の油性溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて固体を分離した後、溶液を濾過し、得られた濾過ケーキをメタノール（１０ｍＬ）－ジクロロメタン（４０ｍＬ)の混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１５ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および４％－６％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．２８１２ｇの生成物１７－１３１を４８％の収率で得た。

１７－１４１

生成物１７－１３１（１．２８１２ｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１５ｍＬ) で溶解させ、その後、得られた溶液にＭ－ＮＨ_２－３Ｋ．ＨＣｌ（０．３５３７ｇ、０．１１３８ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．０８６３ｇ、０．２２７６ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．０３０８ｇ、０．２２７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を－５℃で約２０分間撹拌して反応させた後、ＤＩＥＡ（０．０６８９ｍＬ、０．４１７１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液をさらに－５℃で０．５時間反応させ、この溶液を暗所、室温、低速で６日間撹拌して反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて溶液に層を形成させ、上清を廃棄し、下層の溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ×５）をさらに加えて油性の最終生成物を得、この油性の最終生成物をメタノール（１０ｍＬ）－ジクロロメタン（４０ｍＬ)の混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および４％－６％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固して固体を得、真空炉で２時間乾燥させ、粗生成物を無水エタノール（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液にｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて固体を分離し、溶液を濾過し、濾過ケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し（５０ｍＬ×３）、真空炉で乾燥させ、これにより１．０４ｇの生成物１７－１４１を６９％の収率で得た。MALDI-TOF MS: 79562.81～79931.28。

実施例１２：化合物１９－４２の合成
１６－４０

反応物としてのＢｏｃ－ＧＬＧ－ＯＢｎ（自家製、１０ｇ、２２．９６１６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を水素化反応器に加え、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ)で溶解させ、反応器を密閉し、真空とし、その後、反応器中に水素（１８ｐｓｉ）を導入し、溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濾過ケーキとして珪藻土（２０ｇ）を用いて吸引濾過した後、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄し（３０ｍＬ×３)、濾液を次の工程のために集めた。

１６－４１

ＰＣＢ（パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１））（５．１３８０ｇ、１１．４８０８ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（２．３２７１ｇ、１７．２２１２ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（６．５３１０ｇ、１７．２２１２ｍｍｏｌ）を、生成物１６－４０（１４．９２５０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液に加え、得られた溶液を－５℃の低温恒温槽に入れ、撹拌して３０分間反応させた後、ＤＩＥＡ（８．５３９０ｍＬ、５１．６６３６ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液に脱イオン水（１Ｌ）を加え、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで３回洗浄した（２００ｍＬ×３）。濾過ケーキを集め、真空炉で乾燥させ、これにより１０ｇの生成物を１００％の収率で得た。

１６－４４

ＳＢ７（ＳＢ－７４３９２１）（２．４６５９ｇ、４．７６８９ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．９６６６ｇ、７．１５３４ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（２．７１２９ｇ、７．１５３４ｍｍｏｌ）を、生成物１６－４０（６．１９９６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液に加え、得られた溶液を－５℃の低温恒温槽に入れ、撹拌して３０分間反応させた後、ＤＩＥＡ（３．５４７０ｍＬ、２１．４０６１ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、得られた溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、この反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液を繰り返し振盪した後、静置して層を形成させ、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（２００ｍＬ×３）、得られた有機層を合わせた後、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し（２００ｍＬ×３)、次いで、無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）で乾燥させ、１０分後、吸引濾過を行い、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し（２０ｍＬ×３)、濾液を蒸発乾固し、得られた固体を真空炉で乾燥させ、これにより５ｇの生成物を１００％の収率で得た。

１９－４５

反応物としての生成物１６－４４（４．７６８９ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの反応フラスコに加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（７．０８４０ｍＬ、９５．３７８０ｍｍｏｌ）を順に加えて反応物を溶解させ、得られた溶液を一晩撹拌し、反応させた。反応の終了時に、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液を繰り返し振盪した後、静置して層を形成させ、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（２００ｍＬ×３）、得られた有機層を合わせた後、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し（２００ｍＬ×３)、その後、無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）で乾燥させ、１０分後、吸引濾過を行い、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し（２０ｍＬ×３)、濾液を蒸発乾固し、得られた固体を混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ）で溶解させた後、得られた溶液にシリカゲル粉末（２０ｇ）を加え、その後、溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。１％アンモニア水：４％－６％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより３．５４９６ｇの生成物を８０％の収率で得た。

１６－４７

反応物としての生成物１６－４１（１１．４８０８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの反応フラスコに加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（１７．０５４８ｍＬ、２２９．６１６ｍｍｏｌ）を順に加え、得られた溶液を一晩撹拌し、反応させた。反応の終了時に、反応溶液をまず蒸発乾固し、この溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を１０分間静置し、上清を廃棄し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えて超音波処理を行い、均質な相を得、次いで、この均質な相をｎ－ヘキサンで沈澱させ、このような操作を固体が現れるまで繰り返し、吸引濾過を行い、固体を混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ)に溶解させた後、シリカゲル粉末（２０ｇ）を加え、溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。１％アンモニア水：３％－５％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより６．４ｇの生成物を８３％の収率で得た。

１６－５１

生成物１６－４７（２．５ｇ、１．６３３８ｍｍｏｌ)、Ｆｍｏｃ－ＧＬｕ－ＯｔＢｕ（０．９７３２ｇ、２．２８７３ｍｍｏｌ)、およびＰｙＡＯＰ（１．１９２６ｇ、２．２８７３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの反応フラスコに加え、ＤＭＦ（２０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液を０℃の低温恒温槽に入れ、２０分間撹拌して反応させ、ＴＭＰ（０．２１５２ｍＬ、１．６３３８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を一晩反応した。反応の終了時に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、吸引濾過を行い、濾過ケーキを混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ）で溶解させた後、シリカゲル粉末（１５ｇ）を加え、その後、得られた溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。溶出剤（５％－１０％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより２．１ｇの生成物を６７．６４％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.17 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.14- 7.99 (m, 4H), 7.89 (s, 3H), 7.73 (s, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.33 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.49- 4.19 (m, 4H), 4.05 -3.83 (m, 3H), 3.79 -3.54 (m, 6H), 3.16 (s, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27- 2.20 (m, 3H), 1.93 (s, 4H), 1.77 (s, 2H), 1.66 -1.47 (m, 5H), 1.39 (s, 9H), 0.86 (s, 6H);
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 1082.60。

１９－８

生成物１６－５１（５．０３８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（７．４８４９ｍＬ、１００．７７２ｍｍｏｌ)で溶解させ、得られた溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を蒸発乾固し、酢酸エチル（１０ｍＬ)で溶解させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを沈澱形成のために加えた（３００ｍＬ）。その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキを混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ）で溶解させた後、シリカゲル粉末（２０ｇ）を加え、その後、得られた溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。溶出剤（８％－１０％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより５ｇの生成物を９６．７１％の収率で得た。

１９－９

反応物としての生成物１９－８（５ｇ、４．８２７６ｍｍｏｌ）を秤量し、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を０℃の低温恒温槽に入れ、撹拌し、生成物１６－４５（３．４５ｇ、４．６４０１ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（３．３８７０ｇ、６．４９６１ｍｍｏｌ）を順に加え、得られた溶液を３０分間撹拌して反応させた後、ＴＭＰ（０．６１１８ｍＬ、４．６４０１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応の終了時に、反応溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を１０分間静置し、上清を廃棄し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えて超音波処理を行い、均質な相を得、次いで、この均質な相をｎ－ヘキサンで沈澱させ、このような操作を固体が現れるまで繰り返し、吸引濾過を行い、濾過ケーキを集め、真空炉で乾燥させ、これにより１０．８ｇの生成物を１００％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 - 7.98 (m, 7H), 7.89 (m, 4H), 7.79 - 7.64 (m, 3H), 7.61 - 7.10 (m, 16H), 5.94 - 5.68 (m, 2H), 4.46 - 4.12 (m, 6H), 4.00-2.82 (m, 3H), 3.77 - 3.56 (m, 9H), 3.24 - 3.13 (m, 4H), 3.01-2.51 (m, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 10H), 2.18-1.88 (m, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 7H), 1.67 - 1.43 (m, 8H), 1.3-0.95 (m, 1H),0.90-0.61 (m, 13H), 0.52 (s, 2H);
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 1751.90。

１９－１１

生成物１９－９（４．４６０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ)で溶解させ、次いで、得られた溶液にモルホリン（１２．１３ｍＬ、１３９．２０３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を撹拌して反応させ、１時間後に、再びモルホリン（９ｍＬ）を加え、反応を３時間続けた。反応の終了時に、この反応溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を１０分間静置し、上清を廃棄し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えて超音波処理を行い、均質な相を得、次いで、この均質な相をｎ－ヘキサンで沈澱させ、このような操作を固体が現れるまで繰り返し、吸引濾過を行い、固体を混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ)に溶解させた後、シリカゲル粉末（３０ｇ）を加え、溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。１％アンモニア水：４％－８％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより４．２ｇの生成物を５９．２３％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.14 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 9H), 7.95-7.63 (m, 1H),7.60- 7.52 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.25 (s, 6H), 7.14 (s, 2H), 5.91 - 5.69 (m, 3H), 5.55-4.32 (m, 1H), 4.29 (s, 1H),4.20 -3.86 (m, 3H), 3.79 - 3.67 (m, 6H), 3.59 (s, 10H), 2.89 (s, 1H), 2.81-2.31 (m, 11H), 2.28-1.99 (m, 7H), 1.94 - 1.71 (m, 9H), 1.62-0.91 (m, 4H), 0.87-0.62(m, 18H), 0.52 (s, 3H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 1529.37, [M+Na⁺] 1551.33。

１９－１３

反応物としての生成物１９－１１（４．２ｇ、２．７４４７ｍｍｏｌ）を秤量し、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液を低温恒温槽に入れ、撹拌し、その後、反応物Ｆｍｏｃ－ＧＬｕ－ＯｔＢｕ（１．６３５０ｇ、３．８４２６ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（２．００３５ｇ、３．８４２６ｍｍｏｌ）を順に加え、得られた溶液を３０分間撹拌して反応させた後、ＴＭＰ（０．３６１５ｍＬ、２．７４４７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を１０分間静置し、上清を廃棄し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えて超音波処理を行い、均質な相を得、次いで、この均質な相をｎ－ヘキサンで沈澱させ、このような操作を固体が現れるまで繰り返し、吸引濾過を行い、濾過ケーキを集め、真空炉で乾燥させ、これにより５．６ｇの生成物を１００％の収率で得た。

１９－１４

生成物１９－１３（２．７４４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ)で溶解させ、次いで、得られた溶液にモルホリン（７．１７３５ｍＬ、８２．３４１）を加え、得られた溶液を３時間撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を１０分間静置し、上清を廃棄し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えて超音波処理を行い、均質な相を得、次いで、この均質な相をｎ－ヘキサンで沈澱させ、このような操作を固体が現れるまで繰り返し、吸引濾過を行い、固体を混合溶媒（２０％メタノール／ジクロロメタン、２００ｍＬ)に溶解させた後、シリカゲル粉末（２０ｇ）を加え、溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。１％アンモニア水：７％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより４．３ｇの生成物を９１．４９％の収率で得た。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 1714.93, [M+Na⁺] 1736.57。

１９－２０

反応物としての生成物１９－１４（１．６ｇ、０．９３２７ｍｍｏｌ)、Ｂｏｃ－ＧＬＧ－ＯＨ（自家製、１．２１２５ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．２ｇ、１．３９９１ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．５３ｇ、１．３９９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液を－５℃の低温恒温槽に入れ、３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（０．６９ｍＬ、４．１９２２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液をまず２時間反応させ、さらに室温で一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を１０分間静置し、上清を廃棄し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えて超音波処理を行い、均質な相を得、次いで、この均質な相をｎ－ヘキサンで沈澱させ、このような操作を固体が現れるまで繰り返し、吸引濾過を行い、固体を混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ)に溶解させ、シリカゲル粉末（１５ｇ）を加え、溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。１％アンモニア水：４％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．５ｇの生成物を５２．５３％の収率で得た。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 2042.13, [M+Na⁺] 2064.40。

１９－３３

反応物としての生成物１９－２０（１ｇ、０．４８９６ｍｍｏｌ）を秤量し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．４５４ｍＬ、１９．５８０８ｍｍｏｌ)で溶解させ、得られた溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を１０分間静置し、上清を廃棄し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えて超音波処理を行い、均質な相を得、次いで、この均質な相をｎ－ヘキサンで沈澱させ、このような操作を固体が現れるまで繰り返し、吸引濾過を行い、濾過ケーキを集め、真空炉で乾燥させ、これにより１．２ｇの生成物を１００％の収率で得た。

１９－３６

生成物１９－３３（０．４８９６ｍｍｏｌ）を秤量し、次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ)で溶解させ、ＤＩＥＡ（０．８６９ｍＬ、５．２６８ｍｍｏｌ）を加え、４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（４．４４９２ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入）をジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解させ、その後、生成物１９－３３を加え、この混合溶液を反応して撹拌した。反応の終了時に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、吸引濾過を行い、濾過ケーキを混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ）で溶解させた後、シリカゲル粉末（２０ｇ）を加え、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。次に、溶出剤（１０％－１５％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．４ｇの生成物を２７％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.12 (s, 3H), 8.96 (s, 9H), 8.77-8.39 (m, 16H), 8.27-8.12 (m, 6H), 8.09-7.91 (m, 15H), 7.85-7.70 (m, 7H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 23H), 7.24 (s, 16H), 7.16-7.10 (m, 6H), 6.54-6.50 (m, 17H), 5.85 - 5.79 (m, 1H), 5.11 (s, 7H), 4.53-3.90 (m, 8H), 3.70 - 3.65 (m, 41H), 3.50-2.99 (m, 4001H), 2.90-2.88 (m, 10H), 2.74-2.72 (m, 9H), 2.70-2.66 (m, 20H), 2.60-2.58 (m, 12H), 2.44-2.38 (m, 13H), 2.35 - 2.29 (m, 27H), 1.84-1.82 (m, 6H), 1.46-1.142 (m, 10H), 1.41-1.27 (m, 50H), 1.24-1.20 (m, 24H), 1.20-1.16 (m, 46H), 1.13-0 92(m, 15H), 0.87- 0.83 (m, 96H)。
MALDI-TOF MS: 50260.57～51539.80。

１９－４２

生成物１９－３６（１．４ｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ)、Ｍ－ＮＨ_２－２Ｋ・ＨＣｌ（０．４４１８ｇ、０．２２０９ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．０２２４ｇ、０．１６５７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．０６２８ｇ、０．１６５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液を－５℃の低温恒温槽に入れ、３０分間撹拌して反応させた後、ＤＩＥＡ（０．１７８７ｍＬ、０．７１７９ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液を撹拌して反応させ、２時間後、反応溶液をさらに室温で反応させた。反応の終了時に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、吸引濾過を加え、濾過ケーキを混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ）で溶解させた後、シリカゲル粉末（８ｇ）を加え、次いで、得られた溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディングの操作を行った。１％アンモニア水：２％－５％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより０．１ｇの生成物を６．１％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.98-8.94 (m, 12H), 8.27 - 8.18 (m, 8H), 8.08-8.06 (m, 48H), 7.92 - 7.83 (m, 7H), 7.65-7.30 (m, 9H), 7.22-6.26 (m, 78H), 3.45-3.38 (m, 6355H), 2.36-2.30 (m, 161H), 2.11-1.72 (m, 59H), 1.58-1.56 (m, 35H), 1.50-1.46 (m, 48H), 1.34-0.96 (m, 18H), 0.88-0.63 (m, 96H), 0.59- 0.32 (m, 9H)。

実施例１３：化合物１９－７２の合成
１９－５３

生成物９－１０３（０．４ｇ、０．２５４７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を水素化反応器に加え、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ)で溶解させ、反応器を密閉し、真空とした後、反応器に水素（１８ｐｓｉ）を導入し、この溶液を一晩撹拌した。反応の終了時に、反応溶液を濾過ケーキとして珪藻土（２０ｇ）を用いて吸引濾過した後、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄し（３０ｍＬ×３)、次の工程のために濾液を集めた。

１９－５４

生成物３－１６１（２．５４８４ｇ、１．２２２６ｍｍｏｌ、その構造および合成法については、ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０７３６６２の実施例Ｍ－１０の化合物Ｌ－１０の合成を参照、Ｂｏｃ－ＧＬＧ－ＯＢｎをＢｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎに置き換え、ＰＣＢをＬＰＴに置き換えて製造)、ＨＯＢＴ（０．２０６５ｇ、１．５２８２ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（０．５７９６ｇ、１．５２８２ｍｍｏｌ）を生成物１９－５３（０．２５４７ｍｍｏｌ)に加え、次いで、得られた溶液を－５℃の低温恒温槽に入れ、撹拌して反応させ、０．５時間後、ＤＩＥＡ（０．７５７７ｍＬ、４．５８４６ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液を一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液を繰り返し振盪した後、静置して層を形成させ、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（２００ｍＬ×３）、得られた有機層を合わせ、その後、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し（２００ｍＬ×３)、その後、無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）で乾燥させ、１０分後、吸引濾過を行い、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し（２０ｍＬ×３)、その後、シリカゲル粉末（１０ｇ）を加えた後、得られた溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよび１％アンモニア水：６％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．６ｇの生成物を６９％の収率で得た。

１９－５８

生成物１９－５４（１．６ｇ）をＴＦＡ（０．２６ｍＬ、３．５０５５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を一晩撹拌した。反応の終了時に、反応溶液をまず蒸発乾固し、この溶液にｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を１０分間静置し、上清を廃棄し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えて超音波処理を行い、均質な相を得、次いで、この均質な相をｎ－ヘキサンで沈澱させ、このような操作を固体が現れるまで繰り返し、吸引濾過を行い、濾過ケーキを混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ)に溶解させ、シリカゲル粉末（１０ｇ）を加え、溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。溶出剤（１％アンモニア水：７％－８％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．２ｇの生成物を７５．８％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.87-9.53 (m,5H), 9.03-8.76 (m, 5H), 8.56 (s, 5H), 8.36-8.23 (m,10H), 8.16 - 7.99 (m, 37H), 7.87-7.83 (m, 8H), 7.75 - 7.67 (m, 9H), 7.58-7.43 (m, 18H), 7.36 - 7.13 (m,84H), 6.90 (s, 2 H ) , 3.76-6.68 (m, 5H), 6.55-6.03 (m, 4H), 5.26 (s,11H), 4.86-4.72 (m,12 H), 4.63-4.45 (m, 17H), 4.37-4.29 (m, 10H), 4.25-3.95 (m, 12H), 3.92 -3.86 (m, 20H), 3.78 - 3.64 (m, 20H), 3.65 - 3.47 (m, 29H), 3.27 -3.12(m, 8H), 3.05 (s, 7H), 3.03 (s, 10H), 2.93 (s, 15H), 2.89 (s,7H), 2.83 - 2.69 (m, 36H),2.31 (s,11H),2.13- 1.58 (m, 6H), 1.48-1.38 (m, 19H), 1.36 - 1.32 (m, 8H), 1.24 - 1.20 (m, 13H), 0.95 - 0.88 (m, 16H), 0.88 - 0.83 (m, 24H), 0.82 - 0.78 (m, 19H), 0.54 - 0.46 (m, 11H)。
MALDI-TOF MS: [M+Na⁺] 8985.60。

１９－６４

生成物１９－５８（１．２ｇ、０．１３３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ)で溶解させ、４ＡＭＲ－ＳＣＭ－４０Ｋ（１．１６３１ｇ、０．０２７７２ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入）をジクロロメタン（２０ｍＬ)で溶解させ、これら２つの溶液を別個に２５０ｍＬのフラスコに加えた後、ＤＩＥＡ（２ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を撹拌して反応させた。反応の終了時に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、吸引濾過を行い、濾過ケーキを混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ）で溶解させた後、シリカゲル粉末（１０ｇ）を加え、その後、得られた溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。次に、溶出剤（８％メタノール／ジクロロメタン）による溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．１ｇの生成物を５０．２％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.97 - 9.75 (m, 92H), 8.54-8.52 (m, 165H), 8.31 - 8.15 (m, 60H), 7.94-7.90 (m, 68H), 7.92 - 7.58 (m, 141H), 7.57 - 7.42 (m, 46H), 7.23 (m, 77H), 6.52-6.48 (m, 72H), 5.29-5.24 (m, 51H), 3.69 - 3.66 (m, 659H), 3.46-3.38 (m, 3764H), 2.95-2.86 (m, 16H), 2.72-2.70 (m, 52H), 2.35-2.32 (m, 115H), 2.00-1.96 (m, 24H), 1.48-1.46 (m, 25H), 1.36-1.32 (m, 30H), 1.24-1.20 (m, 207H), 1.18-1.16 (m, 28H), 0.86-0.84 (m, 216H)。
MALDI-TOF MS: 77323.56～77347.98。

１９－７２

生成物１９－６４（１．１ｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解させ、次いで、－５℃の低温恒温槽に入れ、その後、Ｍ－ＮＨ_２－２Ｋ・ＨＣｌ（０．２３１１ｇ、０．１１３４ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．０１１５ｇ、０．０８５１ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（０．０３２３ｇ、０．０８５１ｍｍｏｌ）を順に加え、０．５時間後、ＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６８７ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間後、溶液を室温で反応させた。反応の終了時に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えて反応溶液に沈澱を形成させ、吸引濾過を行い、濾過ケーキを混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ）で溶解させた後、シリカゲル粉末（５ｇ）を加え、その後、得られた溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、溶出剤（６％メタノール／ジクロロメタン）による溶出の操作を行い、これにより０．６ｇの生成物を５０％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.10 - 8.04 (m, 95H), 7.97 - 7.91 (m, 84H), 7.89 - 7.82 (m, 110H), 7.49-7.42(m, 116H), 7.24-7.18 (m, 118H), 7.19-7.13 (m, 84H), 7.08-7.03 (m, 51H), 6.99-6.93 (m, 67H), 5.99-5.86 (m, 131H), 5.58-5.53 (m, 67H), 3.24-3.1 (m, 4490H), 2.89-2.82 (m, 269H), 2.76-2.71 (m, 104H), 2.69-2.65 (m, 141H), 2.38-2.33 (m, 140H), 1.27-1.25 (m, 124H), 1.17-1.14 (m, 136H), 1.06 (m, 96H), 0.88-0.82 (m, 216H)。MALDI-TOF MS: 85257.07～85387.78。

実施例１４：化合物１９－８０の合成
１１－８６

反応物としてのＢｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（自家製、２０ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を水素化反応器に加え、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ)で溶解させ、反応器を密閉し、真空とし、その後、反応器に水素（１８ｐｓｉ）を導入し、溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濾過ケーキとして珪藻土（２０ｇ）を用いて吸引濾過した後、濾過ケーキをＤＭＦで３回洗浄し（３０ｍＬ×３）、次の工程のために濾液を集めた。

１９－５６

ＰＣＢ（パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１））（４．７２６４ｇ、１０．５６１１ｍｍｏｌ)、生成物１１－８６（１３．７２９４ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（２．１４０７ｇ、１５．８４１７ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（６．００８０ｇ、１５．８４１７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、ＤＭＦ（３０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液を－５℃の低温恒温槽に入れ、０．５時間後、ＤＩＥＡ（０．７５０８ｍＬ、４．５４２８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間後、この混合溶液を室温において一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液に脱イオン水（５００ｍＬ）を加え、得られた溶液を吸引濾過し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで３回洗浄し（３００ｍＬ×３)、その後、混合溶媒（２０％メタノール／ジクロロメタン、２００ｍＬ)で溶解させ、シリカゲル粉末（５０ｇ）を加え、およびドライサンプルローディングの操作を行った。次に、溶出剤（３％－５％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１０．３ｇの生成物を１００％の収率で得た。

１９－６０

ＴＦＡ（１９．６１０７ｍＬ、２６４．０２７５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を生成物１９－５６（１０．５６１１ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を撹拌して反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサンを加えて反応溶液に沈澱を形成させ、溶液を１０分間静置し、上清を廃棄し、その後、超音波処理のために少量の酢酸エチルを加え、ｎ－ヘキサンを再び加え、このような操作を固体が現れるまで繰り返した。その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキを混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ）で溶解させ、その後、シリカゲル粉末（５０ｇ）を加えた後、得られた溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。次に、溶出剤（３％メタノール／ジクロロメタン）による溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより９ｇの生成物を８０％の収率で得た。

１９－６６

Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（６．２３ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ)、ＧＦＬＧ－ＰＣＢ（８．６ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ、すなわち、生成物１９－６０)、およびＰｙＡＯＰ（８．２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（４０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃の低温恒温槽に入れ、０．５時間後、ＴＭＰ（１．３８ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液を撹拌して反応させた。反応の終了時に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、この沈澱プロセスを３回繰り返して粉末を得、吸引濾過を行い、濾過ケーキを混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ）で溶解させた後、シリカゲル粉末（２５ｇ）を加え、その後、得られた溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。次に、溶出剤（２％メタノール／ジクロロメタン）による溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより５．９ｇの生成物を得た。

１９－７１

生成物１９－６６（７．３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ)で溶解させ、次いで、ＴＦＡ（６．６１ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を撹拌して反応させた。反応の終了時に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、この沈澱プロセスを３回繰り返して粉末を得、吸引濾過を行い、濾過ケーキを混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ）で溶解させた後、シリカゲル粉末（２５ｇ）を加え、その後、得られた溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。次に、溶出剤（２％－５％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより６．１ｇの生成物を得た。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 1173.65, [M+Na⁺] 1195.59。

１９－６２

生成物１９－７１（１．３ｇ、１．１１０５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液にＧＦＬＧ－ＳＢ７（０．９ｇ、１．００９５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．２０４６ｇ、１．５１４３ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（０．５７４３、１．５１４３ｍｍｏｌ）を順に加え、その後、溶液を－５℃の低温恒温槽に入れ、０．５時間後、ＤＩＥＡ（０．７５０８ｍＬ、４．５４２８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間後、得られた溶液を室温で反応させ、翌日、ＨＯＢＴ（０．１０２３ｇ)、ＨＢＴＵ（０．２８７１ｇ)、およびＤＩＥＡ（０．３８ｍＬ）を再び反応溶液に加えた。反応の終了時に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、吸引濾過を行い、濾過ケーキを集め、真空炉で乾燥させ、これにより２．６ｇの生成物を１００％の収率で得た。

１９－６８

生成物１９－６２（１．２２９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ)で溶解させ、次いで、モルホリン（２．６３８ｍＬ、２０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ×３）を加えた。沈澱形成後、吸引濾過を行い、濾過ケーキを混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ）で溶解させた後、シリカゲル粉末（１０ｇ）を加え、その後、得られた溶液を蒸発乾固し、次いで、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および溶出剤（１％アンモニア水：３％メタノール／ジクロロメタン）による溶出の操作を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより２．１ｇの生成物を１００％の収率で得た。

１９－７０

ＤＭＦ（２０ｍＬ）を生成物１９－６８（１．００９５ｍｍｏｌ）に加え、次いで、得られた溶液を－５℃の低温恒温槽に入れ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（０．６０１３ｇ、１．４１３３ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．２０４６ｇ、１．５１４３ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（０．５７４３ｇ、１５１４３ｍｍｏｌ）を順に加え、０．５時間後、ＤＩＥＡ（０．７５０８ｍＬ、４．５４２８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間後、得られた溶液を室温で反応させた。反応の終了時に、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えて固体を分離し、吸引濾過を行い、濾過ケーキを混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ）で溶解させた後、シリカゲル粉末（１０ｇ）を加え、得られた溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。溶出剤（１％アンモニア水：３％メタノール／ジクロロメタン）による溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．９ｇの生成物を８３．３％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.12 (s, 2H), 8.95 (s, 2H), 8.10 - 8.03 (m, 7H), 7.91-7.80 (m, 5H), 7.69-7.55 (m, 4H), 7.41 (s, 4H), 7.35 - 7.28 (m, 4H), 7.22 (s, 11H), 4.06 - 3.97 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.66-3.39 (m,11H), 3.16 (m, 9H), 3.06 - 2.99 (m,4H), 2.42 (s, 4H), 2.31 (s,7H), 2.28-2.19 (m, 5H), 2.15 - 2.09 (m, 3H), 1.99 (s, 5H), 1.63 - 1.55 (m,5H), 1.50 -1.41(m, 7H), 1.35 (s, 9H), 1.19 (s, 1H), 1.17 (s, 2H), 1.15 (s, 1H), 1.07-0.91 (m, 4H), 0.90 - 0.77 (m, 17H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 2259.78, [M+Na⁺] 2281.78。

１９－７４

生成物１９－７０（１．９ｇ、０．８４０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ)で溶解させ、次いで、モルホリン（２．１９７０ｍＬ、２５．２２０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えて固体を分離し、吸引濾過を行い、濾過ケーキを集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより生成物を８８．２％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 2H), 8.96 (s,2H), 8.22 - 7.76 (m, 18H), 7.52 -728.(m, 4H), 7.19 -559(m, 14H), 5.03-4.53 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 4.16 - 4.08 (m,2H), 4.00 (s, 2H), 3.82-.29 (m, 10H), 3.17 -2.91(m ,7H), 2.89 (s,4H), 2.71-2.59 (m, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s,5H), 2.13 (s, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 8H), 1.62 - 1.46 (m, 10H), 1.38 (s, 9H), 0.93 - 0.80 (m, 15H), 0.51 (s, 3H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 2037.81, [M+Na⁺] 2059.87。

１９－７６

ＤＭＦ（２０ｍＬ）を生成物１９－７４（１．５ｇ、０．７３６１ｍｍｏｌ）に加え、次いで、得られた溶液を－５℃の低温恒温槽に入れ、Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＨ（自家製、１．０３０５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．１４９２ｇ、１．１０４２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．５６５８ｇ、１．１０４２ｍｍｏｌ）を順に加え、０．５時間後、ＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ、３．３１４５ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間後、得られた溶液を室温で反応させた。反応の終了時に、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えて固体を分離し、吸引濾過を行い、濾過ケーキを集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．５ｇの生成物を８３％の収率で得た。

１９－７７

生成物１９－７６（１．５ｇ、０．５９３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ)で溶解させ、次いで、ＴＦＡ（１．７６３９ｍＬ、２３．７４９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を撹拌して反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサンを加えて反応溶液に沈澱を形成させ、溶液を１０分間静置し、上清を廃棄し、次いで、超音波処理のために少量の酢酸エチルを加え、沈澱形成のためにｎ－ヘキサンを加え、このような沈澱プロセスを固体が現れるまで繰り返した。沈澱が形成したところで、吸引濾過を行い、濾過ケーキを集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．７ｇの生成物を１００％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.98 (s, 2H), 8.32-8.16 (m,2H), 8.13 -7.92 (m, 10H), 7.89 (s,6H), 7.54-7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.12 (m, 28H), 3.9 9-2.23 (m, 49H), 2.43 (s, 4H), 2.32 (s, 6H), 1.63 - 1.54 (m, 6H),1.49-1.30 (m, 8H), 1.25 -1.03(m, 3H), 0.93 - 0.77 (m, 27H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 2312.26, [M+Na⁺] 2334.75。

１９－７８

生成物１９－７７（１ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ)で溶解させ、次いで、ＤＩＥＡ（０．３６２７ｍＬ、２．１９４４ｍｍｏｌ）を滴下し、４ＡＭＲ－ＳＣＭ－４０Ｋ（３．５４０５ｇ、０．０８４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解させ、これら２つの溶液を別個に２５０ｍＬのフラスコに加え、得られた混合溶液を撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えて固体を分離し、吸引濾過を行い、濾過ケーキを混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ）で溶解させた後、シリカゲル粉末（１０ｇ）を加え、カラムクロマトグラフィーの操作を行った。次に、溶出剤（８％－２０％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより２．６ｇの生成物を６０％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.53 (s, 7H), 10.15 (s, 10H), 8.96 (s, 11H), 8.16 (s, 18H), 8.12-8.01 (m, 29H), 7.97 -7.93(m, 19H), 7.89-7.82 (m, 11H), 7.80 - 7.72 (m, 14H), 7.53-7.30 (m, 26H), 7.25 - 7.18 (m, 49H), 6.98-6.96(m, 9H), 6.67-4.83 (m, 4H), 4.57-4.54 (m, 13H), 4.32-4.16 (m, 12H), 4.10-3.99 (m, 16H), 3.889-3.86(m, 14H), 3.78 - 3.74 (m, 28H), 3.71 - 3.39 (m, 2839H), 3.16 - 3.09 (m, 16H), 3.06-3.01 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.93-2.86 (m, 25H), 2.76-2.71 (m, 27H), 2.67-2.64 (s, 5H), 2.59-2.54 (m, 9H), 2.44-2.41 (m, 8H), 2.39-2.26 (m, 17H), 2.24-2.21 (s, 6H), 2.18-2.16 (s, 5H), 2.00 -1.69(m, 12H), 1.63-1.51 (m, 17H), 1.47-1.43 (m, 17H), 1.35 (s, 2H), 1.34-1.32 (m, 9H), 1.30-1.28 (m, 3H), 1.27- 1.26 (s, 16H), 1.25 - 1.20 (m, 41H), 0.96-0.82 (m, 72H)。
MALDI-TOF MS: 50565.51～51768.44。

１９－８０

生成物１９－７８（２．６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解させ、次いで、－５℃の低温恒温槽に入れ、その後、ＰＥＧ－２Ｋ・ＨＣｌ（０．８３１４ｇ、０．４０８０ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入)、ＨＯＢＴ（０．０４１３ｇ、０．３０６０ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（０．１１６１ｇ、０．３０６０ｍｍｏｌ）を順に加え、０．５時間後、ＤＩＥＡ（０．２１９ｍＬ、１．３２６ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間後、溶液を室温で反応させた。反応の終了時に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えて反応溶液に沈澱を形成させ、吸引濾過を行い、濾過ケーキを混合溶媒（メタノール２０％／ジクロロメタン、２００ｍＬ）で溶解させた後、シリカゲル粉末（１０ｇ）を加え、カラムクロマトグラフィーの操作を行った。次に、溶出剤（８％メタノール／ジクロロメタン）による溶出を行い、生成物点を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．９ｇの生成物を６３．３％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99-8.96(m, 22H), 8.11-8.09 (m, 22H), 7.89-7.85 (m, 25H), 7.50-7.48 (m, 43H), 7.35-7.30 (m, 27H), 7.21-7.13 (m, 66H), 3.50-3.42 (m, 4513H), 2.91-2.88 (m, 105H), 2.75 - 2.64 (m, 43H), 2.35-2.34 (m, 32H), 2.19-2.15 (m, 35H), 1.66-1.25 (m, 118H), 0.90-0.83 (m, 72H)。MALDI-TOF MS: 55413.56～59721.74。

実施例１５：化合物２０－１０１の合成
１６－１５０

反応物としてのＢｏｃ－ＬＣ－Ｅ［Ｅ（ＯＢｎ）_２］_２（自家製１．０２５１ｇ、１．０１３８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）をマイクロ反応器に加え、次いで、ＤＭＦで溶解させ、反応器を真空とし、反応器にＨ_２を導入し、このような操作を３回繰り返した。得られた溶液を撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濾過ケーキとして珪藻土を用いて吸引濾過してＰｄ／Ｃを除去し、珪藻土をＤＭＦで３～４回洗浄して、次の反応のために生成物のＤＭＦ溶液を得た。

１６－１５１

ＧＦＬＧ－ＰＣＢ（４ｇ、４．８６６４ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（２．３０６８ｇ、６．０８２８ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．８２１９ｇ、６．０８２８ｍｍｏｌ）を秤量し、５００ｍＬの反応フラスコに加えた後、生成物１６－１５０のＤＭＦ溶液で溶解させ、超音波処理を行って反応物を完全に溶解させ、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（３ｍＬ、１８．２４８４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液をまず低温で２時間撹拌し、次いで、室温で終了するまで反応させた。翌日、生成物の一部を反応溶液から沈澱させ、反応溶液に脱イオン水（１Ｌ）を加え、溶液を吸引濾過した。この生成物はジクロロメタンとメタノールの混合溶媒に溶解させることができなかったことから、酢酸エチル（３０ｍＬ）を用いた超音波処理およびｎ－ヘキサンによる沈澱の沈降（１００ｍＬ）を多数回行っていくらかの不純物を除去し、これにより、次の反応でそのまま使用するために４．５ｇの生成物を得、０．６ｇが超過分の生成物であった。

１６－１５３

生成物１６－１５１（３．９ｇ、１．０１３８ｍｍｏｌ）を秤量し、５００ｍＬの反応フラスコに加えた。ジクロロメタンおよびＴＦＡ（２．６ｍＬ、３０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、生成物を超音波により溶解させた。すりガラス栓を用い、得られた溶液を撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液をまず蒸発乾固し、超音波処理のために酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、沈澱形成のためにｎ－ヘキサンを加え（２００ｍＬ)、上清を廃棄し、溶解および沈澱形成プロセスを３回繰り返した。吸引濾過を行って粉末生成物を得た。酢酸エチル（１００ｍＬ）のみを加えて超音波処理を行って均質な相を得、この均質な相を吸引濾過したところ、濾液中に不純物が存在した。５．８ｇの生成物が得られ、２ｇが超過分の生成物であった。

１６－１５５

Ｆｍｏｃ－ＧＬｕ－（ＯｔＢｕ）（０．６０３９ｇ、１．４１９３ｍｍｏｌ)、生成物１６－１５３（３．８ｇ、１．０１３８ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．５７６７ｇ、１．５２０７ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．２０５３ｇ、１．５２０７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの反応フラスコに加え、次いで、ＤＭＦで溶解させ、得られた溶液を超音波により処理して最終的に均質な相を得、この均質な相を０℃に置き、３０分後、ＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、６．８４３２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液を終了するまで低温で反応させた。翌日、ＴＬＣを行ったところ、反応が完了していないことが示され、Ｆｍｏｃ－ＧＬｕ－（ＯｔＢｕ)、ＨＯＢＴ、およびＨＢＴＵをそれぞれ原料の２０％の量で再び加え、次いで、ＤＭＳＯを、反応物が完全に溶解するまで加えた。３日目に、反応を終了させ、反応溶液に脱イオン水（１Ｌ）を加え、生成物を沈澱形成により分離し、吸引濾過を行った。この生成物に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、超音波処理を行って均質な相を得、次いで、ｎ－ヘキサン（５００ｍＬ）を加え、吸引濾過を行い、これにより４．３ｇの最終生成物を得、０．０７ｇが超過分の生成物であった。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 3H), 8.95 (s,3H), 8.29 - 7.78 (m, 27H), 7.71 (s, 4H), 7.45 (m, 6H), 7.18 (m, 20H), 4.57 (s, 2H), 4.21 (s, 7H), 3.95 (m, 8H), 3.61 (s, 24H), 3.10 (m, 29H), 2.89 (s, 5H), 2.73 (s, 6H), 2.54 (s, 47H), 2.41 (s, 13H), 2.30 (s, 13H), 1.82 (m, 21H), 1.58 (s, 18H), 1.38 (m, 7H), 0.85 (m, 24H)。

１６－１６５

生成物１６－１５５（４．３ｇ、１．０３０２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの反応フラスコに加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ) で溶解させ、次いで、ＴＦＡ（２．２９５６ｍＬ、３０．９０７２ｍｍｏｌ）を加え、すりガラス栓を用い、得られた溶液を撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を蒸発乾固してジクロロメタンを除去し、生成物をさらに酢酸エチル（２０ｍＬ)で溶解させ、ｎ－ヘキサンを加えて固体生成物を分離し、吸引濾過を行い、超音波処理のために酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えて均質な相を得、吸引濾過を行い、これにより４ｇの生成物を９５％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ10.73 (s,4H), 8.97 (s, 4H), 8.48 - 7.57 (m, 38H), 7.40 (s, 3H), 7.33 - 6.98 (m, 21H), 4.57 (s, 19H), 4.14 (m56.4 Hz, 5H), 4.05 (m22.2 Hz, 14H), 3.61 (s, 24H), 3.39 (s,1H), 3.19 (m15.2 Hz, 17H), 3.05 - 2.69 (m, 10H), 2.27 (m43.1 Hz, 34H), 1.99 (s, 4H), 1.91 (s, 7H), 1.78 (s, 11H), 1.54 (m34.4 Hz, 19H), 1.16 (m6.6 Hz, 3H), 0.84 (m18.2 Hz, 24H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺]4116.24, [M+Na⁺]4138.52。

２０－８４

生成物１６－１６５（４ｇ、０．９７１４ｍｍｏｌ)、ＧＦＬＧ－ＳＢ７（０．９５２５ｇ、１．０６８５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．１９６８ｇ、１．４５７１ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（０．５５２５ｇ、４．３７１４ｍｍｏｌ）を秤量し、次いで、ＤＭＳＯ溶液（１００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液を低温恒温槽（－５℃）に入れ、３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（０．７２２５ｍＬ、４７．９９２ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を低温で２時間反応させた後、室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を脱イオン水（４００ｍＬ）に注いで生成物を分離した。吸引濾過を行った。濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７０ｍＬ）で１回洗浄した。次に、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。超音波処理を行って均質な相を得た後、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えた。沈澱形成の後に粉末を得た。再び吸引濾過を行い、固体を真空炉で乾燥させ、これにより４．９ｇの生成物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ10.13 (s, 4H), 8.90 (s, 4H), 8.43 - 8.25 (m, 0H), 8.08 (s, 23H), 7.83 (s, 12H), 7.62 (s, 3H), 7.47 (s, 7H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.24 (s, 3H), 7.17 (s, 25H), 7.10 (s, 8H), 5.84 - 5.74 (m, 4H), 4.53 (s, 4H), 4.32 (s, 5H), 4.17 (s, 5H), 3.97 (s, 9H), 3.85 (s, 2H), 3.57 (s, 31H), 3.47 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.65 (s,1H), 2.37 (s, 15H), 2.33 (s, 2H), 2.26 (s, 17H), 2.19 (s,11H), 2.09 (s, 9H), 1.78 (s, 30H), 1.50 (s, 28H), 1.24 - 1.18 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.87 (s, 4H), 0.80 (s, 30H), 0.46 (s,2H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺]4988.58,[M+Na⁺]5010.27。

２０－８５

生成物２０－８４（４．９ｇ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＳＯ溶液（８０ｍＬ)で溶解させ、このフラスコにモルホリン（２．３５ｍＬ、２９．１４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で撹拌して反応させ、０．５時間毎にＴＬＣを行った。２時間後、反応は終了した。反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで沈澱させ、下層の溶液は油性の液体であり、上層の溶液は濁った液体であった。この沈澱形成により得られた油性の液体および濁った液体を４００ｍＬの脱イオン水に注ぎ、沈澱形成により黄色固体を分離した。吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７０ｍＬ）で１回洗浄した。次に、濾過ケーキに酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、超音波処理を行って均質な相を得、次いで、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えた。沈澱形成の後に粉末を得た。再び吸引濾過を行い、固体を真空炉で乾燥させ、これにより３．６ｇの生成物を７８％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ10.25 (s, 3H), 8.95 (s, 3H), 8.56 (s, 0H), 8.12 (s, 25H), 7.85 (s, 8H), 7.55 (s, 6H), 7.18 (s, 34H), 5.81 (s, 4H), 4.57 (s, 5H), 3.61 (s, 38H), 3.24 - 3.10 (m, 27H), 3.02 (s, 8H), 2.89 (s, 4H), 2.70 (s, 17H), 2.42 (s, 16H), 2.31 (s, 35H), 1.83 (s, 27H), 1.54 (s, 24H), 1.23 (s, 2H), 0.85 (m, 30H), 0.51 (s, 2H).MALDI-TOF MS: [M+H⁺]4766.74, [M+Na⁺]4788.82。

２０－８６

Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（０．３８ｇ、０．９０３２ｍｍｏｌ)、生成物２０－８５（３．６ｇ、０．７５２６ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．１５２５ｇ、１．１２８９ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（０．４２８１ｇ、１．１２８９ｍｍｏｌ）を秤量し、ＤＭＳＯ溶液（１００ｍＬ）で溶解させた後、ＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ、３．３８６７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を脱イオン水（４００ｍＬ）に注いで生成物を分離した。吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７０ｍＬ）で１回洗浄した。次に、濾過ケーキに酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、超音波処理を行って均質な相を得た後、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えた。沈澱形成の後に粉末を得た。再び吸引濾過を行い、濾液をＴＬＣプレートに適用し、多量の不純物と極めて少量の生成物が得られ、固体を真空炉で乾燥させ、次の工程に送った。

２０－８８

生成物２０－８６（０．７５２６ｍｍｏｌ）を秤量し、５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＳＯ溶液（１００ｍＬ)で溶解させ、このフラスコにモルホリン（１．９６ｍＬ、２２．５７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で撹拌して反応させ、０．５時間毎にＴＬＣを行った。１．５時間後、反応が終了した。反応溶液を脱イオン水（４００ｍＬ)に注ぎ、黄色固体を沈澱形成により分離した。吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７０ｍＬ）で１回洗浄した。次に、濾過ケーキに酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、超音波処理を行って均質な相を得た後、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えた。沈澱形成の後に粉末を得た。再び吸引濾過を行い、固体を真空炉で乾燥させ、これにより３．８ｇの生成物を得、０．１ｇが超過分の生成物であった。

２０－９１

Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＨ（０．９７８３ｍｍｏｌ)、生成物２０－８８（０．７５２６ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．１５２５ｇ、１．１２８９ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（０．４２８１ｇ、１．１２８９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ溶液（１００ｍＬ)で溶解させ、次いで、ＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ、３．３８６７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を脱イオン水（４００ｍＬ）に注いで生成物を分離した。吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７０ｍＬ）で１回洗浄した。次に、濾過ケーキに酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、超音波処理を行って均質な相を得た後、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えた。沈澱形成の後に粉末が得られ、再び吸引濾過を行い、固体を真空炉で乾燥させ、これにより４ｇの生成物を１００％の収率で得た。

２０－９４

生成物２０－９１（４ｇ、０．７５２６ｍｍｏｌ）を秤量し、２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、超音波によりジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ、４４．５７８ｍｍｏｌ）で溶解させ、得られた溶液を室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を蒸発乾固により濃縮した。少量の濃縮生成物が得られた際に、その濃縮溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた後、超音波処理を行い、ｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加えてこの溶液に沈澱を形成させて粉末を得、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメタノールおよびジクロロメタンで溶解させた後、シリカゲル粉末（１５ｇ）を加えた。ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。９ｃｍのカラムの高さで、１％アンモニア水：６％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を行い、これにより１．５ｇの純粋な生成物を３８％の収率で得た。

２０－９８

生成物２０－９４（１．５ｇ）を秤量し、２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（９０ｍＬ)で溶解させ、その後、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）を滴下した。４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（１．６５ｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を室温に置き、暗所、低速で撹拌して反応させた。反応の終了時に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を三角フラスコに加え、反応溶液を三角フラスコに注いだ後、ｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて生成物を分離した。吸引濾過およびカラムクロマトグラフィーを行った。５ｃｍのカラムの高さで、溶出剤（１％アンモニア水：６％メタノール／ジクロロメタン）による溶出を行い、これにより１．３ ｇの生成物を３６％の収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ10.39-10.20 (m, 6H), 8.94 -8.90(m, 2H), 8.19-8.10 (m, 35H), 8.06-8.01 (m, 45H), 7.92 - 7.79 (m, 19H), 7.65 - 7.47 (m, 7H), 7.27-7.25 (m, 178H), 7.14-7.12 (m, 27H), 7.08-7.04 (m, 36H), 6.95-6.90 (m, 6H), 5.94 - 5.78 (m, -6H), 4.56-4.52 (m, 28H), 4.36 -4.32(m, 53H), 4.16 -4.12(m, 47H), 3.98 -3.90(m, 125H), 3.31 -3.28(m, 127H), 3.22 - 3.08 (m, 42H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 9H), 2.63-2.60 (m, 24H), 2.42-2.40 (m, 44H), 2.28 -2.24(m, 53H), 2.11 -2.06(m, 16H), 2.02 - 1.73 (m, 39H), 1.58 -1.54(m, 28H), 1.49-1.44 (m, 28H), 1.33-1.32(m, 9H), 1.30-1.28 (m, 8H), 1.27-1.26 (m, 23H), 1.25-1.24 (m, 57H), 1.23-1.20(m, 110H), 0.88-0.84 (m, 120H)。MALDI-TOF MS: 62548.84～62780.18。

２０－１０１

ＰＥＧ－３Ｋ（０．３８ｇ、０．１２４６ｍｍｏｌ)、生成物２０－９８（１．３ｇ、０．０２０７ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．０１６ｇ、０．１２４６ｍｍｏｌ)、およびＨＢＴＵ（０．０４７ｇ、０．１２４６ｍｍｏｌ）を秤量し、５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を低温恒温槽に入れ、３０分後、ＤＩＥＡ（２ｍＬ）を滴下し、１時間後、溶液を取り出し、暗所、室温、低速で撹拌して反応させた。反応の終了時に、ＴＬＣを行い、明白な点が見られた。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を三角フラスコに加え、その三角フラスコに反応溶液を注いだ後、ｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて沈澱を形成させ、次いで、溶液を吸引濾過した。この固体に対して、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。５ｃｍのカラムの高さで、１％アンモニア水：４％－１０％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を行い、溶出生成物を蒸発乾固した後、無水エタノール（１０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を超音波により処理して均質な相を得、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた後、吸引濾過を行った。溶解および沈澱形成のプロセスを３回繰り返し、これにより１ｇの生成物を６６．６６％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ10.14-10.10 (m, 10H), 8.98-8.91 (m, 12H), 8.20-8.16 (m, 35H), 8.07-8.00 (m, 59H), 7.98-7.91 (m, 10H), 7.88-7.82 (m, 25H), 7.69-7.60 (m, 20H), 7.55 - 7.34 (m, 17H), 7.19-7.11 (m, 170H), 5.82 -5.77(m, 6H), 3.67 -3.60(m, 258H), 3.32-3.29 (m, 2587H), 3.24 -3.20(m, 30H), 3.15-3.13 (m, 39H), 2.89-2.81 (m, 58H), 2.73-2.20 (m, 28H), 2.69-2.67 (m, 20H), 2.66 -2.62(m, 5H), 2.41-2.39 (m, 81H), 2.33-2.30 (m, 17H), 2.30 -2.26(m, 66H), 2.23 -2.20(m, 34H), 2.12 -2.10(m, 15H), 1.81-1.78 (m, 66H), 1.53 -1.50(m, 82H), 0.88 - 0.81 (m, 120H)。MALDI-TOF MS: 74522.05～74732.71。

実施例１６：化合物２３－１４３の合成
１０－９０

Ｇｌｕ（ＯＢｎ）_２．ＴｓＯＨ（１０ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ、購入品)、Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＨ）－ＯＢｎ（７．４３ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ、購入品)、ＨＢＴＵ（１１．３９ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４．０６ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１５０ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（１４．８９ｍＬ、９０．０９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２．５時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を加えてＤＭＦを洗浄し、水相中の生成物を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、吸引濾過し、濃縮し、蒸発乾固、真空炉で乾燥させ、これにより１４．７ｇの生成物を得、これを次の脱保護反応に送った。

１０－９１

生成物１０－９０（１２．９５ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ) で溶解させ、その後、ＴＦＡ（２２．０３ｍＬ、３００．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、反応の終了時に、反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を加えてＴＦＡを中和し、水相中の生成物を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、吸引濾過し、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１１．８ｇの生成物を得た。

１０－９６

生成物１０－９１（１０．９４ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ)、生成物２１－１３０（４．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、すなわち、生成物１５－４９)、ＨＢＴＵ（２０．７ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（７．４ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を１０００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１５０ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（１３．５ｍＬ、８１．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、この混合溶液を低温で２．５時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を加えてＤＭＦを洗浄し、水相中の生成物を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、吸引濾過し、濃縮し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および５０％酢酸エチル／５０％石油エーテルによる溶出の操作を行い、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１０．８ｇの生成物を７５．０％の収率で得た。

１０－４２

原料Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（１３．５４ｇ、２３．２４４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２００ｍｇ）を水素化反応器に加えた後にＤＭＦ（４５ｍＬ）で溶解させたところ、溶媒の高さは撹拌装置の上となり、次いで、水素化反応装置を密閉して「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ウォーターポンプを用いた約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は１８Ｐｓｉと読み取られ、その後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。翌日、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー)のモニタリングから反応が完了したことが判明した後に後処理を行った。反応溶液を取り出し、稠密な珪藻土を充填した吸引漏斗に一様に滴下した。反応装置をその反応装置が生成物を含まなくなるまでＤＭＦ（９０ｍＬ）で洗浄した後、反応生成物１０－４２を得た。

１０－４３

生成物１０－４２ Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＨ（２３．２４ｍｍｏｌ)、パルボシクリブ（８ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ、ＰＣＢと呼称)、ＨＢＴＵ（１０．１７ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３．６ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（９０ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（１３．３ｍＬ、８０．４６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１０００ｍＬの分液漏斗に移し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し（２００ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で１回洗浄し、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えて水を除去し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ吸引濾過した。濾液を濃縮し、蒸発乾固した後、真空炉で乾燥させ、これにより次の反応のために１６．４８ｇの生成物を得た。

１０－４４

生成物１０－４３（１６．４８ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ) で溶解させ、その後、ＴＦＡ（１８．６７ｍＬ、２５１．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌して一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、減圧下で蒸発乾固し、次いで、得られた乾燥生成物を適当な量の酢酸エチルで溶解させ、５００ｍＬの分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を加えて残留するＴＦＡを中和し、次いで、有機相を分離し、水相中の生成物を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせた後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濃縮し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および４％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１５．４ｇの生成物を得た。

２３－１０２

原料生成物１０－９６（１．４６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１００ｍｇ）を水素化反応器に加えた後にＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解させたところ、溶媒の高さは撹拌装置の上となり、次いで、水素化反応装置を密閉して「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ウォーターポンプを用いた約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は１８Ｐｓｉと読み取られ、その後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。翌日、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー)のモニタリングから反応が完了したことが判明した後に後処理を行った。反応溶液を取り出し、稠密な珪藻土を充填した吸引漏斗に一様に滴下した。反応装置をその反応装置が生成物を含まなくなるまでＤＭＦで洗浄し（１０ｍＬ×３）、その後、反応生成物を得、次の反応に使用した。

２３－１０３

生成物２３－１０２（１．８４ｍｍｏｌ)、生成物１０－４４（５．０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（３．１５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．１２ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１５０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（４．１２ｍＬ、２４．９０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２．５時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、まずｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、次いで、上清を廃棄し、その後、沈澱形成のためにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、上清を廃棄し、吸引操作を２回繰り返し、濾過により固体生成物を得、この固体生成物をｎ－ヘキサン（１００ｍＬ)で２回洗浄し、濾過ケーキを真空炉で乾燥させ、これにより５．４ｇの生成物を１００％の収率で得た。

２３－１０９

生成物２３－１０３（５．４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ) で溶解させた後、ＴＦＡ（２．０６ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌して反応させ、反応の終了時に、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで、ｎ－ヘキサンで３回沈澱させ（１５０ｍＬ×３)、その後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで沈澱させ（２５０ｍＬ×３）、沈澱を真空乾燥させ、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィーおよび６％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより３．２０ｇの生成物を得た。

１０－６５

原料Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（６．３０ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１００ｍｇ）を水素化反応器に加えた後にＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させたところ、溶媒の高さは撹拌装置の上となり、次に、水素化反応装置を密閉して「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ウォーターポンプを用いた約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は１８Ｐｓｉと読み取られ、その後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。翌日、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー)のモニタリングから反応が完了したことが判明した後に後処理を行った。反応溶液を取り出し、稠密な珪藻土を充填した吸引漏斗に一様に滴下した。反応装置をその反応装置が生成物を含まなくなるまでＤＭＦで３回洗浄し（２０ｍＬ×３）、その後、反応生成物１０－６５を得た。

１０－６６

生成物１０－６５（５．３３ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ)、ＳＢ－７４３９２１（４．００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、ＳＢ７と呼称)、ＨＯＢＴ（１．７０ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４．６６ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１７０ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（５．８０ｍＬ、３５．０９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、次いで、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液飽和塩化ナトリウム（３００ｍＬ）を加えてＤＭＦを洗浄し、酢酸エチル（２００ｍＬ）による抽出を３回行い、有機相を合わせ、回転蒸発により１００ｍＬに濃縮し、無水硫酸ナトリウムにより水を除去し、吸引濾過を行い、濾液を蒸発乾固した後、真空炉で乾燥させ、これにより７．６８ｇの生成物を得た。

１０－６７

生成物１０－６６（７．６８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（４０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を室温で撹拌した。次に、ＴＦＡ（９．００ｍＬ、６７．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液を室温で２時間反応させた。反応の終了時に、反応溶液を蒸発乾固し、固体を酢酸エチル（２００ｍＬ)で溶解させた後、得られた溶液に飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ）を加えて残留するＴＦＡを中和し、酢酸エチルによる抽出（２００ｍＬ×３ｍＬ）を３回行い、有機相を合わせ、１００ｍＬに濃縮し、無水硫酸ナトリウムにより水を除去し、吸引濾過を行い、濾液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、３％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタンによる溶出の操作を行い、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより３．２０ｇの生成物を得た。

２３－１０７

生成物Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（０．８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ)、生成物１０－６７（１．２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．７７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．２８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（１．００ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えてＤＭＦを洗浄し、水相中の生成物を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３)、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、吸引濾過し、濃縮し、蒸発乾固、真空炉で乾燥させ、これにより１．７５ｇの生成物を１００％の収率で得た。

２３－１１１

生成物２３－１０７（１．７５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ)で溶解させ、次いで、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、２０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌して反応させ、反応の終了時に、反応溶液を減圧下で濃縮した後、ｎ－ヘキサンで３回沈澱させ（１５０ｍＬ×３)、上清を廃棄し、その後、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで３回沈澱させ（２５０ｍＬ×３)、上清を廃棄し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィーおよび６％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．３ｇの生成物を７７．８％の収率で得た。

２３－１１３

生成物２３－１１１（１．１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ)、生成物２３－１０９（２．５１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．６６ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、まずｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、次いで、上清を廃棄し、その後、沈澱形成のためにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、上清を廃棄し、吸引操作を３回繰り返した後、濾過を行い、濾過ケーキをｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した後、真空炉で乾燥させ、これにより３．６１ｇの固体生成物を１００％の収率で得た。

２３－１１５

生成物２３－１１３（３．７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、ＤＭＦ（８０ｍＬ) で溶解させ、次に、モルホリン（２．３３ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌して反応させ、反応の終了時に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、濾過を行い、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）による洗浄を２回行い、その後、生成物をメタノール（８ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を加え、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィーおよびに６％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタンよる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより２．７ｇの生成物を７９．４％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.22 (s, 3H), 8.95 (s, 3H), 8.51 (s, 1H), 8.27-8.07 (m, 17H), 7.98-7.85 (m, 10H), 7.55-7.52 (m, 5H), 7.23-7.10 (m, 28H), 5.82 (t, J=16.0Hz, 3H), 4.59-4.54(m, 4H), 4.36 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 3.75-3.55 (m, 35H), 3.19-3.13 (m, 13H), 3.05-3.00 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.80-2.67 (m, 8H), 2.42 (s, 11H), 2.31-2.23 (m, 12H), 2.12 (s, 4H), 1.89 (s, 10H), 1.83-1.77 (m, 12H), 1.62-1.49 (m, 22H), 0.92-0.81 (m, 30H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 3836.21, [M+Na⁺] 3856.06。

２３－１１９

Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（０．４２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ)、生成物２３－１１５（２．５ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．３８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．４９ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、沈澱形成のためにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、吸引操作を３回繰り返した後、濾過を行い、濾過ケーキをｎ－ヘキサン（１００ｍＬ)で洗浄した後に集め、真空炉で乾燥させ、これにより３．０ｇの生成物を１００％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 3H), 8.95 (s, 3H), 8.35-8.17 (m, 5H), 8.09-8.05 (m, 10H), 7.98-7.95 (m, 6H), 7.89-7.87 (m, 8H), 7.70 (t, J=20.0Hz, 4H), 7.55-7.48 (m, 5H), 7.40 (t, J=16.0Hz, 2H), 7.33-7.15 (m, 30H), 4.59-4.51 (m, 3H), 4.37-4.35 (m, 5H), 4.29-4.20 (m, 5H), 4.01-3.90 (m, 10H), 3.61-3.53 (m, 25H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.15 (d, J=20.0Hz, 12H), 3.08-3.02 (m, 6H), 2.89 (s, 5H), 2.80-2.67 (m, 8H), 2.42 (s, 10H), 2.30 (s, 10H), 2.23 (s, 6H), 2.12-2.10 (m, 4H), 1.88-1.76 (m, 21H), 1.61-1.49 (m, 22H), 1.37 (s, 9H), 1.26-1.24 (m, 2H), 1.11 (m, 3H), 0.88-0.79 (m, 30H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 4240.59, [M+Na⁺] 4264.41。

２３－１２３

生成物２３－１１９（２．９８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、ＤＭＦ（９０ｍＬ) で溶解させ、次いで、モルホリン（１．８４ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌して反応させ、反応の終了時に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させて固体生成物を分離し、沈澱形成を３回行い、濾過を行い、濾過ケーキをｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した後に集め、真空炉で乾燥させ、これにより２．５ｇの生成物を１００％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 3H), 8.95 (s, 3H), 8.35-8.18 (m, 5H), 8.09-8.07 (m, 8H), 8.03-7.94 (m, 9H), 7.89-7.82 (m, 7H), 7.55-7.48 (m, 5H), 7.22-7.16 (m, 30H), 4.59-4.51 (m, 3H), 4.37-4.35 (m, 4H), 4.29-4.20 (m, 3H), 4.01-3.90 (m, 6H), 3.61-3.53 (m, 20H), 3.18-3.13 (m, 14H), 3.08-3.02 (m, 5H), 2.89 (s, 14H), 2.73-2.66 (m, 13H), 2.42 (s, 9H), 2.30-2.23 (m, 13H), 2.12 (s, 5H), 1.88-1.77 (m, 23H), 1.58-1.50 (m, 23H), 1.39 (s, 9H), 1.26-1.24 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 30H)。MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 4023.32, [M+Na⁺] 4040.41。

２３－１２８

生成物Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＨ（０．８７ｍｍｏｌ)、生成物２３－１２３（２．５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．４６ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、沈澱形成のためにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）を加えた後、濾過行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで３回洗浄し（１００ｍＬ×３ｍＬ)、その後、集め、真空炉で乾燥させ、これにより２．６ｇの生成物を９３．３％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.12 (s, 3H), 8.95 (s, 3H), 8.24-8.07 (m, 18H), 7.99-7.95 (m, 7H), 7.88 (d, J=8.0Hz, 8H), 7.55-7.48 (m, 5H), 7.22-7.15 (m, 34H), 4.58-4.51 (m, 4H), 4.37-4.32 (m, 4H), 4.22-4.18 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 8H), 3.90 (s, 2H), 3.74-3.52 (m, 24H), 3.39 (s, 2H), 3.18-3.13 (m, 8H), 3.08-2.99 (m, 7H), 2.89 (s, 7H), 2.80-2.73 (m, 12H), 2.42 (s, 10H), 2.30-2.24 (m, 20H), 2.12 (s, 6H), 1.88-1.76 (m, 23H), 1.58-1.49 (m, 22H), 1.37-1.35 (m, 18H), 1.11 (s, 5H), 0.86-0.82 (m, 36H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 4493.29, [M+Na⁺] 4516.30。

２３－１３５

生成物２３－１２８（２．６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ) で溶解させ、次いで、ＴＦＡ（１．７２ｍＬ、１１．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌して反応させ、反応の終了時に、反応溶液を減圧下で濃縮した後、ｎ－ヘキサンで３回沈澱させ（１００ｍＬ×３)、上清を廃棄し、その後、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで３回沈澱させ（３００ｍＬ×３)、濾過を行い、濾過ケーキをｎ－ヘキサン（１００ｍＬ)で洗浄した後に集め、メタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）で溶解させ、その後、シリカゲル粉末（６ｇ）を加え、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィーおよび５％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．２０ｇの生成物を４８％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.09 (s, 3H), 8.91 (s, 3H), 8.53 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.21-8.14 (m, 5H), 8.08-8.02 (m, 11H), 7.96-7.92 (m, 6H), 7.86 (d, J=12.0Hz, 7H), 7.52-7.44 (m, 5H), 7.21-7.17 (m, 28H), 7.14-6.96 (m, 7H), 4.63-4.50 (m, 4H), 4.31-4.27 (m, 5H), 4.21-4.14 (m, 3H), 3.99-3.93 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.73-3.72 (m, 3H), 3.58-3.50 (m, 22H), 3.44-3.35 (m, 8H), 3.14-3.09 (m, 17H), 3.02-2.96 (m, 4H), 2.86 (s, 1H), 2.77-2.70 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 8H), 2.27 (s, 12H), 2.20-2.18 (m, 7H), 2.09-2.05 (m, 6H), 1.84-1.81 (m, 10H), 1.74-1.73 (m, 12H), 1.58-1.53 (m, 13H), 1.46-1.42 (m, 10H), 1.33-1.30 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 4H), 0.89-0.76 (m, 36H)。
MALDI-TOF MS: [M+H^+] 4338.95, [M+Na⁺] 4360.27。

２３－１３９

生成物２３－１３５（１．１５ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ)で溶解させ、次いで、ＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、最後に、高分子４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（２．５０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入）を加え、得られた溶液を暗所、室温、最低速度で４日間撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を減圧下で濃縮した後、ｎ－ヘキサン（３００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）を加えて溶液に沈澱を形成させ、その後、濾過を行い、濾過ケーキをｎ－ヘキサン（２００ｍＬ)で３回洗浄した後に集め、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）で溶解させた後、シリカゲル粉末（５ｇ）を加え、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および５％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行い、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより３．２ｇの生成物を９１．２％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.28 (m, 11H), 8.96 (s, 10H), 8.25-8.17 (m, 16H), 8.08-8.06 (m, 48H), 7.98-7.96 (m, 40H), 7.87-7.85 (m, 27H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 9H), 7.22-7.10 (m, 146H), 6.98 (s, 4H), 5.84-5.79 (m, 4H), 4.62-4.52 (m, 4H), 4.37-4.35 (m, 10H), 4.23-4.18 (m, 14H), 4.04-4.00 (m, 31H), 4.90-4.88 (m, 24H), 3.74-3.51 (m, 3693H), 3.20-3.17 (m, 56H), 3.14-3.12 (m, 30H), 3.05-3.03 (m, 32H), 2.90 (s, 82H), 2.74 (s, 94H), 2.60-2.57 (m, 22H), 2.42 (s, 44H), 2.31 (s, 47H), 2.25-2.21 (m, 30H), 2.15-2.10 (m, 23H), 1.91-1.78 (m, 88H), 1.60-1.50 (m, 92H), 1.23-1.11 (m, 20H), 0.92-0.82 (m, 144H)。

２３－１４３

２３－１３９（３．１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ)、Ｍ－ＮＨ_２－２Ｋ．ＨＣｌ（ロット： ＺＺ２５５ｐ０５３）（０．６４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入)、ＨＢＴＵ（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０４３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（６０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液をｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）で沈澱させて固体を分離し、その後、濾過を行い、濾過ケーキをｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）で３回洗浄した後に集め、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）で溶解させ、その後、シリカゲル粉末（１０ｇ）を加え、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および５％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行い、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより２．２ｇの生成物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.12 (s, 12H), 8.95 (s, 10H), 8.28-8.24 (m, 2H), 8.18-8.16 (m, 18H), 8.12-8.06 (m, 46H), 7.98-7.95 (m, 36H), 7.89-7.87 (m, 25H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 16H), 7.21-7.15 (m, 146H), 5.84-5.79 (m, 6H), 4.60-4.50 (m, 13H), 4.35-4.33 (m, 11H), 4.20-4.18 (m, 14H), 4.06-4.00 (m, 24H), 3.92-3.86 (m, 30H), 3.78-3.43 (m, 4447H), 3.24-3.13 (m, 83H), 3.08-3.02 (m, 61H), 2.89 (s, 42H), 2.76-2.67 (m, 75H), 2.42 (s, 47H), 2.30-2.24 (m, 82H), 2.14-2.08 (m, 31H), 1.88-1.76 (m, 88H), 1.58-1.49 (m, 92H), 1.16-1.11 (m, 20H), 0.88-0.81 (m, 144H)。

実施例１７：化合物２３－１６１の合成
１６－３４

２－（－２－アミノエトキシ）エタノール（１８．８６８０ｇ、１９０．２２２６ｍｍｏｌ）を秤量し、５００ｍＬの丸底フラスコに注ぎ、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ)で希釈し、その後、トリエチルアミン（３８．４９７２ｍＬ、３８０．４４５２ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４９．８２６１ｇ、２２８．２６７１ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくり加え、得られた溶液を室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を蒸発乾固し、次いで、重炭酸ナトリウム粉末を加え、得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル粉末（３０ｇ）を加え、蒸発乾固、ドライサンプルローディング、およびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。５０％酢酸エチル／石油エーテルによる溶出を行い、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより２７．３３ｇの生成物を７０％の収率で得た。

１６－３６

生成物１６－３４（２７．３ｇ、１３２．８１４４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの反応フラスコに加え、このフラスコに保護目的で窒素を導入し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのＴＨＦ溶液を加え、この混合溶液を０℃に置いて反応させ、次いで、ブロモ酢酸エチル（１７．６２６５ｍＬ、１５９．３７７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をまず３時間撹拌し、次いで、反応のために室温に移行した。反応の終了時に、反応溶液をまず蒸発乾固し、次いで、脱イオン水および酢酸エチルを加えて有機相を分離し、水相を生成物が存在しなくなるまで酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム粉末で乾燥させ、吸引濾過した。濾液をドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーに付した。３０％－１００％酢酸エチル／石油エーテルによる勾配溶出を行い、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより２０ｇの生成物を５２％の収率で得た。

１５－４９

生成物１６－３６（８．８ｇ、３０．２０５３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの反応フラスコに加え、１，４－ジオキサンを加え、さらに水酸化リチウム（１．５９２２ｇ、６６．４５１６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、３０分後、脱イオン水を溶液が透明になるまで加えた。反応の終了時に、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとｎ－ヘキサン（１：１）の混合溶媒で３回抽出した（１００ｍＬ×３）。水相を濃塩酸でｐＨ＝１に調整し、次いで、酢酸エチルで３回抽出し（３００ｍＬ×３)、酢酸エチル相を合わせ、溶解し、飽和塩化ナトリウムによる洗浄を３回行い（１００ｍＬ×３)、得られた溶液を濃縮し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および４０％酢酸エチル／石油エーテルによる溶出の操作を行い、溶出生成物を濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより６．０ｇの生成物を７５％の収率で得た。

３－１６３

Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－（ＯＨ）_２（６ｇ、２４．２６６９ｍｍｏｌ)、Ｇｌｕ（ＯＢｎ）_２（２５．４５８８ｇ、５０．９６０５ｍｍｏｌ)、ＨＢＵＴ（２７．６０８９ｇ、７２．８００７ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（９．８３６８ｇ、７２．８００７ｍｍｏｌ）を秤量し、１Ｌの反応フラスコに加え、ＤＭＦ（１００ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（４０ｍＬ、２４２．６６９ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず低温で２時間撹拌し、次いで、室温で反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に注ぎ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３)、得られた有機層を合わせ、脱イオン水による洗浄を３回行い（２００ｍＬ×３）、その後、得られた溶液を濃縮し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。６０％－７０％酢酸エチル／石油エーテルによる勾配溶出を行い、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより２５．０ｇの生成物を得、４．０ｇが超過分の生成物であった。

３－１６５

生成物３－１６３（４７．４ｇ、５４．７３６９ｍｍｏｌ）を秤量し、超音波により５０ｍＬのジクロロメタンおよびＴＦＡ（６０ｍＬ、８２１．０５４１ｍｍｏｌ)で溶解させ、すりガラス栓を用い、得られた溶液を室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に注ぎ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３)、得られた有機層を合わせ、脱イオン水による洗浄３回を行い（３００ｍＬ）、その後、得られた溶液を濃縮し、蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。５％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、溶出生成物を濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより３４ｇの生成物を８３％の収率で得た。

１６－１４８

生成物１５－４９（９ｇ、２４．７７３６ｍｍｏｌ)、生成物３－１６５（１７．２４８１ｇ、２２．５２１５ｍｍｏｌ)、ＨＢＵＴ（１１．９５７５ｇ、３１．５３０１ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（４．２６０３ｇ、３１．５３０１ｍｍｏｌ）を秤量し、５００ｍＬの反応フラスコに加え、ＤＭＦ（２００ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（１７ｍＬ、１０１．３４６８ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず低温で２時間撹拌した後、室温で反応させた。反応の終了時に、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に注ぎ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３)、得られた有機層を合わせ、脱イオン水による洗浄を１回行い（３００ｍＬ）、その後、得られた溶液を濃縮し、蒸発乾固し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。６０％酢酸エチル／石油エーテルによる溶出を行い、溶出生成物を濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１２．５ｇの生成物を５６％の収率で得た。

９－９８

生成物１６－１４８（２ｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）を秤量し、ジクロロメタン（１０ｍＬ)で部分的に溶解させ、次いで、ＴＦＡ（４．４０７５ｍＬ、５９．３４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を生成物１６－１４８が完全に溶解するまで超音波により処理し、すりガラス栓を用い、この混合溶液を室温で撹拌した。ＴＬＣ検出およびリンモリブデン酸による発色の後、反応を停止し、反応溶液を蒸発乾固し、ジクロロメタンを除去し、次いで、得られた固体を酢酸エチル（２００ｍＬ)で溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を水相がアルカリ性となるまで加え、その後、有機相を分離し、水相を、その水相に生成物が存在しなくなるまで酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和生理食塩水による洗浄を３回行い（１００ｍＬ×３）、得られた溶液を濃縮し、蒸発乾固した後、カラムクロマトグラフィーに付した。５ｃｍのカラムの高さで、１％アンモニア水／３％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、溶出生成物を濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．８ｇの生成物を９９．９％の収率で得た。

９－１００

反応物としてのＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（１．１７６９ｇ、２．７６８２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの反応フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ) で溶解させ、その後、得られた溶液を０℃に置き、その後、この溶液に生成物９－９８（１．８ｇ、１．９７５８ｍｍｏｌ）およびＰｙＡＯＰ（１．４４３３ｇ、２．７６８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０．５時間撹拌し、ＴＭＰ（０．２６０２ｍＬ、１．９７５８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液を反応が終了するまで低温で撹拌した。反応の終了時に、飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルを加えて有機相を分離し、水相を水相中に生成物が存在しなくなるまで酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３）、得られた有機層を合わせ、飽和生理食塩水による洗浄を３回行い（２００ｍＬ×３）、その後、得られた溶液を濃縮し、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。２％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、溶出生成物を濃縮し、蒸発乾固し。真空炉で乾燥させ、これにより２．８ｇの生成物を得、０．２ｇが超過分の生成物であった。

９－１０２

反応物としての生成物９－１００（理論値、１．９７５８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、適切な量のＤＭＦで溶解させ、次いで、モルホリン（５．１６３９ｍＬ、５９．２７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌し、０．５時間毎にＴＬＣプレートに適用した。１時間後、反応が終了した。次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬを加えて有機相を分離し、水相を水相中に生成物が存在しなくなるまで酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を合わせ、飽和生理食塩水による洗浄を行い、その後、得られた溶液を濃縮し、蒸発乾固し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％－５％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行い、溶出生成物を濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．８ｇの生成物を８３．１０６％の収率で得た。

９－１０３

生成物９－１０２（１．８ｇ、１．６４２０ｍｍｏｌ)、生成物３－３０（理論値、２．２９８８ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（８４．３０３０ｇ、２２２．２９４６ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（３０．０３８７ｇ、２２２．２９４６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃で０．５時間撹拌した後、ＤＩＥＡ（１３２．２６８１ｍＬ、８００．２６０６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液まず２時間反応させ、次に、室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて有機相を分離し、水相を有機相中に生成物が存在しなくなるまで酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を合わせ、飽和生理食塩水による洗浄を行い、その後、得られた溶液を濃縮し、蒸発乾固し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および３％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行い、これにより１．８ｇの生成物を７２％の収率で得た。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺]1570.36, [M+Na⁺]1592.52。

２３－１４５

原料生成物９－１０２（０．４３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１００ｍｇ）を水素化反応器に加えた後にＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させたところ、溶媒の高さは撹拌装置の上となり、その後、水素化反応装置を密閉して「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ウォーターポンプを用いた約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は１８Ｐｓｉとして読み取られ、その後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。翌日、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー)のモニタリングから反応が完了したことが判明した後に後処理を行った。反応溶液を取り出し、稠密な珪藻土を充填した吸引漏斗に一様に滴下した。反応装置をその反応装置が生成物を含まなくなるまでＤＭＦで洗浄し（１０ｍＬ×３）、その後、反応生成物を得、次の反応に使用した。

２３－１４６

生成物２３－１４５（０．２８ｍｍｏｌ)、ＧＦＬＧ－ＰＣＢ（１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．６３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．２３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．８２ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、沈澱形成のためにｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）を加えて固体を分離し、その後、濾過を行い、濾過ケーキをｎ－ヘキサン（１００ｍＬ)で洗浄した後に集め、真空炉で乾燥させ、これにより１．５ｇの生成物を得、０．２８ｇが超過分の生成物であった。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.14 (s, 3H), 8.96-8.95 (m, 3H), 8.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.18-8.17 (m, 4H), 8.13-8.03 (m, 12H), 7.99-7.95 (m, 6H), 7.89-7.83 (m, 9H), 7.74-7.66 (m, 6H), 7.55-7.49 (m, 4H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 3H), 7.21-7.14 (m, 17H), 4.62-4.57 (m, 3H), 4.36-4.29 (m, 3H), 4.07-4.00 (m, 5H), 3.89 (s, 1H), 3.72-3.71 (m, 3H), 3.62-3.51 (m, 20H), 3.41 (s, 20H), 3.18-3.13 (m, 12H), 3.03 (s, 20H), 2.94-2.89 (m, 5H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 7H), 2.44-2.42 (m, 9H), 2.31-2.30 (m, 7H), 2.26-2.23 (m, 3H), 2.14-2.13 (m, 2H), 1.88-1.86 (m, 24H), 1.62-1.50 (m, 24H), 1.37-1.22 (m, 25H), 0.91-0.82 (m, 30H)。

２３－１４８

生成物２３－１４６（１．２２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ)で溶解させ、次いで、ＴＦＡ（０．３１ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌して反応させ、反応の終了時に、反応溶液を減圧下で濃縮し、その後、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで３回沈澱させ（３００ｍＬ×３)、濾過を行い、濾過ケーキをｎ－ヘキサン（１００ｍＬ)で洗浄した後に集め、メタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）で溶解させ、その後、シリカゲル粉末(silica gel power)（５ｇ）を加え、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィーおよび６％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより０．９ｇの生成物を得た。
¹H-NMR ( 400MHz, DMSO-d₆) δ 10.56 (s, 3H), 8.97 (s, 3H), 8.56 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.31-8.17 (m, 7H), 8.11-8.03 (m, 11H), 7.97-7.93 (m, 4H), 7.92-7.84 (m, 8H), 7.83-7.81 (m, 4H), 7.74-7.69 (m, 5H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34-7.14 (m, 25H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.62-4.56 (m, 3H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.17-4.16 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, 6H), 3.90-3.87 (m, 3H), 3.74-3.63 (m, 17H), 3.60-3.51 (m, 31H), 3.44-3.38 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 8H), 3.06-3.03 (m, 4H), 2.89 (s, 4H), 2.75-2.73 (m, 6H), 2.43 (s, 10H), 2.32 (s, 9H), 2.23-2.13 (m, 10H), 1.91-1.78 (m, 24H), 1.59-1.50 (m, 24H), 1.37-1.34 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 5H), 0.90-0.82 (m, 30H)。
MALDI-TOF MS: [M+H⁺] 4268.27, [M+Na⁺] 4289.57。

２３－１５２

生成物２３－１４８（０．９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ)で溶解させ、その後、ＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、高分子４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（ロット：Ｃ２３１－Ｎ１７１１０１）（２．０１ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入）を最後に加え、この混合溶液を暗所、最低速度、室温で４日間撹拌した。反応の終了時に、反応溶液を減圧下で濃縮した後、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加えて溶液に沈澱を形成させ、このような沈澱形成を３回行い、その後、濾過を行って固体生成物を得、得られた固体生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）で溶解させ、その後、シリカゲル粉末（５ｇ）を加え、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および６％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行い、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１．５ｇの生成物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.23 (s, 9H), 9.05-8.90 (m, 17H), 8.80-8.76 (m, 9H), 8.18-8.06 (m, 82H), 7.87-7.85 (m, 26H), 7.76-7.65 (m, 6H), 7.55-7.53 (m, 13H), 7.38-7.33 (m, 20H), 7.21-7.14 (m, 83H), 7.03-7.69 (m, 3H), 6.72-6.52 (m, 16H), 6.15-5.98 (m, 44H), 5.20-5.10 (m, 13H), 4.60-4.58 (m, 59H), 4.40-4.35 (m, 73H), 4.13-3.51 (m, 3776H), 3.17-3.11 (m, 115H), 3.93-2.73 (m, 41H), 2.67-2.59 (m, 38H), 2.42 (s, 31H), 2.31-2.14 (m, 66H), 1.90-1.76 (m, 56H), 1.58-1.50 (m, 72H), 1.35-1.32 (m, 21H), 1.23-1.22 (m, 70H), 0.87-0.82 (m, 120H)。
MALDI-TOF MS: 58533.26～58665.97。

２３－１６１

２３－１５２（１．５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ)、Ｍ－ＮＨ_２－２Ｋ．ＨＣｌ（ロット：ＺＺ２５５ｐ０５３）（０．６４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入)、ＨＢＴＵ（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（８０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、次いで、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）を加えて溶液に沈澱を形成させ、このような沈澱形成を３回行い、その後、濾過を行って固体生成物を得、得られた固体生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）で溶解させ、その後、シリカゲル粉末（８ｇ）を加え、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および５％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行い、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより０．６３ｇの生成物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 8H), 8.95 (s, 8H), 8.25-8.15 (m, 67H), 8.10-8.06 (m, 51H), 8.03-7.95 (m, 13H), 7.89-7.77 (m, 26H), 7.70-7.63 (m, 4H), 7.50-7.48 (m, 11H), 7.36-7.34 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 93H), 4.58-4.35 (m, 48H), 4.30-4.18 (m, 70H), 4.14-4.35 (m, 4462H), 3.24-3.13 (m, 109H), 3.06-3.02 (m, 41H), 2.91-2.89 (m, 45H), 2.80-2.67 (m, 71H), 2.42 (s, 53H), 2.33-2.12 (m, 90H), 1.88-1.78 (m, 95H), 1.58-1.50 (m, 95H), 1.37-1.35 (m, 3H), 1.30-1.22 (m, 21H), 1.15-1.12 (m, 6H), 0.87-0.82 (m, 120H)。MALDI-TOF MS: 66445.77～66551.28。

実施例１８：化合物２４－１２の合成
１６－５７

Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（自家製２０ｇ、３４．３２３１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）をマイクロ反応器に加え、次いで、このマイクロ反応器にＤＭＦ（４０ｍＬ）を加え、この装置の準備を整え、真空状態になるまで空気をポンプで抜き、Ｈ_２（１６ｐｓｉ）を導入し、このような操作を３回繰り返した。この溶液を室温で一晩撹拌した。反応の終了時に、珪藻土を濾過ケーキとして用いて吸引濾過を行い、次いで、ＤＭＦによる洗浄を３回行い（２０ｍＬ×３)、その後、溶液を生成物１６－１５８の原料として５００ｍＬのフラスコに移した。

１６－１５８

ＳＢ７（ＳＢ－７４３９２１）（１３．６５１９ｇ、２６．４０２４ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（１５．０１９３ｇ、３９．６０３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（５．３５１２ｇ、３９．６０３６ｍｍｏｌ）を秤量し、生成物１６－１５７が入ったフラスコに加え、反応溶液を低温恒温反応槽（－５℃）に入れ、２０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（１９．７ｍＬ、１１８．８１０８ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず２時間反応させ、次いで、取り出し、室温で一晩マグネチックスターラー上に置いた。反応の終了時に、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、この分液漏斗に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、得られた溶液を十分に振盪して有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し（１５０ｍＬ×２）、得られた有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）による洗浄を１回行い、飽和塩化ナトリウム溶液による洗浄を２回行い（２００ｍＬ×２）、得られた有機相を２Ｌの三角フラスコに注ぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、吸引濾過し、濃縮し、真空乾燥させ、これにより２８ｇの生成物を得、２ｇが超過分の生成物であった。

１６－１５９

生成物１６－１５８（２６ｇ、２６．２１９７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ)で溶解させ、次いで、この溶液にＴＦＡ（４．２ｍＬ、５５．８９１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩室温で撹拌した。反応の終了時に、反応溶液を蒸発させてジクロロメタン溶媒を除去し、得られた生成物を酢酸エチルで溶解させた後、得られた溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、この分液漏斗に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ、水相中、アルカリ性）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、得られた溶液を十分に振盪して有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３）、得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し（２００ｍＬ×２）、得られた有機相を２Ｌの三角フラスコに注ぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、１００ｍＬに濃縮し、濾液にシリカゲル粉末を加え、得られた溶液を回転蒸発に付して固体溶液を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％アンモニア水：２％メタノール－５％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、回転蒸発させ、真空乾燥させ、これにより１８．８ｇの生成物を８０％の収率で得た。

１６－１６１

反応物、すなわち、生成物１６－１５９（７ｇ、７．８５１８ｍｍｏｌ)、Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＨ（０．９２４５ｇ、３．７３９０ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（４．２５２６ｇ、１１．２１７０ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（１．５１５６ｇ １１．２１７０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの反応フラスコに加え、ＤＭＦ（１００ｍＬ) で溶解させ、次いで、得られた溶液を低温恒温槽（－５℃）に入れ、３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（５．６ｍＬ、３３．６５１０ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず低温で２時間反応させた後、室温で反応させた。反応の終了時に、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、この分液漏斗に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、得られた溶液を十分に振盪して有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×２）、得られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液による洗浄を２回行い（２００ｍＬ×２）、得られた有機相を２Ｌの三角フラスコに注ぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、蒸発乾固し、真空乾燥させ、これにより８．５ｇの生成物を得、１．１ｇが超過分の生成物であった。

１６－１６２

生成物１６－１６１（７．４ｇ、３．７３９０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ) で溶解させ、次いで、この溶液にＴＦＡ（８．５ｍＬ、１１２．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩室温で撹拌した。反応の終了時に、反応溶液を蒸発させてジクロロメタン溶媒を除去し、得られた生成物を酢酸エチル（３５ｍＬ）で溶解させ、その後、得られた溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、この分液漏斗に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ、水相中、アルカリ性）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、得られた溶液を十分に振盪して有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３）、得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し（２００ｍＬ×２）、得られた有機相を２Ｌの三角フラスコに注ぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、吸引濾過し、１００ｍＬに濃縮し、シリカゲル粉末を加え、得られた溶液を回転蒸発に付して固体溶液を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および８％メタノール－１％アンモニア水：９％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、回転蒸発させ、真空乾燥させ、これにより４ｇの純粋な生成物および１．８ｇの不純生成物を得、総収率は８２．８６％であった。
¹H -NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 - 8.04 (m, 11H), 7.81 (s, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 5H), 7.27 - 7.11 (m, 32H), 4.53 (s, 3H), 4.29 - 4.12 (m, 5H), 3.89 (s, 2H), 3.72 - 3.48 (m, 9H), 3.17 (s, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 4H), 2.58 (s, 5H), 2.31 (s, 7H), 2.15 (s, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.67 - 1.46 (m, 9H), 1.24 (s, 5H), 0.92 (s, 6H), 0.86 (s, 6H), 0.81 (s, 6H), 0.51 (s, 6H)。MALDI-TOF MS: [M+H⁺]1892.12, [M+Na⁺]1914.61。

１９－６６

Ｆｍｏｃ－ＧＬｕ－ＯｔＢｕ（２．１７４ｇ、５．１０９７ｍｍｏｌ）を秤量し、ＤＭＦ（２０ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液を低温恒温反応槽（０℃)に入れ、次いで、ＧＦＬＧ－ＰＣＢ（３ｇ、３．６４９８ｍｍｏｌ）およびＰｙＡｏｐ（２．６６４１ｇ、５．１０９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌し、この溶液にＴＭＰ（０．４８０７ｍＬ、３．６４９８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を一晩低温で撹拌した。反応の終了時に、反応溶液に固体が現れるまでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、吸引濾過を行い、固体を混合溶媒（２０％メタノール：８０％ジクロロメタン、３０ｍＬ）で溶解させた後、シリカゲル粉末（１５ｇ）を加え、その後、得られた溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および溶出剤（３％メタノール－５％メタノール／ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行い、これにより３．６ｇの生成物を８０％の収率で得た。

１９－７１

生成物１９－６６（３．６ｇ、２．９２８０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ)で溶解させ、次いで、この溶液にＴＦＡ（４．４ｍＬ、５８．５６３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩室温で撹拌した。反応の終了時に、反応溶液を蒸発させてジクロロメタンを除去し、超音波処理のために酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えて均質な相を得、沈澱形成のためにｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、得られた溶液を２０分間冷蔵庫に入れ(plated)、上清を廃棄し、固体生成物が得られるまで溶解と沈澱形成を繰り返すためにさらに酢酸エチル（１５ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、固体生成物を混合溶媒（２０％メタノール：８０％ジクロロメタン５０ｍＬ）で溶解させ、シリカゲル粉末を加えた。蒸発、サンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および５％－８％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行い、これによりを３．４ｇの生成物を１００％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 3H), 7.86 (s, 4H), 7.76 - 7.56 (m, 4H), 7.41 (s, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.24 (s, 4H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 3H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.78 - 3.56 (m, 18H), 3.05 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 0.87 (s, 6H)。

１６－１７０

反応物、すなわち、生成物１６－１６２（４．７８１７ｇ、２．５２４６ｍｍｏｌ)、生成物１９－７１（３ｇ、２．５２４６ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（１．４２４８ｇ、３．７８６９ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．５１１７ｇ ３．７８６９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの反応フラスコに加え、ＤＭＦ（１５０ｍＬ)で溶解させ、その後、得られた溶液を低温恒温槽（－５℃）に入れ、３０分間撹拌した。ＤＩＥＡ（１．９ｍＬ、１１．３６０７ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず低温で２時間反応させ、次いで、室温で反応させた。反応の終了時に、脱イオン水（３００ｍＬ）を反応溶液に直接加え、沈澱形成により固体生成物を分離し、吸引濾過を行い、濾過ケーキに酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、超音波処理を行って均質な相を得、その後、沈澱形成のためにｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加え、吸引濾過および真空乾燥を行い、これにより８ｇの最終生成物を得、０．３ｇが超過分の生成物であった。

１６－１７２

反応物としての生成物１６－１７０（７．７ｇ、２．５２４６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの反応フラスコに加え、ＤＭＦ（５０ｍＬ)で溶解させ、次いで、モルホリン（６．６ｍＬ、７５．７３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を撹拌して反応させ、０．５時間毎にＴＬＣを行った。１時間後、反応が終了し、反応溶液に固体が現れるまでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、吸引濾過を行い、濾過ケーキに酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、超音波処理を行って均質な相を得、その後、ｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）を加え、吸引濾過および乾燥を行い、これにより６．４ｇの最終生成物を８８％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.12 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 4H), 8.10 - 8.01 (m, 10H), 7.95 (s, 2H), 7.92 - 7.86 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 5H), 7.28 - 7.12 (m, 31H), 4.54 (s, 4H), 4.29 - 4.11 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (s, 8H), 3.21 - 3.13 (m, 6H), 3.09 - 2.97 (m, 5H), 2.89 (s, 8H), 2.73 (s, 8H), 2.42 (s, 4H), 2.31 (s, 9H), 2.19 - 2.09 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.85 (s, 10H), 1.54 (s, 15H), 1.33 (s, 2H), 1.17 (s, 4H), 0.94 - 0.78 (m, 25H), 0.51 (s, 5H)。MALDI-TOF MS: [M+Na⁺] 2862.85。

１６－１７３

反応物、すなわち、生成物１６－１７２（２．４ｇ、０．８４４４ｍｍｏｌ)、Ｆｍｏｃ－ＧＬｕ－ＯｔＢｕ（０．４３１１ｇ、１．０１３３ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．１７１２ｇ、１．２６６６ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．４８０３ｇ １．２６６６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの反応フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（４０ｍＬ) で溶解させ、その後、得られた溶液を低温恒温槽（－５℃）に入れ、３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．６３ｍＬ、３．７９９８ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず低温で２時間反応させ、次いで、室温で反応させた。２時間後、反応が完了していないことがＴＬＣにより示され、再びＦｍｏｃ－ＧＬｕ－ＯｔＢｕ、ＨＢＴＵ、およびＨＯＢＴをそれぞれ原料の２０％の量で加え、３時間後、ＴＬＣを行ったところ、目立った変化は見られず、その後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を固体が現れるまで加え、吸引濾過を行い、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて固体を溶解させ、得られた溶液を吸引濾過し、乾燥させ、これにより２．８ｇの生成物を得、０．１ｇが超過分の生成物であった。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.20 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.26 - 8.12 (m, 18H), 8.08 - 8.02 (m, 6H), 7.93 (s, 8H), 7.79 (s, 5H), 7.63 - 7.55 (m, 5H), 7.47 (s, 3H), 7.34 - 7.25 (m, 26H), 4.62 (s, 4H), 4.35 - 4.23 (m, 9H), 4.09 (s, 3H), 3.96 (s, 4H), 3.70 (s, 15H), 3.28 - 3.19 (m, 5H), 3.11 (s, 8H), 2.96 (s, 5H), 2.80 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.38 (s, 9H), 2.19 (s, 4H), 1.89 (s, 11H), 1.67 - 1.53 (m, 12H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 4H), 1.25 (s, 2H), 0.93 (s, 25H), 0.58 (s, 5H)。

１６－１７８

反応物としての生成物１６－１７３（２．７ｇ、０．８４４４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの反応フラスコに加え、ＤＭＦ（２０ｍＬ) で溶解させ、次いで、モルホリン（２．２ｍＬ、２５．３３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を撹拌して反応させ、０．５時間毎にＴＬＣを行った。１時間後、反応が終了し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を反応溶液に順に加え、超音波処理を行って均質な相を得、吸引濾過を行った後、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を順に加え、吸引濾過および乾燥を行い、これにより２．７ｇの最終生成物を得、０．１５ｇが超過分の生成物であった。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.22 - 7.95 (m, 16H), 7.89 (s, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 3H), 7.57 - 7.45 (m, 5H), 7.29 - 7.07 (m, 36H), 4.55 (s, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 17H), 3.01 (s, 7H), 2.90 (s, 18H), 2.74 (s, 6H), 2.43 (s, 5H), 2.31 (s, 8H), 2.12 (s, 4H), 1.93 - 1.73 (m, 10H), 1.53 (m, 14H), 1.40 (s, 9H), 0.86 (s, 25H), 0.58 - 0.40 (m, 5H)。

１６－１７９

Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（自家製２．５８５４ｇ、４．４３７０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）をマイクロ反応器に加え、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ）をマイクロ反応器に加え、真空状態になるまで空気をポンプで抜き、Ｈ_２（１６ｐｓｉ）を導入し、このような操作を３回繰り返した。得られた溶液を一晩室温に置いた。反応の終了時に、珪藻土を濾過ケーキとして用いて吸引濾過を行った後、反応器および漏斗をＤＭＦで３回洗浄し（２００ｍＬ×３）、その後、溶液を生成物１６－１８２の原料として２５０ｍＬのフラスコに移した。

１６－１８２

生成物１６－１７８（２．５ｇ、０．８４４４ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．４８０３ｇ、１．２６６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１７１１ｇ、１．２６６６ｍｍｏｌ）を秤量し、生成物１６－１７９の入ったフラスコに加え、反応溶液を低温恒温反応槽（－５℃）に入れ、２０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（０．６２８０ｍＬ、３．７９９８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、この混合溶液をまず２時間反応させ、次いで、取り出し、室温で一晩マグネチックスターラー上に置いた。反応の終了時に、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、吸引濾過を行い、得られた固体をメタノールおよびジクロロメタンで溶解させた後、シリカゲル粉末を加え、蒸発、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および溶出剤（０．５％アンモニア水：５％メタノール／ジクロロメタン）による溶出の操作を行い、これにより１．５ｇの純粋な生成物および０．３８ｇの不純生成物を得た。

１６－１８６

生成物１６－１８２（１．５ｇ、０．４２８３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ)で溶解させ、その後、この溶液にＴＦＡ（０．９６ｍＬ、１２．８４９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩室温で撹拌した。反応の終了時に、反応溶液を蒸発乾固してジクロロメタン溶媒を除去し、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を反応溶液に注ぎ、得られた溶液を２０分間冷蔵庫で冷却し、上清を廃棄し、下層の溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、超音波により処理し、沈澱形成のためにｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、フラスコ壁に付着した生成物は油性であり、上清が透明になった際に廃棄し、酢酸エチル（１５ｍＬ）および多量のｎ－ヘキサンを再び順に加えて固体生成物を分離し、吸引濾過を行い、固体を混合溶媒（２０％メタノール：８０％ジクロロメタン（５０ｍＬ））で溶解させ、シリカゲル粉末を加え、蒸発、ドライローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％アンモニア水：８％メタノール／ジクロロメタンによる溶出の操作を行い、溶出液を集め、回転蒸発に付し、これにより０．７ｇの生成物を５０％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.06 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 - 7.98 (m, 17H), 7.91 (s, 4H), 7.81 (s, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (s, 5H), 7.19 - 7.04 (m, 37H), 4.61 (s, 1H), 4.49 (s, 4H), 4.28 (m, 3H), 4.22 - 4.07 (m, 9H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (s, 19H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.68 (s, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 9H), 2.11 (s, 6H), 1.76 (s, 9H), 1.46 (s, 16H), 1.29 - 1.14 (m, 6H), 0.89 - 0.70 (m, 35H), 0.44 (s, 5H)。

２４－４

生成物１６－１８６（０．７ｇ、０．２０９２ｍｍｏｌ）を秤量し、次いで、ＤＭＦ（４０ｍＬ)で溶解させ、ＤＩＥＡ（０．６９１５ｍＬ、４．１８４ｍｍｏｌ）および４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（１．８２８５ｇ、０．０４３５８ｍｍｏｌ）を順に加え、再びジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を暗所で低速撹拌しながら反応させた。１１日後、反応が終了し、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加え、この混合溶液を吸引濾過し、濾過ケーキを混合溶媒（２０％メタノール：８０％ジクロロメタン ３０ｍＬ）で溶解させ、シリカゲル粉末（９ｇ）を加えた後、蒸発乾固、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。６％メタノール－７％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、これにより１．７ｇの生成物を７４％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 1H), 8.90-8.88 (m, 5H), 8.18 - 8.01 (m, 54H), 7.94 - 7.68 (m, 20H), 7.55 - 7.48 (m, 16H), 7.38-7.34 (m, 11H), 7.24 - 7.20 (m, 74H), 7.15-7.11 (m, 29H), 4.58-7.50 (m, 26H), 4.37 - 4.10 (m, 103H), 4.01 - 3.87 (m, 100H), 3.32 -3.28(m, 1479H), 2.89-2.84 (m, 15H), 2.79 - 2.63 (m, 33H), 2.42-2.41 (m, 11H), 2.02 - 1.95 (m, 19H), 1.526-1.50(m, 58H), 1.36-1.30 (m, 134H), 0.85 - 0.75 (m, 127H), 0.50 (s, 20H)。
MALDI-TOF MS: 54744.54～54889.20。

２４－１２

反応物としての生成物２４－４（１．７ｇ、０．０３０９８ｍｍｏｌ)、Ｍ－ＮＨ_２－２Ｋ．ＨＣｌ（０．５ｇ、０．２４７８ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入)、ＨＢＴＵ（０．０７０５ｇ、０．１８５８８ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．０２５１ｇ、０．１８５８８ｍｍｏｌ)を秤量し、２５０ｍＬの反応フラスコに加え、ＤＭＦ（４０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（０．１３３１ｍＬ、０．８０５４８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液を１時間撹拌し、室温に冷却し、暗所での低速撹拌で反応させた（反応溶液は低温で濁り、室温で超音波により処置した際に透明となった）。反応の終了時に、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（３００ｍＬ）を加え、超音波処理を行って均質な相を得、その後、吸引濾過を行い、生成物を混合溶媒（２０％メタノール：８０％ジクロロメタン ４０ｍＬ）で溶解させ、シリカゲル粉末を加え、その後、蒸発、ドライサンプルローディングおよびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。６％－７％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を行い、純粋な生成物を集め、蒸発乾固し、超音波処理のために無水エタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液に固体が現れるまでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、吸引濾過を行い、得られた固体をさらに無水エタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液 をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）で沈澱させ、溶解および沈澱形成のプロセスを３回繰り返し、これにより１ｇの生成物を５２％の収率で得た。
MALDI-TOF MS: 62266.66～63113.03。
¹H- NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 4H), 8.96-8.94 (m, 5H), 8.29 - 7.73 (m, 98H), 7.59 - 7.40 (m, 26H), 7.13-7.10 (m, 159H), 4.56-4.52 (m, 24H), 4.17-4.08 (m, 101H), 3.30-3.35 (m, 1281H), 3.06 - 2.88 (m, 76H), 2.72-2.74 (m, 55H), 2.32-2.30 (m, 59H), 2.14-2.10 (m, 27H), 1.86-1.80 (m, 40H), 1.54-1.50 (m, 57H), 1.24-1.16 (m, 21H), 0.88-0.86 (m, 101H), 0.50 (s, 20H)。

実施例１９：化合物２６－１８の合成
１７－１３７

Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（９．３４１２ｇ、２１．９５５０ｍｍｏｌ)、Ｈ－Ｇｌｙ－ＯＢｎ．ＴｓＯＨ（８．０ｇ、２３．７１１４ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（１２，４８９３ｇ、３２．９３２５ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（４．４５０２ｇ、３２．９３２５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、適当な量のＤＭＦ（２００ｍＬ) で溶解させ、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（１９．９５８１ｍＬ、１２０．７５２５ｍｍｏｌ）を４０分かけてゆっくり滴下し、得られた溶液をさらに－５℃で１時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出して有機相を得、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３)で抽出し、得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（１５０ｍＬ×３）、その後、得られた溶液を濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１２．５ｇの生成物１７－１３７を１００％の収率で得た。

１８－１６０

生成物１７－１３７（１２．５ｇ、２１．９５５０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ) で溶解させ、その後、得られた溶液にモルホリン（１９．１２７ｍＬ、２１９．５５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で撹拌して１時間反応させた。反応の終了時に、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出して有機相を得、水相を酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（１５０ｍＬ×３)、その後、濃縮し、乾燥させ、固体をメタノール／ジクロロメタン（１：４）混合溶媒（２００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（３０ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および２％－５％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発させて固体を得、この固体を真空炉で乾燥させ、これにより７．６９３ｇの生成物１８－１６０を９１％の収率で得た。

１８－１６６

Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（８．７ｇ、１４．４８４０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を水素化反応器に加えた後にＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解させ、次いで、水素化反応装置を密閉して「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ポンプによる約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は０．１８ＭＰａと読み取られ、その後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄し（２０ｍＬ×３)、これにより生成物１８－１６６を１００％の収率で得た。

１８－１６７

生成物１８－１６０（４．０ｇ、１１．４１５２ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（６．４９３７ｇ、１７．１２２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．３１３８ｇ、１７．１２２８ｍｍｏｌ）を生成物１８－１６６（７．１３４４ｇ、１４．４８４０ｍｍｏｌ）が入った５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、適切な量のＤＭＦ（１００ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。ＤＩＥＡ（８．４９ｍＬ、５１．３６８４ｍｍｏｌ）を２０分かけてゆっくり滴下し、反応溶液をさらに－５℃で１時間撹拌し、次いで、室温で撹拌して一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液を２Ｌの分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出して有機相を得、水相を酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（１５０ｍＬ×３)、その後、濃縮し、乾燥させ、固体をメタノール／ジクロロメタン（１：４）混合溶媒（１００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（３０ｇ）を加え、次いで、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および２％－３％のメタノールおよび９８％－９７％のジクロロメタンを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発させて固体を得、この固体を真空炉で乾燥させ、これにより７．８ｇの生成物１８－１６７を８３％の収率で得た。

１８－１６９

生成物１８－１６７（０．４５５９ｇ、０．４６７７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を水素化反応器に加えた後にＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解させ、次いで、水素化反応装置を密閉して「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ポンプによる約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は０．１８ＭＰａとして読み取られ、その後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄し（２０ｍＬ×３)、これにより生成物１８－１６９を１００％の収率で得た。

１８－１７０

生成物１７－１０２（０．８ｇ、０．４２５２ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．２４１９ｇ、０．６３７８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０８６２ｇ、０．６３７８ｍｍｏｌ）を生成物１８－１６９（０．３４３７ｇ、０．４６７７ｍｍｏｌ）が入った２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、適切な量のＤＭＦ（１００ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．３１６２ｍＬ、１．９１３３ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくり滴下した。反応溶液をまず－５℃で撹拌して１時間反応させ、次いで、室温で撹拌してさらに一晩反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、次いで、反応溶液を振盪し、上清を廃棄し、上記の操作を３回繰り返した。次に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８０ｍＬ）および少量のｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）を加え、その後、得られた溶液を振盪し、上清を廃棄し、上記の操作を３回繰り返し、反応溶液中の粉末固体を沈澱形成により分離し、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３）、次いで、集め、真空炉で乾燥させ、これにより１．０８ｇの生成物１８－１７０を１００％の収率で得た。

１８－１７２

生成物１８－１７０（１．０８０５ｇ、０．４２５２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．４７３６ｍＬ、６．３７８０ｍｍｏｌ) で溶解させ、この混合溶液を室温で撹拌して一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）を加えてｐＨをアルカリ性に調整し、次いで、得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出して有機相を得、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３)で抽出し、得られた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（１５０ｍＬ×３)、その後、濃縮し、乾燥させ、固体をメタノール／ジクロロメタン（１：４）混合溶媒（１００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および３％－１０％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、真空炉で乾燥させ、これにより１．０１４ｇの生成物１８－１７２を８７％の収率で得た。

１８－１８２

生成物１８－１７２（０．５４５７ｇ、０．２２８８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、ＤＭＦ（２０ｍＬ)で溶解させ、反応溶液を－５℃で３０分間撹拌し、次いで、ＤＩＥＡ（０．１７３３ｍＬ、１．０４８７ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくり滴下した。得られた溶液をさらに３０分間撹拌し、４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（２．０ｇ、０．０４７６ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入）を加えた後、ジクロロメタン（１０ｍＬ)で溶解させ、反応溶液をさらに－５℃で２０分間撹拌し、その後、反応溶液を暗所、低速、室温で撹拌して１週間反応させた。反応の終了時に、反応溶液中のジクロロメタンを蒸発させ、次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を加えて固体を分離した後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３）、その後、メタノール／ジクロロメタン（１：４）混合溶媒（１００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を加え、次いで、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および８％－９％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発させて固体を得、この固体を真空炉で乾燥させ、これにより１．６１８４ｇの生成物１８－１８２を７７％の収率で得た。

２６－１８

生成物１８－１８２（０．９ｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ)、Ｍ－ＮＨ_２－２Ｋ．ＨＣｌ（０．２１５１ｇ、０．１０５６ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入)、ＨＢＴＵ（０．０４６７ｇ、０．１０５６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０１６６ｇ、０．１０５６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４２２９ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくり滴下した。反応溶液をさらに－５℃で撹拌して１時間反応させ、次いで、室温で撹拌してさらに一晩反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）を加えた後、反応溶液を振盪し、上清を廃棄し。上記の操作を３回繰り返した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）および少量のｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）を加えた後、得られた溶液を振盪して固体を分離し、得られた溶液を吸引濾過し、得られた濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３）、メタノール／ジクロロメタン（１：４）混合溶媒（１００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を加え、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および５％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、蒸発させて固体とし、この固体を真空炉で乾燥させ、これにより粗生成物を得、粗生成物を無水エタノール（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×３）を加えて粉末状の固体を分離し、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３）、真空炉で乾燥させ、これにより０．５５５９ｇの生成物２６－１８を５７％の収率で得た。

実施例２０：化合物２２－２０７の合成
２２－１５７

Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＨ（９．９９ｇ、２０．２８７８ｍｍｏｌ)、ニラパリブ（５ｇ、１５．６０６ｍｍｏｌ、ＮＰＢと呼称)、ＨＢＴＵ（８．８８ｇ、２３．４０９ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（３．１６ｇ、２３．４０９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃で撹拌して３０分間反応させ、次いで、ＤＩＥＡ（１１．６１ｍＬ、７０．２２６９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液をさらに－５℃で１時間反応させた後、室温で撹拌して一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液を振盪し、静置した。上層の有機相を集め、下層の水相を酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ×３)、有機相を集めて合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（１００ｍＬ×２)、濃縮し、蒸発乾固し、真空炉で乾燥させ、これにより１７．６ｇの生成物２２－１５７を１００％の収率で得た。

２２－１６２

生成物２２－１５７（１２．４１ｇ、１５．６０６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ) で溶解させ、その後、ＴＦＡ（１７．４ｍＬ、２３４．０９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、この混合溶液を室温で一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液中のジクロロメタンを真空蒸発させた後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて固体を分離し、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３）、次いでメタノール／ジクロロメタン（１：４）混合溶媒（１００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（５０ｇ）を加え、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および溶出剤（０－１％アンモニア水：６％－８％メタノール：９４％－９１％ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った後、溶出溶液を集め、濃縮し、これにより１０．８ｇの生成物２２－１６２を９９％の収率で得た。

２２－１９２

生成物２２－１６２（２．６ｇ、３．７４２ｍｍｏｌ)、Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＨ（０．４２ｇ、１．７００９ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（１．９３ｇ、５．１０２７ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．７ｇ、５．１０２７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃で撹拌して３０分間反応させ、次いで、ＤＩＥＡ（２．５ｍＬ、１５．３０８１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液をさらに－５℃で１時間反応させた後、室温で撹拌して一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液にｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた後、得られた溶液を振盪し、上清を廃棄し、上記の操作を３回繰り返した。ジクロロメタン（８ｍＬ)による溶解の後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて固体を分離し、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３)、固体を集め、真空炉で乾燥させ、これにより３．２１０６ｇの生成物２２－１９２を１００％の収率で得た。

２２－１９３

Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－（ＯｔＢｕ）（ＯＨ）（１．８ｇ、４．３０７４ｍｍｏｌ)、ＧＦＬＦ－ＳＢ７（３．２ｇ、３．５８９５ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（２．１ｇ、５．３８４２ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．７ｇ、５．３８４２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃で撹拌して３０分間反応させた後、ＤＩＥＡ（２．７ｍＬ、１６．１６４７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液をさらに－５℃で１時間反応させた後、室温で撹拌して一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液にｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた後、得られた溶液を振盪し、上清を廃棄し、上記の操作を３回繰り返した。ジクロロメタン（６ｍＬ)による溶解の後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて固体を分離し、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３)、固体を集め、真空炉で乾燥させ、これにより５．５ｇの生成物２２－１９３を１００％の収率で得た。

２２－１９４

生成物２２－１９２（２．７３ｇ、１．７００９ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ) で溶解させ、その後、ＴＦＡ（１．８９ｍＬ、２５．５１３５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、この混合溶液を室温で撹拌して一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液中のジクロロメタンを真空蒸発させた後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて固体を分離し、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３）、その後、メタノール／ジクロロメタン（１：４）混合溶媒（１００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を加え、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および溶出剤（１％アンモニア水：４％－６％メタノール：９５％－９３％ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った後、溶出溶液を集め、濃縮し、これにより２．２４６ｇの生成物２２－１９４を８８％の収率で得た。

２２－１９６

生成物２２－１９３（４．６６ｇ、３．５８９５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ) で溶解させ、次いで、ＴＦＡ（４ｍＬ、５３．８４２５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、この混合溶液を室温で撹拌して一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液中のジクロロメタンを真空蒸発させ、次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて固体を分離し、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３）、次いで、メタノール／ジクロロメタン（１：４）混合溶媒（１００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１５ｇ）を加え、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および溶出剤（１％アンモニア水：５％－８％メタノール：９４％－９１％ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った後、溶出溶液を集め、濃縮し、これにより４ｇの生成物２２－１９６を８９．７％の収率で得た。

２２－１９８

生成物２２－１９４（０．３５ｇ、０．２３２２ｍｍｏｌ)、生成物２２－１９６（０．３５ｇ、０．２７７４ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．１３ｇ、０．３４６７ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．０５ｇ、０．３４６７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、ＤＭＦ（１５ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０４０２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液をさらに－５℃で１時間反応させた後、室温で一晩撹拌した。反応の終了時に、反応溶液にｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた後、得られた溶液を振盪し、上清を廃棄し、上記の操作を３回繰り返した。ジクロロメタン（６ｍＬ)による溶解の後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて固体を分離し、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３)で洗浄し、固体を集め、真空炉で乾燥させ、これにより１．３ｇの生成物２２－１９８を１００％の収率で得た。

２２－１９９

生成物２２－１９８（０．６３ｇ、０．２３２２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ)で溶解させ、その後、得られた溶液にモルホリン（０．４ｇ、４．６４３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で撹拌して１時間反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた後、反応溶液を振盪し、上清を廃棄し、上記の操作を３回繰り返した。次に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて固体を分離し、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、メタノール／ジクロロメタン（１：４）混合溶媒（１００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１５ｇ）を加え、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および溶出剤（１％アンモニア水：６％－８％メタノール：９３％－９１％ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った後、溶出溶液を集め、濃縮し、これにより０．４９ｇの生成物２２－１９９を８５％の収率で得た。

２２－２００

生成物２２－１７７（０．１９ｇ、０．２２５３ｍｍｏｌ、すなわち、生成物１８－１６７）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を水素化反応器に加えた後にＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させたところ、溶媒の高さは撹拌装置の上となり、次いで、水素化反応装置を密閉して「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ポンプによる約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は１８Ｐｓｉと読み取られ、その後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。翌日、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー)のモニタリングから反応が完了したことが判明した後に後処理を行った。反応溶液を取り出し、稠密な珪藻土を充填した吸引漏斗に一様に滴下し、吸引濾過を行い．反応装置をその反応装置が生成物を含まなくなるまでＤＭＦで洗浄し（２０ｍＬ×３）、その後、生成物２２－２００が得られた。

２２－２０１

生成物２２－１９９（０．４７ｇ、０．１８７８ｍｍｏｌ)、生成物２２－２００（０．１７ｇ、０．２２５３ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．１１ｇ、０．２８１７ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．０４ｇ、０．２８１７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、ＤＭＦ（６０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃で３０分間撹拌し、次いで、ＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８４５１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液をさらに－５℃で１時間反応させた後、室温で一晩反応させ撹拌した。反応の終了時に、反応溶液にｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた後、得られた溶液を振盪し、上清を廃棄し、上記の操作を３回繰り返した。ジクロロメタン（６ｍＬ)での溶解の後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて固体を分離し、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３)で洗浄し、固体を集め、真空炉で乾燥させ、これにより１ｇの生成物２２－２０１を１００％の収率で得た。

２２－２０３

生成物２２－２０１（０．６ｇ、０．１８７８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ)で溶解させ、その後、得られた溶液にＴＦＡ（０．４２ｍＬ、５．６３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を室温で撹拌して一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液中のジクロロメタンを真空蒸発させた後、沈澱形成のためにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、固体を分離し、濾過ケーキをメタノール／ジクロロメタン（１：４）混合溶媒で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（１０ｇ）を加えた後、溶液を蒸発乾固し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および溶出剤（１％アンモニア水：３％－９％メタノール：９６％－９０％ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った後、濾液を集め、濃縮し、蒸発乾固し、これにより０．４３７ｇの生成物２２－２０３を７６％の収率で得た。

２２－２０５

生成物２２－２０３（０．４１７ｇ、０．１３６１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ) で溶解させ、得られた溶液を－５℃で撹拌して３０分間反応させた後、ＤＩＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１２３７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、８ＡＲＭ－ＳＳ－４０Ｋ（０．６８ｇ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ) で溶解させ、反応溶液を暗所、室温、低速で撹拌して１週間反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた後、反応溶液を振盪し、上清を廃棄し、上記の操作を３回繰り返した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて固体を分離した後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、その後、メタノール／ジクロロメタン（１：４）混合溶媒（１００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（２５ｇ）を加え、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および溶出剤（１％アンモニア水：３％－１２％メタノール：９６％－８７％ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った後、濾液を集め、濃縮し、蒸発乾固し、これにより０．９１８ｇの生成物２２－２０５を８８％の収率で得た。

２２－２０７

生成物２２－２０５（０．８９８ｇ、０．０１３３１ｍｍｏｌ)、Ｍ－ＮＨ_２．ＨＣｌ－２Ｋ（０．２７ｇ、０．１３３１ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．０６ｇ、０．１５９７ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．０２２ｇ、０．１５９７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を－５℃で撹拌して３０分間反応させた後、ＤＩＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．５８５５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた溶液をさらに－５℃で１時間反応させた後、室温で撹拌して一晩反応させた。反応の終了時に、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた後、反応溶液を振盪し、上清を廃棄し、上記の操作を３回繰り返した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて固体を分離した後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（４０ｍＬ×３）、その後、メタノール／ジクロロメタン（１：４）混合溶媒（１００ｍＬ)で溶解させ、得られた溶液にシリカゲル粉末（２５ｇ）を加え、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および溶出剤（１％アンモニア水：２％－１０％メタノール：９７％－８９％ジクロロメタン）による勾配溶出の操作を行った後、濾液を集め、濃縮し、蒸発乾固し、これにより１ｇの生成物２２－２０７を９０％の収率で得た。

実施例２１：対照化合物１３－１４１の合成
１３－１４１

生成物１３－１４０（０．５９５３ｇ、０．３１６４ｍｍｏｌ、その構造および合成法については、ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０７３６６２の実施例Ｍ－１０の化合物Ｌ－１０の合成を参照、Ｂｏｃ－ＧＬＧ－ＯＢｎをＢｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎに置き換えて製造）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解させ、その後、４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（３．０ｇ、０．０６７８ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入）を加えた後、得られた溶液を暗所、室温、低速で撹拌して１週間反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、この溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えて固体を分離し、濾過を行って粗生成物を得、この粗生成物をジクロロメタン（８０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）で溶解させ、シリカゲル粉末を加えた後、溶液を蒸発乾固して粉末状の固体を得、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および１％のアンモニア水および８％のメタノールを含有するジクロロメタン混合溶液による溶出の操作を行った後、生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、これにより粗生成物を得、この粗生成物を２時間真空炉で乾燥させた後、無水エタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ) で溶解させ、ｎ－ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて固体を分離した後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをｎ－ヘキサン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、真空炉で乾燥させ、これにより２．８ｇの生成物１３－１４１を８０％の収率で得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 3H), 8.96 (s, 2H), 8.34 - 7.77 (m, 50H), 7.65 - 7.41 (m, 8H), 7.27-7.15 (m, 79H), 5.87 - 5.56 (m, 3H), 4.75 - 3.91 (m, 31H), 3.51 (s, 3526H), 3.14 (s, 22H), 3.01 (d, J = 11.7 Hz, 18H), 2.83 - 2.66 (m, 19H), 2.42 (s, 15H), 2.12 (s, 15H), 1.98-1.39 (m, 61H), 1.23 (s, 5H), 0.98 - 0.84 (m, 46H), 0.51 (s,
7H)。MALDI-TOF MS: 50407.96～50723.18。

実施例２２：対照化合物２４－６の合成
１６－１７０

反応物、すなわち、生成物１６－１６２（４．７８１７ｇ、２．５２４６ｍｍｏｌ)、生成物１９－７１（３ｇ、２．５２４６ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（１．４２４８ｇ、３．７８６９ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．５１１７ｇ、３．７８６９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの反応フラスコに加え、ＤＭＦ（１５０ｍＬ) で溶解させた後、得られた溶液を低温恒温槽（－５℃）に入れ、３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（１．９ｍＬ、１１．３６０７ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液をまず低温で２時間反応させた後、室温で反応させた。反応の終了時に、反応溶液に直接脱イオン水（３００ｍＬ）を加え、固体生成物を沈澱形成により分離し、吸引濾過を行い、固体に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、超音波処理を行って均質な相を得、その後、沈澱形成のためにｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加え、吸引濾過し、乾燥を行い、これにより８ｇの生成物を得、０．３ｇが超過分の生成物であった。

１６－１７２

反応物としての生成物１６－１７０（７．７ｇ、２．５２４６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの反応フラスコに加え、ＤＭＦ（５０ｍＬ)で溶解させ、次いで、モルホリン（６．６ｍＬ、７５．７３８ｍｍｏｌ）を得、得られた溶液を撹拌して反応させ、０．５時間毎にＴＬＣを行った。１時間後、反応が終了し、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、沈澱形成により固体を分離し、吸引濾過を行い、固体に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、超音波処理を行って均質な相を得、その後、ｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）を加え、吸引濾過および乾燥を行い、これにより６．４ｇの最終生成物を８８％の収率で得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.12 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 15.9, 7.8 Hz, 4H), 8.10 - 8.01 (m, 10H), 7.95 (s, 2H), 7.92 - 7.86 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 5H), 7.28 - 7.12 (m, 31H), 4.54 (ddd, J = 14.5, 10.3, 6.0 Hz, 4H), 4.29 - 4.11 (m, 6H), 3.89 (d, J = 14.7 Hz, 3H), 3.63 (t, J = 9.0 Hz, 8H), 3.21 - 3.13 (m, 6H), 3.09 - 2.97 (m, 5H), 2.89 (s, 8H), 2.73 (s, 8H), 2.42 (s, 4H), 2.31 (s, 9H), 2.19 - 2.09 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 35.7, 19.3 Hz, 10H), 1.54 (ddt, J = 47.0, 14.1, 6.7 Hz, 15H), 1.33 (s, 2H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 0.94 - 0.78 (m, 25H), 0.51 (s, 5H)。
MALDI-TOF MS: [M]2839.75, [M+Na⁺]2862.85。

１６－１７６

反応物、すなわち、生成物１６－１７２（４ｇ、１．４０７４ｍｍｏｌ)、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（０．２９５９ｇ、１．６８８９ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．８００６ｇ、２．１１１１ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢＴ（０．２８５３ｇ、２．１１１１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの反応フラスコに加え、ＤＭＦ（５０ｍＬ) で溶解させ、次いで、得られた溶液を低温恒温槽（－５℃）に入れ、３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．３３３３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液をまず低温反応で２時間反応させた後、室温で反応させた。反応の終了時に、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液をさらに１時間冷蔵庫で静置し、上清を廃棄し、超音波処理のために少量の酢酸エチルを加え、その後、ｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液を３０分間静置し、上清を廃棄した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を再び加え、吸引濾過および乾燥を行い、これにより６．６ｇの生成物を得、１．７ｇが超過分の生成物であった。

１６－１８４

生成物１６－１７６（理論的に４．９ｇ、１．６５３７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ)で溶解させ、次いで、この溶液にＴＦＡ（３．６８４９ｍＬ、４９．６１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩室温で撹拌した。反応の終了時に、反応溶液にｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加え、冷蔵庫で２０分間静置し、上清を廃棄し、少量の酢酸エチルを加えてこの油性生成物を厳密に溶解させ、ｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加え、上清を廃棄し、この時点で油性生成物は明らかに減少しており、酢酸エチル（２０ｍＬ）を再び加え、ｎ－ヘキサン（３００ｍＬ）を加えて生成物固体を分離し、吸引濾過を行い、メタノールとジクロロメタンの混合溶媒を加えて固体生成物を溶解させ、シリカゲル粉末を加え、蒸発、ドライサンプルローディング、およびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。１％アンモニア水／５％メタノール／ジクロロメタンによる溶出を行い、これにより２．１ｇの純粋な生成物、およびいくらかの不純物を含む３．２ｇの生成物を得た。

２４－６

反応物としての生成物１６－１８４（１．０５ｇ、０．３６２２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、ＤＭＦ（５０ｍＬ)で溶解させ、４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０ｋ（３．１６６２ｇ、０．０７５４６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジクロロメタン（７０ｍＬ) で溶解させ、すりガラス栓を用い、得られた溶液を暗所、低速撹拌で反応させた。反応の終了時に、ジクロロメタンをまずロータリーエバポレーターで除去し、次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）を加え、溶液は濁り、その後、吸引濾過のためにｎ－ヘキサン（３００ｍＬ）を加え、得られた固体をメタノールとジクロロメタンの混合溶媒で溶解させ、シリカゲル粉末を加え、蒸発、サンプルローディング、およびカラムクロマトグラフィーの操作を行った。４％－７％メタノール／クロロメタンによる勾配溶出を行い、純粋な生成物を集め、蒸発乾固し、超音波処理のために無水エタノールとジクロロメタン（１：１）の混合溶媒２０ｍＬを加え、得られた溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、沈澱形成により固体を分離し、吸引濾過を行い、得られた固体を無水エタノールおよびジクロロメタンで溶解させ、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで沈澱させ、溶解および沈澱形成のプロセスを３回繰り返し、これにより３．３ｇの生成物を８２％の収率で得た。

実施例２３：対照化合物１８－１５８の合成
１８－１５８

生成物１８－１５３（０．６７５３ｇ、０．１１２３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解させ、その後、ＤＭＦ（３０ｍＬ)、Ｍ－ＳＣＭ－４０Ｋ（０．９８１８ｇ、０．０２３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液を暗所、室温で撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液中のジクロロメタンを蒸発させ、この溶液に約３０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えて固体を分離し、濾過を行って粗生成物を得、この粗生成物をジクロロメタンおよびメタノールで溶解させ、シリカゲル粉末を加え、蒸発、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および溶出剤（１％アンモニア水：１２％メタノール：８７％ジクロロメタン）による溶出の操作を行った後、生成物を集め、濃縮し、蒸発乾固し、これにより生成物１８－１５８を得、生成物を無水エタノール（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ)で溶解させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて固体生成物を分離し、その後、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し（５０ｍＬ×３）、乾燥させ、これにより１．０ｇの生成物１８－１５８を６５％の収率で得た。

実施例２４：化合物１１－１８０の合成
１１－８０

原料Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（５．９１４７ｇ、１０．１５０８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１５０ｍｇ）を水素化反応器に加えた後にＤＭＦ（４５ｍＬ）で溶解させたところ、溶媒の高さは撹拌装置の上となり、次いで、水素化反応装置を密閉して「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ポンプによる約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は１８Ｐｓｉと読み取られ、その後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。翌日、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー)のモニタリングから反応が完了したことが判明した後に後処理を行った。反応溶液を取り出し、稠密な珪藻土を充填した吸引漏斗に一様に滴下した。反応装置をその反応装置が生成物を含まなくなるまでＤＭＦで洗浄し（３０ｍＬ×３）、その後、反応生成物１１－８０が得られた。

１０－８３

生成物１１－８０（５ｇ、１０．１５０８ｍｍｏｌ)、ＰＫＩ（４．４７９２、７．８０８３ｍｍｏｌ、すなわち、アロステリックＰＫＩ－５８７)、ＨＢＴＵ（１．５８２７ｇ、１１．７１２５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４．４４１８ｇ、１１．７１２５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（９０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（５．８０７５ｍＬ、３５．１３７３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、反応溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し（２００ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で１回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加えて水を除去し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ吸引濾過した。濾液を濃縮し、真空炉で乾燥させ、これにより次の反応のために９．６ｇの生成物１１－８３を１００％の収率で得た。

１１－８３

生成物１１－８１（９．６ｇ、７．８０８３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ) で溶解させ、その後、ＴＦＡ（１７ｍＬ、２３４．２４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌して一晩反応させた。反応の終了時に、反応溶液を濃縮し、減圧下で蒸発乾固し、次いで、得られた乾燥生成物を適当な量の酢酸エチルで溶解させ、５００ｍＬの分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加えて残留するＴＦＡを中和し、次いで、有機相を分離し、水相中の生成物を酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３)、得られた有機相を合わせた後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濃縮し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および６％メタノール－１０％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、真空炉で乾燥させ、これにより５．７ｇの生成物１１－８３を７７％の収率で得た。

１１－８６

原料Ｂｏｃ－ＧＦＬＧ－ＯＢｎ（１２ｇ、２０．５９４１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２００ｍｇ）を水素化反応器に加えた後にＤＭＦ（１００ｍＬ）で溶解させたところ溶媒の高さは撹拌装置の上となり、次に、水素化反応装置を密閉して「３回のポンピングと３回の充填」操作（すなわち、真空ポンプによる約３分間の反応系からの空気のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填－水素のポンピング－水素の充填）を行い、これにより水素化反応装置の圧力は１８Ｐｓｉと読み取られ、その後、得られた溶液を室温で一晩反応させた。翌日、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー)のモニタリングから反応が完了したことが判明した後に後処理を行った。反応溶液を取り出し、稠密な珪藻土を充填した吸引漏斗に一様に滴下した。反応装置をその反応装置が生成物を含まなくなるまでＤＭＦで洗浄し（３０ｍＬ×３）、その後、反応生成物１１－８６が得られた。

１１－８７

生成物１１－８６（２０．５９４１ｍｍｏｌ)、ラパチニブ（ＬＰＴと呼称、９．５７３０ｇ、１６．４７５２ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（９．３７２１ｇ、２４．７１２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３．３３９４ｇ、２４．７１２９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（１２．２５ｍＬ、７４．１３８４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２．５時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、まずｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、上清を廃棄し、その後、沈澱形成のためにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、このような操作を３回繰り返し、濾過ケーキを真空炉で乾燥させて次の反応のために１７．４ｇの粗生成物１１－８７を１００％の収率で得た。

１１－９２

生成物１１－８７（１７．４ｇ、１６．４７５２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（８０ｍＬ) で溶解させ、次いで、ＴＦＡ（３６．７ｍＬ、４９４．２５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌して一晩反応させ、反応の終了時に、反応溶液を減圧下で濃縮した後、ｎ－ヘキサンで３回沈澱させ（１５０ｍＬ×３)、上清を廃棄し、その後、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで３回沈澱させ（２５０ｍＬ×３)、吸引濾過を行い、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィーおよび２％－１０％メタノール／１％アンモニア水／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、真空炉で乾燥させ、これにより１１．２ｇの生成物１１－９２を７１％の収率で得た。

１１－９９

生成物１１－９２（６．８２２５ｇ、７．１４０３ｍｍｏｌ)、Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＨ（０．８４０６ｇ、３．４００１ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（３．８６８３ｇ、１０．２００４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．７８３ｇ、１０．２００４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（５．１ｍＬ、３０．６００９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その後、この混合溶液を低温で２．５時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時にまず、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、上清を廃棄し、その後、沈澱形成のためにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ×３）を加え、濾過ケーキを真空炉で乾燥させて、次の脱保護反応のために５．８ｇの粗生成物１１－９９を８０％の収率で得た。

１１－１０５

生成物１１－９９（５．８ｇ、２．７３３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（８０ｍＬ) で溶解させ、次いで、ＴＦＡ（６．１ｍＬ、８１．９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌して一晩反応させ、反応の終了時に、反応溶液を減圧下で濃縮した後、ｎ－ヘキサンで３回沈澱させ（１５０ｍＬ×３)、上清を廃棄し、その後、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで３回沈澱させ（２５０ｍＬ×３)、吸引濾過を行い、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィーおよび５％－８％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行った後、溶出生成物を集め、濃縮し、真空炉で乾燥させ、これにより５．３ｇの生成物１１－１０５を９６％の収率で得た。

１１－１５８

生成物１１－１０５（２．５ｇ、１．２３６３ｍｍｏｌ)、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（０．７３６４ｇ、１．７３０８ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．７０３２ｇ、１．８５４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．２５０５ｇ、１．８５４４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．９ｍＬ、５．５６３３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、まずｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、上清を廃棄し、次いで、沈澱形成のためにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ×３）を加え、濾過ケーキを真空炉で乾燥させて、次の脱保護反応のために３．７３６４ｇの固体生成物１１－１５８を１００％の収率で得た。

１１－１６０

生成物１１－１５８（３．７３６４ｇ、１．２３６３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ)で溶解させ、次いで、ＴＦＡ（２．８ｍＬ、３７．０４３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌して一晩反応させ、反応の終了時に、反応溶液を減圧下で濃縮し、その後、ｎ－ヘキサンで３回沈澱させ（１５０ｍＬ×３)、上清を廃棄し、その後、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで沈澱させ（２５０ｍＬ×３)、吸引濾過を行った後、濾過ケーキを真空炉で乾燥させ、これにより３．２ｇの粗生成物１１－１６０を１００％の収率で得た。

１１－１６２

生成物１１－１６０（３．２６９３ｇ、１．２４２５ｍｍｏｌ)、生成物１１－８３（１．２９５８ｇ、１．３６６８ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．７０６７ｇ、１．８６３７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．２５１８ｇ、１．８６３７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ) で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．９ｍＬ、５．５９１２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、まずｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、上清を廃棄し、次いで、沈澱形成のためにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ×３）を加え、吸引濾過を行って固体粗生成物を得；濾過ケーキを真空炉で乾燥させて、次の脱保護反応のために４．７４４７ｇの生成物１１－１６２を１００％の収率で得た。

１１－１６６

生成物１１－１６２（４．７４４７ｇ、１．２４１１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（４０ｍＬ) で溶解させ、その後、モルホリン（３．３ｍＬ、３７．２３３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応の終了時に、まずｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、次いで、沈澱形成のためにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、このような操作を３回繰り返し、濾過ケーキを取得し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および５％－１０％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行い、溶出生成物を真空炉で乾燥させ、これにより２．２ｇの生成物１１－１６６を５７％の収率で得た。

１１－１６８

生成物１１－１６６（２．２ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ)、生成物２４－４０（０．２３８ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．３３５６ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１０５８ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加えた後にＤＭＦ（５０ｍＬ)で溶解させ、この混合溶液を－５℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．６５５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、この混合溶液を低温で２時間反応させ、その後、この反応装置を室温に置き、この反応溶液を一晩撹拌して反応させた。反応の終了時に、まずｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて反応溶液に沈澱を形成させ、上清を廃棄し、沈澱形成のためにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ×３）を加え、固体を分離し、吸引濾過を行い、濾過ケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し（５０ｍＬ×２）、次いで、真空炉で乾燥させ、これにより次の脱保護反応のために２．０ｇの生成物１１－１６８を８３％の収率で得た。

１１－１７０

生成物１１－１６８（２．０ｇ、０．２８８４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（３５ｍＬ) で溶解させ、次いで、ＴＦＡ（０．７ｍＬ、８．６５３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌して一晩反応させ、反応の終了時に、反応溶液を減圧下で濃縮した後、ｎ－ヘキサンで３回沈澱させ（１５０ｍＬ×３）、その後、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２５０ｍＬ×３)で３回沈澱させ、吸引濾過を行い、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィーおよび６％－８％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行い、溶出生成物を集め、濃縮し、真空炉で乾燥させ、これにより０．７ｇの生成物１１－１７０を３６％の収率で得た。

１１－１７２

生成物１１－１７０（０．７ｇ、０．１０３２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ) で溶解させ、その後、中和のためにＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた溶液に４ＡＲＭ－ＳＣＭ－４０Ｋ（０．９０２８ｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入、ロット番号：Ｃ２３１－Ｎ１７１１０１）を加え、この溶液を暗所で１週間、室温、低速撹拌で反応させた。反応の終了時に、沈澱形成のためにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ×３）を加えて固体を分離し、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ×３）で繰り返し洗浄し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および５％－８％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行い、溶出生成物を集め、濃縮し、真空炉で乾燥させ、これにより１．１ｇの生成物１１－１７２を７８％の収率で得た。

１１－１８０

生成物１１－１７２（１．１ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ（０．０３６ｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０５５ｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加えた後にＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解させ、次いで、得られた溶液にＭ－ＮＨ_２－３Ｋ．ＨＣｌ（０．２９ｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ、ＪｅｎＫｅｍから購入、ロット番号：ｚｚ３１３ｐ０２２）を加え、この溶液を暗所で２日間、室温、低速撹拌で反応させた。反応の終了時に、沈澱形成のためにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ×３）を加えて固体を分離し、この沈澱形成プロセスを３回繰り返し、吸引濾過を行い、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ×３)で繰り返し洗浄し、ドライサンプルローディング、カラムクロマトグラフィー、および５％－１０％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出の操作を行い、溶出生成物を集め、濃縮し、真空炉で乾燥させ、これにより０．９ｇの生成物１１－１８０を７０％の収率で得た。

実施例２５ 生理食塩水中の化合物２４－１２および対照化合物２４－６の溶解度試験

２４-６

２４-１２

２本の２ｍＬサンプルボトルを準備し、それぞれにボトルＡおよびボトルＢと標識を付けた。

化合物２４－６（４．５ｍｇ）をボトルＡに加え、化合物２４－１２（５．３ｍｇ）をボトルＢに加え、０．２ｍＬの生理食塩水をそれらの２本のボトルそれぞれに加え、振盪し、同時に超音波で処理した；２０分後、ボトルＡの化合物２４－６はまだ黄色の塊であるが、ボトルＢの化合物２４－１２は完全に溶解し、黄色の透明溶液になることが観察された。試験結果を図１に示す。

実施例２６ 化合物１７－１４１および対照化合物１８－１５８の溶解度試験

１８－１５８

１７－１４１

２本の２ｍＬサンプルボトルを準備し、それぞれにボトルＡおよびボトルＢと標識を付けた。

化合物１８－１５８（２．８ｍｇ）をボトルＡに加え、化合物１７－１４１（３．４ｍｇ）をボトルＢに加え、０．２ｍＬの生理食塩水をそれらの２本のボトルそれぞれに加え、振盪し、同時に超音波で処理した；３０分後、ボトルＡの化合物１８－１５８はまだ黄色の塊であるが、ボトルＢの化合物１７－１４１は完全に溶解し、わずかに粘稠な黄色の透明溶液になることが観察された。試験結果を図２に示す。

実施例２７ 化合物２６－１８および対照化合物１３－１４１の溶解度試験

１３－１４１

２６－１８

２本の２ｍＬサンプルボトルを準備し、それぞれにボトルＡおよびボトルＢと標識を付けた。

化合物１３－１４１（６．６ｍｇ）をボトルＡに加え、化合物２６－１８（７．６ｍｇ）をボトルＢに加え、０．２ｍＬの生理食塩水をそれらの２本のボトルそれぞれに加え、振盪し、同時に超音波で処理した；２０分後、ボトルＡの化合物１３－１４１はまだ黄色の塊であるが、ボトルＢの化合物２６－１８は完全に溶解し、黄色の透明溶液になることが観察された。試験結果を図３に示す。

実験例１ ヒト結腸癌細胞ｃｏｌｏ２０５の皮下移植腫瘍に対する化合物１９－８０の抗腫瘍有効性に関する研究
Ｉ．実験目的
ヒト結腸癌細胞ｃｏｌｏ２０５の皮下移植腫瘍に対する静脈内に注射された試験物質（または腹膜内に注射されたもしくは経口投与された他の薬物）の抗腫瘍有効性を研究すること。

ＩＩ．実験材料
細胞：ヒト結腸癌細胞ｃｏｌｏ２０５；
薬物：下表に示すような複合薬およびそれらに対応する小分子薬物。

動物：Ｂａｌｂ／ｃマウス、雌

ＩＩＩ．薬物の抗腫瘍実験
１．固形腫瘍の腫瘍株および移植方法：ヒト結腸癌細胞ｃｏｌｏ２０５は、中国医学科学院癌研究所分子腫瘍学国家重点実験室(the State Key Laboratory of Molecular Oncology, Institute of Cancer Research, Chinese Academy of Medical Sciences)の細胞室で日常的に保存されていた。これらの腫瘍細胞を液体窒素から取り出し、３７℃で迅速に解凍し、蘇生させて拡大培養した後、健康なＢａｌｂ／ｃマウスの右腋窩に皮下接種した。移植された腫瘍が直径約１．０ｃｍに成長したときに、マウスを犠牲にした。従来の方法による継代のために無菌条件下で腫瘍を剥離した。

２．腫瘍接種および群分け：担癌マウスを犠牲にし、無菌条件下で腫瘍を剥離し、生理食塩水で数回洗浄し、壊死組織を除去し、よく成長している腫瘍組織を選択し、２×２ｍｍの組織ブロックに分割し、腫瘍組織ブロックを特殊な金属トロカールで右腋窩に皮下接種した。腫瘍組織ブロックの移植後、移植当日に群での投与を行った。

３．投与経路：腹腔内および経口投与と尾静脈注射の混合投与。実験操作中の投与様式を表２に示した。

４．データ収集：マウスの体重を測定し、腫瘍の体積を測定し、１９日目にマウスを犠牲にし(scarified)、腫瘍の重量を測定し、腫瘍阻害率（％）を計算した。

ＩＶ．実験動物および環境
１．動物の系統：Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス
２．動物のレベル：ＳＰＦレベル
３．動物の性別および数：雌、合計１８個体のマウス。
４．動物の年齢：６～７週齢。
５．動物の体重：１６～１８ｇ
６．動物供給源：北京チャールス・リバーラボラトリーアニマルテクノロジー株式会社(Beijing Charles River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)、ライセンス番号：ＳＣＸＫ（北京） ２０１６－０００６、品質担当者：Ｃｏｌｉｎ Ｓａｍｕｅｌ Ｄｕｎｎ
７．飼育条件：総ての実験操作を北京実験動物研究センター(the Beijing Laboratory Animal Research Center)（ライセンス番号ＳＹＸＫ（北京） ２０１５－００４６）の動物室で行った。実験動物は、クリーングレードの動物室に収容し、資格のある職員が飼育した。動物室に温度計および湿度計を吊るし、毎朝１回８：００から１０：００まで温度および湿度を測定・記録し、室温は２２．６±０．４℃に制御し、湿度は７５．８±６．２％に制御し、マウスを明所に１２時間置き、暗所に１２時間置いた。マウスは標準的な給餌ボックスで飼育し（ボックスあたりマウス５個体）；ボックスは清潔に保ち、試験中は動物実験室の規則に従って実験操作を行った。
８．飼料：清浄なラット飼料、軍事医学研究院実験動物センター(Laboratory Animal Center of the Academy of Military Medical Sciences)、生産ライセンス番号：Ｊｉｎｇｄｏｎｇ（２０００） Ｎｏ．０１５。
９．飲料水：電気透析限外濾過精製水を飲料水ボトルから供給し、飲料水ボトルを１日１回すすぎ、飲料水を１日１回交換した。

Ｖ．実験設計
実験設計の基礎：意見募集のために国家食品薬品監督管理局(the State Food and Drug Administration)により発行された「抗腫瘍薬の薬力学の指針(Guiding Principles of Pharmacodynamics of Antitumor Drugs)」および「細胞傷害性抗癌薬の非臨床研究の指針(Guiding Principles of Non-clinical Research of Cytotoxic Anticancer Drugs)」
評価指標：
処置群の平均腫瘍重量
腫瘍阻害率（％）＝（１－処置群の平均腫瘍重量／陰性対照群の平均腫瘍重量）×１００％
ＶＩ．実験結果
図４は、実験動物の体重増加曲線を示す。図５は、腫瘍増殖曲線（体積）を示す。図６Ａ～６Ｃは、各群の腫瘍組織の写真を示し、上から下に、それらは１９－８０群、ＳＢ７＋ＰＣＢ群、および生理食塩水群である。図７は、腫瘍重量のヒストグラムであり、表３は、腫瘍重量の平均および偏差を示す。図８および表４は、薬物の腫瘍阻害率を示す。

これらの結果は、化合物１９－８０の腫瘍阻害率が５０．０％以上であることを示し、これは、ＳＢ７＋ＰＣＢの一般的な組合せよりも優れており、有意な治療効果を達成している。

実験例２ ヒト結腸癌細胞ｃｏｌｏ２０５の皮下移植腫瘍に対する化合物２３－１６１の抗腫瘍有効性に関する研究
Ｉ．実験目的
１．ヒト結腸癌細胞ｃｏｌｏ２０５の皮下移植腫瘍に対する静脈内に注射された試験物質（または腹膜内に注射されたもしくは経口投与された他の薬物）の抗腫瘍有効性を研究すること。

ＩＩ．実験材料
細胞：ヒト結腸癌細胞ｃｏｌｏ２０５；
薬物：下表に示すような複合薬およびそれらに対応する小分子薬物

動物：Ｂａｌｂ／ｃマウス、雌

ＩＩＩ．薬物の抗腫瘍実験
１．固形腫瘍の腫瘍株および移植方法：ヒト結腸癌細胞ｃｏｌｏ２０５は、中国医学科学院癌研究所分子腫瘍学国家重点実験室(the State Key Laboratory of Molecular Oncology, Institute of Cancer Research, Chinese Academy of Medical Sciences)の細胞室で日常的に保存されていた。これらの腫瘍細胞を液体窒素から取り出し、３７℃で迅速に解凍し、蘇生させて拡大培養した後、健康なＢａｌｂ／ｃマウスの右腋窩に皮下接種した。移植された腫瘍が直径約１．０ｃｍに成長したときに、マウスを犠牲にした。従来の方法による継代のために無菌条件下で腫瘍を剥離した。

２．腫瘍接種および群分け：担癌マウスを犠牲にし、無菌条件下で腫瘍を剥離し、生理食塩水で数回洗浄し、壊死組織を除去し、よく成長している腫瘍組織を選択し、２×２ｍｍの組織ブロックに分割し、腫瘍組織ブロックを特殊な金属トロカールで右腋窩に皮下接種した。腫瘍組織ブロックの移植後、移植当日に群での投与を行った。

３．投与経路：腹腔内および経口投与と尾静脈注射の混合投与。実験操作中の投与様式を表６に示した。

４．データ収集：マウスの体重を測定し、腫瘍の体積を測定し、１９日目にマウスを犠牲にし(scarified)し、腫瘍の重量を測定し、腫瘍阻害率（％）を計算した。

ＩＶ．実験動物および環境
１．動物の系統：Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス
２．動物のレベル：ＳＰＦレベル
３．動物の性別および数：雌、合計１８個体のマウス。
４．動物の年齢：６～７週齢。
５．動物の体重：１６～１８ｇ
６．動物供給源：北京チャールス・リバーラボラトリーアニマルテクノロジー株式会社(Beijing Charles River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)、ライセンス番号：ＳＣＸＫ（北京） ２０１６－０００６、品質担当者：Ｃｏｌｉｎ Ｓａｍｕｅｌ Ｄｕｎｎ
７．飼育条件：総ての実験操作を北京実験動物研究センター(the Beijing Laboratory Animal Research Center)（ライセンス番号ＳＹＸＫ（北京） ２０１５－００４６）の動物室で行った。実験動物は、クリーングレードの動物室に収容し、資格のある職員が飼育した。動物室に温度計および湿度計を吊るし、毎朝１回８：００から１０：００まで温度および湿度を測定・記録し、室温は２２．６±０．４℃に制御し、湿度は７５．８±６．２％に制御し、マウスを明所に１２時間置き、暗所に１２時間置いた。マウスは標準的な給餌ボックスで飼育し（ボックスあたりマウス５個体）；ボックスは清潔に保ち、試験中は動物実験室の規則に従って実験操作を行った。
８．飼料：清浄なラット飼料、軍事医学研究院実験動物センター(Laboratory Animal Center of the Academy of Military Medical Sciences)、生産ライセンス番号：Ｊｉｎｇｄｏｎｇ（２０００） Ｎｏ．０１５。
９．飲料水：電気透析限外濾過精製水を飲料水ボトルから供給し、飲料水ボトルを１日１回すすぎ、飲料水を１日１回交換した。

Ｖ．実験設計
実験設計の基礎：意見募集のために国家食品薬品監督管理局(the State Food and Drug Administration)により発行された「抗腫瘍薬の薬力学の指針」および「細胞傷害性抗癌薬の非臨床研究の指針」
評価指標：
腫瘍阻害率（％）＝（１－処置群の平均腫瘍重量／陰性対照群の平均腫瘍重量）×１００％
ＶＩ．実験結果
図９は、実験動物の体重増加曲線を示す。図１０は、腫瘍増殖曲線（体積）を示す。図１１Ａ～１１Ｃは、各群の腫瘍組織の写真を示し、上から下に、それらは２３－１６１群、ＰＣＢ群、および生理食塩水群である。図１２は、腫瘍重量のヒストグラムであり、表７は、腫瘍重量の平均および偏差を示す。図１３および表８は、薬物の腫瘍阻害率を示す。

これらの結果は、化合物２３－１６１の腫瘍阻害率がＰＣＢよりも優れていることを示す。

実験例３ マウス結腸癌細胞ＣＴ２６の皮下移植腫瘍に対する化合物１４－１１１の抗腫瘍有効性に関する研究
Ｉ．実験目的
１．マウス結腸癌細胞ＣＴ２６の皮下移植腫瘍に対する静脈内に注射された試験物質（または腹膜内に注射されたもしくは経口投与された他の薬物）の抗腫瘍有効性を研究すること。

ＩＩ．実験材料
細胞：マウス結腸癌細胞ＣＴ２６；
薬物：複合薬およびそれらに対応する小分子薬物；
動物：Ｂａｌｂ／ｃマウス、雌。

ＩＩＩ．薬物の抗腫瘍実験
１．固形腫瘍の腫瘍株および移植方法：マウス結腸癌細胞ＣＴ２６は、中国医学科学院癌研究所分子腫瘍学国家重点実験室(the State Key Laboratory of Molecular Oncology, Institute of Cancer Research, Chinese Academy of Medical Sciences)の細胞室で日常的に保存されていた。これらの腫瘍細胞を液体窒素から取り出し、３７℃で迅速に解凍し、蘇生させて拡大培養した後、健康なＢａｌｂ／ｃマウスの右腋窩に皮下接種した。移植された腫瘍が直径約１．０ｃｍに成長したときに、マウスを犠牲にした。従来の方法による継代のために無菌条件下で腫瘍を剥離した。
２．腫瘍接種および群分け：担癌マウスを犠牲にし、無菌条件下で腫瘍を剥離し、生理食塩水で数回洗浄し、壊死組織を除去し、よく成長している腫瘍組織を選択し、２×２ｍｍの組織ブロックに分割し、腫瘍組織ブロックを特殊な金属トロカールで右腋窩に皮下接種した。腫瘍組織ブロックの移植後、移植当日に群での投与を行った。

３．投与経路：腹腔内および経口投与と尾静脈注射の混合投与。後の段階で投与様式および投与頻度を変更したため、実験操作中の投与様式を表１０に示した。

４．データ収集：マウスの体重を測定し、腫瘍の体積を測定し、１３日目にマウスを犠牲にし(scarified)、腫瘍の重量を測定し、腫瘍阻害率（％）を計算した。

ＩＶ．実験動物および環境
１．動物の系統：Ｂａｌｂ／ｃマウス
２．動物のレベル：ＳＰＦレベル
３．動物の性別および数：雌、合計１８個体のマウス。
４．動物の年齢：６～７週齢。
５．動物の体重：１７～１９ｇ
６．動物供給源：北京チャールス・リバーラボラトリーアニマルテクノロジー株式会社(Beijing Charles River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)、ライセンス番号：ＳＣＸＫ（北京） ２０１６－０００６、品質担当者：Ｃｏｌｉｎ Ｓａｍｕｅｌ Ｄｕｎｎ
７．飼育条件：総ての実験操作を北京実験動物研究センター(the Beijing Laboratory Animal Research Center)（ライセンス番号ＳＹＸＫ（北京） ２０１５－００４６）の動物室で行った。実験動物は、クリーングレードの動物室に収容し、資格のある職員が飼育した。動物室に温度計および湿度計を吊るし、毎朝１回８：００から１０：００まで温度および湿度を測定・記録し、室温は２２．６±０．４℃に制御し、湿度は７５．８±６．２％に制御し；マウスを明所に１２時間置き、暗所に１２時間置いた。マウスは標準的な給餌ボックスで飼育し（ボックスあたりマウス５個体）；ボックスは清潔に保ち、試験中は動物実験室の規則に従って実験操作を行った。
８．飼料：清浄なラット飼料、軍事医学研究院実験動物センター(Laboratory Animal Center of the Academy of Military Medical Sciences)、生産ライセンス番号：Ｊｉｎｇｄｏｎｇ（２０００） Ｎｏ．０１５。
９．飲料水：電気透析限外濾過精製水を飲料水ボトルから供給し、飲料水ボトルを１日１回すすぎ、飲料水を１日１回交換した。

Ｖ．実験設計
実験設計の基礎 意見募集のために国家食品薬品監督管理局(the State Food and Drug Administration)により発行された「抗腫瘍薬の薬力学の指針」および「細胞傷害性抗癌薬の非臨床研究の指針」
評価指標：
処置群の平均腫瘍重量
腫瘍阻害率（％）＝（１－処置群の平均腫瘍重量／陰性対照群の平均腫瘍重量）×１００％
ＶＩ．実験結果
図１４は、実験動物の体重増加曲線を示す。図１５は、腫瘍増殖曲線（体積）を示す。図１６Ａ～１６Ｃは、各群の腫瘍組織の写真を示し、上から下へ、それらは生理食塩水群、１４－１１１群、およびＳＢ７＋ＰＣＢ群である。図１７は、腫瘍重量のヒストグラムであり、表１１は、腫瘍重量の平均および偏差を示す。図１８および表１２は、薬物の腫瘍阻害率を示す。

これらの結果は、マウス結腸癌ＣＴ２６細胞腫瘍モデルに対する化合物１４－１１１の阻害効果がＳＢ７＋ＰＣＢよりも優れていることを示す。

実験例４ ヌードマウスの結腸癌細胞（ＣＯＬＯ－２０５）に対する化合物１７－１６１の抗腫瘍有効性に関する研究
Ｉ．実験目的
結腸癌モデル動物に対する化合物１７－１６１の有効性を観察すること。

ＩＩ．実験材料
細胞：結腸癌細胞（ＣＯＬＯ－２０５）；細胞供給源：中国科学院のタイプカルチャーコレクション(Type Culture Collection, Chinese Academy of Sciences)の細胞バンク；培養条件：３７℃、５％ＣＯ_２；培地：９０％ＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ＦＢＳ。
薬物：化合物１７－１６１およびその対応する小分子薬物ＳＢ７およびＰＣＢ。
動物：ＳＰＦグレードのＢａｌｂ／ｃヌードマウス、雄半数および雌半数、３１～３８日齢、体重１４．２～１８．１ｇ；実験動物品質証明書番号：Ｎｏ．４３００４７０００５６２７９；生産ユニット：湖南ＳＪＡ実験動物有限公司(Hunan SJA Laboratory Animal Co., Ltd,)、実験動物生産ライセンス番号：ＳＣＸＫ（湖南） ２０１６－０００２。

ＩＩＩ 動物飼育環境、実験環境および飼育管理
１．動物飼育環境
場所および部屋：広州博済医薬生物技術有限公司(Guangzhou Boji Pharmaceutical Biotechnology Co., Ltd.)薬物評価センター北地区のバリア環境の動物室、Ｂａｌｂ／ｃマウスは、検疫期間および投薬期間中検疫室に収容し；Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスは、検疫期間および投薬期間中マウス飼育室２およびマウス実験室１に収容した。

実験動物ライセンス番号：ＳＹＸＫ（広東省） ２０１７－０１３４；換気回数：１時間あたり１５回以上；飼育密度：検疫期間中１ケージあたりマウス１０個体以下、試験期間中１ケージあたりマウス５個体以下；照明：明所（１２時間）および暗所（１２時間）；飼育ケージおよび飲用ボトルの清掃頻度：週２回；飼育ケージの種類：通常のＰＰ材料。

２．動物実験環境
投与環境：検疫室、温度：１８．０℃～２２．０℃、湿度：４４．０％～６８．０％；マウス飼育室２：温度：１９．０℃～２１．０℃、湿度：５２．０％～６３．０％；マウス実験室１：温度：２２．８℃～２６．７℃、湿度：４９．７％～７０．３％。

３．動物飼育管理
飼料：ＳＰＦレベルのラットおよびマウスの成長用および繁殖用飼料；供給源：北京科奥協力飼料有限公司(Beijing Keao Xieli Feed Co.)；バッチ番号：１８１０３３１３、１９１０３３２３。
飲料水：精製水；供給源：広州博済医薬生物技術有限公司(Guangzhou Boji Pharmaceutical Biotechnology Co., Ltd.)の精製水ステーション；主な管理指標：品質は、中国薬局方（２０１５版）の精製水の関連規制を満たす。濾過・滅菌後、動物は自由に飲料水ボトルで水を飲んだ。
寝藁；コーンコブ、広州韓城実験設備有限公司(Guangzhou Hancheng Experimental Equipment Co., Ltd.)から購入し、使用前にパルス真空滅菌装置によりオートクレーブ処理した；バッチ番号：２０１８１２２５。

ＩＶ．薬液の調製
１．用量設定の基礎：ＳＢ７＝２ｍｇ／ｋｇを化合物１７－１６１の抗腫瘍活性スクリーニング試験での有効用量として決定した。化合物１７－１６１の用量は２３．１５ｍｇ／ｋｇであり、化合物ＳＢ７の用量は２．００ｍｇ／ｋｇであり、化合物ＰＣＢの用量は１．７５ｍｇ／ｋｇであると決定された。

２．溶液の調製：１．５４ｍｇの化合物１７－１６１を秤量し、ＥＰチューブに入れ、その後、０．１０ｍＬの無水エタノールでボルテックス溶解し；次いで、脱イオン水を加えて１ｍＬとし（エタノール濃度は１０％であった)、その後、１．５４ｍｇ／ｍＬの濃度の１７－１６１溶液を得た。
ＰＣＢ：０．１２ｍｇのＰＣＢを秤量し、ＥＰチューブに入れ、少量の０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を最初に加え、得られた溶液を十分にボルテックス混合し、次いで、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を加えて１ｍＬとし、その後、０．１２ｍｇ／ｍＬの濃度のＰＣＢ懸濁液を得た。
ＳＢ７：０．１３ｍｇのＳＢ７を秤量し、ＥＰチューブに入れ、その後、少量の塩化ナトリウム注射液でボルテックス溶解し；次いで、塩化ナトリウム注射液を加えて１ｍＬとし、その後、０．１３ｍｇ／ｍＬの濃度のＳＢ７溶液を得た。

ＩＶ．実験方法
１．細胞培養物およびＣＯＬＯ－２０５モデルの確立：蘇生させたＣＯＬＯ－２０５細胞を、１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ－１６４０培地で培養し、次いで、５％のＣＯ_２を含む３７℃の恒温インキュベーターでインキュベートし、培養培地は２～３日ごとに交換した。対数増殖期の細胞を収集し、調整して、２×１０^７細胞／ｍＬの密度の単細胞懸濁液を得た。注射部位のヌードマウスの皮膚を消毒し、０．２ｍＬの細胞懸濁液を１ｍＬのシリンジで採取し、ヌードマウスの右腋窩背部に皮下接種した。

２．動物の群分けおよび投与：１００ｍｍ^３を超える腫瘍を有するヌードマウスを３群、すなわち、モデル対照群、１７－１６１群およびＳＢ７＋ＰＣＢ群に分けた（各群にマウス６個体）。胃内投与用のＰＣＢを除き、残りは０．１５ｍＬ／１０ｇの容量で尾静脈注射により投与した。モデル対照群は、各回３日間隔で５回、すなわち、１日目、４日目、７日目、１０日目、および１３日目に投与した。１７－１６１群およびＳＢ７＋ＰＣＢ群は、合計３回、すなわち、１日目、５日目、および１２日目に投与した。投与計画を表１３に示す。

３．指標検出方法：
投与開始から、投与後の腫瘍成長および動物の状態などの一般的な指標を観察した。各投与前および犠牲時に、動物の体重を測定し、腫瘍体積を測定し、相対的腫瘍増殖率を計算した。

相対的腫瘍増殖率（％）：各投与前および犠牲時に腫瘍体積を計算した。腫瘍体積の計算式：Ｖ＝１／２×ａ×ｂ^２、ここで、「ａ」は、腫瘍の長径を指し、「ｂ」は、腫瘍の短径を指す。相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）の計算式：Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％、ここで、「ＴＲＴＶ」は、処置群のＲＴＶを指し、「ＣＲＴＶ」は、モデル対照群のＲＴＶを指す。相対的腫瘍体積ＲＴＶの計算式：ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０、ここで、「Ｖｔ」は、特定の時点での腫瘍体積を指し、「Ｖ０」は、投与前の腫瘍体積を指す。

有効性評価基準：Ｔ／Ｃ％＞４０％の場合は無効；Ｔ／Ｃ％≦４０％および統計上Ｐ＜０．０５の場合は有効。

腫瘍重量：投与１７日目に、動物を頸椎脱臼により犠牲にし、腫瘍を取り出し、秤量し、腫瘍阻害率を計算した。腫瘍阻害率の計算式：腫瘍阻害率（％）＝（モデル対照群の腫瘍重量－処置群の腫瘍重量）／モデル対照群の腫瘍重量×１００％。

ＩＶ．試験結果
１．一般的な指標：モデル対照群およびＳＢ７＋ＰＣＢ群のヌードマウスは、投与後１０日目に体重減少を示し、１７－１６１群のヌードマウスは、投与後１２日目に体重減少を示し、１７－１６１群のヌードマウスは、投与後１７日目以降は明らかな毒性副作用を示さなかった。

２．体重：モデル対照群の体重は、投与後１日目から４日目まで連続的に増加し、投与後５日目から１７日目まで連続的に減少した；１７－１６１群の体重は、基本的に安定していた；ＳＢ７＋ＰＣＢ群の体重は、投与後１日目から５日目まで連続的に増加し、投与後６日目から１７日目まで連続的に減少した。図１９は、実験動物の体重増加曲線を示す。

３．腫瘍体積および相対的腫瘍増殖率：各群のヌードマウスの腫瘍体積は、投与後連続的に増加した。モデル対照群と比較して、処置群は、ヌードマウスの腫瘍体積のゆっくりとした増加を示した（図２０参照）。投与後１７日目に、モデル対照群と比較して、１７－１６１群は、腫瘍体積および相対的腫瘍体積の有意な減少（ｐ＜０．００１)を示し、Ｔ／Ｃ値は２９．１％であった；ＳＢ７＋ＰＣＢ群は、腫瘍体積および相対的腫瘍体積の有意な減少（ｐ＜０．０１)を示し、Ｔ／Ｃ値は６２．９％であった（表１４参照）。１７－１６１群は、腫瘍成長に対して有意な阻害効果を示した。

４．腫瘍重量：図２１は、投与後１７日目の各群の腫瘍重量を示す。モデル対照群と比較して、１７－１６１群およびＳＢ７＋ＰＣＢ群は、腫瘍重量が非常に有意に減少し（ｐ＜０．００１)、１７－１６１群の腫瘍阻害率は７６．３％であり、ＳＢ７＋ＰＣＢ群の腫瘍阻害率は４７．５％であった。各群のヌードマウスの腫瘍重量および阻害率を表１５に示した。

結論
化合物１７－１６１は、ヌードマウスのＣＯＬＯ－２０５移植腫瘍モデルに対して、２３．１５ｍｇ／ｋｇの用量を尾静脈注射により３回、すなわち、１日目、５日目および１２日目に投与することにより有意な抗腫瘍効果を示し、有効性はＳＢ７＋ＰＣＢ群よりも優れていた。

本開示の特定の実施形態を詳細に説明してきたが、当業者は、開示された総ての教示に従ってそれらの詳細に様々な修正および変更を加えることができ、これらの変更は本開示の保護範囲内にあることを理解するであろう。本開示の全範囲は、添付の特許請求の範囲およびその均等物によって与えられる。

Claims (26)

1. 式Ｉのポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩：
   ［式中、ＰＥＧ１は、シングルアームまたはマルチアームポリエチレングリコールセグメントであり；
   ｊは、ＰＥＧ１のアームの数を表し；
   Ｘは、
   を表し、
   ここで、ｎは、２または３であり；ｊが１より大きい場合、複数のＸが同時に存在し、この場合、これらのＸは同じまたは異なり；
   Ｍは、アミノ酸残基またはポリペプチド、すなわち、Ｇ、ＧＧ、ＧＬＧ、ＧＦＡ、ＧＬＡ、またはＧＦＬＧを表し；ｊが１より大きい場合、複数のＭが同時に存在し、この場合、これらのＭは同じまたは異なり；ＰＥＧ２は、シングルアームポリエチレングリコールセグメントを表し、これはアミド結合を介してＹに連結され；
   Ｙは、
   を表し；ｊが１より大きい場合、複数のＹが同時に存在し、この場合、Ｙは同じまたは異なり；
   Ｗは、Ｑ、
   から選択され；ｊが１より大きい場合、複数のＷが同時に存在し、この場合、Ｗは同じまたは異なり；
   Ｑは、
   を表し；Ｚ０、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のそれぞれは独立に
   から選択され、
   Ｚ０、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は同じまたは異なり、複数のＺ０、複数のＺ１、複数のＺ２、複数のＺ３、または複数のＺ４が同時に存在する場合、Ｚ０は同じもしくは異なり、Ｚ１は同じもしくは異なり、Ｚ２は同じもしくは異なり、Ｚ３は同じもしくは異なりまたはＺ４は同じもしくは異なり；
   Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３およびＮ４のそれぞれは独立に、Ｇ、ＧＧ、ＧＬＧ、ＧＦＡ、ＧＬＡ、またはＧＦＬＧであり；Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、およびＮ４は同じまたは異なり、複数のＮ１、複数のＮ２、複数のＮ３、または複数のＮ４が同時に存在する場合、Ｎ１は同じもしくは異なり、Ｎ２は同じもしくは異なり、Ｎ３は同じもしくは異なり。またはＮ４は同じもしくは異なり；
   ＡＣ１、ＡＣ２、ＡＣ３、およびＡＣ４は、薬物分子（例えば、抗腫瘍活性を有する薬物分子）であり；ＡＣ１、ＡＣ２、ＡＣ３およびＡＣ４は同じまたは異なり、複数のＡＣ１、複数のＡＣ２、複数のＡＣ３、または複数のＡＣ４が同時に存在する場合、ＡＣ１は同じもしくは異なり、ＡＣ２は同じもしくは異なり、ＡＣ３は同じもしくは異なり、またはＡＣ４は同じもしくは異なる］。
2. 以下のうち１以上を特徴とする：
   （１）ＰＥＧ１がシングルアーム、４－アームまたは８－アームポリエチレングリコールセグメントである；
   （２）ＰＥＧ１が５ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する；
   （３）Ｘが
   を表し、ここで、ｎは２または３である；
   （４）Ｍが、Ｇ、ＧＬＧ、またはＧＦＬＧを表す；
   （５）ＰＥＧ２が２ｋ～３ｋ、３ｋ～５ｋ、５ｋ～１０ｋ、または１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する；
   （６）Ｙが、
   を表す；
   （７）Ｑが
   を表す；および
   （８）ＡＣ１、ＡＣ２、ＡＣ３およびＡＣ４のそれぞれが独立にＭＫ２、ＬＰＴ、ＰＣＢ、ＳＢ７、ＰＫＩ、およびＮＰＢから選択される、
   請求項１に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩。
3. ＰＥＧ１が５ｋ～１０ｋの数平均分子量を有するシングルアームポリエチレングリコールセグメント、または１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘが
   を表し；ＭがＧ、ＧＬＧ、またはＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２が２ｋ～３ｋまたは３ｋ～５ｋの数平均分子量を有し；Ｙが
   を表し；Ｗが、
   であるＱであり、ここで、Ｎ１およびＮ２は両方ともＧＦＬＧまたはＧＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２は、
   （１）ＡＣ１がＭＫ２であって、ＡＣ２がＬＰＴである組合せ、
   （２）ＡＣ１がＬＰＴであって、ＡＣ２がＳＢ７である組合せ、
   （３）ＡＣ１がＰＣＢであって、ＡＣ２がＳＢ７である組合せ、および
   （４）ＡＣ２がＳＢ７であって、ＡＣ１がＰＣＢである組合せ
   から選択される、請求項１または２に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩。
4. ＰＥＧ１が、１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘが、
   を表し；Ｍが、ＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２が２ｋ～３ｋの数平均分子量を有し；Ｙが、
   を表し；Ｗが、
   を表し、Ｚ１が、
   であり、かつ、Ｑが、
   であり、
   Ｎ１およびＮ２が両方ともＧＦＬＧであり、かつ、ＡＣ１およびＡＣ２が、
   （１）ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＳＢ７である組合せ、
   （２）ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＬＰＴである組合せ、
   （３）ＡＣ１がＰＣＢであって、ＡＣ２がＳＢ７である組合せ、および
   （４）ＡＣ１およびＡＣ２が両方ともＰＣＢである組合せ
   から選択される、請求項１または２に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩。
5. ＰＥＧ１が、１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘが、
   を表し；ＭがＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２が２ｋ～３ｋの数平均分子量を有し；Ｙが、
   を表し；
   Ｗが、
   を表し、ここで、Ｚ１は、
   であり、Ｑは、
   を表し、Ｎ１、Ｎ２、およびＮ３は全てＧＦＬＧであり、かつ、ＡＣ１、ＡＣ２、およびＡＣ３の組合せは、
   （１）ＡＣ１がＰＣＢであって、ＡＣ２がＳＢ７であって、ＡＣ３がＰＫＩである組合せ、
   （２）ＡＣ１およびＡＣ２がＰＣＢであって、ＡＣ３がＳＢ７である組合せ、
   （３）ＡＣ１およびＡＣ２がＮＰＢであって、ＡＣ３がＳＢ７である組合せ、
   （４）ＡＣ１およびＡＣ２がＳＢ７であって、ＡＣ３がＰＣＢである組合せ、
   から選択される、請求項１または２に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩。
6. ＰＥＧ１が、１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘが、
   を表し；ＭがＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２が２ｋ～３ｋまたは３ｋ～５ｋの数平均分子量を有し；Ｙが、
   を表し；
   Ｗが、
   を表し、ここで、Ｚ２は、
   であり、Ｚ１は、
   であり、Ｑは、
   であり、Ｎ１およびＮ２は両方ともＧＦＬＧであり、かつ、ＡＣ１およびＡＣ２は、
   （１）ＡＣ１がＬＰＴであって、ＡＣ２がＳＢ７である組合せ、および
   （２）ＡＣ１がＰＣＢであって、ＡＣ２がＳＢ７である組合せ
   から選択される、請求項１または２に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩。
7. ＰＥＧ１が、１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘが、
   を表し；ＭがＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２が２ｋ～３ｋまたは３ｋ～５ｋの数平均分子量を有し；Ｙが
   を表し；
   Ｗは、
   を表し、ここで、Ｚ２は、
   であり、Ｚ１は、
   であり、Ｑは、
   であり、Ｎ１およびＮ２は両方ともＧＦＬＧであり、ＡＣ１はＰＣＢであり、かつ、ＡＣ２はＳＢ７である、請求項１または２に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩。
8. ＰＥＧ１が、１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘが、
   を表し；ＭがＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２が２ｋ～３ｋまたは３ｋ～５ｋの数平均分子量を有し；Ｙが、
   を表し；
   Ｗは、
   を表し、ここで、Ｚ２は、
   であり、Ｚ１は、
   であり、Ｑは、
   であり、Ｎ１、Ｎ２およびＮ３は全てＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２は両方ともＰＣＢであり、かつ、ＡＣ３はＳＢ７である、請求項１または２に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩。
9. ＰＥＧ１が、１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘが、
   を表し；ＭがＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２が２ｋ～３ｋまたは３ｋ～５ｋの数平均分子量を有し；Ｙが、
   を表し；
   Ｗが、
   を表し、ここで、Ｚ２およびＺ１は、
   であり、Ｑは、
   であり、ＡＣ１およびＡＣ２はＬＰＴであり、かつ、ＡＣ３は、ＰＫＩである、請求項１または２に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩。
10. ＰＥＧ１が、１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘが、
    を表し；ＭがＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２が２ｋ～３ｋまたは３ｋ～５ｋの数平均分子量を有し；Ｙが、
    を表し；
    Ｗが、
    を表し、ここで、Ｚ３は、
    であり、Ｚ２およびＺ１は、
    であり、Ｑは、
    であり、Ｎ１、Ｎ２およびＮ３はＧＦＬＧであり、ＡＣ１およびＡＣ２はＬＰＴであり、かつ、ＡＣ３はＰＣＢである、請求項１または２に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩。
11. ＰＥＧ１が、１０ｋ～４０ｋの数平均分子量を有する４－アームポリエチレングリコールセグメントであり；Ｘが、
    を表し；ＭがＧＦＬＧを表し；ＰＥＧ２が２ｋ～３ｋまたは３ｋ～５ｋの数平均分子量を有し；Ｙが、
    を表し；Ｗが、
    を表し、ここで、Ｚ２は、
    であり、Ｚ１は、
    であり、Ｑは、
    であり、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３およびＮ４はＧＦＬＧであり、ＡＣ１、ＡＣ２およびＡＣ３はＰＣＢであり、かつ、ＡＣ４はＳＢ７である、請求項１または２に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩。
12. ポリエチレングリコール抱合薬が、
    ここで、
    は、５ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、２ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、２ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、２ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、２ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、２ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、２ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、２ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、２ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、２ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、２ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、２ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、Ｒは、８－アームポリエチレングリコールのコア構造であり；
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、２ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、２ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、３ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、５ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、２ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、３ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、３ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、３ｋの数平均分子量を有する；
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ
    は、３ｋの数平均分子量を有する；または
    ここで、
    は、４０ｋの数平均分子量を有し、かつ、ここで、
    は、２ｋの数平均分子量を有する、
    である、請求項１～１１のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩。
13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩を製造するための方法であって、以下の工程：
    Ｓ１：アミノ基を有する中間体
    ここで、少なくとも１つのアミノ基はＭ上に位置する、を製造する工程、および
    Ｓ２：カルボキシル基または活性化カルボキシル基を有するＰＥＧ１と中間体
    のアミド化反応を行って請求項１～１２のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール抱合薬を得る工程
    を含んでなる、方法。
14. Ｓ１が、以下の工程：
    工程（１）：Ｗを製造する工程；
    工程（２）：原料Ｗおよびアミノ基を有するジカルボン酸を用いてアミド化反応を行って中間体Ｗ－Ｙ－ＣＯＯＨを得る工程；
    工程（３）：中間体Ｗ－Ｙ－ＣＯＯＨとアミノ基を有するＰＥＧ２をアミド化反応によって連結して中間体Ｗ－Ｙ－ＰＥＧ２を得る工程；および
    工程（４）：原料、すなわち、中間体Ｗ－Ｙ－ＰＥＧ２、アミノ酸またはポリペプチド、およびアミノ基を有するジカルボン酸を用いてアミド化反応を行って中間体
    を製造する工程
    を含んでなり；
    ここで、ＰＥＧ１、ＰＥＧ２、Ｙ、Ｗ、およびＭは、請求項１～１２のいずれか一項に定義される通りである、
    請求項１３に記載の方法。
15. 請求項１～１２のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩を製造するための方法であって、以下の工程：
    Ｓ１：中間体
    を製造する工程、および
    Ｓ２：アミノ基を有するＰＥＧ２とＹをアミド化反応によって連結して請求項１～１２のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール抱合薬を得る工程
    を含んでなる、方法。
16. Ｓ１が、以下の工程：
    工程（１）：Ｗを製造する工程；
    工程（２）：Ｗを、アミノ基を有するジカルボン酸のカルボキシル基と反応させて中間体Ｗ－Ｙ－ＣＯＯＨを得る工程；
    工程（３）：原料、すなわち、中間体Ｗ－Ｙ－ＣＯＯＨおよびアミノ酸またはポリペプチドを用いてアミド化反応を行ってアミノ基を有する中間体
    ここで、少なくとも１つのアミノ基はＭ上に存在する、を製造する工程；および
    工程（４）：原料、すなわち、中間体
    およびカルボキシル基または活性化カルボキシル基を有するＰＥＧ１を用いてアミド化反応を行って中間体
    を製造する工程
    を含んでなり；
    ここで、ＰＥＧ１、ＰＥＧ２、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｍ、およびｊは、請求項１～１２のいずれか一項に定義される通りである、
    請求項１５に記載の方法。
17. 工程（１）のＷが以下の方法：
    （１）ＷがＱである場合には、原料、すなわち、薬物、アミノ酸またはポリペプチド、およびアミノ基を有するジカルボン酸を用いてアミド化反応を行ってＱを製造することを含む方法；
    （２）Ｗが
    である場合には、原料、すなわち、薬物、アミノ酸またはポリペプチド、およびアミノ基を有するジカルボン酸を用いてアミド化反応を行ってＱを製造すること；原料Ｑおよびアミノ基を有するジカルボン酸を用いてアミド化反応を行ってＷを製造することを含んでなる方法；
    （３）Ｗが
    である場合には、原料、すなわち、薬物、アミノ酸またはポリペプチド、およびアミノ基を有するジカルボン酸を用いてアミド化反応を行ってＱを製造すること；薬物、およびアミノ酸またはポリペプチドを原料として用いることによりＮ３－ＡＣ３およびＮ４－ＡＣ４を製造すること；原料、すなわち、Ｑ、Ｎ３－ＡＣ３、Ｎ４－ＡＣ４、およびアミノ基を有するジカルボン酸を用いてアミド化反応を行ってＷを製造することを含んでなる方法
    により製造される、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 治療上および／または予防上有効な量の請求項１～１２のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
19. １以上の薬学上許容可能な賦形剤をさらに含んでなる、請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 注射製剤として作製される、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
21. 癌を治療および／または予防するための医薬組成物であって、請求項１～１２のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる、医薬組成物。
22. 前記癌が、結腸癌、白血病、リンパ腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、髄芽細胞腫、神経膠腫、乳癌、腺腫／カルチノイド、副腎皮質癌、膵島細胞癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、結腸直腸癌、皮膚癌、食道癌、眼癌、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、黒色腫、カポジ肉腫、腎臓癌、口腔癌、肺癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、陰茎癌、前立腺癌、尿道癌、膣癌、外陰癌、肛門癌、および肉腫、ならびにこれらの癌の転移から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
23. 請求項１～１２のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩、または請求項１８～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物を含んでなる注射溶液。
24. 担体として生理食塩水を使用する、請求項２３に記載の注射溶液。
25. 以下の構造
    のうちのいずれか１つを有する化合物。
26. 請求項１～１２のいずれか一項に記載のポリエチレングリコール抱合薬またはその薬学上許容可能な塩の製造における請求項２５に記載の化合物の使用。

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