JP7377266B2 - マンノース誘導体の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、細菌感染症(例えば、尿路感染症(UTI)および炎症性腸疾患(IBD))の治療または予防に有用な、マンノース誘導体およびその中間体の製造方法を提供する。
炎症性腸疾患(IBD)とは、複合型としての慢性炎症性障害のことであり、一般に潰瘍性大腸炎(UC)およびクローン病(CD)の2種類以上の疾患がある。IBDとは、遺伝子的素因、環境要因、胃腸内細菌叢のディスバイオシスおよび不適当な炎症性応答の組み合わせにより発症する、多因子疾患である(Man et al., 2011, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, Mar, 8(3):152-68)。
複数の病原体が原因病原体として提唱されている。特に、adherent-invasive E.coli (AIEC)は、コントロールと比較してCD患者においてより多く存在していることが報告されている。また、近年、FimHアンタゴニストが尿路感染症の治療において有効である可能性があることが実証されている。
WO 2014/100158およびWO 2016/199105には、細菌感染症(特に尿路感染症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病)の治療または予防に有用であるマンノース誘導体が記載されている。
マンノース誘導体は、医薬品産業での使用により特に関心を寄せられており、これらの化合物を効率的に大スケールかつ低コストで、最小限のステップ数かつ高収率で合成出来ることが必要である。
WO 2014/100158およびWO 2016/199105では、マンノースのアノマー位に三重結合を有するマンノース誘導体が特に関心を寄せられている。これらは、化合物(I')および芳香族(ジ)ハライド間でSonogashiraカップリングにより合成される(図1参照)。特に、3つの中間体(I'a)、(I'b)および(I'c)が用いられる(図2参照)。
化合物(I'a)および(I'b)の合成は、Vasellaほか著のHelvetica Chimica Acta 2001, 84, 2355-2367に記載されている。化合物(I'a)および(I'b)は、容易に入手出来ず、多段階合成が必要な1,6-アンヒドロ-β-D-マンノピラノース(A)から出発し、連続した3および4つのステップで得られる。
化合物(I'c)は、容易に入手出来ず、多段階合成が必要な2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-マンノピラノース(B)から3ステップで得られる。
Lubin-Germainほか著のOrg. Lett. 2008, 10, 725-728の文献において、化合物(I'd)は、1,4,6-トリ-O-アセチル-2,3-O-イソプロピリデン-D-マンノピラノシド(C)のアルキニル化により得られる。この出発物質は、市販品として入手出来ず、その合成にはマンノースから保護/脱保護の多段階合成が必要である。さらに、使用するアルキニルアイオダイドは、除去出来ないフェニルで置換されており、アルキニルアイオダイドは通常、末端アルキンよりも高価である。
一般に、炭水化物誘導体のアルキニル化は、有機スズアセチリドを用いて記載されている(例えば、US 2005/222048におけるグルコース誘導体)。しかしながら、スズ試薬は有害であり、その使用は医薬品業界において避けられている。さらに、出発物質として用いられる上記グルコース誘導体は、保護/脱保護の複数のステップを通して得られる。
このように、式(I)の化合物をより効率的に、大スケールかつ低コスト、最小限のステップ数で、高収率かつ容易に入手可能で安価な出発物質を用いて合成する方法の開発が必要である。
同様に、細菌感染症の治療または予防に有用なマンノース誘導体である、式(III)および式(V)の化合物を製造するための、効率的な方法を開発する必要がある。
本発明は、次の式(I):
Figure 0007377266000001
 ［式中、
Pは、ヒドロキシル基の保護基である-COR1基を表し;
R1は、アリールまたは(C1-C6)アルキルを表し;
Rは、水素原子または末端アルキンの保護基を表す］
の化合物を製造するための方法であって、
マンノースから出発し、下記のステップ:
(a)マンノースの5つのヒドロキシル基を保護基Pにより保護し;
(b)ステップ(a)で得られた保護マンノースを次の式(II)
Figure 0007377266000002
 の化合物とカップリングする
ことを特徴とする方法に関する。
特に、保護基Pは、-COR1基であり、R1は、アリール基、好ましくはフェニル基を表す。
好ましくは、Rは、-SiR2R3R4基であり、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して(C1-C6)アルキル基またはビフェニル基を表し、好ましくはR2、R3およびR4は、メチル基を表す。
有利な条件として、ステップb)は、塩基(アルキルアルミニウムハライドおよび適宜ルイス酸)の存在下、好ましくはn-ブチルリチウム、ジエチルアルミニウムクロライドおよび塩化アルミニウム存在下で行われる。
好ましくは、ステップ(b)は:
(b1)式(II)の化合物を塩基で脱プロトン化し、
(b2)アルキルアルミニウムハライド、好ましくはジエチルアルミニウムクロライドを添加し、
(b3)ステップ(a)で得られた生成物をステップ(b2)の生成物とルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムの存在下でカップリングする、
3つのサブステップに分けられる。
本発明はまた、式(III):
Figure 0007377266000003
 ［式中、
Yは、基
Figure 0007377266000004
 または基
Figure 0007377266000005
 を表し、
AおよびBは、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、アミンまたは(C1-C6)アルキルおよびアリールから選択される基を表し、該基は、(C1-C6)アルキル、3～8員のシクロアルキル環、-OR5、-OC(O)R5または-COOR5によって置換されているか、または非置換であり;
R5は、水素または(C1-C6)アルキルを表すか;
またはAおよびBは、それらが結合する炭素原子と一体になって、O、NおよびSから選択される、0、1または2個のヘテロ原子を有する3～7員の飽和単環を形成し、該環の1個または複数の炭素または窒素は、オキソ、(C1-C6)アルキル、-OR6、-NR6R7、-SO2R6、-C(O)R6または-C(O)OR6で適宜置換されていてもよく;
R6およびR7は、独立して水素または(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、3～8員のシクロアルキル環および3～8員のヘテロシクロアルキル環から選択される基を表し、該基は、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、3～8員のシクロアルキル環または3～8員のヘテロシクロアルキル環、ハロゲン、-NR8R9、-CN、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9または-OR8で適宜置換されていてもよく;
R8およびR9は、独立して水素原子または(C1-C6)アルキルであるか;
またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一体になって、3～8員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R'は、水素原子または(C1-C6)アルキル、アリール、3～8員のシクロアルキル環および3～8員のヘテロシクロアルキル環から選択される基を表し、該基は、(C1-C6)アルキル、3～8員のシクロアルキル環、3～8員のヘテロシクロアルキル環、-C(O)ORa、-C(O)NRaRbまたは-ORaで適宜置換されていてもよく;
RaおよびRbは、独立して水素原子または3～8員のヘテロシクロアルキル環で適宜置換されていてもよい(C1-C6)アルキルであるか;
またはRaおよびRbは、窒素と一体になって3～8員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R''は、水素原子またはヒドロキシル基の保護基である-COR1基を表し;
R1は、アリールまたは(C1-C6)アルキルを表す］
の化合物を製造するための方法であって、
マンノースから出発し、下記のステップ:
(a)(b)上記に記載の通り、ステップ(a)および(b)を行い、式(I)の化合物を得て;
(c)ステップ(a)(b)の後に得られた化合物の末端アルキンを適宜脱保護し、式(I)の化合物(R=H)を得て;
(d)ステップ(a)(b)で得られた化合物またはステップ(c)が適用された化合物を、次の式(IV):
Figure 0007377266000006
 の化合物(Xはハロゲン原子)とSonogashiraカップリングを行い;
(e)P基で保護されたヒドロキシル基を適宜脱保護し、式(III)の化合物(R''=H)を得て;
(f)ステップ(d)で得られた式(III)の化合物またはステップ(e)が適用された式(III)の化合物を回収する
ことを特徴とする方法に関する。
特に、式(III)の化合物は、式(IIIa)
Figure 0007377266000007
 の化合物であり、有利には、化合物(IVa)
Figure 0007377266000008
 から得られ;
R10は、水素、(C1-C6)アルキル、-SO2R6、-C(O)R6または-C(O)OR6を表し;
R6、R''およびXは、上記に記載の通りである。
有利には、R10は、-C(O)R6基であり、R6は、アリールまたは(C1-C6)アルキルを表し、好ましくはR6は、メチル基である。
好ましくは、ステップ(c)および(d)は、ワンポット法で行う。
特に、式(IVa)
Figure 0007377266000009
 の化合物は、R10が-COMe基である式(IVa)の化合物であり、R10が-COMeと異なるアミン基の保護基である式(IVa)の化合物から、ワンポット法で脱保護およびアセチル化により得られる。
本発明はまた、式(V):
Figure 0007377266000010
 ［式中、
R11は:
-CONR12R13基を表し、R12およびR13は、独立して水素、(C1-C6)アルキルを表すか、またはR12およびR13は、窒素と一体になって3～8員のヘテロシクロアルキル環またはシクロアルキル環を形成するか;
シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、該基は、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-ORa、-CNまたは-NO2で置換されているか、または非置換であり、RaおよびRbは、独立して水素原子または(C1-C6)アルキルであり;
R''は、水素原子またはヒドロキシル基の保護基である-COR1基を表し;
R1は、アリールまたは(C1-C6)アルキルを表す］
の化合物を製造するための方法であって、
マンノースから出発し、下記のステップ:
(a)(b)上記に記載の通り、ステップ(a)および(b)を行い、式(I)の化合物を得て;
(c)ステップ(a)(b)の後に得られた化合物の末端アルキンを適宜脱保護し、式(I)の化合物(R=H)を得て;
(d)ステップ(a)(b)で得られた化合物またはステップ(c)が適用された化合物を、次の式(VI):
Figure 0007377266000011
 の化合物(Xはハロゲン原子であり、X'はハロゲンまたはR11基である)とSonogashiraカップリングを行い;
(e)P基で保護されたヒドロキシル基を適宜脱保護し、式(V)の化合物(R''=H)を得て;
(f)ステップ(d)で得られた式(V)の化合物またはステップ(e)が適用された式(V)の化合物を回収する
ことを特徴とする方法に関する。
有利には、R11は、(C1-C6)アルキルで置換されているか、または非置換のピリジノンである。
好ましくは、式(V)の化合物は、式(Va)
Figure 0007377266000012
 の化合物である。
特に、ステップ(c)および(d)は、ワンポット法で行う。
本発明はまた、式(IIIa):
Figure 0007377266000013
 ［式中、
R10は、水素、(C1-C6)アルキル、-SO2R6、-C(O)R6または-C(O)OR6を表し;
R6は、水素または(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、3～8員のシクロアルキル環および3～8員のヘテロシクロアルキル環から選択される基であり、該基は、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、3～8員のシクロアルキル環または3～8員のヘテロシクロアルキル環、ハロゲン、-NR8R9、-CN、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9または-OR8で適宜置換されていてもよく;
R8およびR9は、独立して水素原子または(C1-C6)アルキルであるか;
またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一体になって、3～8員のヘテロシクロアルキル環を形成し;および
R''は、-COR1基を表し
R1は、アリールまたは(C1-C6)アルキルである］
の化合物に関する。
図1は、WO 2014/100158およびWO 2016/199105に記載の、化合物(I')(R=H、およびP1、P2、P3ならびにP4はヒドロキシル基の保護基)を出発物質として用いた、Sonogashiraカップリングでのマンノース誘導体の合成を説明している。 図2は、先行技術に従って、式(I')の化合物(例えば化合物(I'a)、(I'b)および(I'c))の製造の合成経路を説明している。
本発明の詳細な説明
出願人は、細菌感染症(例えば、尿路感染症(UTI)および炎症性腸疾患(IBD))の治療または予防に有用な、マンノース誘導体を製造する方法を開発した。
特に、この方法は、式(III)または(V)の生物活性化合物、および重要中間体(例えば式(I)の化合物)の製造を含む。
出願人により開発されたこの方法は、式(III)または(V)の活性化合物の工業スケールでの製造に適応しており、以下:
式(I)の化合物は、安価で市販品として入手可能な試薬(すなわちマンノース)から、限られたステップ数で得られ;
キラル中心が出発試薬に含まれるため、合成経路にはキラル合成が必要なく;
反応条件が温和であり、有機スズのような有害試薬を使用せず;
出発物質に構造通りのマンノースを選択し、現法のHPLCでキラリティーを評価しているため、キラリティーが制御されており、高いキラル純度で生成物を得られ;
マンノースから出発し、式(IIIa)-3の化合物をもたらす合成経路の全体収率は、35%～40%である
の多数の利点がある。
(定義)
本発明で用いられる用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素原子をいう。
本発明で用いられる用語「(C1-C6)アルキル」は、1～6個の炭素原子を有する、飽和直鎖または分岐鎖炭化水素(以下に限らないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなど)をいう。
本発明で用いられる用語「(C2-C6)アルケニル」は、2～6個の炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む、不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素(以下に限らないが、エテニル、n-プロペニル、イソ-プロペニル、n-ブテニル、n-ペンテニル、n-ヘキセニルなど)をいう。
本発明で用いられる用語「アリール」は、好ましくは6～10個の炭素原子および1つまたは複数の縮合環を含む芳香族炭化水素基(例えば、フェニルまたはナフチル基)をいう。有利には、フェニル基をいう。
本発明で用いられる用語「ヘテロアリール」は、上記で定義される芳香族ヘテロ環をいう。特に単環芳香族または二環式ヘテロ環であり得て、それぞれ5または6員の環(例えば、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン(例えば、1,3,5-トリアジン)、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリンまたはキノキサリン)であり得る。
本発明で用いられる用語「シクロアルキル」は、上記で定義される飽和モノ、ビまたはトリ環状アルキル基で、3～12個の炭素原子を含むものをいう。これには縮合、架橋またはスピロ結合シクロアルキル基もまた含まれる。用語「シクロアルキル」には、以下に限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはアダマンチルが挙げられる。
本発明で用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記で定義される飽和シクロアルキル基に、少なくとも1個のヘテロ原子(例えば窒素、酸素または硫黄)をさらに含むものをいう。用語「ヘテロシクロアルキル」には、以下に限らないが、ピラニル、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピロリジニルまたはピロリジルが挙げられる。
本発明で用いられる用語「シクロアルケニル」は、上記で定義される不飽和モノまたはビ環状アルケニル基で、3～12個の炭素原子を含むものをいう。用語「シクロアルケニル」には、以下に限らないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルが挙げられる。
本発明で用いられる用語「オキソ」は、官能基「=O」(二重結合により他の原子に結合する酸素原子置換基)をいう。
アミン基の保護基は、当業者に周知である。これらの保護基は、アミン基の望ましくない反応を防ぐ。例えば、化学反応は、保護されていない別の反応部位で選択的に行われ得る。アミン基の保護基は、例えば"Protective Groups In Organic synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981))およびHarrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 to 8 (J. Wiley & Sons, 1971 to 1996)に記載され得る。アミン基の保護基には、カルバメート、アミド、アミノアセタール誘導体、N-ベンジル誘導体、イミン誘導体およびN-ヘテロ原子誘導体が挙げられる。特に、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル(Bn)、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジル-オキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル(TROC)、アリルオキシカルボニル(Alloc)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、トリフルオロ-アセチルおよびベンジルカルバメート(置換または非置換)などから選択され得る。好ましくは、アミン基の保護基は、Boc基またはアセチル基である。
ヒドロキシル基の保護基は、当業者に周知である。これらの基は、ヒドロキシル基の望ましくない反応を防ぐ。ヒドロキシル基の保護基は、例えばGreene著の"Protective Groups In Organic synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981))およびHarrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 to 8 (J. Wiley & Sons, 1971 to 1996)に記載され得る。ヒドロキシル基の保護基には、置換または非置換メチルまたはアルキルエーテルまたはエステル、例えばメトキシメチル、ベンジルオキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、t-ブチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル、ベンジルエーテル(置換または非置換)、テトラヒドロピラニルエーテル、アリルエーテル、置換エチルエーテル(例えば2,2,2-トリクロロエチル)、シリルエーテルまたはアルキルシリルエーテル(例えばトリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリルおよびt-ブチルジフェニルシリル)、ヘテロ環エーテル;およびヒドロキシル基とカルボン酸の反応により調製したエステル(例えばtert-ブチル、ベンジルまたはメチルエステル)、カーボネート(特にベンジルまたはハロゲノアルキルカーボネート)、アセテート、プロピオネート、ベンゾエートなどが挙げられる。
末端アルキンの保護基は、当業者に周知である。これらの基は、末端アルキン基の望ましくない反応を防ぐ。末端アルキン基の保護基は、例えばGreene著の"Protective Groups In Organic synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981))およびHarrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 to 8 (J. Wiley & Sons, 1971 to 1996)に記載され得る。末端アルキン基の保護基には、シリル基、例えば-SiR2R3R4基が挙げられ、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して(C1-C6)アルキル基またはビフェニル基を表す。
本発明で用いられる用語「アルキルアルミニウムハライド」は、式Ra nAlX3-nの化合物をいい、Raは(C1-C6)アルキル基、nは1～2の整数、およびXはハロゲンを表す。
表現「室温」は、一般に、18℃～25℃の範囲の温度を示す。
本発明で用いられる用語「ワンポット法」は、反応物質を、ただ1つの反応容器中の連続化学反応に供する方法をいう。
式(I)の化合物の製造
本発明は、次の式(I):
Figure 0007377266000014
 ［式中、
Pは、ヒドロキシル基の保護基である-COR1基を表し;
R1は、アリール基または(C1-C6)アルキル基を表し;
Rは、水素原子または末端アルキンの保護基を表す］
の化合物を製造する方法であって、
マンノースから出発し、下記のステップ:
(a)マンノースの5つのヒドロキシル基を保護基Pにより保護し;
(b)ステップ(a)で得られた保護マンノースを、次の式(II)
Figure 0007377266000015
 の化合物とカップリングする
ことを特徴とする方法に関する。
好ましくは、保護基Pは、-COR1基であり、R1は、アリール基を表し、好ましくはR1は、フェニル基である。
特に、Rは、-SiR2R3R4基であり、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して(C1-C6)アルキル基またはビフェニル基を表し、好ましくはR2、R3およびR4は、メチル基を表す。
ステップ(a)-保護ステップ
保護基Pによるマンノースの5つのヒドロキシル基の保護は、マンノースのエステル化により調製され得る。
エステル化は、当業者に周知の条件下で起こり得る。
特に、マンノースは、カルボン酸またはその誘導体(例えば酸無水物またはアシルクロライド)と反応し得る。
特に、マンノースは、アシルクロライド、特に塩化ベンゾイル(BzCl)と塩基存在下で反応する。
有利な条件として、この反応は、少なくとも6モーラー当量、より有利には6～10モーラー当量のアシルクロライドの存在下で起こる。
特に、塩基はアミン、特にトリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ピペリジンまたはピリジンである。好ましくは、塩基はピリジンである。
有利な条件として、塩基は溶媒である。
保護反応は、触媒(例えばジメチルアミノピリジン(DMAP))により促進され得る。
好ましくは、保護反応は、室温で少なくとも1時間、特に少なくとも2時間で行われる。
ステップ(b)-アルキニル化
ステップ(a)で得られた保護マンノースと、末端アルキンを有する式(II)の化合物とのカップリングは、塩基およびアルキルアルミニウムハライド、および適宜ルイス酸存在下で行われ得る。
特に、塩基は、有機リチウム試薬RbLi、またはグリニャール試薬RcMgXaから選択され、Rbおよび/またはRcは、(C1-C6)アルキル基を表し、Xaは、ハロゲンを表す。
好ましくは、塩基は、有機リチウム試薬、特にn-ブチルリチウム(nBuLi)である。
有利な条件として、アルキルアルミニウムハライドは、ジアルキルアルミニウムハライド、特にジエチルアルミニウムクロライド(Et2AlCl)またはジメチルアルミニウムクロライド(Me2AlCl)である。好ましくは、アルキルアルミニウムハライドは、Et2AlClである。
特に、ルイス酸であるアルキルアルミニウムハライドに加えて、ステップ(b)は、少なくとも別のルイス酸存在下で進行する。そのルイス酸は、好ましくは、BF3、BCl3、BBr3、TiCl4、PF5、SbF5、SnCl2、SnCl4、ZnCl2、アルミニウムハライドまたはその混合物から選択される。有利な条件として、そのルイス酸は、三ハロゲン化ホウ素およびアルミニウムハライドまたはその混合物から選択される。好ましくは、アルミニウムハライドは、AlCl3およびAlBr3から選択され、より好ましくは、AlCl3である。
好ましくは、ステップ(b)は、アルキルアルミニウムハライドおよび別のルイス酸の存在下で行われる。より好ましくは、ステップ(b)は、アルキルアルミニウムハライドおよびアルミニウムハライドの存在下で行われる。さらにより好ましくは、ステップ(b)は、Et2AlCl、AlCl3の存在下で行われる。
特に、ステップ(b)は、AlCl3、Et2AlClおよびnBuLiの存在下で行われる。
好ましくは、ステップ(b)は、非極性溶媒(例えばトルエン、キシレンまたはジクロロエタン)で行われる。より好ましくは、ステップ(b)は、トルエン/THF混合溶媒中で行われる。
特定の実施態様において、ステップ(b)は:
(b1)式(II)の化合物を塩基で脱プロトン化し、
(b2)アルキルアルミニウムハライド、好ましくはジエチルアルミニウムクロライドを添加し、
(b3)ステップ(a)で得られた生成物をステップ(b2)で得られた生成物と、ルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムの存在下でカップリングする、3つのサブステップに分けられる。
式(II)の化合物の脱プロトン化は、好ましくは有機リチウム試薬またはグリニャール試薬、より好ましくは、有機リチウム試薬、特にn-ブチルリチウム(nBuLi)と共に行われる。
有利な条件として、-30℃未満の温度で塩基を添加し、この混合物を0℃で少なくとも10分間、特に少なくとも20分間撹拌する。
ステップ(b2)は、トランスメタル化反応である。好ましくは、アルキルアルミニウムハライドを、ステップ(b1)で得られた脱プロトン化化合物に、温度0℃未満、より好ましくは-20℃未満で添加し、この混合物を室温で少なくとも10分間撹拌した。
特に、ステップ(b3)は、ルイス酸およびステップ(a)で得られた生成物、すなわち保護マンノースを温度-20℃未満で添加して行い、この混合物を少なくとも50℃で少なくとも10時間、より好ましくは、少なくとも20時間撹拌した。
特に、式(I)の化合物は、次の合成経路:
Figure 0007377266000016
 を用いて得られうる。
好ましくは、式(I)の化合物は、次の合成経路:
Figure 0007377266000017
 を用いて得られうる。
ステップ(c)-末端アルキンの脱保護
特定の実施態様において、Rが末端アルキンの保護基を表す場合、ステップ(b)はステップ(c)に続き、ステップ(b)で得られた化合物の末端アルキンを脱保護し、式(I)の化合物(R=H)を生じる。
末端アルキンの脱保護は、当業者に周知の条件下で行われる。
特に、Rが-SiR2R3R4基である場合、脱保護は、フッ化物イオンの存在下、特にフッ化カリウム、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムまたはフッ化銀の存在下で起こり得る。
好ましくは、ステップ(c)は、極性溶媒(例えばDMA、DMF、DMSO、THF、ジオキサン、アセトニトリルまたはNMP)中で行われる。
特に、式(I)の化合物は、次の合成経路:
Figure 0007377266000018
 を用いて得られうる。
式(III)の化合物の製造
本発明はまた、式(III):
Figure 0007377266000019
 ［式中、
Yは、原子S、原子O、基
Figure 0007377266000020
 または基
Figure 0007377266000021
 を表し、
AおよびBは、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、アミンまたは(C1-C6)アルキルおよびアリールから選択される基を表し、該基は、(C1-C6)アルキル、3～8員のシクロアルキル環、-OR5、-OC(O)R5または-COOR5で置換されているか、または非置換であり;
R5は、水素または(C1-C6)アルキルを表すか;
またはAおよびBは、それらが結合する炭素原子と一体になって、O、NおよびSから選択される、0、1または2個のヘテロ原子を有する3～7員の飽和単環を形成し、該環の1個または複数の炭素または窒素は、オキソ、(C1-C6)アルキル、-OR6、-NR6R7、-SO2R6、-C(O)R6または-C(O)OR6で適宜置換されていてもよく;
R6およびR7は、独立して水素または(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、3～8員のシクロアルキル環および3～8員のヘテロシクロアルキル環から選択される基を表し、該基は、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、3～8員のシクロアルキル環、3～8員のヘテロシクロアルキル環、ハロゲン、-NR8R9、-CN、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9または-OR8で適宜置換されていてもよく;
R8およびR9は、独立して水素原子または(C1-C6)アルキルであるか;
またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一体になって、3～8員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R'は、水素原子または(C1-C6)アルキル、アリール、3～8員のシクロアルキル環および3～8員のヘテロシクロアルキル環から選択される基を表し、該基は、(C1-C6)アルキル、3～8員のシクロアルキル環、3～8員のヘテロシクロアルキル環、-C(O)ORa、-C(O)NRaRbまたは-ORaで適宜置換されていてもよく;
RaおよびRbは、独立して水素原子または3～8員のヘテロシクロアルキル環で適宜置換された(C1-C6)アルキルであるか;
またはRaおよびRbは、窒素と一体になって3～8員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R''は、水素原子またはヒドロキシル基の保護基である-COR1基を表し;
R1は、アリールまたは(C1-C6)アルキルを表す］
の化合物の製造方法であって、
マンノースから出発し、下記のステップ:
(a)(b)前述のいずれかの請求項に記載のステップ(a)および(b)を行い、式(I)の化合物を得て;
(c)ステップ(a)(b)の後に得られた化合物の末端アルキンを適宜脱保護し、式(I)の化合物(R=H)を得て;
(d)ステップ(a)(b)で得られた化合物またはステップ(c)が適用された化合物を、次の式(IV):
Figure 0007377266000022
 の化合物(Xはハロゲン原子)とSonogashiraカップリングを行い;
(e)P基で保護されたヒドロキシル基を適宜脱保護し、式(III)の化合物(R''=H)を得て;
(f)ステップ(d)で得られた式(III)の化合物またはステップ(e)が適用された式(III)の化合物を回収する
ことを特徴とする方法に関する。
別の実施態様において、ステップ(e)をステップ(c)の後かつステップ(d)の前に行う。
特に、R''は、上記に記載の保護基Pを表す。
好ましくは、保護基Pは、-COR1基であり、R1は、アリール基を表し、好ましくはR1は、フェニル基である。
第1の実施態様において、Yは、基
Figure 0007377266000023
 を表す。
特に、R'は、上記に記載の通りである。
第2の実施態様において、Yは、基
Figure 0007377266000024
 を表す。
特に、AおよびBは上記に記載の通りである。
有利には、AおよびBは、それぞれ独立して水素、ヒドロキシルまたは(C1-C6)アルキルを表し、該基は、-OR5基または-OC(O)R5基で置換されているか、または非置換であり、R5は、水素または(C1-C6)アルキルを表すか;またはAおよびBは、それらが結合する炭素原子と一体になって、O、NおよびSから選択される、0、1または2個のヘテロ原子を有する3～7員の飽和単環を形成し、該環の1個または複数の炭素または窒素は、オキソ、(C1-C6)アルキル、-OR6、-NR6R7、-SO2R6、-C(O)R6または-C(O)OR6で適宜置換されていてもよく;R6およびR7は、独立して水素または(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、3～8員のシクロアルキル環および3～8員のヘテロシクロアルキル環から選択される基を表し、該基は、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、3～8員のシクロアルキル環、3～8員のヘテロシクロアルキル環、ハロゲン、-NR8R9、-CN、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9または-OR8で適宜置換されていてもよく;R8およびR9は、独立して水素原子または(C1-C6)アルキルであるか;またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一体になって、3～8員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
好ましくは、式(III)の化合物は、式(IIIa):
Figure 0007377266000025
 の化合物であり、R10は、水素、(C1-C6)アルキル、-SO2R6、-C(O)R6または-C(O)OR6を表し;R6およびR''は、上記に記載の通りである。
化合物(IIIa)は、化合物(IVa):
Figure 0007377266000026
 から有利に得られ、R10は、水素、(C1-C6)アルキル、-SO2R6、-C(O)R6または-C(O)OR6を表し、Xはハロゲン原子である。
好ましくは、R10は、-C(O)R6基であり、R6は、アリールまたは(C1-C6)アルキルを表し、好ましくはR6は、メチル基である。
ステップ(a)、(b)および(c)
ステップ(a)、(b)および(c)は、上記に記載の通りに行われ得る。
ステップ(d)-Sonogashiraカップリング
式(I)の化合物(R=H)および式(IV)の化合物のSonogashiraカップリングは、当業者に周知の条件下で行われる。
好ましくは、式(IV)の化合物中のXは、臭素またはヨウ素であり、より好ましくは、臭素である。
Sonogashiraカップリングは、パラジウム触媒の存在下、またはパラジウム/銅触媒システムの存在下で行われ得る。
PdおよびPd/Cu触媒の適切な例の一部には、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)4/CuI、PdCl2(dppf)/CuI、PdCl2(PPh3)/CuIが挙げられる。
特に、Sonogashiraカップリングは、塩基(例えばアミン)の存在下で行われる。
好ましくは、そのアミンは、トリメチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ピペリジン、モルホリンまたはピリジンである。より好ましくは、該塩基はDIPEAである。
有利な条件として、Sonogashiraカップリングは、極性溶媒中で行われる。特に、DMSO、DMF、DMA、THF、ジオキサン、アセトニトリルまたはNMPが溶媒として用いられ得る。
好ましくは、Sonogashiraカップリングは、窒素またはアルゴン雰囲気下、室温より高い温度、特に50℃より高い温度で、少なくとも10時間、好ましくは少なくとも20時間行われる。
特に、ステップ(c)および(d)は、ワンポット法で行う。それ故、ステップ(c)および(d)は、ステップ(c)の後に得られる中間体を単離せずに、同じ反応容器中で行われる。好ましくは、ステップ(c)および(d)は、同じ溶媒中で行われる。
ステップ(e)-マンノース部分のヒドロキシル基の脱保護
ステップ(d)の後に得られる式(III)の化合物(R''は、保護基Pを表す)は、マンノース部分のヒドロキシル基の脱保護に供される。
P基で保護されたヒドロキシル基の脱保護は、当業者に周知であり、保護基に応じた条件下で行われる。
Pが-COR1基である場合、脱保護に鹸化が含まれる。鹸化は当業者に周知である。
特に、脱保護は、塩基(例えばヒドロキシドまたはアルコキシド)の存在下で行われる。特に、塩基はアルコキシド、好ましくはメトキシド、より好ましくはナトリウムメトキシドである。
この反応は、アルコール、好ましくは用いるアルコキシドに対応したアルコール中で行われ得る。特に、脱保護はメタノール中で行われる。
この反応は、室温で少なくとも1時間行われる。
ステップ(f)-式(III)の化合物の回収
式(III)の化合物(R''=H)は、アルコール、好ましくはイソプロパノール中で再結晶して精製され得る。
特に、式(III)の化合物は、次の合成スキーム:
Figure 0007377266000027
 を用いて合成され得る。
式(IIIa)の化合物は、式(I)の化合物および式(IVa):
Figure 0007377266000028
 の化合物のSonogashiraカップリングで得られる。
特定の実施態様において、式(IVa)の化合物(R10が、-COMe基)は、式(IVa)の化合物(R10が、-COMeと異なるアミン基の保護基、特にBoc基)から、ワンポット法で脱保護およびアセチル化により得られる。
特に、次の合成経路:
Figure 0007377266000029
 を介して式(IVa)の化合物を得る。
本発明のある実施態様において、式(IIIa)の化合物は、次の合成スキーム:
Figure 0007377266000030
 で製造される。
本発明のある実施態様において、式(IIIa)-3の化合物は、次の合成経路:
Figure 0007377266000031
 で製造される。所望の生成物(IIIa)-3をマンノースから全体収率35%～40%のオーダーで得られる。
式(V)の化合物の製造
本発明はまた、式(V):
Figure 0007377266000032
 ［式中、
R11は:
-CONR12R13基を表し、R12およびR13は、独立して水素または(C1-C6)アルキルを表すか、またはR12およびR13は、窒素と一体になって3～8員のヘテロシクロアルキル環またはシクロアルキル環を形成するか;
シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、該基は、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-ORa、-CNまたは-NO2で置換されているか、または非置換であり、RaおよびRbは、独立して水素原子または(C1-C6)アルキルであり;
R''は、水素原子またはヒドロキシル基の保護基である-COR1基を表し;
R1は、アリールまたは(C1-C6)アルキルを表す］
の化合物の製造方法であって、
マンノースから出発し、下記のステップ:
(a)(b)前述のいずれかの請求項に記載の通り、ステップ(a)および(b)を行い、式(I)の化合物を得て;
(c)ステップ(a)(b)の後に得られた化合物の末端アルキンを適宜脱保護し、式(I)の化合物(R=H)を得て;
(d)ステップ(a)(b)で得られた化合物またはステップ(c)が適用された化合物と、次の式(VI):
Figure 0007377266000033
 (式中、Xはハロゲン原子であり、およびX'はハロゲンまたはR11基である)化合物とのSonogashiraカップリングを行い;
(e)P基で保護されたヒドロキシル基を適宜脱保護し、式(V)の化合物(R''=H)を得て;
(f)ステップ(d)で得られた式(V)の化合物またはステップ(e)が適用された化合物を回収する
ことを特徴とする方法に関する。
別の実施態様において、ステップ(e)は、ステップ(c)の後かつステップ(d)の前に行う。
特に、R11は、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を表し、該基は、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-ORa、-CNまたは-NO2で置換されているか、または非置換であり、RaおよびRbは、独立して水素原子または(C1-C6)アルキルである。より好ましくは、R11は、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-ORa、-CNまたは-NO2で置換されているか、または非置換のヘテロアリールを表し、RaおよびRbは、独立して水素原子または(C1-C6)アルキルである。さらにより好ましくは、R11は、(C1-C6)アルキル基で置換されているか、または非置換のピリジノンを表す。
特定の実施態様において、式(V)の化合物は、式(Va):
Figure 0007377266000034
 の化合物である。
ステップ(a)、(b)、(c)、(e)および(f)
ステップ(a)、(b)および(c)は、上記に記載の通りに行われ得る。
ステップ(d)-Sonogashiraカップリング
ステップ(d)は、上記に記載の通りに行われ得る。
特定の実施態様において、R11が、アリールまたはヘテロアリールを表す場合、X'は、有利にはハロゲンを表す。
この実施態様において、さらにステップ(d')がステップ(d)およびステップ(e)の間に行われ得る。
ステップ(d')は、ステップ(d)で得られた生成物およびアリール-またはヘテロアリール-ホウ素誘導体間のSuzukiカップリングである。
Suzukiカップリングは、当業者に周知の条件下で行われる。
上記ホウ素誘導体は、ボロン酸誘導体、ボロン酸エステル誘導体またはトリフルオロボロン酸誘導体であり得る。アリール-またはヘテロアリール-ホウ素誘導体のアリールまたはヘテロアリール基は、R11基に対応する。それ故、ホウ素誘導体がボロン酸誘導体である場合、その式は、R11-B(OH)2である。
Suzukiカップリングは、パラジウム触媒(例えばPd(PPh3)4)の存在下で行われ得る。
特に、Suzukiカップリングは、塩基(例えば、カーボネート、アセテートまたはアミン)の存在下で起こる。
特に、式(V)の化合物は、次の合成スキーム:
Figure 0007377266000035
 を用いて得られうる。
本発明のある実施態様において、式(V)の化合物は、次の合成スキーム:
Figure 0007377266000036
 で製造される。
式(IIIa)の化合物
本発明に従って、次の式(IIIa):
Figure 0007377266000037
 の化合物において、R10は、有利には-C(O)R6基を表し、R6は、アリールまたは(C1-C6)アルキルを表し、好ましくはR6は、メチル基である。
好ましくは、R''は、-COR1基を表し、R1は、アリール(例えば、フェニル)、または(C1-C6)アルキル(例えば、メチル)である。より好ましくは、R''は、式-COPhのベンゾイル基(Phはフェニル基の略語)を表す。
好ましい実施態様に従って、式(IIIa)の化合物は、次の式(IIIa-2):
Figure 0007377266000038
 化合物である。
略語
Figure 0007377266000039
化合物a-1の製造
D-マンノース(1.0当量)およびジメチルアミノピリジン(0.1当量)をピリジン(20vol)に溶解する。塩化ベンゾイル(8.0当量)を-15℃で加える。この反応混合物を室温で2時間撹拌する。酢酸エチルを加える。この混合物を-15℃に冷却し、塩酸溶液(3M)をpH<7になるまで加える。有機層を単離し、重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。エタノールを沈殿の化合物a-1に加える。この混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄する。濾過ケーキを減圧乾燥し、化合物a-1を白色固体として得る(HPLCによる純度>95%、収率70～90%)。1H NMR (400MHz、DMSO) δ 7.95-8.25 (m, 8H), 7.36-7.82 (m, 17H), 6.58 (s, 1H), 5.91-6.17 (m, 3H), 4.82-4.84 (m, 1H), 4.52-4.67 (m, 2H);ESI-MS m/z 理論値:700.1、観測値:(M+Na)+: 723.4
化合物(I)-1の製造
n-BuLi(2.5Mヘキサン溶液、2.0当量)を、トリメチルシリルアセチレン(2.1当量)/トルエン(6.6vol.)の溶液に温度-30℃未満で加える。この反応混合物を0℃で20分間撹拌する。この混合物を冷却し、ジエチル塩化アルミニウムを温度-20℃未満で加える。この反応液を室温で10分間撹拌する。この混合物を-30℃で冷却し、THF(2.0当量)、塩化アルミニウム(2.0当量)および化合物a-1(1.0当量)を連続して加える。この反応混合物を60℃で20時間撹拌する。この混合物を-30℃で冷却し、MTBE(10vol.)および塩酸溶液(2M)を連続して加える。有機層を単離し、重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。DMA(2.9vol.)を加える。有機溶媒(DMA以外)を除去する。化合物(I)-1/DMA溶液は、次のステップにそのまま用いる(純度>60%、推定収率80～90%)。1H NMR (400MHz、DMSO) δ7.40-8.20 (m, 20H), 5.90-6.05 (m, 2H), 5.74-5.79 (m, 1H), 5.30-5.33 (m, 1H), 4.53-4.72 (m, 3H), 0.35 (s, 9H);ESI-MS m/z 理論値:676.2、観測値:(M+Na)+: 699.5
化合物(IVa)-3の製造
化合物(IVa)-1(1当量)/酢酸の溶液に、酢無水物(2.0当量)および塩化アセチル(2.0当量)を室温で加える。この反応混合物を100℃で7時間撹拌する。反応混合物を室温で冷却し、6時間撹拌する。酢酸ナトリウム(2.5当量)、続いて水を室温で加え、3時間撹拌する。この反応混合物を濾過する。濾過ケーキを水で洗浄し、真空乾燥する。化合物(IVa)-3を得る(収率85～100%)。1H NMR (400MHz、DMSO) δ 8.01 (s, 2H), 7.86-7.89 (d, 2H, J = 8.0 Hz ), 7.59-7.62 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.80-3.85 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.73-1.90 (m, 4H);ESI-MS m/z 理論値:432.9、観測値:(M+Na)+: 456.0
化合物(IIIa)-2の製造
化合物(I)-1(2.5当量)/DMAの溶液に、化合物(IVa)-3(1.0当量)およびフッ化カリウム(8.0当量)を加える。この反応混合物を真空下、室温で30分間撹拌する。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.0当量)を加える。この反応混合物に窒素を30分間バブリングする。この反応混合物を50℃で加熱し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05当量)およびヨウ化銅(0.1当量)を連続して加える。この反応混合物を60℃で24時間撹拌する。反応混合物を10℃で冷却し、酢酸(8.0当量)、メタノール(12vol.)およびN-アセチル-システイン(2.0当量)を連続して加える。この反応混合物を30℃で48時間撹拌する。この反応混合物を濾過する。濾過ケーキをメタノールで洗浄し、真空乾燥する。化合物(IIIa)-2を白色固体として得る(HPLCによる純度>85～90%、収率85～95%)。1H NMR (400MHz、DMSO) δ 7.37-8.17 (m, 46H), 6.00-6.12 (m, 4H), 5.91-5.92 (m, 2H), 5.57-5.58 (m, 2H), 4.72-4.84 (m, 4H), 4.59-4.62 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.88-1.89 (m, 4H);ESI-MS m/z 理論値:1481.5、観測値:(M+Na)+: 1505.6
化合物(IIIa)-3の製造
化合物(IIIa)-2(1.0当量)/THFの溶液に、メタノールおよびナトリウムメトキシド(25%メタノール溶液(1.1当量))を温度20℃未満で連続して加える。この反応混合物を室温で16時間撹拌する。イソプロパノールを加える。この反応混合物を室温で2時間撹拌する。この反応混合物を濾過する。濾過ケーキをイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥する。化合物(IIIa)-3を褐色固体として得る(HPLCによる純度>95%、収率90～100%)。1H NMR (400MHz、DMSO) δ 7.93-7.95 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.85 (s, 2H), 7.50-7.52 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.98-4.99 (d, 2H), 4.72-4.82 (m, 6H), 4.49-4.52 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 6H), 3.71-3.80 (m, 4H), 3.42-3.61 (m, 6H), 2.13 (s, 3H);ESI-MS m/z 理論値:649.3、観測値:(M+Na)+: 672.4

Claims (15)

  1. 次の式(I):
    Figure 0007377266000040
     ［式中、
    Pは、ヒドロキシル基の保護基である-COR1基を表し;
    R1は、アリールまたは(C1-C6)アルキルを表し;
    Rは、水素原子または末端アルキンの保護基を表す］
    の化合物の製造方法であって、
    マンノースから出発し、下記のステップ:
    (a)マンノースの5つのヒドロキシル基を保護基Pにより保護し;
    (b)ステップ(a)で得られた保護マンノースを、次の式(II)
    Figure 0007377266000041
     の化合物とカップリングする
    ことを特徴とする方法。
  2. 保護基Pが、-COR1基であり、R1が、アリール基を表すことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
  3. Rが、-SiR2R3R4基であり、R2、R3およびR4が、それぞれ独立して(C1-C6)アルキル基またはビフェニル基を表すことを特徴とする、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
  4. ステップb)が、塩基(アルキルアルミニウムハライドおよび適宜ルイス酸)の存在下、で行われることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１つに記載の方法。
  5. ステップ(b)が:
    (b1)式(II)の化合物を塩基で脱プロトン化し、
    (b2)アルキルアルミニウムハライドを添加し、
    (b3)ステップ(a)で得られた生成物をステップ(b2)の生成物と、ルイス酸の存在下でカップリングする、
    3つのサブステップに分けられることを特徴とする、請求項１～４のいずれか１つに記載の方法。
  6. 式(III):
    Figure 0007377266000042
     ［式中、
    Yは、基
    Figure 0007377266000043
     または基
    Figure 0007377266000044
     を表し;
    AおよびBは、それぞれ独立して水素、ヒドロキシル、アミンまたは(C1-C6)アルキルおよびアリールから選択される基を表し、該基は、(C1-C6)アルキル、3～8員のシクロアルキル環、-OR5、-OC(O)R5または-COOR5によって置換されているか、または非置換であり;
    R5は、水素または(C1-C6)アルキルを表すか;
    またはAおよびBは、それらが結合する炭素原子と一体になって、O、NおよびSから選択される、0、1または2個のヘテロ原子を有する3～7員の飽和単環を形成し、該環の1個または複数の炭素または窒素は、オキソ、(C1-C6)アルキル、-OR6、-NR6R7、-SO2R6、-C(O)R6または-C(O)OR6で適宜置換されていてもよく;
    R6およびR7は、独立して水素または(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、3～8員のシクロアルキル環および3～8員のヘテロシクロアルキル環から選択される基を表し、該基は、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、3～8員のシクロアルキル環または3～8員のヘテロシクロアルキル環、ハロゲン、-NR8R9、-CN、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9または-OR8で適宜置換されていてもよく;
    R8およびR9は、独立して水素原子または(C1-C6)アルキルであるか;
    またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一体になって、3～8員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
    R'は、水素原子または(C1-C6)アルキル、アリール、3～8員のシクロアルキル環および3～8員のヘテロシクロアルキル環から選択される基を表し、該基は、(C1-C6)アルキル、3～8員のシクロアルキル環、3～8員のヘテロシクロアルキル環、-C(O)ORa、-C(O)NRaRbまたは-ORaで適宜置換されていてもよく;
    RaおよびRbは、独立して水素原子または3～8員のヘテロシクロアルキル環で適宜置換された(C1-C6)アルキルであるか;
    またはRaおよびRbは、窒素と一体になって3～8員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
    R''は、水素原子またはヒドロキシル基の保護基である-COR1基を表し;
    R1は、アリールまたは(C1-C6)アルキルを表す］
    の化合物の製造方法であって、
    マンノースから出発し、下記のステップ:
    (a)(b) 請求項１～５のいずれか１つに記載の通り、ステップ(a)および(b)を行い、式(I)の化合物を得て;
    (c)ステップ(a)(b)の後に得られた化合物の末端アルキンを適宜脱保護し、式(I)の化合物(R=H)を得て;
    (d)ステップ(a)(b)で得られた化合物またはステップ(c)が適用された化合物を、次の式(IV):
    Figure 0007377266000045
     の化合物(Xはハロゲン原子)とSonogashiraカップリングを行い;
    (e)P基で保護されたヒドロキシル基を適宜脱保護し、式(III)の化合物(R''=H)を得て;
    (f)ステップ(d)で得られた式(III)の化合物またはステップ(e)が適用された式(III)の化合物を回収する
    ことを特徴とする方法。
  7. 式(III)の化合物が、式(IIIa)
    Figure 0007377266000046
     の化合物であり、
    R10が、水素、(C1-C6)アルキル、-SO2R6、-C(O)R6または-C(O)OR6を表し、R6、R''およびXが、請求項6に記載の通りであることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
  8. R10が、-C(O)R6基であり、R6が、アリールまたは(C1-C6)アルキルを表す、ことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
  9. ステップ(c)および(d)を、ワンポット法で行うことを特徴とする、請求項６～８のいずれか１つに記載の方法。
  10. R10が-COMeと異なるアミン基の保護基である、式(IVa):
    Figure 0007377266000047
     の化合物から、ワンポット法で脱保護およびアセチル化により、R10が-COMe基である式(IVa)の化合物が得られることを特徴とする、請求項７または８に記載の方法。
  11. 式(V):
    Figure 0007377266000048
     ［式中、
    R11は:
    -CONR12R13基を表し、R12およびR13は、独立して水素、(C1-C6)アルキルを表すか、またはR12およびR13は、窒素と一体になって3～8員のヘテロシクロアルキル環またはシクロアルキル環を形成するか;
    シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を表し、該基は、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-ORa、-CNまたは-NO2で置換されているか、または非置換であり、RaおよびRbは、独立して水素原子または(C1-C6)アルキルであり;
    R''は、水素原子またはヒドロキシル基の保護基である-COR1基を表し;
    R1は、アリールまたは(C1-C6)アルキルを表す］
    の化合物の製造方法であって、
    マンノースから出発し、下記のステップ:
    (a)(b) 請求項１～４のいずれか１つに記載の通り、ステップ(a)および(b)を行い、式(I)の化合物を得て;
    (c)ステップ(a)(b)の後に得られた化合物の末端アルキンを適宜脱保護し、式(I)の化合物(R=H)を得て;
    (d)ステップ(a)(b)で得られた化合物またはステップ(c)が適用された化合物を、次の式(VI):
    Figure 0007377266000049
     (式中、Xはハロゲン原子であり、およびX'はハロゲンまたはR11基である)の化合物とSonogashiraカップリングし;
    (e)P基で保護されたヒドロキシル基を適宜脱保護し、式(V)の化合物(R''=H)を得て;
    (f)ステップ(d)で得られた式(V)の化合物またはステップ(e)が適用された化合物を回収する
    ことを特徴とする方法。
  12. R11が、(C1-C6)アルキルで置換されているか、または非置換のピリジノンであることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
  13. 式(V)の化合物が、式(Va):
    Figure 0007377266000050
     の化合物であることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
  14. ステップ(c)および(d)を、ワンポット法で行うことを特徴とする、請求項１１～１３のいずれか１つに記載の方法。
  15. 式(IIIa):
    Figure 0007377266000051
     ［式中、
    R10は、水素、(C1-C6)アルキル、-SO2R6、-C(O)R6または-C(O)OR6を表し;
    R6は、水素または(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、3～8員のシクロアルキル環および3～8員のヘテロシクロアルキル環から選択される基であり、該基は、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、3～8員のシクロアルキル環または3～8員のヘテロシクロアルキル環、ハロゲン、-NR8R9、-CN、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9または-OR8で適宜置換されていてもよく;
    R8およびR9は、独立して水素原子または(C1-C6)アルキルであるか;
    またはR8およびR9は、それらが結合する窒素と一体になって、3～8員のヘテロシクロアルキル環を形成し;および
    R''は、-COR1基を表し;
    R1は、アリールである］
    の化合物。
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