KR20100088148A - 베타미메티카의 결정성 수화물 및 이의 약제로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 R-6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드의 결정성의, 에난티오머적으로 순수한 수화물, 및 이것 그 자체로서의 또는 호흡기 질환의 치료를 위한 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용된 것으로서의 장시간 작용성 베타미메틱으로서의 이의 활성에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pct00009

Description

베타미메티카의 결정성 수화물 및 이의 약제로서의 용도{Crystalline hydrate of betamimetika and use as medicament thereof}
본 발명은 R-6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-하이드로클로라이드의 결정성의, 에난티오머적으로 순수한 수화물, 및 이것 그 자체로서의 또는 호흡기 질환의 치료를 위한 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용된 것으로서의 장시간 작용성 베타미메틱으로서의 이의 활성에 관한 것이다.
베타미메틱(β-아드레날린성 물질)은 선행 기술에 공지되어 있다. 예를 들면, 이와 관련하여 여러 가지 질환의 치료를 위하여 베타미메틱을 제안하는 미국 특허 제4,460,581호의 공지를 언급할 수 있다.
질환의 약물 치료를 위하여 종종 활성이 보다 길게 지속되는 약제를 제조하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 이는 치료학적 효과를 달성하기 위해 필요한 체내 활성 물질 농도가 잦은 간격으로 약물을 재투여할 필요 없이 장기간 보장되도록 한다. 게다가, 보다 긴 시간 간격으로 활성 물질을 제공하는 것은 환자의 행복에 대단히 도움이 된다.
특히 1일 1회(단일 용량) 투여에 의해 치료학적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물을 제조하는 것이 바람직하다. 1일 1회 약물 사용은 환자가 하루 중 특정한 시간에 규칙적으로 약물을 복용하는데 비교적 빠르게 적응할 수 있는 장점을 갖는다.
장시간 작용성 베타미메틱이며 하기 화학식 1의 화학적 구조를 갖는 R-6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온은 호흡기 질환의 치료를 위한 약제로서 사용되는 경우에 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
Figure pct00001
적절한 캡슐(인헬렛(inhalette))에 팩킹된 적합한 흡입성 분말을 상응하는 분말 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다. 대안적으로, 적합한 흡입성 에어로졸을 사용하여 투여할 수 있다. 이들은 또한, 예를 들면, 분사제 기체로서 HFA134a, HFA227 또는 이들의 혼합물을 함유하는 분말화된 흡입성 에어로졸을 포함한다.
약제학적 활성 물질의 흡입에 의한 투여에 사용하기에 적합한 상기 언급된 조성물의 정확한 제조는 활성 물질 자체의 성질과 연관된 다양한 변수를 기초로 한다. 제한 없이, 이들 변수의 예는 다양한 환경 조건하에 출발 물질의 효과의 안정성, 제조 동안 약제학적 제형의 안정성 및 최종 약제 조성물에서의 안정성이다. 상기 언급된 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 약제학적 활성 물질은 가능한 한 순수하여야 하고, 장기간 저장에서 이의 안정성은 다양한 환경 조건하에 보장되어야 한다. 이는 실질적인 활성 물질 이외에, 예를 들면, 이의 파손 생성물을 함유하는 약제학적 조성물의 사용을 방지하는데 절대적으로 필수적이다. 이러한 경우, 캡슐 내의 활성 물질의 함량은 명시된 것보다 적을 수 있다.
수분 흡수는 물의 흡수로 인한 중량 증가 때문에 약제학적 활성 물질의 함량을 감소시킨다. 수분을 흡수하는 경향을 가진 약제학적 조성물은, 예를 들면, 적합한 건조제를 첨가하거나 방습 환경에서 약제를 저장함으로써 저장 동안 습기로부터 보호되어야 한다. 또한, 수분의 흡수는 약제가 임의의 방식으로 습기로부터 보호되지 않고 환경에 노출되는 경우, 제조 동안 약제학적 활성 물질의 함량을 감소시킬 수 있다.
또한 제형에서 약제의 균등한 분산은, 특히 약제가 낮은 용량으로 제공되어야 하는 경우, 중요한 인자이다. 균등한 분산을 보장하기 위하여, 활성 물질의 입자 크기를, 예를 들면, 분쇄하여 적합한 수준으로 감소시킬 수 있다. 흡입에 의해 투여되는, 예를 들면, 분말로 투여되는 활성 물질에서 중요한 또 다른 측면은 특정한 크기의 입자만이 흡입에 의해 폐로 들어갈 수 있다는 사실로부터 발생한다. 이들 폐-결합되는 입자(흡입성 분진)의 입자 크기는 2 내지 5㎛의 범위이다. 상응하는 입자 크기의 활성 물질을 수득하기 위하여 분쇄 공정(소위 미세화)이 다시 필요하다.
분쇄(또는 미세화)의 부작용으로서 약제학적 활성 물질의 파손은 공정 동안 필요한 가혹한 조건에도 불구하고 가능한 한 피해야 하기 때문에, 활성 물질이 분쇄 공정 전체에서 매우 안정해야 함이 절대적으로 필수적이다. 활성 물질이 분쇄 공정 동안 충분하게 안정적인 경우에만 재현가능한 방식으로 활성 물질의 특정한 양을 항상 함유하는 균질한 약제학적 제형을 제조하는 것이 가능하다. 바람직한 약제학적 제형의 제조를 위한 분쇄 공정에서 발생할 수 있는 또 다른 문제는 당해 공정으로 인한 에너지의 투입 및 결정 표면에 대한 응력이다. 이는 특정한 상황에서 다형적 변화, 무정형 배열의 변화 또는 결정 격자의 변화를 야기할 수 있다. 약제학적 제형의 약제학적 품질은 활성 물질이 항상 동일한 결정 형태를 갖는 것을 필요로 하기 때문에, 이러한 관점에서 결정성 활성 물질의 안정성 및 성질은 역시 엄격한 요건의 대상이다.
또한 약제학적 활성 물질의 안정성은 약제학적 조성물에서 특정한 약제의 저장 수명을 결정하는데 중요하고, 여기서 저장 수명이란 어떠한 위험 없이 약제를 투여할 수 있는 동안의 시간 길이이다. 따라서 다양한 저장 조건하에 상기 언급된 약제학적 조성물에서 약제의 높은 안정성은 환자 및 제조업자 둘 다에게 추가의 장점이다.
상기 지시된 요건과 별개로, 약제학적 조성물의 고체 상태로의 변화는 상기 약제학적 조성물의 물리적 및 화학적 안정성을 개선시킬 수 있고 동일한 약제의 덜 안정한 형태에 비해 뚜렷한 장점을 제공함을 일반적으로 명심하여야 한다.
따라서 본 발명의 목적은 상기 언급된 바와 같은 약제학적 활성 물질에 부과된 엄격한 요건을 만족시키는 신규한 화학식 1의 안정한 결정 형태를 제공하는 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 이르러, 상기 언급된 목적이 화학식 1의 화합물에 의해 달성될 수 있음을 발견하였다. 따라서 본 발명은 화학식 1의 화합물의 결정성 수화물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pct00002
화학식 1의 화합물의 결정성 수화물은 112℃의 융점에 의해 확인될 수 있다. 바람직하게는 이러한 확인은 열분석(DSC/TG)에 의해 수행된다. 당해 신규한 형태는 또한 특징적인 X선이 d = 7.05Å; 6.83Å; 6.45Å; 4.75Å 및 4.64Å에서 반사되는 X선 분말 다이어그램으로 확인한다.
1 내지 2, 특히 바람직하게는 1.4 내지 1.6, 특히 1.5개의 수화물 분자를 함유함을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 결정성 수화물이 바람직하다.
탈수는 50 내지 120℃의 상대적으로 넓은 온도 범위에 걸쳐 수행된다. TG 실험에서 가장 큰 중량 감소는 물질이 용융될 때 관찰된다. 총 건조 감량은 일반적으로 6 내지 7%이고, 순수하게 물을 방출함으로써 야기된다. 이는 날라간 휘발성 분획을 기체 상에서 IR 분광법으로 분석하는 TG/IR 실험으로 확인되었다. 물 이외의 다른 용매는 발견되지 않았다. 당해 건조 감량을 기초로 하여, 세스키하이드레이트(C21H26N2O5 × HCl × 1.5 H2O)에 해당하는, 상응하는 수화물의 화학량론에 대한 결론을 얻을 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 1의 화합물의 결정성 수화물을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는 이들 조성물은 호흡기 질환을 치료하는데 사용된다. 본 발명은 추가로 호흡기 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 수화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 다양한 원인의 폐쇄성 폐 질환, 다양한 원인의 폐기종, 제한성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 낭성 섬유증, 다양한 원인의 기관지염, 기관지 확장증, ARDS(성인 호흡 곤란 증후군) 및 모든 형태의 폐 부종을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 언급된 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는 화학식 1의 화합물은 COPD(만성 폐쇄성 폐 질환), 기관지 천식, 소아 천식, 중증 천식, 급성 천식 발작 및 만성 기관지염 중에서 선택되는 폐쇄성 폐 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 사용되고, 본 발명에 따라 기관지 천식의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 이들을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
또한 바람직하게는 화학식 1의 화합물은 COPD(만성 폐쇄성 폐 질환) 또는 α1-프로테이나제 억제제 결핍 중에서 원인을 갖는 폐기종의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 사용된다.
또한 바람직하게는 화학식 1의 화합물은 알레르기성 폐포염, 업무과 관련된 유해한 물질에 의해 유발된 제한성 폐 질환, 예를 들면, 석면증 또는 규폐증, 및 폐 종양에 의한 제한, 예를 들면, 암종성 림프관염(lymphangiosis carcinomatosa), 기관지폐포성 암종 및 림프종 중에서 선택되는 제한성 폐 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 사용된다.
또한 바람직하게는 화학식 1의 화합물은 감염에 의한 폐렴, 예를 들면, 바이러스, 박테리아, 진균, 원충, 연충 또는 다른 병원균의 감염에 의한 폐렴, 다양한 인자로 인한 폐렴, 예를 들면, 호흡 및 좌심부전, 방사-유도된 폐렴 또는 섬유증, 아교질증, 예를 들면, 홍반성 루푸스, 전신성 경피증 또는 유육종증, 육아종증, 예를 들면, 뵈크병(Boeck's disease), 특발성 간질성 폐렴 또는 특발성 폐 섬유증(IPF) 중에서 선택되는 간질성 폐 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 사용된다.
바람직하게는 또한, 화학식 1의 화합물은 낭성 섬유증 또는 점액점착증의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 사용된다.
바람직하게는 또한, 화학식 1의 화합물은 기관지염, 예를 들면, 박테리아 또는 바이러스 감염에 인한 기관지염, 알레르기성 기관지염 및 독성 기관지염의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 사용된다.
바람직하게는 또한, 화학식 1의 화합물은 기관지 확장증의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 사용된다.
바람직하게는 또한, 화학식 1의 화합물은 ARDS(성인 호흡 곤란 증후군)의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 사용된다.
바람직하게는 또한, 화학식 1의 화합물은 폐 부종, 예를 들면, 독성 물질 및 외래 물질의 호흡 또는 흡입 후 독성 폐 부종의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 사용된다.
특히 바람직하게는, 본 발명은 천식 또는 COPD의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한 염증성 및 폐쇄성 호흡기 질환의 1일 1회 치료, 특히 천식 또는 COPD의 1일 1회 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 상기 언급된 용도가 특히 중요하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 상기 언급된 화학식 1의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함을 특징으로 하는, 상기 언급된 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 하나 이상의 상기 언급된 화학식 1의 화합물을 1일 1회 치료학적 유효량으로 투여함을 특징으로 하는, 천식 또는 COPD의 치료 방법에 관한 것이다.
투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물의 결정성 수화물을 흡입성 용액 또는 흡입 투여용 분말 제형으로 함유하는 것들이다. 또한 화학식 1의 화합물의 결정성 수화물 및 추가의 활성 물질로서 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 효능제, H1-항히스타민제, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이 중 두 개의 병용물 또는 이 중 세 개의 병용물을 함유하는 약제학적 조성물이 적합하다.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 결정성 수화물 이외의 약제학적 병용물.
따라서, 화학식 1의 화합물의 수화물로 제조된 용액은 활성 물질을 흡입하는데 사용될 수 있다. 상기 용액은 당해 분야에 알려진 방법으로 구성되고 제조될 수 있다. 일반적으로 당해 종류의 흡입성 용액은 다음을 함유한다:
· 활성 물질 또는 활성 물질의 병용물(당해 경우, 화학식 1의 화합물의 수화물 또는 화학식 1의 화합물의 수화물과 하기 언급된 하나 이상의 병용 파트너의 병용물, 바람직한 병용 파트너는 항콜린제, 코르티코스테로이드 및 PDE4-억제제 및 PI3-키나제 억제제 중에서 선택된다),
· 용매로서 물 또는 물/에탄올 혼합물,
· 벤즈알코늄 클로라이드,
· 이나트륨 에데테이트(임의로 이수화물로서) 및
· 용액의 pH를 조절하는 산, 예를 들면, 시트르산 또는 HCl.
흡입성 용액은 분사제 기체에 의해 또는 분사제-무함유 투여를 위한 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 흡입을 위한 액체 약제학적 조성물의 계량된 양의 분사제-무함유 투여를 위한 장치는, 예를 들면, 국제 특허 제WO 91/14468호 "아토마이징 장치 및 방법(Atomizing Device and Methods)" 및 또한 제WO 97/12687호(도 6a 및 6b 및 첨부된 설명을 참조한다)에 상세히 기재되어 있다. 임의의 제한적인 용량이 아닌, 예로써, 당해 종류의 흡입성 용액은 하기 조성물을 가질 수 있다. 약제학적 제형 100㎖는 정제수 또는 주사용수 중에 다음을 함유한다:
Figure pct00003
또는 약제학적 제형 100㎖는 다음을 함유한다:
Figure pct00004
실험 부분
수용액으로부터 결정화시켜 수화물을 수득할 수 있는, 특정한 화학식 1의 화합물의 제제는 제WO 2004-045618호에 공지되어 있다. 이를 수행하기 위하여, 예를 들면, 화학식 1의 화합물 5g을 용액(벤즈알코늄 클로라이드, 이나트륨 에데테이트를 함유하고, 시트르산으로 pH 3 내지 4로 조절함) 100㎖에 가하고, 교반하에 10℃에서 수욕에 7일 동안 보관한다. 결정성 생성물을 X선 분말 회절 및 열분석(DSC/TG)으로 보다 광범위하게 조사한다.
X선 분말 다이아그램(도 1)
측정에 사용된 X선 분말 회절계의 변수:
곡선의 게르마늄(111) 기본 단색화장치(primary monochromator) 파장이 사용된 전송 방식의 위치기반 검출기(location-sensitive detector)를 가진 STOE 스타디(Stadi) P X선 분말 회절계: λ = 1.540598Å의 CuKα1; X선 튜브의 분말 흡수: 40kV, 40mA; 흡수 범위: 3 - 40°2θ. 하기 표는 화학식 1의 화합물의 수화물의 특징적인 X선 반사와 강도(표준화됨, 30°2θ 이하)를 나타낸다. 당업자가 알 듯이, 반사의 강도는 샘플의 제조에 따라 변경될 수 있다. 하기 명시된 강도는 화학식 1의 화합물의 수화물의 측정에서 발견된 것이고, 임의의 다른 측정법으로 변경될 수 없다.
Figure pct00005
Figure pct00006

열분석(DSC/TG - 다이아그램, 도 2)
사용된 열분석적 DSC 장치에 관한 기술적 데이타: 메틀러 톨레도(Mettler Toledo)에 의해 제조된 DSC 822; 가열 속도: 10K/분; 도가니 유형: 다공성 알루미늄 도가니; 대기: N2, 80㎖/분 유량; 중량: 12.4mg.
사용된 열분석적 TG 장치에 관한 기술적 데이타: 날라간 휘발성 분획을 분석하기 위한 IR 커플링(니콜렛(Nicolet) FT-IR 4700)이 장착된, 메틀러 톨레도에 의해 제조된 TGA/SDTA 851; 가열 속도: 10K/분; 도가니 유형: 개방형 산화알루미늄 도가니; 대기: N2, 20㎖/분 유량; 중량: 27.8mg.
X선 분말 회절자료(diffractogram)가 산출된 화학식 1의 화합물의 수화물은 약 112℃에서 탈수와 함께 용융된다. 관찰된 건조 감량(-6.8% 물)은 이의 화학량론으로 세스키하이드레이트에 상응하는 수화물을 지시한다. 세스키하이드레이트의 이론적인 건조 감량:
Figure pct00007

병용물
화학식 1의 화합물은 그 자체로 또는 화학식 1의 다른 활성 물질과의 병용물로서 사용할 수 있다. 경우에 따라, 화학식 1의 화합물은 또한 W와의 병용물로서 사용할 수 있고, 여기서 W는 약리학적 활성 물질이고, (예를 들면) 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 효능제, H1-항히스타민제, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제 중에서 선택된다. 게다가, W의 두 개의 병용물 또는 세 개의 병용물은 화학식 1의 화합물과 병용될 수 있다. W의 병용물은, 예를 들면, 다음과 같다:
- W는 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제와 병용된 항콜린제이고,
- W는 PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제와 병용된 코르티코스테로이드이고,
- W는 EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제와 병용된 PDE4-억제제이고,
- W는 LTD4-길항제와 병용된 EGFR-억제제이다.
사용되는 항콜린제는 바람직하게는 티오트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 옥시트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 플루트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 이프라트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 글리코피로니움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 트로스피움 염, 바람직하게는 클로라이드 염, 톨테로딘 중에서 선택되는 화합물이다. 상기 언급된 염들에서, 양이온은 약리학적으로 활성인 구성요소이다. 음이온으로서 상기 언급된 염들은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 함유할 수 있고, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트가 카운터-이온(counter-ion)으로서 바람직하다. 모든 염들 중에서 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다. 다른 특정된 화합물은 다음과 같다:
- 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드,
- 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드,
- 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
- 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
- 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
- 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드,
- 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드,
- 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 사이클로프로필트로핀 메틸 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드,
- 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드,
- 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드 및
- 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드.
코르티코스테로이드로서 프레드니솔론, 프레드니손, 부틱소코르트 프로피오네이트, 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, 덱사메타손, 베타메타손, 데플라자코르트, RPR-106541, NS-126, ST-26 및
- (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트,
- (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일)6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트 및
- 에티프레드놀-디클로로아세테이트 중에서 선택되는 화합물,
임의로 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 염 및 유도체, 이들의 용매화물 및/또는 수화물 형태를 사용하는 것이 바람직하다. 스테로이드에 대한 임의의 언급은 임의의 염 또는 유도체, 존재할 수 있는 이의 수화물 또는 용매화물에 관한 언급을 포함한다. 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예는 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
사용될 수 있는 PDE4-억제제는 바람직하게는 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아로필린, 아티조람, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325.366, D-4396(Sch-351591), AWD-12-281(GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 및
- N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드,
- (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드,
- (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈,
- 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈,
- 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산],
- 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)사이클로헥산-1-온,
- 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올],
- (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트,
- (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트,
- 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3.4-c]-1,2,4-트리아졸로[4.3-a]피리딘 및
- 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3.4-c]-1,2,4-트리아졸로[4.3-a]피리딘 중에서 선택되는 화합물,
임의로 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 및/또는 수화물 형태이다. 본 발명에 따라 베타미메틱의 산 부가 염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
사용되는 LTD4-길항제는 바람직하게는 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-OOl, MEN-91507(LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 및
- 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판-아세트산,
- 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세트산 및
- [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산 중에서 선택되는 화합물,
임의로 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 및/또는 수화물 형태이다. 본 발명에 따라 베타미메틱의 산 부가 염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다. LTD4-길항제가 임의로 형성할 수 있는 염 또는 유도체는, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.
사용될 수 있는 EGFR-억제제는 바람직하게는 셉툭시맙, 트라스투주맙, ABX-EGF, Mab ICR-62 및
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일] 아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6.7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린,
- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2.3-d]피리미딘,
- 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린,
- 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린,
- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5.5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2.2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2.2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2.2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-비사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 중에서 선택되는 화합물,
임의로 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 본 발명에 따라 베타미메틱의 바람직한 산 부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
사용되는 도파민 효능제는 바람직하게는 브로모크립틴, 카베르골린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리수리드, 페르골리드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구리드 및 비오잔 중에서 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 본 발명에 따라 베타미메틱의 바람직한 산 부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
사용될 수 있는 H1-항히스타민제는 바람직하게는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹스클로르페니라민, 페니라민, 독실라민, 클로로페녹사민, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 데슬로라티딘 및 메클로진 중에서 선택되는 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 본 발명에 따라 베타미메틱의 바람직한 산 부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.
사용되는 PAF-길항제는 바람직하게는
- 4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2-[3(4-모르폴리닐)-3-프로파논-1-일]-6H-티에노-[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 및
- 6-(2-클로로페닐)-8,9-디하이드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H,7H-사이클로-펜타-[4,5]티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 중에서 선택되는 화합물,
임의로 이들의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 또는 수화물 형태이다. 본 발명에 따라 베타미메틱의 바람직한 산 부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트 중에서 선택된다.

Claims (11)

  1. 화학식 1의 화합물의 결정성 수화물.
    화학식 1
    Figure pct00008
  2. 제1항에 있어서, 112℃에서 용융됨을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 결정성 수화물.
  3. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, d = 4.64Å 및 4.75Å에서 X선 반사를 가짐을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 결정성 수화물.
  4. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 1 내지 2개의 수화물 분자를 함유함을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 결정성 수화물.
  5. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 열분석 되는 경우, 6 내지 7%의 탈수로 인한 건조 감량을 가짐을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 결정성 수화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 결정성 수화물을 함유함을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  7. 호흡기 질환의 치료를 위한 흡입성 용액을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 결정성 수화물의 용도.
  8. 호흡기 질환의 치료를 위한 흡입 투여용 분말 제형을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 결정성 수화물의 용도.
  9. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 결정성 수화물 이외에, 추가의 활성 물질로서 항콜린제, 코르티코스테로이드, 다른 PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 효능제, H1-항히스타민제, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제 범주 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이들 중 두 개의 병용물 또는 이들 중 세 개의 병용물을 함유하는, 약제학적 병용물.
  10. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 결정성 수화물이 활성 물질로서 내부에 용해되어 있음을 특징으로 하는, 호흡기 질환의 치료를 위한 흡입성 용액의 제제.
  11. 제10항에 있어서, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 효능제, H1-항히스타민제, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제 범주 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이들 중 두 개의 병용물 또는 이들 중 세 개의 병용물이 추가의 활성 물질로서 내부에 용해되어 있음을 특징으로 하는, 흡입성 용액의 제제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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