BR112019009929A2 - métodos para inibir a formação de um osteocondroma, para reduzir o tamanho de um osteocondroma, para desacelerar o crescimento de um osteocondroma e para reduzir hiperplasia de cartilagem - Google Patents

Abstract

a invenção apresenta métodos para inibir a formação, reduzir o tamanho e desacelerar o crescimento de um osteocondroma em um sujeito com osteocondroma múltiplo (mo) administrando ao sujeito palovaroteno (também conhecido como r667) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. os métodos aqui descritos também podem melhorar complicações associadas à formação e crescimento de osteocondroma em um sujeito com mo.

Description

“MÉTODOS PARA INIBIR A FORMAÇÃO DE UM OSTEOCONDROMA, PARA REDUZIR O TAMANHO DE UM OSTEOCONDROMA, PARA DESACELERAR O CRESCIMENTO DE UM OSTEOCONDROMA E PARA REDUZIR HIPERPLASIA DE CARTILAGEM” [001] O presente pedido de Tratado de Cooperação de Patentes reivindica prioridade do Pedido US 62/423.019, depositado em 16 de novembro de 2016, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] Osteocondroma múltiplo (MO) (também chamado de múltiplas exostoses hereditárias (MHE)) é uma condição musculoesquelética genética na qual múltiplos esporões ou protuberâncias ósseas, também conhecidas como osteocondromas ou exostoses, se desenvolvem nos ossos. Osteocondromas em MO tipicamente se formam no final de ossos longos ou em ossos planos, tal como quadril, omoplata ou costelas. MO afeta aproximadamente 1 em 50.000 indivíduos. MO tem sido associado a mutações de perda de função em genes de exostosina EX1 e EX2. Essas mutações são consideradas causais em 90% dos pacientes com MO. Osteocondromas associados com MO tipicamente se desenvolvem precocemente na infância; 50% das crianças com OM têm osteocondromas visíveis aos cinco anos e 80% são diagnosticadas antes dos dez anos de idade. MO causa deformidades incapacitantes e anquiloses das articulações. Pacientes com MO frequentemente sofrem múltiplas cirurgias para remover os osteocondromas. Em 2 a 5% dos pacientes com MO, os osteocondromas se tornam neoplásicos. Esforços para prevenir e/ou retardar o desenvolvimento de osteocondromas e/ou para melhorar o tratamento de sujeitos tendo MO não foram bem sucedidos. Existe uma necessidade de tratamentos novos e eficazes para MO.

SUMARIO DA INVENÇÃO [003] A invenção apresenta métodos para tratar um sujeito com

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2/57 osteocondroma múltiplo (MO), uma doença genética associada a mutações de perda de função em genes de exostosina EX1 e EX2.

[004] A invenção apresenta métodos para inibir a formação de um osteocondroma, reduzir o tamanho de um osteocondroma e retardar o crescimento de um osteocondroma em um sujeito com osteocondroma múltiplo (MO), uma doença genética associada a mutações de perda de função em genes de exostosina EX1 e EX2.

[005] Em um aspecto, a invenção apresenta um método para inibir a formação de um osteocondroma em um sujeito com osteocondroma múltiplo (MO), incluindo administrar palovaroteno (ácido ((E)-4-(2-{3-[(1 H-pirazol-1-il)metil]-

5,5,8,8 tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao sujeito numa quantidade eficaz para inibir a formação do osteocondroma.

[006] Em outros aspecto, a invenção apresenta um método para reduzir o tamanho de um osteocondroma em um sujeito com MO, incluindo administrar palovaroteno (ácido ((E)-4-(2-{3-[(1 H-pirazol-1 -il)metil]-5,5,8,8 tetrametil-

5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao sujeito numa quantidade eficaz para reduzir o tamanho do osteocondroma. Em algumas modalidades deste aspecto da invenção, o método reduz o tamanho médio de osteocondromas no sujeito.

[007] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método para desacelerar o crescimento de um osteocondroma em um sujeito com MO, compreendendo administrar palovaroteno (ácido ((E)-4-(2-{3-[(1 H-pirazol-1 -il)metil]-5,5,8,8 tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao sujeito numa quantidade eficaz para desacelerar o crescimento do osteocondroma.

[008] Em algumas modalidades, o osteocondroma é formado adjacente a uma área de crescimento de osso. Em algumas modalidades, o osteocondroma é

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3/57 formado adjacente a uma placa de crescimento. Em algumas modalidades, o osteocondroma é formado em um pericôndrio (por exemplo, na ranhura de Ranvier do pericôndrio). Em algumas modalidades, o osteocondroma é formado em uma epífise de um osso.

[009] Em algumas modalidades, o osteocondroma é formado em um osso longo. Em algumas modalidades, o osteocondroma é formado no final do osso longo. Em algumas modalidades, o osteocondroma é formado em um osso plano. Em algumas modalidades, o osteocondroma é formado em um osso do quadril, uma omoplata, uma costela, um fêmur, uma tíbia, um úmero, uma fibula, um osso pélvico ou uma vértebra.

[0010] Em algumas modalidades, o osteocondroma é formado na superfície de um osso. Em algumas modalidades, o osteocondroma é formado na diáfise de um osso. Em algumas modalidades, o osteocondroma se origina da placa de crescimento.

[0011] Em algumas modalidades, o método reduz o número de osteocondromas no sujeito. Em algumas modalidades, o método reduz o número de ossos que têm pelo menos um osteocondroma no sujeito.

[0012] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método para reduzir hiperplasia de cartilagem em um sujeito com MO, incluindo administrar palovaroteno (ácido ((E)-4-(2-{3-[(1 H-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8 tetrametil-

5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao sujeito numa quantidade eficaz para reduzir a hiperplasia de cartilagem.

[0013] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, o sujeito não tem um osteocondroma.

[0014] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito está entre 0,5 e 9 mg por dia (por exemplo, entre 1 ±0,5, 2±0,5, 3±0,5, 4±0,5, 5±0,5, 6±0,5, 7±0,5, 8±0,5 ou

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8,5±0,5 mg por dia). Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando de 5 a 20 kg está entre 0,5 e 9 mg por dia.

[0015] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando de 5 a 20 kg está entre 1,0±0,5 e 3,0±0,5 mg por dia.

[0016] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando de 10 a 20 kg está entre 1,0±0,5 e 3,0±0,5 mg por dia.

[0017] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando de 5 a 20 kg é de 1,0±0,1 mg por dia.

[0018] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando de 10 a 20 kg é de 1,0±0,1 mg por dia.

[0019] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando de 5 a 20 kg é de 2,5±0,25 mg por dia.

[0020] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando de 10 a 20 kg é de 2,5±0,25 mg por dia.

[0021] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito está entre 0,5 e 12 mg por dia (por exemplo, entre 1 ±0,5, 2±0,5, 3±0,5, 4±0,5, 5±0,5, 6±0,5, 7±0,5, 8±0,5, 9±0,5 mg, 10±0,5, 11 ±0,5 ou 11,5±0,5 por dia). Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando de 20 a 40 kg está entre 0,5 e 12 mg por dia.

[0022] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de

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5/57 palovaroteno administrada a um sujeito pesando de 20 a 40 kg está entre 1,0±0,5 e 4,0±0,5 mg por dia.

[0023] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando de 20 a 40 kg é de 1,5±0,15 mg por dia.

[0024] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando de 20 a 40 kg é de 3,0±0,3 mg por dia.

[0025] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito está entre 0,5 e 15 mg por dia (por exemplo, entre 1 ±0,5, 2±0,5, 3±0,5, 4±0,5, 5±0,5, 6±0,5, 7±0,5, 8±0,5, 9±0,5, 10±0,5, 11 ±0,5, 12±0,5, 13±0,5, 14±0,5 ou 14,5±0,5 por dia). Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando de 40 a 60 kg está entre 0,5 e 15 mg por dia.

[0026] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando de 40 a 60 kg está entre 2±0,5 e 5±0,5 mg por dia.

[0027] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando de 40 a 60 kg é de 2,0±0,2 mg por dia.

[0028] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando de 40 a 60 kg é de 4,0±0,4 mg por dia.

[0029] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito está entre 0,5 e 20 mg por dia (por exemplo, entre 1 ±0,5, 2±0,5, 3±0,5, 4±0,5, 5±0,5, 6±0,5, 7±0,5, 8±0,5, 9±0,5, 10±0,5, 11 ±0,5, 12±0,5, 13±0,5, 14±0,5, 15±0,5, 16±0,5, 17±0,5, 18±0,5,

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19±0,5 ou 19,5±0,5 por dia). Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando mais de 60 kg está entre 0,5 e 20 mg por dia.

[0030] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando mais de 60 kg está entre 2,0±0,5 e 6,0±0,5 por dia.

[0031] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando mais de 60 kg é de 2,5±0,25 mg por dia.

[0032] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, a quantidade de palovaroteno administrada a um sujeito pesando mais de 60 kg é de 5,0±0,5 mg por dia.

[0033] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, o sujeito é uma criança ou um adolescente que não está totalmente crescido. Em algumas modalidades, a criança ou o adolescente não atingiu a maturidade esquelética completa.

[0034] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, o crescimento de osso longo do sujeito é mantido enquanto o sujeito é tratado. Em algumas modalidades, o método descrito aqui não causa qualquer dano à placa de crescimento do sujeito enquanto o sujeito é tratado. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos não interferem com o crescimento de osso normal do sujeito.

[0035] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, o método reduz o nível de proteína morfogênica do osso (BMP) e/ou sinalização de BMP em um pericôndrio (por exemplo, na ranhura de Ranvier do pericôndrio) do sujeito. Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, o método reduz o nível de BMP e/ou sinalização de BMP em uma epífise de um osso do sujeito. Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, o método reduz o nível de

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BMP e/ou sinalização de BMP em uma cartilagem crescida em excesso do sujeito.

[0036] Em algumas modalidades dos aspectos da invenção, o sujeito tem um gene de exostosina mutante (por exemplo, um gene Ext1, Ext2 ou Ext3 mutante).

[0037] Alternativamente, em qualquer dos métodos aqui descritos, palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser substituído por outro agonista do receptor do ácido retinoide (RAR) (por exemplo, um agonista seletivo de RARy ou um agonista seletivo de RARy/β). Muitos agonistas do receptor de ácido retinoide são conhecidos na técnica, bem como método para sua síntese e preparação. Em algumas modalidades, o agonista do receptor de ácido retinoide para uso nos métodos aqui descritos é selecionado daqueles descritos em Bernard et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun. 186:977-983, 1992), Thacher et al. (Curr. Pharm. Des. 6:25-58, 2000), Dallavalle e Zunino (Expert Opin. Ther. Pat. 15:1625-1635, 2005), Alaverez et al. (Expert Opin. Ther. Pat. 21:55-63, 2011), Le Maire et al. (Curr. Top. Med. Chem. 12:505-527, 2012), Marchwicka et al. (Expert Opin. Ther. Pat. 26:957-971, 2016), Patentes US US5231113, US5700836, US5750693, US6090826, US6344463, US6300350, US6331570, US6593359, US6777418, US6828337, US7148245, US7476673, US7807708, US7872026, US8049034, US8163952, US8362082, US8772273 e US8765805, e Publicação de Pedido de Patente US N^Qs US20160250260, US20030092758 e US20070249710, cada uma das quais é incorporada por referência aqui. Os agonistas do receptor de ácido retinoide descritos nas publicações de revistas acima mencionadas, patentes US e publicações de pedidos de patentes US incluem aqueles compostos listados na Tabela A abaixo.

[0038] Em modalidades particulares de qualquer dos métodos aqui descritos, palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser

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8/57 substituído por qualquer um dos Compostos 1-152, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, como listado na Tabela A abaixo.

Tabela A

Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
Bernard et al.	1	0 (também conhecido como CD 436)
Bernard et al.	2	oh (também conhecido como CD1530)
Bernard et al.	3	&çay-“ /x oh (também conhecido como CD666)
Thacher et al.	4	0 OCC^ A (também conhecido como CD367)
Dallavalle e Zunino	5	0 ίΓ^Ί ιΓ^Γ^ι^0Η (também conhecido como CD437)

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
Dallavalle e Zunino	6	o iTVi 0H k-o (também conhecido como MX3350-1)
Dallavalle e Zunino	7	O ΓΤΎ OH (também conhecido como MX2870-1)
Dallavalle e Zunino	8	0 jíXyUÚ (também conhecido como CD2325)
Dallavalle e Zunino	9	0 ôjr1·· (também conhecido como St 1926)
Alaverez et al.	10	Y° o oh^ (também conhecido como acetamida 15)

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
Alaverez et al.	11	Y X 'η Br .N. I N-A o (também conhecido como AC-41848)
Le Maire et al.	12	V ?H H LJLX ορΧΧ^/ΟΗ o (também conhecido como BMS270394)
Le Maire et al.	13	V ?H h YÃX 0 J-XX^OH o (também conhecido como BMS189961)
Le Maire et al.	14	V °H H LJLX ofXX\/Oh o (também conhecido como BMS270395)
Le Maire et al.	15	ho'n ÓXüCÇoh o (também conhecido como BMS185354 ou SR11254)
Le Maire et al.	16	o v ííXXY’·*1'1 XXíX^xOH

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
Le Maire et al.	17	0 - OH
Le Maire et al.	18	0 0 lf<::T^0”x''^
Le Maire et al.	19	\/ rsw^\ ζθ I II J oh
Marchwicka et al.	20	\ ? 0 ° Fxx|^Í|^oh \ - H oh (também conhecido como BMS961)
Marchwicka et al.	21	0 (também conhecido como CD271)
US5231113	22	etil 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2- naftil)tereftalato
US5231113	23	(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2- naftil)hidrogentereftalato
US5231113	24	benzil (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2naftil)tereftalato

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US5700836	25	Ácido p-(E)-2-(3-hexil-5,6,7,8-tetra-hidro- 5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)vinil)benzoico
US5700836	26	Ácido (E)-4-2-(3-Pentil-5,5,8,8-tetrametil- 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)vinyl)benzoico
US5700836	27	Ácido (E)-4-2-(3-Butil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetra-hidro-naftalen-2-il)vinil)benzoico
US5750693, US6090826 e US6344463	28	0 OOr (também conhecido como tazarotena (etil-6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etil]nicotinato ou ácido tazarotênico)
US5750693, US6090826 e US6344463	29	metil 6-[2-(4,4-dimetil-tiocroman-6- il)etil]nicotinato
US5750693, US6090826 e US6344463	30	i-propil 6-[2-(4,4-dimetil-tiocroman-6- il)etil]nicotinato
US5750693, US6090826 e US6344463	31	n-butil 6-[2-(4,4-dimetil-tiocroman-6- il)etil]nicotinato
US7476673	32	KOH

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US7476673	33	K0H
US7476673	34	K0H O
US7476673	35	n'oh
US7476673	36	o
US7476673	37	V f o
US7807708	38	oh (também conhecido como ácido 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietoxi)-4(2-oxopi rrol idi n-1 -il)-[1,1 ';3',1 ]terfenil-4carboxílico)

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US7807708	39	C C|- 0 \^nh li 0H oh (também conhecido como cloridrato de [3-terc-butil-4-carboxi-4'-(3hidroxipropi l)-[1,1 ';3',1 ]terfenil-4-il]dietilamina)
US7807708	40	Ύ0 NH V (também conhecido como ácido 4-(acetiletilamino)-3terc-butil-4'-(3-ciclopropilaminopropil)[1,1 ';3',1 ]terfenil-4-carboxílico)
US7807708	41	v° oh (também conhecido como ácido 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'(3-hidroxipropi l)-[1,1 ';3',1 ]terfenil-4-carboxílico)

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US7807708	42	° ['OH oh (também conhecido como ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(2,3di-hidroxipropil)-[1,1';3',1 ]terfenil-4-carboxílico)
US7807708	43	Ã 0 oh (também conhecido como ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(3hidroxipropi l)-[1,1';3',1 ]terfenil-4-carboxílico)
US7807708	44	oÍh (também conhecido como ácido 3-terc-butil-4'-(2-hidroxietoxi)-4pi rrolidi n-1 -il[1,1';3',1 ]terfenil-4-carboxílico)
US7807708	45	^oh (também conhecido como ácido 3-terc-butil-4'-(3-hidroxipropoxi)4-pi rrolidi n-1 -il[1,1';3',1 ]terfenil-4-carboxílico)

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US7807708	46	C^0H (também conhecido como ácido 3-terc-butil-4'-(4-hidroxibutoxi)-4pi rrolidi n-1 -il[1,1 ';3',1 ]terfenil-4-carboxílico)
US7807708	47	0 ^ΟΗ (também conhecido como ácido 4-dietilamino-4'-(3-hidroxipropoxi)- 3-metil[1,1';3',1]terfenil-4-carboxílico)
US7807708	48	0 ^oh (também conhecido como ácido 4-dietilamino-3-etil-4'(3-hidroxipropoxi)-[1,1 ';3',1 ]terfenil-4carboxílico)

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US7807708	49	''Ί 0 ^oh (também conhecido como ácido 3-terc-butil-4- dietilamino-4'-(2-hidroxipropoxi)- [1,1 ';3',1 ]terfenil-4-carboxílico)
US7807708	50	'Ã 0 oh (também conhecido como ácido 3-terc-butil-4dietilamino-4'-(2-hidroxietoxi)-[1,1 ';3',1 ]terfenil4-carboxílico)
US7807708	51	v° oí·^ (também conhecido como ácido 4-(acetiletilamino)-3-terc-butil-4'(4-hidroxibutoxi)-[1,1 ';3',1 ]terfenil-4carboxílico)

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US7807708	52	0 ^oh (também conhecido como ácido 3-terc-butil-4-dietilamino-4'-(4hidroxibutoxi)-[1,1 ';3',1 ]terfenil-4-carboxílico)
US6300350	53	0 \ / 0 0H í/âíL
US6593359	54	Ácido 6-3-(1 -adamantil)-4-hidroxifenil)-2- naftanoico
US6593359	55	Ácido (E)-4-(1 - hidroxi-1 -(5,6,7,8-tetra-hidro- 5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-2-propenil)benzoico
US6593359	56	Ácido 4-[(E)-2-(3-(1 -adamantil)-4-hidroxifenil)- 1-propenil]benzoico
US6593359	57	Ácido 5’,5’,8’,8’-tetrametil-5’,6’,7’,8’-tetra-hidro- [2,2’]-binaftalenil-6-carboxílico
US6593359	58	Ácido 2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro- naftalen-2-il)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico
US6593359	59	Ácido 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra- hidro- nafto[2,3-b]tiofen-2-il)benzoico
US6593359	60	Ácido 6-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro- naftaleno-2-carbonil)naftaleno-2-carboxílico

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US6593359	61	Ácido 3,7-dimeti 1-7-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9btrimetil-1,4-metano-dibenzofuran-8-il)-2,4,6heptatrienoico
US6593359	62	Ácido 6-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4- metano-dibenzofuran-8-il)-naftaleno-2carboxílico
US6593359	63	Ácido 6-[hidroxi-imino-(5,5,8,8-tetrametil- 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-metil]naftaleno- 2-carboxílico
US6593359	64	Ácido 4-[(6-hidroxi-7-(1 -adamantil)-2- naftil]benzoico, ácido 5-(5,5,8,8-tetrametil5,6,7,8-tetra-hidro-antracen-2-il)-tiofeno-2carboxílico
US6593359	65	Ácido (-)-6-[hidroxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetra-hidro-naftalen-2-il)-metil]-naftaleno-2carboxílico
US6593359	66	Ácido 4-[(2-oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetra-hidro-naftalen-2-il) -etoxi]-benzoico
US6593359	67	Ácido 4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetra-hidro-naftalen-2-il)-acetilamino]-benzoico
US6593359	68	Ácido 4-[2-fluoro-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetra-hidro-naftalen-2-il)-acetilamino]-benzoico, ácido 6-[3-( 1 -adamanti 1-4-(2-hidroxipropil)fenil]2-naftoico

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US6593359	69	Ácido 6-[3-( 1 -adamantil-4-(2,3-di- hidroxipropil)fenil]-2-naftoico
US6593359	70	Ácido 4-[3-hidroxi-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8- tetrametil-2-naftil)-1-propinil]-benzoico
US6593359	71	Ácido 4-[3-oxo-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetra-hidro-naftalen-2-il)-prop-1-inil]benzoico
US6593359	72	Ácido 4-[(3-(1 - meti loiclo-hexi l)-4- hidroxifenil)etenil]-benzoico, ácido 4-[(E)2-(3(1-adamantil)-4-hidroxifenil)-etenil]-benzoico
US6593359	73	Ácido 4-[3-(1 -adamanti l)-4-hidroxif eni leti n il]- benzoico
US6593359	74	Ácido 5-[3-( 1 -adamanti l)-4-hidroxifen ileti nil]-2tiofenocarboxílico
US6593359	75	Ácido 5-[3-( 1 -adamantil)-4-metoxifeniletinil]-2tiofeno-carboxílico
US6593359	76	Ácido 4-[2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)- propenil]benzoico
US6593359	77	Ácido 4-{2-[4-metoxi-3-(1 -metil-ciclo-hexil)fenil]propenilj-benzoico
US6593359	78	Ácido 6-[3-( 1 -adamantil)-4-(3-metoxi-2- hidroxipropil)-fenil]-2-naftóico
US6593359	79	Ácido 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -1 -propinil]benzoico

Petição 870190065943, de 12/07/2019, pág. 27/75

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US6593359	80	Ácido 6-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro- naftalen-2-iloxi)-naftaleno-2-carboxílico
US6593359	81	Ácido 6-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro- naftalen-2-ilsulfanil)-naftaleno-2-carboxílico
US6593359	82	Ácido 4-[2-propoxi-imino-2-(5,5,8,8-tetrametil- 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-acetilamino]benzoico
US6593359	83	Ácido 6-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro- naftalen-2-ilamino)naftaleno-2-carboxílico
US6593359	84	Ácido 1 -metil-4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra- hidroantraceno-2-il)-1 H-pirrol-2-carboxílico
US6593359	85	Ácido 2-metoxi-4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetra-hidro-antracen-2-il)-benzoico
US6593359	86	Ácido 4-[2-noniloxi-imino-2-(5,5,8,8-tetrametil- 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-acetilamino]benzoico
US6593359	87	Ácido (-)-2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-prop1-inil]-benzoico
US6593359	88	Ácido (+)-2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-prop1-inil]-benzoico

Petição 870190065943, de 12/07/2019, pág. 28/75

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US6593359	89	Ácido 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-but1-inil]-benzoico
US6593359	90	Ácido 6-(3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetra-hidro-naftalen-2-iloxi)-naftaleno-2carboxílico
US6593359	91	Ácido 3-[(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil2-nafti l)-2H-1 -benzopiran]-7-carboxílico, ácido 4-[3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-prop-1 inil]-benzoico
US6593359	92	Ácido 4-[3-(5,5,8,8-tetra-metil-5,6,7,8-tetra- hidro-naftalen-2-il)-prop-1-inil]-benzoico
US6593359	93	Ácido 4-[3-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8- tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-salicílico
US6593359	94	Ácido 4-[{3-(1-adamantil)-4-(2- hidroxietil)fenil}etinil]-benzoico
US6593359	95	Ácido 4-[{3-(1 -adamantil)-4-(3-hidroxi- propil)fenil}etinil]-benzoico
US6777418	97	0 ^y^OH ÇCGo

Petição 870190065943, de 12/07/2019, pág. 29/75

23/57

Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US6777418	98	0 y jm^ Μι Ό
US6777418	99	0 y M^ fW N=N CULM
US6777418	100	O Δ/\)η y JM^ •'γΆΖ n^\ ,o UUCnJH' Δ OH
US6777418	101	o ^OH CCG^o
US6777418	102	0 y jm^ QOte
US6777418	103	F O Γιι'01^ y Μι Ή

Petição 870190065943, de 12/07/2019, pág. 30/75

24/57

Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US6777418	104	o, OH ΓΎΎ Ό
US6331570	105	V ?H H f ο ^Ι^Χ,οη ' ' 0
US7148245	106	Ácido 3”-Metil-2’-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetra-hidronaftalen-2-il)-[1,1 ’ :4,1 ”]-terc-fenil-4”carboxílico (Exemplo 41)
US7148245	107	Ácido 3”-hidroxi-2’-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetra-hidronaftalen-2-il)-[1,1 ’ :4,1 ”]-terc-fenil-4”carboxílico (Exemplo 46); e
US7148245	108	Ácido 2”-metoxi-2’-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetra-hidronaftalen-2-il)-[1,1 ’ :4,1 ”]-terc-fenil4”carboxílico (Exemplo 44)
US6828337	109	4-carboxi-fenil éster de ácido 4,4,7,7-tetrametil- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1 H-indeno-2-carboxílico
US6828337	110	Éster 4-carboxi-fenil de ácido 2,4,4,7,7pentametil-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1 H-indeno-2carboxílico
US6828337	111	Éster 4-carboxi-fenil de ácido 2-etil-4,4,7,7- tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1 H-indeno-2- carboxílico

Petição 870190065943, de 12/07/2019, pág. 31/75

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US6828337	112	Éster 4-carboci-fenil de ácido 1,4,4,7,7tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1 Hindeno-2-carboxílico
US6828337	113	Éster 4-carboxi-fenil de ácido 2-benzil-4,4,7,7- tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1 H-indeno-2- carboxílico
US6828337	114	Ácido 4-[2-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1 H-indeno-2-il)-vinil]benzoico
US6828337	115	Ácido 4-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7hexa-hidro-1 H-indeno-2-iletinil)-benzoico
US7872026	116	Ácido 4’-(4-ciclopropilaminobutoxi)-3’-(5,5,8,8tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaft-2-il)bifenil-4carboxílico
US7872026	117	Ácido 4’-(5-ciclopropilaminopentiloxi) -3’- (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaft-2- il)bifenil-4-carboxílico
US7872026	118	Ácido 4’-(5-aminopentiloxi)-3’-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaft-2-il) bifenil-4carboxílico
US7872026	119	Ácido 4’-(2-ciclopropilaminoetoxi)-3’-(5,5,8,8tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaft-2-il)bifenil-4carboxílico

Petição 870190065943, de 12/07/2019, pág. 32/75

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US8049034 e US8362082	120	Ácido 4’-(3-hidroxipropoxi)-3’-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)bifenil4-carboxílico
US8049034 e US8362082	121	Ácido 4’-(4-hidroxibutoxi)-3’-(5,5,8,8-tetrametil- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)bifenil-4carboxílico
US8163952	122	Ácido 4-[(terc-butildietilaminofenil)hidroxiprop- 1 -inil]benzoico
US8163952	123	Ácido 4-{[terc- butil(etilisobutilamino)fenil]hidroxiprop-1 iniljbenzoico
US8163952	124	Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dimetilaminofenil)-3h id roxiprop-1 -inil]benzoico
US8163952	125	Ácido 4-[3-(3-terc-buti l-4-pi rrolidi n-1 -i Ifen i l)-3- h id roxiprop-1 -inil]benzoico
US8163952	126	Ácido 4-[3-(3-terc-buti l-4-piperidi n-1 -ilfenil)-3- h id roxiprop-1 -inil]benzoico
US8163952	127	Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-3hidroxiprop-1 -inil]-2-hidroxibenzoico
US8163952	128	Ácido 4-[3-(3-terc-butil-5-cloro-4- dimetilaminofenil)-3-hidroxiprop-1-inil]benzoico
US8163952	129	Ácido 4-[3-(3-terc-butil-5-cloro-4- dimetilaminofenil)-3-hidroxiprop-1 -inil]-2hidroxibenzoico

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US8163952	130	Ácido 4-[3-(4-dimetilamino-3,5-di-isopropilfenil)- 3-hidroxiprop-1 -i ni l]benzoico
US8163952	131	Ácido 4-[3-(4-dimetilamino-3,5-di-isopropilfenil)- 3-hidroxiprop-1 -inil]-2-hidroxibenzoico
US8163952	132	Ácido 4-[3-(4-dietilamino-3-isopropilfenil)-3h id roxiprop-1 -i n il] benzoico
US8163952	133	Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-3h id roxiprop-1 -i n il] benzoico
US8765805	134	Ácido 4-{3-hidroxi-3-[4-(2-etoxietoxi)-6,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaft-2-il]prop-1 iniljbenzoico
US8765805	135	Ácido 4-{3-hidroxi-3-[4-(2-metoxietoxi)-5,5,8,8tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaft-2-il]prop-1 iniljbenzoico
US20160250260	136	NRX204647 (ácido 4-((1 E,3E)-3-(hidroxiimino)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra- h id ronaftalen-2-i l)prop-1 -en-1 -il)benzoico)
US20160250260	137	ácido all-trans 3-4 dide-hidro retinoico
US20160250260	138	Ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8- tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzoico
US20160250260	139	Ácido 4-(5-metoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetra- hidro-1-benzo[b]oxepin-8-il-etinil)-benzoico
US20160250260	140	Ácido 4-(5-etoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[b]oxepin-8-iletinil)-benzoico

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US20160250260	141	Ácido 4-(5-metil-5-propoximetil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[b]oxepin-8-iletinil)-benzoico
US20160250260	142	Ácido (E)-4-[2-(5-metoximetil-5-propil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[b]oxepin-8-il)-vinil]-benzoico
US20160250260	143	Ácido (E)-4-[2-(5-metoximetil-5-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[b]oxepin-8-il)-vinil]-benzoico
US20160250260	144	Ácido (E)-4-[2-(5-metil-5-propoximetil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[b]oxepin-8-il)-vinil]-benzoico
US20160250260	145	Ácido 4-(5-metoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[b]tiepin-8-iletinil)-benzoico
US20160250260	146	Ácido 4-(5-etoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[b]tiepin-8-iletinil)-benzoico
US20160250260	147	Ácido (E)-4-[2-(5-etoximetil-5-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[b]tiepin-8-il)-vinil]-benzoico
US20160250260	148	Ácido (E)-4-[2-(5-metoximetil-5-propil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[b]tiepin-8-il) -vinil]-benzoico
US20160250260	149	Ácido 4-(4-metoximetil-4-metil-cromano-6iletinil)-benzoico
US20160250260	150	Ácido (E)-4-[2-(4-metoximetil-4-metil-croman-6- il)-vinil]-benzoico
US20030092758	151	Ácido 6-[3-(adamantan-1 -il)-4-(prop-2- iniloxi)fenil]naftaleno-2-carboxílico

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Referência	Composto #	Estrutura e/ou nome do composto
US20030092758	152	Ácido 5-[(E)-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetra- hidronaftaleno-2-il)propenil]tiofeno-2carboxílico

[0039] Em algumas modalidades, o agonista do receptor de ácido retinoide (RAR) utilizado nos métodos aqui descritos tem uma seletividade RAR sobre RXR que é superior a 3 (por exemplo, 3, 4, 5, 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16, 17, 18, 19 ou 20).

[0040] Em algumas modalidades, o agonista do receptor de ácido retinoide utilizado nos métodos aqui descritos tem uma seletividade RARy sobre RARp que está entre 3 e 10 (por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10) e/ou seletividade RARy sobre RARa superior a 10 (por exemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20).

[0041] Em certas modalidades da invenção, o agonista seletivo para RARy tem uma seletividade RAR tal que:

i) a razão de sua EC50 para RARp (EC50rarp) para sua EC50 para RARy (EC50rar_y) está entre 3 e 15, por exemplo, EC50rarp/EC50rar_y para o agonista seletivo para RARy está entre 3 e 15 ou entre 3 e 10 e (ii) a razão de sua EC50 para RARa (ECSOrarq) para sua EC50 para RARy (EC50rary) é maior que 10, por exemplo, EC50RARa/EC50RARy para o agonista seletivo para RAR é maior que 10.

[0042] Métodos para identificar ou avaliar um agonista seletivo para RAR (por exemplo, um agonista seletivo para RARy ou um agonista seletivo para RARy/β) são conhecidos na arte. Por exemplo, a atividade de ligação de um agonista para RARy pode ser avaliada utilizando um ensaio de transativação.

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30/57

Como aqui utilizado, o termo “transativação” se refere à capacidade de um retinoide ativar a transcrição de um gene onde a transcrição do gene é iniciada pela ligação de um ligando ao receptor de ácido retinoico particular sendo testado, por exemplo, RARa, RARp ou RARy. A determinação da capacidade de um composto para transativar um receptor de ácido retinoico pode ser realizada por métodos conhecidos dos versados na técnica. Exemplos de tais métodos são encontrados na técnica, ver, por exemplo, Bernard et al., Biochem. Biophys. fíes. Commun., 186: 977-983, 1992 e Apfel et al., Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89: 7129-7133, 1992. Utilizando o ensaio de transativação, a EC50 de um composto para um receptor de ácido retinoico (por exemplo, RARa, RARp ou RARy) pode ser determinada. EC50 num ensaio de transativação se refere à concentração molar do composto que transativa o receptor de ácido retinoico particular em consideração em 50% da transativação máxima que pode ser obtida com o mesmo composto. A EC50 de um agonista seletivo para RARy para qualquer de RARa ou RARp é de pelo menos 3 vezes mais alta (por exemplo, pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19 ou 20 vezes mais alta) do que a EC50 do mesmo agonista seletivo para RARy no mesmo sistema de ensaio. Em algumas modalidades, a EC50 de um agonista seletivo de RARy para RARa é de pelo menos 10 vezes mais alta (por exemplo, pelo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 vezes mais alta) do que a EC50 do mesmo agonista seletivo de RARy para o RARy no mesmo sistema de ensaio.

[0043] Por exemplo, num ensaio de transativação, as células estavelmente transfectadas com plasmídeos para o gene repórter ERE-pGlob-Luc-SV-Neo (REF) e receptores ER-DBD-puro de RAR (por exemplo, RARa, RAR3 ou RARy) quiméricos. Mediante ligação de agonista, o RAR-ER-DBD quimérico liga ao ERE-pGlob-Luc que controla a transcrição da luciferase (Luc). Métodos semelhantes são descritos na técnica (ver, por exemplo, US20030092758A1, ψ

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31/57 [0081]). Um versado na técnica pode também facilmente determinar se um composto é um agonista de RARy (por exemplo, um agonista seletivo para RARy) medindo afinidades de ligação entre o composto e vários RAR, por exemplo, RARa, RARp e RARy. Afinidades de ligação podem ser determinadas utilizando técnicas convencionais na técnica, por exemplo, ensaio de ligação de radioligando, ressonância de plásmons de superfície, ensaio imunoabsorvente ligado a enzima (ELISA), eletroforese em gel, imunoblots e espectrometria de massa.

[0044] Em algumas modalidades, o agonista do receptor de ácido retinoide (RAR) é um agonista seletivo para RAR tendo uma seletividade para RAR que está entre 3 e 10 (por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10) relativamente aos receptores do receptor retinoides X (RXR). Em algumas modalidades, o agonista de RAR é um agonista seletivo RAR tendo uma seletividade de RAR que é de pelo menos 10 (por exemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20) em relação aos receptores de RXR.

Definições:

[0045] Como usado aqui, o termo “osteocondroma múltiplo” ou “MO” se refere a uma condição ou doença associada à formação de osteocondromas nos ossos, por exemplo, nas extremidades dos ossos longos ou nos ossos chatos. Sujeitos com MO frequentemente carregam uma mutação de perda de função em um gene de exostosina, por exemplo, o gene Ext1, Ext2 ou Ext3. MO também é conhecido como exostoses hereditárias múltiplas (MHE), doença de Bessel-Hagen, aclase diafisária, exostoses cartilaginosas múltiplas, exostose múltipla congênita e osteocondroma múltiplo hereditário (HMO) e tais termos podem ser usados de forma intercambiável.

[0046] Como usado aqui, o termo “osteocondroma”, “osteocondromas”, “exostose”, “exostoses”, “exostose cartilaginosa” ou “exostose osteocartilaginosa” se refere a estruturas ou projeções ósseas ou tipo ósseas

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32/57 formadas de lesões cartilaginosas que ossificaram. Osteocondromas podem se formar na superfície de um osso, mas em alguns casos podem migrar para a diáfise do osso. Em sujeitos com MO, tais estruturas ou projeções ósseas ou tipo ósseas geralmente se formam adjacentes a áreas de crescimento ósseo ativo, por exemplo, perto das placas de crescimento dos ossos. Em algumas modalidades, os osteocondromas podem se formar em ossos longos (por exemplo, em uma extremidade de um osso longo) ou em ossos chatos. Em algumas modalidades, osteocondromas podem se formar em um osso do quadril, uma omoplata, uma costela, um fêmur, uma tíbia, um úmero, uma fibula, um osso pélvico ou uma vértebra. A invenção descreve métodos para inibir a formação de um osteocondroma, reduzir o tamanho de um osteocondroma e retardar o crescimento de um osteocondroma que se forma em um osso de um sujeito com MO.

[0047] Osteocondromas frequentemente causam deformidades do sistema esquelético, tal como baixa estatura, desigualdades no comprimento dos membros, arqueamento dos ossos dos membros, anquiloses e escolioses. Em algumas modalidades, osteocondromas contêm uma capa cartilaginosa se sobrepondo a uma base óssea. Em algumas modalidades, os osteocondromas podem sofrer uma transformação maligna em condrossarcoma metastático.

[0048] Como usada aqui, a frase “inibindo a formação de um osteocondroma” se refere à inibição da formação de um osteocondroma em um sujeito com MO, por exemplo, um sujeito com MO que já desenvolveu um ou mais osteocondromas, ou um sujeito com MO que não desenvolveu quaisquer osteocondromas. A inibição da formação de um osteocondroma inclui reduzir em pelo menos 5%, 10%, 20% ou 50% o número de osteocondromas formados em sujeitos sofrendo um tratamento da invenção em relação a sujeitos não tratados.

[0049] Como usada aqui, a frase “reduzir o tamanho de um osteocondroma” se

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33/57 refere a reduzir o tamanho de um osteocondroma já existente e/ou reduzir o tamanho médio de osteocondromas em um sujeito com MO com uma série de osteocondromas existentes. Reduzir o tamanho de um osteocondroma inclui reduzir em pelo menos 5%, 10%, 20% ou 50% o tamanho de um osteocondroma, ou reduzir o tamanho médio dos osteocondromas em um sujeito em pelo menos 5%, 10%, 20% ou 50%, em sujeitos sofrendo um tratamento da invenção em relação a sujeitos não tratados.

[0050] Como usada aqui, a frase “retardar o crescimento de um osteocondroma” se refere a retardar ou interromper o crescimento de um osteocondroma já existente em um sujeito com MO. Diminuir o crescimento de um osteocondroma inclui reduzir o crescimento de um osteocondroma em pelo menos 5%, 10%, 20% ou 50% em sujeitos sofrendo um tratamento da invenção em relação a sujeitos não tratados.

[0051] Os métodos aqui descritos podem reduzir o número de osteocondromas formados (por exemplo, o número de osteocondromas formados em um ou mais ossos em um sujeito com MO), ou o número de sítios nos quais um osteocondroma é formado (por exemplo, o número de ossos que têm pelo menos um osteocondroma num sujeito com MO), num sujeito tratado com palovaroteno com MO durante um dado período de tempo em relação a um sujeito não tratado com MO ao longo do mesmo período de tempo. Os métodos aqui descritos podem melhorar ou inibir deformações ósseas e/ou outras complicações no sujeito, por exemplo, deformação articular, mobilidade limitada ou amplitude de movimento, baixa estatura, desigualdades no comprimento dos membros, ossos arqueados, osteoartrite, dor, anquiloses, escolioses, aprisionamento de vasos sanguíneos, nervos e/ou tendões e compressão da medula espinhal.

[0052] Como usado aqui, o termo “hiperplasia de cartilagem” se refere a um crescimento excessivo ou ampliação da cartilagem. A frase “redução da

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34/57 hiperplasia da cartilagem” se refere à redução no tamanho ou na espessura da cartilagem crescida excessivamente ou ampliada.

[0053] Como usado aqui, o termo “cartilagem crescida excessivamente” se refere a uma cartilagem que cresceu ou se desenvolveu para ser maior que seu tamanho normal.

[0054] Como usado aqui, o termo “totalmente crescido” é usado para descrever uma pessoa ou um animal que está completamente amadurecido e não está mais se desenvolvendo ou crescendo. Quando uma pessoa está totalmente crescida, ele ou ela alcançou seu crescimento ou desenvolvimento natural total. [0055] Como usado aqui, o termo “maturidade esquelética” se refere ao grau de maturação dos ossos de uma pessoa. Os ossos de uma pessoa mudam de tamanho e forma à medida que a pessoa cresce da vida fetal até a infância, puberdade e termina o crescimento como um adulto. Maturidade esquelética completa é usada para descrever a maturação completa dos ossos de uma pessoa quando os ossos atingiram seu crescimento natural completo e pararam de crescer. Uma pessoa não alcançou ou atingiu a maturidade esquelética completa se seus ossos ainda estão crescendo.

[0056] Como usado aqui, o termo “crescimento de osso normal” se refere ao crescimento (por exemplo, aumento no tamanho) dos ossos de uma pessoa durante o curso normal do desenvolvimento fisiológico natural da pessoa à medida que a pessoa amadurece de um bebê ou uma criança até um adulto.

[0057] Como aqui utilizado, o termo “agonista seletivo do receptor de ácido retinoico (RAR)” ou “agonista de RAR” se refere a um composto que liga seletivamente (por exemplo, ativa ou agoniza) um RAR (por exemplo, RARa, RARp ou RARy) em relação a um receptor de retinoide X (RXR) (por exemplo, RXRa, RXRp ou RXRy) (por exemplo, seletividade de RAR sobre RXR) e promove a ativação de RAR. Os agonistas de RAR ligam o RAR a concentrações significativamente mais baixas (por exemplo, EC50 mais baixa) que ao RXR. Em algumas modalidades, um agonista

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35/57 de RAR exibe uma seletividade superior a três vezes (por exemplo, superior a 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 vezes de seletividade) para o RAR do que para o RXR.

[0058] Como aqui utilizado, o termo “agonista seletivo para RARy” ou “agonista de RARy” se refere a um composto que liga seletivamente (por exemplo, ativa ou agoniza) o RARy em relação ao RARa ou RARp (por exemplo, seletividade de RARy sobre seletividade de RARy sobre seletividade RARa) e promove ativação de RARy. Agonistas de RARy ligam ao RARy a concentrações significativamente mais baixas (por exemplo, EC50 mais baixa) do que ao RARa ou ao RARp. Em algumas modalidades, um agonista para RARy exibe uma seletividade maior que 3 vezes (por exemplo, seletividade maior que 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ou 10 vezes) para o RARy do que para o RARa ou o RARp. Em algumas modalidades, um agonista para RARy exibe uma seletividade maior que 3 vezes (por exemplo, seletividade maior que 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 vezes) para o RARy do que para o RARp. Em algumas modalidades, um agonista de RARy exibe uma seletividade superior a 10 vezes (por exemplo, seletividade superior a 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100 vezes), para o RARy do que para o RARa.

[0059] Como aqui utilizado, o termo “agonista seletivo para RARy/β” ou “agonista para RARy/β” se refere a um composto que liga seletivamente (por exemplo, ativa ou agoniza) o RARy e ο ΡΑΡβ em relação ao RARa (por exemplo, seletividade de RARy sobre RARa e seletividade de ΡΑΡβ sobre RARa) e promove a ativação de RARy e ΡΑΡβ. Agonistas para RARy/β ligam ao RARy e ao ΡΑΡβ a concentrações significativamente mais baixas (por exemplo, EC50 mais baixa) que ao RARa. Em algumas modalidades, um agonista para RARy/β exibe uma seletividade superior a três vezes (por exemplo, seletividade superior a 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 vezes) para o RARy que para o RARa e uma seletividade superior a 3 vezes (por exemplo,

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36/57 seletividade superior a 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 vezes) para o RARp do que para o RARa.

[0060] Como aqui utilizado, o termo “seletividade de RAR sobre RXR” é definido como a razão da EC50 de um composto para o RXR para a EC50 do composto para o RAR (por exemplo, EC50rxr/EC50rar).

[0061] Como aqui utilizado, o termo “seletividade de RARy sobre RARP” é definido como a razão da EC50 de um composto para o RARp e a EC50 do composto para o RARy (por exemplo, EC50rarp/EC50rar_y). Em algumas modalidades, o agonista seletivo para RARy tem uma EC50rarp/EC50rar_y entre 3 e 15 ou entre 3 e 10.

[0062] Como aqui utilizado, o termo “seletividade de RARy sobre RARa” é definido como a razão da EC50 de um composto para o RARa para a EC50 do composto para o RARy (por exemplo, EC50RARa/EC50RAR_Y).

[0063] Como aqui utilizado, o termo “seletividade de RARp sobre RARa” é definido como a razão da EC50 de um composto para o RARa para a EC50 do composto para o RARp (por exemplo, ECSOraro/ECSOrarp). Em algumas modalidades da invenção, o agonista seletivo para RARy tem uma EC50raro/EC50rarp superior a 10.

[0064] Em algumas modalidades, em qualquer uma das razões de seletividade descritas acima (por exemplo, EC50rxr/EC50rar, EC50rarp/EC50rar_y, EC50raro/EC50rar_y e ECõOraro/ECõOrarp), a razão de seletividade pode ser maior que 3 (por exemplo, superior a 3, 4, 5, 6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20).

[0065] Em algumas modalidades da invenção, o agonista seletivo para RARy/β tem uma EC50rarp/EC50rar_y entre 3 e 15 ou entre 3 e 10 e uma EC50raro/EC50rarp superior a 10.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0066] FIG. 1 é um gráfico mostrando o efeito do tratamento com palovaroteno

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37/57 no número total de osteocondromas (OCs) por coloração esquelética de montagem total de azul alcian nos ossos das costelas em camundongos Fsp1Ext1^CKO.

[0067] FIG. 2 é um gráfico mostrando o efeito do tratamento com palovaroteno no número de OCs por coloração esquelética de montagem total de azul alcian por cada um dos 24 ossos de costela em camundongos Fsp1 -Ext1^CKO.

[0068] FIG. 3 um gráfico mostrando o efeito do tratamento com palovaroteno no comprimento cabeça-nádega em camundongos Fsp1-Ext1^CKO.

[0069] FIG. 4 é uma série de gráficos mostrando a dose-resposta do tratamento com palovaroteno na ocorrência de OCs em ossos de costela (esquerda) e ossos de membros (direita) em camundongos Fsp1-Ext1^CKO.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0070] A invenção apresenta métodos para inibir a formação de um osteocondroma, reduzir o tamanho de um osteocondroma e desacelerar o crescimento de um osteocondroma em um sujeito com osteocondroma múltiplo (MO) administrando ao sujeito palovaroteno (também conhecido como R667). Os métodos aqui descritos também podem melhorar complicações associadas à formação e crescimento de osteocondroma em um sujeito com MO.

I. Osteocondroma Múltiplo (MO) [0071] Osteocondroma múltiplo (MO) é uma doença genética caracterizada pelo desenvolvimento de osteocondromas que são estruturas ou projeções ósseas ou tipo ósseas formadas a partir de lesões cartilaginosas que ossificam. Osteocondromas podem se formar na superfície de um osso. Em algumas modalidades, os osteocondromas se originam da placa de crescimento. Osteocondromas tipicamente não estão presentes no nascimento, mas uma grande porcentagem de indivíduos com OM desenvolve osteocondromas visíveis aos cinco anos de idade e são frequentemente diagnosticados aos dez anos de idade. A análise de ligação genética identificou três genes como

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38/57 estado associados a MO: Ext1, localizado no cromossomo 8q24.1, Ext2, localizado no cromossomo 11p11, e Ext3 ligado ao cromossomo 19p. Foi estabelecido que EXT1 e EXT2 codificam conjuntamente uma glicosiltransferase essencial para síntese do sulfato de heparano. Sulfato de heparano é um polissacarídeo linear altamente sulfatado com uma espinha dorsal de resíduos de N-acetilglucosamina (GlcNAc) e ácido glucurônico (GlcA) alternados. As proteínas EXT1 e EXT2 formam um complexo oligomérico que catalisa a copolimerização dos resíduos GlcNAc e GlcA, desse modo alongando a espinha dorsal do sulfato de heparano. MO também é conhecido como exostoses hereditárias múltiplas (MHE), doença de Bessel-Hagen, aclase diafisária, exostoses cartilaginosas múltiplas, exostose múltipla congênita e osteocondroma múltiplo hereditário (HMO) e tais termos podem ser usados de forma intercambiável.

[0072] Qualquer articulação ou osso no corpo pode ser afetado por MO. Nos sujeitos com MO, osteocondromas frequentemente se formam adjacentes a áreas de crescimento ósseo ativo, por exemplo, perto das placas de crescimento de ossos. Em algumas modalidades, os osteocondromas podem se formar em ossos longos (por exemplo, em uma extremidade de um osso longo) ou em ossos chatos. Em algumas modalidades, osteocondromas podem se formar em um osso do quadril, uma omoplata, uma costela, um fêmur, uma tíbia, um úmero, uma fibula, um osso pélvico ou uma vértebra. Em algumas modalidades, osteocondromas contêm uma capa cartilaginosa se sobrepondo a uma base óssea. Em algumas modalidades, osteocondromas podem migrar da superfície de um osso para a diáfise do osso. Em algumas modalidades, os osteocondromas se originam da placa de crescimento. O número de osteocondromas e os ossos nos quais eles se formam podem variar grandemente dentre os indivíduos afetados. Os métodos descritos aqui visam inibir a formação, reduzir o tamanho e retardar o crescimento de todos os tipos

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39/57 de osteocondromas que se formam e crescem em um sujeito com MO. Métodos da invenção podem ser avaliados como descrito no Exemplo 1.

[0073] Osteocondromas frequentemente causam deformidades do sistema esquelético, tal como baixa estatura, desigualdades no comprimento dos membros, arqueamento dos ossos dos membros, anquiloses e escolioses. Em algumas modalidades, os osteocondromas podem sofrer uma transformação maligna em condrossarcoma metastático. Em algumas modalidades, sujeitos tendo um gene mutante associado a MO (por exemplo, um gene Ext1, Ext2 ou Ext3 mutante) não têm formação de osteocondroma.

II. Métodos da Invenção [0074] Os métodos aqui descritos incluem administrar a um sujeito com MO uma quantidade terapeuticamente eficaz de palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para inibir a formação, reduzir o tamanho e retardar o crescimento de um osteocondroma no sujeito. Os métodos aqui descritos também reduzem hiperplasia de cartilagem num sujeito com MO administrando ao sujeito palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, numa quantidade eficaz para reduzir a hiperplasia de cartilagem. Palovaroteno (ácido 4-[(1 E)-2-[5,6,7,8-Tetra-hidro-5,5,8,8tetrametil-3-(1 H-pirazol-1 -il metil)-2-naftalen il]-eteni l]-benzoico, também conhecido como R667) é um agonista seletivo do receptor de ácido retinoico gama/beta (RARy/β) tendo a estrutura:

OH

O [0075] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos inibem a formação, reduzem o tamanho e retardam o crescimento de um

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40/57 osteocondroma formado adjacente a áreas de crescimento ósseo ativas, por exemplo, perto das placas de crescimento dos ossos. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos inibem a formação, reduzem o tamanho e retardam o crescimento de um osteocondroma formado em ossos longos (por exemplo, em uma extremidade de um osso longo) ou em ossos chatos. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos inibem a formação, reduzem o tamanho e retardam o crescimento de um osteocondroma formado num osso de quadril, uma omoplata, uma costela, um fêmur, uma tíbia, um úmero, uma fibula, um osso pélvico ou uma vértebra de um sujeito com MO. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos inibem a formação, reduzem o tamanho e retardam o crescimento de um osteocondroma formado em um pericôndrio de um sujeito com MO. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos inibem a formação, reduzem o tamanho e retardam o crescimento de um osteocondroma formado na ranhura de Ranvier do pericôndrio de um sujeito com MO. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos inibem a formação, reduzem o tamanho e retardam o crescimento de um osteocondroma formado em uma epífise de um osso de um sujeito com MO.

[0076] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos inibem a formação, reduzem o tamanho e retardam o crescimento de um osteocondroma que contém uma capa cartilaginosa sobrejacente a uma base óssea. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos inibem a formação, reduzem o tamanho e retardam o crescimento de um osteocondroma que migrou da superfície de um osso para a diáfise do osso. Os métodos descritos aqui visam inibir a formação, reduzir o tamanho e retardar o crescimento de todos os tipos de osteocondromas que se formam e crescem em um sujeito com MO.

[0077] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos reduzem ou

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41/57 retardam o crescimento de um ou mais osteocondromas já existentes em um sujeito com MO. Em algumas modalidades, os métodos reduzem o tamanho de um ou mais osteocondromas já existentes em um sujeito com MO. Em algumas modalidades, os métodos reduzem o tamanho médio de osteocondromas múltiplos em um sujeito com MO. Além disso, os métodos aqui descritos podem inibir a formação de quaisquer novos osteocondromas em um sujeito com MO.

[0078] Em algumas modalidades, palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado a um sujeito tendo uma mutação genética associada a MO (por exemplo, um gene Ext1, Ext2 ou Ext3 mutante) e que desenvolveu um ou mais osteocondromas. Em outras modalidades, palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado a um sujeito tendo uma mutação genética associada a MO (por exemplo, um gene Ext1, Ext2 ou Ext3 mutante) e que não desenvolveu quaisquer osteocondromas.

[0079] Os métodos da invenção podem reduzir o número de osteocondromas que se formam (por exemplo, número de osteocondromas formados em ossos das costelas), ou o número de locais nos quais um osteocondroma é formado (por exemplo, número de ossos das costelas mostrando pelo menos um osteocondroma; ver Exemplo 1). Por exemplo, como mostrado no Exemplo 1, o número total médio de osteocondromas nos ossos das costelas foi significativamente mais baixo em camundongos Fsp1-Ext1^CKO tratados com palovaroteno (modelo de camundongo de MO) do que nos camundongos tratados com veículo. O Exemplo 1 também mostra que o número de ossos das costelas mostrando pelo menos um osteocondroma é significativamente mais baixo em camundongos tratados com palovaroteno do que em camundongos tratados com veículo.

[0080] Os métodos aqui descritos também reduzem hiperplasia de cartilagem

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42/57 ou cartilagem excessivamente crescida num sujeito com MO administrando ao sujeito palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, numa quantidade eficaz para reduzir a hiperplasia de cartilagem ou cartilagem excessivamente crescida.

[0081] Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o sujeito com MO que é tratado por qualquer dos métodos é uma criança ou um adolescente que não está completamente crescido. Em algumas modalidades, a criança ou o adolescente não atingiu a maturidade esquelética.

[0082] Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o crescimento de osso longo do sujeito é mantido e não é afetado pelo tratamento enquanto o sujeito é tratado.

[0083] Em algumas modalidades, o método descrito aqui não causa qualquer dano à placa de crescimento do sujeito enquanto o sujeito é tratado.

[0084] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos não interferem com o crescimento de osso normal do sujeito.

[0085] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos podem reduzir o nível de proteína morfogênica óssea (BMP) e/ou a sinalização de BMP num pericôndrio de um sujeito com MO. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos podem reduzir o nível de BMP e/ou a sinalização de BMP na ranhura de Ranvier do pericôndrio de um sujeito com MO. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos podem reduzir o nível de BMP e/ou a sinalização de BMP numa epífise de um osso de um sujeito com MO. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos podem reduzir o nível de BMP e/ou a sinalização de BMP numa cartilagem excessivamente crescida do sujeito.

[0086] Os métodos aqui descritos também podem melhorar ou inibir deformações ósseas e/ou outras complicações no sujeito, por exemplo, deformação articular, mobilidade limitada ou amplitude de movimento, baixa

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43/57 estatura, desigualdades no comprimento dos membros, ossos arqueados, osteoartrite, dor, anquiloses, escolioses, aprisionamento de vasos sanguíneos, nervos e/ou tendões e compressão da medula espinhal.

III. Composição e Formulação Farmacêuticas [0087] Para administração a um sujeito, palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser fornecido em composições farmaceuticamente aceitáveis. Estas composições farmaceuticamente aceitáveis incluem palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais transportadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração em forma sólida ou líquida.

[0088] O palovaroteno pode ser administrado em forma neutra (isto é, a base livre ou a forma neutra zwitteriônica). Opcionalmente, palovaroteno pode ser administrado como um sal farmaceuticamente aceitável, tal como sais de adição de ácido não tóxico ou complexos de metal que são comumente usados na indústria farmacêutica. Exemplos de sais de adição de ácido que poderíam ser usados nos métodos da invenção incluem ácidos orgânicos, tal como ácido acético, láctico, pamoico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, palmítico, subérico, salicílico, tartárico, metanossulfônico, toluenossulfônico ou ácidos trifluoroacéticos ou semelhantes; ácidos poliméricos, tal como ácido tânico, carboximetil celulose ou semelhantes; e ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico ou semelhantes. Complexos de metal que podem ser usados nos métodos da invenção incluem cálcio, zinco e ferro, dentre outros.

[0089] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica incluindo palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é preparada para administração oral. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica é formulada combinando palovaroteno, ou um sal

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44/57 farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um ou mais transportadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tais transportadores e excipientes permitem que a composição farmacêutica seja formulada como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas e suspensões, para ingestão oral por um sujeito.

[0090] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas para uso oral são obtidas misturando palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais transportadores e excipientes. Transportadores e excipientes adequados incluem, mas sem limitação, enchimentos, tal como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, tal como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, sódio carboximetilcelulose e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Em algumas modalidades, essa mistura é opcionalmente moída e auxiliares são opcionalmente adicionados. Em algumas modalidades, composições farmacêuticas são formadas para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Em algumas modalidades, são adicionados agentes desintegrantes (por exemplo, polivinil pirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio).

[0091] Quando palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmente, uma composição farmacêutica contendo palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode estar na forma de dosagem unitária (por exemplo, forma de dosagem unitária líquida ou sólida). A concentração e/ou quantidade de palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na formulação pode variar dependendo, por exemplo, da dosagem de palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a ser administrada e da frequência de administração.

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45/57 [0092] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica incluindo palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é preparada para administração à pele do sujeito como um emoliente.

IV. Terapia e Dosagem [0093] Em algumas modalidades, palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um ou mais outros agentes farmacêuticos. Em algumas modalidades, esses um ou mais outros agentes farmacêuticos são destinados a tratar MO. Em algumas modalidades, esses um ou mais outros agentes farmacêuticos são destinados a tratar uma doença ou condição que não MO. Em algumas modalidades, esses um ou mais outros agentes farmacêuticos são destinados a tratar um efeito indesejado de palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais outros agentes farmacêuticos são administrados ao mesmo tempo. Em algumas modalidades, palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais outros agentes farmacêuticos são administrados em tempos diferentes. Por exemplo, palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em primeiro lugar, seguido pela administração de um ou mais outros agentes farmacêuticos. Em algumas modalidades, um ou mais outros agentes farmacêuticos podem ser administrados em primeiro lugar, seguidos pela administração de palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais outros agentes farmacêuticos são preparados juntos em uma única formulação. Em algumas modalidades, palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais outros agentes farmacêuticos são preparados separadamente.

[0094] Em algumas modalidades, palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente

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46/57 aceitável do mesmo, é administrado na forma de uma dosagem unitária (por exemplo, comprimido, cápsula, etc.). Em algumas modalidades, palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado numa dose entre 0,5 e 20 mg (por exemplo, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5 ou 20 mg).

[0095] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 5 a 20 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 0,5 e 9 mg por dia (por exemplo, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5 ou 9 mg por dia).

[0096] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 5 a 20 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 1,0±0,5 e 3,0±0,5 mg por dia.

[0097] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 5 a 20 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 1,0±0,5 e 3,0±0,5 mg por dia.

[0098] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 5 a 20 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 1,0 mg por dia.

[0099] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 5 a 20 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 1,0 mg por dia.

[00100] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 5 a 20 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 2,5 mg por dia.

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47/57 [00101] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 5 a 20 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 2,5 mg por dia.

[00102] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 5 a 20 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 0,5 e 9 mg por dia (por exemplo, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5 ou 9 mg por dia).

[00103] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 10 a 20 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 1,0±0,5 e 3,0±0,5 mg por dia.

[00104] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 10 a 20 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 1,0±0,5 e 3,0±0,5 mg por dia.

[00105] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 10 a 20 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 1,0 mg por dia.

[00106] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 10 a 20 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 1,0 mg por dia.

[00107] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 10 a 20 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 2,5 mg por dia.

[00108] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 10 a 20 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 2,5 mg por dia.

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48/57 [00109] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 20 a 40 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 0,5 e 12 mg por dia (por exemplo, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9,

9,5, 10, 10,5, 11, 11,5 ou 12 mg por dia).

[00110] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 20 a 40 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 1,0±0,5 e 4,0±0,5 mg por dia.

[00111] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 20 a 40 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 1,5 mg por dia.

[00112] Em uma modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 20 a 40 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 3,0 mg por dia.

[00113] Em outra modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 40 a 60 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 0,5 e 15 mg por dia (por exemplo, 0.5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9,

9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5 ou 15 mg perdia).

[00114] Em outra modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 40 a 60 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 2±0,5 e 5±0,5 mg por dia.

[00115] Em outra modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando 40 a 60 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 2,0 mg por dia.

[00116] Em outra modalidade, um sujeito diagnosticado como tendo MO e

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49/57 pesando 40 a 60 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 4,0 mg por dia. [00117] Em uma modalidade adicional, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando mais de 60 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 0,5 e 20 mg por dia (por exemplo, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5.5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9,

9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5 ou 20 mg por dia).

[00118] Em uma modalidade adicional, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando mais de 60 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose entre 2±0,5 e 6±0,5 mg por dia.

[00119] Em uma modalidade adicional, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando mais de 60 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose de 2,5 mg por dia.

[00120] Em uma modalidade adicional, um sujeito diagnosticado como tendo MO e pesando mais de 60 kg é administrado com palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dose de 5,0 mg por dia.

[00121 ] Em algumas modalidades, a dose pode ser administrada uma vez por dia. Em algumas modalidades, a dose pode ser administrada mais de uma vez por dia (por exemplo, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia) em intervalos (por exemplo, uma vez a cada 4-8 horas, por exemplo, uma vez a cada 4, 5, 6, 7 ou 8 horas). Em algumas modalidades, a dose pode ser administrada uma vez a cada dois a dez dias (por exemplo, uma vez a cada dois dias, uma vez a cada três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias, uma vez a cada sete dias, uma vez a cada oito dias, uma vez a cada nove dias, ou uma vez a cada dez dias). Em algumas modalidades, a quantidade de palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do

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50/57 mesmo, administrada ao sujeito pode aumentar ou diminuir de uma dose para a seguinte. Em algumas modalidades, o palovaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado ao sujeito com MO durante o tempo necessário para sustentar o efeito desejado.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Efeitos de palovaroteno em osteocondromas em um modelo de camundongo de MO [00122] Knock-out condicional (CKO) bialélico de Ext1 usando um transgene Cre conduzido por um promotor Fsp1 (FSP1-Ext1^CKO) em camundongos conduz à formação de fenótipos característicos de MO. A expressão de Fsp1 em osso em desenvolvimento é restrita ao pericôndrio e ao periósteo. A deleção de Ext1 dirigida a pericôndrio em camundongos causa osteocondromatogênese em ossos longos, vértebras e costelas. Camundongos FK1-Ext1^CKO parecem normais ao nascimento, apresentam deformidade óssea suave por P (dias pós-natal) 28 e têm vida útil normal. Nestes camundongos, protrusões ósseas consistindo em tuberosidades ósseas com uma capa de cartilagem são detectáveis pela primeira vez após P14. Estas protusões são consistentes com as características histológicas de osteocondromas em MO humano. Pelo P28, todos os animais desenvolvem osteocondromas múltiplos que podem ser prontamente observados em preparações esqueléticas de montagem total. Este fenótipo suporta a relevância do camundongo Fsp1Ext1^CKO como um modelo pré-clínico de MO. Ele também mimetiza os resultados observados num modelo de camundongo previamente desenvolvido de MO, os camundongos Ccl2a1-Ext1^CKO.

[00123] O efeito terapêutico de palovaroteno em MO foi testado no modelo de camundongo Fsp1-Ext1^CKO. Os camundongos CKO foram tratados com palovaroteno (1,05 mg/kg) ou veículo por gavagem oral diariamente. O tratamento foi iniciado no dia 14 pós-parto e continuou diariamente por 4

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51/57 semanas. O efeito de palovaroteno na formação de osteocondromas (OCs) no modelo de camundongo foi avaliado usando preparação esquelética de montagem total. No final do tratamento, os camundongos foram eutanizados por inalação de CO2 e as carcaças foram evisceradas e fixadas em etanol a 95% durante a noite. As preparações foram coradas com azul alcian por 3 dias, enxaguadas com etanol a 95% e incubadas em KOH a 2% por 1-2 dias. As preparações coradas foram limpas em glicerol 20%/KOH 1% por 14 dias e transferidas para glicerol 50%/etanol 50% para fotografia e armazenamento. Por exame sob um microscópio de dissecação, uma protuberância azul alcianpositiva que era claramente distinguível foi considerada como um OC. OCs foram identificados e contados em cada um dos ossos de 24 costelas de cada camundongo.

[00124] A soma destas contagens (número total de OCs nos ossos das costelas) e a ocorrência média de resposta (número de ossos das costelas não mostrando nenhum OCs versus número de ossos das costelas mostrando pelo menos um OC) foram relatadas para cada grupo de tratamento.

[00125] Em camundongos Fsp1-Ext1^CKO tratados com veículo (n=3), 100% dos animais apresentaram presença de OCs em todos os ossos das costelas após 4 semanas de tratamento. Em camundongos Fsp1-Ext1^CKO tratados com veículo, 0 número total médio de OCs nos ossos das costelas foi significativamente maior que em camundongos Fsp1-Ext1^CKO tratados com palovaroteno (n=9), como apresentado na Tabela 1 e na FIG. 1. Os resultados mostraram que 0 tratamento de palovaroteno reduziu 0 número total de OCs por osso de costela e preveniu a formação de OCs em camundongos FSP1Ext1^CKO: nenhum OCs foi observado em alguns dos ossos das costelas em camundongos tratados com palovaroteno em comparação com camundongos tratados com veículo nos quais todos os ossos das costelas mostraram pelo menos um OC (FIG. 2). A comparação da ocorrência média de resposta

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52/57 (número de ossos das costelas não mostrando nenhum OCs versus número de ossos das costelas mostrando pelo menos um OC) usando o teste exato de Fisher sugeriu que a diferença entre o tratamento com palovaroteno e o tratamento com veículo é estatisticamente significativa (p=0,0039, Tabela 2). Em conjunto, estes resultados sugerem potenciais efeitos terapêuticos benéficos de palovaroteno em camundongos FK1-Ext1^CKO, um modelo de camundongo de MO.

Tabela 1: Média e 95% de Cl do número total de OCs por coloração esquelética de montagem total de azul alcian nos ossos das costelas em camundongos Fsp1-Ext1^CKO tratados com palovaroteno e veículo

N2 de camundongos FK1-Ext1CKO	Tratamento	Número total de OCs nos ossos das costelas Média (95% Cl)
9	Palovaroteno (1,05 mg/kg por dia x 28 dias)	28,33 (23,23-33,43)
3	Veículo (diariamente x 28 dias)	147,3 (99,27-195,4)

Tabela 2: Ocorrência média das respostas (número de ossos das costelas não mostrando nenhum OC vs. número de ossos das costelas mostrando pelo menos um OC) em camundongos Fsp1-Ext1^CKO tratados com palovaroteno e veículo

Tratamento	Resultado
Número de ossos das costelas mostrando pelo menos um OC	Número de ossos das costelas não mostrando nenhum OC

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53/57

Palovaroteno (1,05 mg/kg por dia x 28 dias)	16	8
Veículo (diariamente x 28 dias)	24	0

Exemplo 2 - Efeitos de palovaroteno no comprimento da cabeça-nádega em um modelo de camundongo de MO [00126] Comprimento cabeça-nádega, definido como comprimento do corpo do camundongo do focinho à base da cauda, foi medido usando uma régua em camundongos Fsp1-Ext1CKO tratados com veículo e palovaroteno e ninhadas tipo selvagem (WT) não tratadas na linha de base (Dia de Estudo 1) e 3 e 4 semanas pós-iniciação do tratamento com palovaroteno (Dia de Estudo 21 e 28, respectivamente). Como mostra a FIG. 3, o tratamento com palovaroteno não teve nenhum efeito no comprimento cabeça-nádega após 4 semanas de tratamento oral diário em camundongos Fsp1-Ext1CKO em comparação com controles de veículo.

[00127] Em resumo, como mostrado pelos Exemplos, o tratamento com palovaroteno foi capaz de manter crescimento de osso longo e não interferiu com o crescimento ósseo normal no animal. Além disso, o tratamento com palovaroteno reduziu o número e o tamanho dos osteocondromas observados. Observamos também que os animais exibiram hiperplasia de cartilagem reduzida.

Exemplo 3 - Dose Resposta de Palovaroteno para Inibir Formação de OC em Camundongos Fsp1-Ext1^cko [00128] Dados farmacológicos não clínicos: a camundongos Fsp1ExtlCKO foram administradas três doses de palovaroteno (0,269 mg/kg [baixa], 0,882 mg/kg [média] ou 1,764 mg/kg [alta]) por 28 dias consecutivos começando o tratamento no Dia 14 pós-parto (coorte P14), ou por 21 dias

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54/57 consecutivos começando no Dia 21 pós-parto (coorte P21). Palovaroteno inibiu a ocorrência de OCs de uma maneira dependente da dose em comparação com controles de veículo. Maior eficácia foi observada com dosagem mais precoce e mais longa na coorte P14 em comparação com a coorte P21.

[00129] Para determinar a resposta à exposição à dose, a exposição neste estudo foi extrapolada com base nos dados farmacocinéticos obtidos de camundongos tipo selvagem (WT) adultos com a suposição de que a farmacocinética em camundongos WT adultos é semelhante a camundongos Fsp1 -Ext 1 CKO juvenis.

[00130] PVO foi eficaz num modelo de camundongo em níveis de exposição correspondentes; exposição em EC50 para % de diminuições em OCs nos ossos das costelas variou de 57 ng»h/mL a 173 ng»h/mL em camundongos Fsp1-Ext 1cko juvenis.

[00131 ] Os dados (a diminuição percentual no total de OCs nos ossos das costelas e dos membros) são apresentados em função da exposição extrapolada na Figura 4. A EC50 na AUC o-24h identificada para a coorte P14 foi de 57-62 ng*h/mL e para a coorte P21 foi de 125-173 ng*h/mL).

Exemplo 4 - Efeitos de palovaroteno no comprimento cabeça-nádega em um modelo de camundongo de MO [00132] A modelagem farmacocinética foi realizada para determinar as doses adequadas ajustadas ao peso para sujeitos pediátricos que forneceríam exposição semelhante a adultos recebendo 2,5 ou 5,0 mg de palovaroteno. As predições de AUC e Cmax para o peso corporal estão resumidas na Tabela 3.

Tabela 3. Grupos de Dosagem Ajustada ao Peso com base em Parâmetros Farmacocinéticos Projetados

10 a <20 kg	>20 a 40 kg	>40 a 60 kg	>60 a 80 kg
2,5	1,0	3,0	1,5	4,0	2,0	5,0	2,5
mg	mg	mg	mg	mg	mg	mg	mg

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AUCo-24h	211-	214-	107-	235-	118-	231 -	115-
(írng/mL )	227	85-91 252	126	285	143	294	147

Cmax

34-37

14-15 36-41

18-21

40-48

20-24

40-50

20-25 (ng/mL) [00133] Os resultados mostram que o regime de dosagem baseado em peso produziu exposições através das diferentes categorias de peso variando de 85 a 147 ng»h/mL para as doses equivalentes de 2,5 mg e de 211 a 294 ng»h/mL para as doses equivalentes de 5,0 mg. É de notar que as exposições preditas para as doses ajustadas ao peso nas categorias de peso mais baixo são ligeiramente mais baixas para proporcionar uma margem de segurança.

[00134] A Tabela 4 resume os parâmetros farmacocinéticos de valores AUCo-24 médios e medianos para sujeitos recebendo doses equivalentes de 2,5 mg e 5,0 mg de palovaroteno. Sujeitos esqueleticamente maduros receberam regimes de dose fixa, enquanto os sujeitos esqueleticamente imaturos <18 anos de idade foram dosados via doses equivalentes ajustadas ao peso. As exposições observadas utilizando dosagem baseada no peso tenderam a ser mais baixas do que a dosagem fixa, no entanto, o número de sujeitos fornecendo amostras no grupo de 2,5 mg é muito baixo. Estes resultados serão atualizados à medida que mais dados estiverem disponíveis.

Tabela 4. Parâmetros Farmacocinéticos Observados em

População Pediátrica em Regime de Dosagem Baseado em Peso

PVO 2,5 mg

PVO 5 mg

Equivalen

Equivale te nte

Dose

Ajustada

Dose

Ajustada

Fixa ao Peso

Fixa ao Peso

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Global, N	4	3	15	6
AUCo-24h
ng*h/mL
Média (SD)	176 (85)	98 (73)	347 (144)	249 (88)
Mediana	149	78	320	218
Mín., máx.	107, 31	37, 179	144, 667	139, 363
Razão AUC
(A/P)
Média (SD)	1,1 (0,7)	0,8 (0,6)	1,3 (0,7)	1,0 (0,3)
Mediana	0,9	0,6	1,1	0,9
Mín., máx.	06, 21	0,3, 1,4	0,6, 2,9	0,5, 1,4

[00135] Outro parâmetro conhecido por impactar a exposição sistêmica do palovaroteno é alimentação. Para os estudos clínicos, todos os sujeitos são instruídos a administrar a medicação do estudo aproximadamente à mesma hora todos os dias e em seguida a uma refeição completa, embora a quantidade exata consumida não seja registrada. No geral, as exposições observadas estão em boa concordância com as exposições preditas, conforme demonstrado pela razão AUCA/P de ~1, indicando que o regime de dosagem alcançou as exposições esperadas.

Outras Modalidades [00136] Embora a invenção tenha sido descrita em relação a modalidades específicas da mesma, será entendido que ela é capaz de modificações adicionais e que este pedido se destina a cobrir quaisquer variações, usos ou adaptações da invenção seguindo, em geral, os princípios da invenção e incluindo tais desvios da presente divulgação que venham dentro da prática conhecida ou habitual dentro da técnica à qual a invenção pertence e pode ser aplicado às características essenciais aqui estabelecidas anteriormente.

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57/57 [00137] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente estão aqui incorporados a título de referência na sua totalidade na mesma medida em que cada publicação, patente ou pedido de patente individual esteja específica e individualmente indicado como sendo incorporado a título de referência em sua totalidade.

[00138] Outras modalidades estão dentro das seguintes reivindicações. [00139] O que é reivindicado é:

Claims (51)

1. MÉTODO PARA INIBIR A FORMAÇÃO DE UM OSTEOCONDROMA em um sujeito com osteocondroma múltiplo (MO), caracterizado pelo fato de que compreende administrar palovaroteno (ácido ((E)-4-(2-{3-[(1 H-pirazol-1il)metil]-5,5,8,8 tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao sujeito numa quantidade eficaz para inibir a formação do osteocondroma.

2. MÉTODO PARA REDUZIR O TAMANHO DE UM OSTEOCONDROMA em um sujeito com MO, caracterizado pelo fato de que compreende administrar palovaroteno (ácido ((E)-4-(2-{3-[(1 H-pirazol-1 -il)metil]-

5,5,8,8 tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao sujeito numa quantidade eficaz para reduzir o tamanho do osteocondroma.

3. MÉTODO PARA DESACELERAR O CRESCIMENTO DE UM OSTEOCONDROMA em um sujeito com MO, caracterizado pelo fato de que compreende administrar palovaroteno (ácido ((E)-4-(2-{3-[(1 H-pirazol-1 -il)metil]-

5,5,8,8 tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao sujeito numa quantidade eficaz para desacelerar o crescimento do osteocondroma.

4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o método reduz o tamanho médio de osteocondromas no sujeito.

5. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o osteocondroma é formado adjacente a uma área de crescimento de osso.

6. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o osteocondroma é formado adjacente a uma placa de crescimento.

7. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,

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2/6 caracterizado pelo fato de que o osteocondroma é formado em um pericôndrio.

8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o osteocondroma é formado na ranhura de Ranvier do pericôndrio.

9. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o osteocondroma é formado em uma epífise de um osso.

10. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o osteocondroma é formado em um osso longo.

11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o osteocondroma é formado em uma extremidade do osso longo.

12. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o osteocondroma é formado em um osso plano.

13. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o osteocondroma é formado em um osso do quadril, uma omoplata, uma costela, um fêmur, uma tíbia, um úmero, uma fibula, um osso pélvico ou uma vértebra.

14. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o osteocondroma é formado em uma superfície de um osso.

15. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o osteocondroma é formado na diáfise de um osso.

16. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o método reduz o número de osteocondromas no sujeito.

17. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o método reduz o número de ossos que têm pelo menos um osteocondroma no sujeito.

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3/6

18. MÉTODO PARA REDUZIR HIPERPLASIA DE CARTILAGEM em um sujeito com MO, caracterizado pelo fato de que compreende administrar palovaroteno (ácido ((E)-4-(2-{3-[(1 H-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8 tetrametil-

5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao sujeito numa quantidade eficaz para reduzir a hiperplasia de cartilagem.

19. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1 ou 18, caracterizado pelo fato de que o sujeito não tem um osteocondroma.

20. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito está entre 0,5 e 9 mg diariamente.

21. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa de 5 a 20 kg.

22. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito está entre 0,5 e 12 mg diariamente.

23. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa de 20 a 40 kg.

24. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito está entre 0,5 e 15 mg diariamente.

25. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa de 40 a 60 kg.

26. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito está entre 0,5 e 20 mg diariamente.

27. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa mais que 60 kg.

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4!Q

28. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que o sujeito é uma criança ou um adolescente que não está totalmente cerscido.

29. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a criança ou o adolescente não atingiu maturidade esquelética total.

30. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que o crescimento de osso longo do sujeito é mantido enquanto o sujeito é tratado.

31. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que o método não causa qualquer dano à placa de crescimento do sujeito enquanto o sujeito é tratado.

32. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que o método não interfere com o crescimento de osso normal do sujeito.

33. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que o método reduz o nível de proteína morfogênica (BMP) e/ou sinalização de BMP em um pericôndrio do sujeito.

34. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o método reduz o nível de BMP e/ou sinalização de BMP na ranhura de Ranvier do pericôndrio do sujeito.

35. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que o método reduz o nível de BMP e/ou sinalização de BMP em uma epífise de um osso do sujeito.

36. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que o método reduz o nível de BMP e/ou sinalização de BMP em uma cartilagem sobrecescida do sujeito.

37. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36,

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5/6 caracterizado pelo fato de que o sujeito não tem um gene da exostosina mutante.

38. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o gene da exostosina mutante é um gene Ext1, Ext2 ou Ext3 mutante.

39. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa de 5 a 20 kg e a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito está entre 1,0±0,5 e 3,0±0,5 mg diariamente.

40. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa de 10 a 20 kg e a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito está entre 1,0±0,5 e 3,0±0,5 mg diariamente.

41. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa de 10 a 20 kg e a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito é de 1,0±0,1 mg diariamente.

42. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa de 10 a 20 kg e a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito é de 2,5±0,25 mg diariamente.

43. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa de 20 a 40 kg e a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito está entre 1,0±0,5 e 4,0±0,5 mg diariamente.

44. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa de 20 a 40 kg e a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito é de 1,5±0,15 mg diariamente.

45. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa de 20 a 40 kg e a quantidade de

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6/6 palovaroteno administrada ao sujeito é de 3,0±0,3 mg diariamente.

46. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa de 40 a 60 kg e a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito está entre 2,0±0,5 e 5,0±0,5 mg diariamente.

47. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa de 40 a 60 kg e a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito é de 2,0±0,2 mg diariamente.

48. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa de 40 a 60 kg e a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito é de 4,0±0,4 mg diariamente.

49. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa mais de 60 kg e a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito está entre 2,0±0,5 e 6,0±0,5 mg diariamente.

50. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa mais de 60 kg e a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito é de 2,5±0,25 mg diariamente.

51. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o sujeito pesa mais de 60 kg e a quantidade de palovaroteno administrada ao sujeito é de 5,0±0,5 mg diariamente.