JP2022514555A

JP2022514555A - 骨格筋調節のための新規なポリメトキシフラボン化合物、その方法及び使用

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Publication number: JP2022514555A
Application number: JP2021534604A
Authority: JP
Inventors: ジョリスミショー，; ジェロームファイギ，; パスカルステュエルサッツ，; ソニアカラズ，; デニス，マーセルバーロン，; ヤンラティノー，; ベンジャミンブリノン，
Original assignee: ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー
Priority date: 2018-12-20
Filing date: 2019-12-17
Publication date: 2022-02-14
Also published as: CN113164441A; WO2020127183A1; EP3897617A1; US20220054448A1

Abstract

本発明は、筋幹細胞を調節することで、骨格筋の可塑性再生を改善して筋機能及び／又は筋量を維持又は向上させるための、新規なポリメトキシフラボン化合物に関する。例えば、本発明は、対象の筋肉修復の促進に有用であり、並びに／又は前悪液質、悪液質、サルコペニア、ミオパチー、ジストロフィーに罹患している対象、及び／又は筋損傷若しくは手術後の回復に中の対象に有用である。【選択図】なし

Description

本発明は、筋幹細胞を調節することで、骨格筋の可塑性を改善して筋機能及び／又は筋量を維持又は向上させるための、新規なポリメトキシフラボン化合物に関する。例えば、本発明は、対象の筋肉修復の促進に有用であり、並びに／又は前悪液質、悪液質、サルコペニア、ミオパチー、ジストロフィーに罹患している対象、及び／又は筋損傷若しくは手術後の回復中の対象に有用である。

骨格筋の再生は、生涯にわたって筋肉量及び機能を修復及び維持するための重要な機構である。骨格筋の再生は、筋幹細胞又はサテライト細胞として知られる筋原性前駆細胞の関与を主に必要とする。

非増殖性の休眠状態にあり、平静時の骨格筋に密着しているサテライト細胞は、筋鞘と基底膜との間に局在すること、核／細胞質体積比が高いこと、オルガネラ（例えば、リボソーム、小胞体、ミトコンドリア、ゴルジ複合体）が少ないこと、核サイズが小さいこと、及び筋核に対して核ヘテロクロマチンが多量であること、によって特定することができる。一方で、活性化されたサテライト細胞は、多数のカベオラ、細胞質オルガネラ、及び低レベルのヘテロクロマチンを有する。

これらの筋サテライト細胞は、成体幹細胞ニッチの一部をなし、筋肉の正常な成長、及び損傷又は疾患後の再生に関与する。したがって、これらは、健康な状態及び疾患状態の両方において筋再生を増強することに関し有望な標的である。骨格筋再生は、発達段階を再現する一連の工程に従うものである。筋肉前駆細胞は、休止の状態を脱し、活性化し、増殖し、及び筋分化にコミットする必要がある。

サテライト細胞は、筋形成及び増殖の異なる段階で遺伝子マーカーを発現する。Ｐａｘ７及びＰａｘ３は、サテライト細胞のマーカーであると考えられている。例えば、Ｐａｘ７の発現が低レベルであり活性化されているサテライト細胞は、より分化にコミットしている。一方でＰａｘ７が高レベルであることは、細胞がさほど分化していない状態であることに関連し、そのような細胞はより未分化な幹細胞の性質を有している。筋形成の活性化及び誘導は、典型的には、ＭｙｏＤ、Ｍｙｆ５、ミオゲニン、及びＭＲＦ４などの筋分化調節因子によって調整される。ミオスタチン及びＴＧＦｂによる負の調整では、サテライト細胞の分化が阻害される（Ａｌｍｅｉｄａｅｔａｌ．，２０１６）。

事前の筋芽細胞の移植を含む実験的な療法では、筋芽細胞は筋幹細胞と比較してよりコミットされておりかつ分化が進んでおり、再生能が低くなっていることから、満足の行く結果は得られていない。

したがって、筋肉の健康を維持し、筋再生を改善するための、筋幹細胞を直接調節する化合物、組成物、及び方法を特定することが、依然として非常に必要とされている。このような化合物、組成物、及び治療方法は、筋機能及び／又は筋肉量の維持を促進し、向上させることにより、筋幹細胞の機能不全を有する対象、及び／又は悪液質又はサルコペニアなどの筋肉疾患及び筋肉状態に罹患している対象を補助することができる。

本発明では、損傷後の筋肉修復を改善するために、又は多くの病的状態、特に悪液質及びサルコペニアで発生する筋消耗を抑制するために、骨格筋機能を調節し、かつ骨格筋再生を改善するための新規なポリメトキシフラボン化合物及び組成物を同定した。

一実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）：

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；Ｃ－グリコシド；アシル化Ｏ－グリコシド；アシル化Ｃ－グリコシド；硫酸化Ｏ－グリコシド；硫酸化Ｃ－グリコシド；ハロゲン；ケトン；アルデヒド；カルボン酸；エステル；第一級アミン、第二級アミン、又は第三級アミン；第一級アミド又は第二級アミド；シアノ；ニトロ；スルホネート；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルキニル、又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルキニルであり、かつ、Ｒ５は、Ｈ；ＯＨ；Ｏ－グリコシド；Ｃ－グリコシド；アシル化Ｏ－グリコシド；アシル化Ｃ－グリコシド；硫酸化Ｏ－グリコシド；硫酸化Ｃ－グリコシド；ハロゲン；ケトン；アルデヒド；カルボン酸；エステル；第一級アミン、第二級アミン、又は第三級アミン；第一級アミド又は第二級アミド；シアノ；ニトロ；スルホネート；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルキニル、又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルキニルである］の化合物に関する。

いくつかの実施形態では、ＯＭｅ基を隣接するＯＨ基で環化して、メチレンジオキシブリッジを形成できる。

別の実施形態では、本発明は、一般式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニルであり、かつ、Ｒ５は、Ｈ；ＯＨ；Ｏ－グリコシド；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニルである］の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、一般式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；又はスルフェートであり、かつ、
Ｒ５は、Ｈ；ＯＨ；Ｏ－グリコシド；又はスルフェートである］の化合物に関する。

一実施形態では、上記化合物は、キサントミクロール（５，４’－ジヒドロキシ－６，７，８－トリメトキシフラボン、ＣＡＳ番号１６５４５－２３－６）である：

キサントミクロールは、４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、５－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）－６，７，８－トリメトキシ；フラボン４’，５－ジヒドロキシ－６，７，８－トリメトキシ；５－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）－６，７，８－トリメトキシ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン；及び分子式がＣ_１８Ｈ_１６Ｏ_７であり、分子量が３４４．３２であるＮＳＣ７９３２３としても知られている。

一実施形態では、上記化合物は、シルシマリチン（５，４’－ジヒドロキシ－６，７－ジメトキシフラボン、ＣＡＳ番号６６０１－６２－３）である：

シルシマリチンは、４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、５－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）－６，７－ジメトキシ；フラボン、４’，５－ジヒドロキシ－６，７－ジメトキシ；５－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）－６，７－ジメトキシ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン；４’，５－ジヒドロキシ－６，７－ジメトキシフラボン；５，４’－ジヒドロキシ－６，７－ジメトキシフラボン；６，７－ジメトキシスクテラレイン；６－メトキシアピゲニン７－メチルエーテル；６－メトキシゲンクワニン；７－メチルカピラリシン；シスマリチン（Ｃｉｓｍａｒｉｔｉｎ）；シルシタカオゲニン（Ｃｉｒｓｉｔａｋａｏｇｅｎｉｎ）；シルスマリチン（Ｃｉｒｓｕｍａｒｉｔｉｎ）；スクロフレイン（Ｓｃｒｏｐｈｕｌｅｉｎ）；スクテラレイン６，７－ジメチルエーテル；及び分子式がＣ_１７Ｈ_１４Ｏ_６であり、分子量が３１４．２９であるスクロフレイン（Ｓｋｒｏｆｕｌｅｉｎ）としても知られている。

一実施形態では、上記化合物は、シルシマリン（５，４’－ジヒドロキシ－６，７－ジメトキシフラボン４’－Ｏ－β－Ｄ－グルコシド、ＣＡＳ番号１３０２０－１９－４）である：

シルシマリンは、４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン，２－［４－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）フェニル］－５－ヒドロキシ－６，７－ジメトキシ；２－［４－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）フェニル］－５－ヒドロキシ－６，７－ジメトキシ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン；５，４’－ジヒドロキシ－６，７－ジメトキシフラボン４’－Ｏ－β－Ｄ－グルコシド；シルシマレチン（Ｃｉｒｓｉｍａｒｅｔｉｎ）；シルシマリン；シルシマリチン４’－グルコシド；シルシマルチン（Ｃｉｒｓｉｍａｒｔｉｎ）；シルシタカオシド；及び分子式がＣ_２３Ｈ_２４Ｏ_１１であり、分子量が４７６．４３であるシスマリチンとしても知られている。

一実施形態では、本発明は、一般式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；Ｃ－グリコシド；アシル化Ｏ－グリコシド；アシル化Ｃ－グリコシド；硫酸化Ｏ－グリコシド；硫酸化Ｃ－グリコシド；ハロゲン；ケトン；アルデヒド；カルボン酸；エステル；第一級アミン、第二級アミン、又は第三級アミン；第一級アミド又は第二級アミド；シアノ；ニトロ；スルホネート；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルキニル、又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルキニルであり、かつ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立してＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；Ｃ－グリコシド；アシル化Ｏ－グリコシド；アシル化Ｃ－グリコシド；硫酸化Ｏ－グリコシド；硫酸化Ｃ－グリコシド；ハロゲン；ケトン；アルデヒド；カルボン酸；エステル；第一級アミン、第二級アミン、又は第三級アミン；第一級アミド又は第二級アミド；シアノ；ニトロ；スルホネート；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルキニル、又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルキニルである］の化合物に関する。

一実施形態では、本発明は、一般式（Ｖ）：

［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニルであり、かつ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立してＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニルである］の化合物に関する。

一実施形態では、本発明は、一般式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；スルフェートであり、かつ、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立してＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；スルフェートである］の化合物に関する。

一実施形態では、上記化合物は、５，６，７，３’，４’，５’－ヘキサメトキシフラボン、ＣＡＳ番号２９０４３－０７－０）である：

５，６，７，３’，４’，５’－ヘキサメトキシフラボンは、４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、５，６，７－トリメトキシ－２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）；フラボン３’，４’，５，５’，６，７－ヘキサメトキシ；５，６，７－トリメトキシ－２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン；及び分子式がＣ_２１Ｈ_２２Ｏ_８であり、分子量が４０２．３９である３’，４’，５’，５，６，７－ヘキサメトキシフラボンとしても知られている。

一実施形態では、本発明は、一般式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立してＨ又はＯＨであり、かつ、Ｒ３及びＲ４は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；Ｃ－グリコシド；アシル化Ｏ－グリコシド；アシル化Ｃ－グリコシド；硫酸化Ｏ－グリコシド；硫酸化Ｃ－グリコシド；ハロゲン；ケトン；アルデヒド；カルボン酸；エステル；第一級アミン、第二級アミン、又は第三級アミン；第一級アミド又は第二級アミド；シアノ；ニトロ；スルホネート；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルキニル、又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルキニルである］の化合物に関する。

一実施形態では、本発明は、一般式（ＶＩＩＩ）：

［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立してＨ又はＯＨであり、かつ、Ｒ３及びＲ４は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニルである］の化合物に関する。

一実施形態では、本発明は、一般式（ＩＸ）：

［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立してＨ又はＯＨであり、かつ、Ｒ３及びＲ４は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；スルフェートである］の化合物に関する。

一実施形態では、上記化合物は、ラダネイン（５，６－ジヒドロキシ－７，４’－ジメトキシフラボン、ＣＡＳ番号１０１７６－７１－３）である：

ラダネインは、４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、５，６－ジヒドロキシ－７－メトキシ－２－（４－メトキシフェニル）；フラボン５，６－ジヒドロキシ－４’，７－ジメトキシ；５，６－ジヒドロキシ－７－メトキシ－２－（４－メトキシフェニル）－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン；４’，７－ジ－Ｏ－メチルスクテラレイン；５，６－ジヒドロキシ－４’，７－ジメトキシフラボン；５，６－ジヒドロキシ－７，４’－ジメトキシフラボン；ＢＪ４８６Ｋ；ラダネイン、及び分子式がＣ_１７Ｈ_１４Ｏ_６であり、分子量が３１４．２９であるスクテラレイン４’，７－ジメチルエーテルとしても知られている。

本発明の化合物及び組成物は、筋幹細胞の機能を調節して、対象における骨格筋機能及び／又は骨格筋量を維持若しくは向上させ、及び／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するのに有用であり得る。特に、筋幹細胞の数、筋幹細胞の機能、筋形成、及び筋成長を強化する。

本発明の化合物及び組成物は、筋再生、筋消耗若しくは筋損傷からの回復を促進するため、及び／又はサルコペニア若しくは悪液質；若しくは前悪液質を予防若しくは治療するために有用であり得る。特に、サルコペニアは、老化に関連した筋肉量及び／又は筋力の低下であり、悪液質は、例えば、癌、慢性心不全、腎不全、慢性閉塞性肺疾患、ＡＩＤＳ、自己免疫障害、慢性炎症性障害、肝硬変、拒食症、慢性膵炎、代謝性アシドーシス、及び／又は神経変性疾患に関連する疾患に関連するものである（ＶｏｎＨａｅｈｌｉｎｇｅｔａｌ．２０１４）。

本発明の化合物及び組成物は、肉の生産を最適化するために、ヒト以外の動物において筋肉量及び筋機能を促進するのに有用であり得る。

筋幹細胞の筋分化へのコミットメント。２名の異なるドナー（ドナー８＆ドナー４）由来のヒト初代筋芽細胞を、１ウェル当たり１，０００個の密度で、３８４ウェルプレートの骨格筋増殖培地（ＳＫＭ－Ｍ，ＡＭＳｂｉｏ）に播種した。処理のために、最初の播種から１６時間後に、筋芽細胞培養物に化合物を直接添加した。図１は化合物キサントミクロールを表す。次いで、全ての培養物を９６時間増殖させた。Ｐａｘ７及びＭｙｏＤに対する抗体を使用して、Ｐａｘ７及びＭｙｏＤの発現について細胞を染色し、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２で対比染色して細胞核を可視化した。筋芽細胞（ＭｙｏＤ＋）は、Ｐａｘ７は発現していないがＭｙｏＤは発現している細胞として定義される。ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）プラットフォームを使用して画像取得を行った。定量には、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアの多重波長セルスコアに基づくカスタムモジュール分析を使用した。各条件について、細胞の総数を決定して化合物の毒性を評価した。ＭｙｏＤ＋細胞集団の割合を評価するため、ＭｙｏＤ＋細胞数を総細胞数に対して正規化した。^＊、^＊＊、^＊＊＊、^＊＊＊＊は対照からの差を示しており、それぞれ、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、ｐ＜０．０００１の一元配置分散分析である。データは平均±ＳＥＭとして表した。筋幹細胞の筋分化へのコミットメント。２名の異なるドナー（ドナー８＆ドナー４）由来のヒト初代筋芽細胞を、１ウェル当たり１，０００個の密度で、３８４ウェルプレートの骨格筋増殖培地（ＳＫＭ－Ｍ，ＡＭＳｂｉｏ）に播種した。処理のために、最初の播種から１６時間後に、筋芽細胞培養物に化合物を直接添加した。図２は化合物シルシマリチンを表す。次いで、全ての培養物を９６時間増殖させた。Ｐａｘ７及びＭｙｏＤに対する抗体を使用して、Ｐａｘ７及びＭｙｏＤの発現について細胞を染色し、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２で対比染色して細胞核を可視化した。筋芽細胞（ＭｙｏＤ＋）は、Ｐａｘ７は発現していないがＭｙｏＤは発現している細胞として定義される。ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）プラットフォームを使用して画像取得を行った。定量には、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアの多重波長セルスコアに基づくカスタムモジュール分析を使用した。各条件について、細胞の総数を決定して化合物の毒性を評価した。ＭｙｏＤ＋細胞集団の割合を評価するため、ＭｙｏＤ＋細胞数を総細胞数に対して正規化した。^＊、^＊＊、^＊＊＊、^＊＊＊＊は対照からの差を示しており、それぞれ、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、ｐ＜０．０００１の一元配置分散分析である。データは平均±ＳＥＭとして表した。筋幹細胞の筋分化へのコミットメント。２名の異なるドナー（ドナー８＆ドナー４）由来のヒト初代筋芽細胞を、１ウェル当たり１，０００個の密度で、３８４ウェルプレートの骨格筋増殖培地（ＳＫＭ－Ｍ，ＡＭＳｂｉｏ）に播種した。処理のために、最初の播種から１６時間後に、筋芽細胞培養物に化合物を直接添加した。図３は化合物シルシマリンを表す。次いで、全ての培養物を９６時間増殖させた。Ｐａｘ７及びＭｙｏＤに対する抗体を使用して、Ｐａｘ７及びＭｙｏＤの発現について細胞を染色し、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２で対比染色して細胞核を可視化した。筋芽細胞（ＭｙｏＤ＋）は、Ｐａｘ７は発現していないがＭｙｏＤは発現している細胞として定義される。ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）プラットフォームを使用して画像取得を行った。定量には、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアの多重波長セルスコアに基づくカスタムモジュール分析を使用した。各条件について、細胞の総数を決定して化合物の毒性を評価した。ＭｙｏＤ＋細胞集団の割合を評価するため、ＭｙｏＤ＋細胞数を総細胞数に対して正規化した。^＊、^＊＊、^＊＊＊、^＊＊＊＊は対照からの差を示しており、それぞれ、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、ｐ＜０．０００１の一元配置分散分析である。データは平均±ＳＥＭとして表した。化合物の安全性について非発癌性であることを示す。化合物の安全性を、ＡＴＣＣから購入した２つの異なるヒト癌細胞株で試験した。図４Ａの細胞株ＰＣ－３は、６２歳の白人男性由来の前立腺／腺癌のもの、図４Ｂの細胞株ＰＡＮＣ－１は、５６歳の白人男性由来の膵管上皮癌腫（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｄｕｃｔｅｐｉｔｈｅｌｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ）由来のものである。それぞれの細胞株を、低密度で、３８４ウェルプレートの増殖培地に播種した。翌日、増殖培地を除去し、無血清培地に交換した。処理のために、最初の播種から１６時間後に、細胞培養物に化合物を直接添加した（最終濃度３μＭ）。次いで、培養物を９６時間増殖させた。細胞をＨｏｅｓｃｈｓｔ３３３４２で染色し、細胞核を可視化してカウントした。定量には、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアのＣｅｌｌＳｃｏｒｉｎｇに基づくカスタムモジュール分析を使用した。各条件に関して、細胞の総数を決定して細胞の増殖を評価した。これらの結果により、化合物は非発癌性であるとして安全性が示される。^＊、^＊＊、^＊＊＊、^＊＊＊＊は対照からの差を示しており、それぞれ、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、ｐ＜０．０００１の一元配置分散分析である。データは平均±ＳＥＭとして表した。インビボでの筋再生：筋幹細胞における初期フェーズの増殖及び分化の測定。筋幹細胞における初期フェーズの増殖及び後続フェーズの筋分化を評価した。図５Ａは、対照（水）でのＰａｘ７＋細胞数（倍率変化）を、シルシマリチン又はキサントミクロールをそれぞれ添加後のＰａｘ７＋細胞数と比較したものを示す。データは、損傷した筋肉のエリア当たりの細胞数として表される。^＊、^＊＊、^＊＊＊、^＊＊＊＊は対照からの差を示しており、それぞれ、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、ｐ＜０．０００１の一元配置分散分析である。データは平均±ＳＥＭとして表した。インビボでの筋再生：筋幹細胞における初期フェーズの増殖及び分化の測定。筋幹細胞における初期フェーズの増殖及び後続フェーズの筋分化を評価した。図５Ｂは、対照（水）でのミオゲニン＋細胞数（倍率変化）を、シルシマリチン又はキサントミクロールをそれぞれ添加後のミオゲニン＋細胞数と比較したものを示す。データは、損傷した筋肉のエリア当たりの細胞数として表される。^＊、^＊＊、^＊＊＊、^＊＊＊＊は対照からの差を示しており、それぞれ、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、ｐ＜０．０００１の一元配置分散分析である。データは平均±ＳＥＭとして表した。インビボでの筋再生：筋幹細胞における初期フェーズの増殖及び分化の測定。筋幹細胞における初期フェーズの増殖及び後続フェーズの筋分化を評価した。図５Ｃが、対照（水）での新たに形成された筋繊維のサイズを、シルシマリチン又はキサントミクロールをそれぞれ添加後に新たに形成された筋繊維のサイズと比較して示す。新たに形成されたそれぞれの筋繊維のサイズは、これら新生筋線維の識別及び境界検出（ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）を可能とする、ｅＭＨＣ及びラミニンの発現に基づいて測定した。結果を平均の筋繊維断面積（μｍ^２）として示す。^＊、^＊＊、^＊＊＊、^＊＊＊＊は対照からの差を示しており、それぞれ、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、ｐ＜０．０００１の一元配置分散分析である。データは平均±ＳＥＭとして表した。

次に、本発明の様々な好ましい特徴及び実施形態を、非限定的な実施例により記載する。

本発明の化合物
本発明の化合物は、ポリメトキシフラボンである。

一実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）：

別の実施形態では、本発明は、一般式（ＩＩ）：

別の実施形態では、本発明は、一般式（ＩＩＩ）：

シルシマリチンは、４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、５－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）－６，７－ジメトキシ；フラボン４’，５－ジヒドロキシ－６，７－ジメトキシ；５－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）－６，７－ジメトキシ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン；４’，５－ジヒドロキシ－６，７－ジメトキシフラボン；５，４’－ジヒドロキシ－６，７－ジメトキシフラボン；６，７－ジメトキシスクテラレイン；６－メトキシアピゲニン７－メチルエーテル；６－メトキシゲンクワニン；７－メチルカピラリシン；シスマリチン；シルシタカオゲニン；シルスマリチン；スクロフレイン；スクテラレイン６，７－ジメチルエーテル；及び分子式がＣ_１７Ｈ_１４Ｏ_６であり、分子量が３１４．２９であるスクロフレインとしても知られている。

シルシマリンは、４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、２－［４－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）フェニル］－５－ヒドロキシ－６，７－ジメトキシ；２－［４－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）フェニル］－５－ヒドロキシ－６，７－ジメトキシ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン；５，４’－ジヒドロキシ－６，７－ジメトキシフラボン４’－Ｏ－β－Ｄ－グルコシド；シルシマレチン；シルシマリン；シルシマリチン４’－グルコシド；シルシマルチン；シルシタカオシド；及び分子式がＣ_２３Ｈ_２４Ｏ_１１であり、分子量が４７６．４３であるシスマリチンとしても知られている。

一実施形態では、本発明は、一般式（ＩＶ）：

一実施形態では、本発明は、一般式（Ｖ）：

一実施形態では、本発明は、一般式（ＶＩ）：

一実施形態では、本発明は、一般式（ＶＩＩ）：

一実施形態では、本発明は、一般式（ＶＩＩＩ）：

一実施形態では、本発明は、一般式（ＩＸ）：

定義
一般的な化学用語
用語「アルキル」は、１～１９個の炭素原子、又は１～１５個の炭素原子、又は１～９個の炭素原子、又は１～７個の炭素原子、又は１～５個の炭素原子、又は１～３個の炭素原子を有する分枝状又は非分枝状の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－デシル基、テトラデシル基などの基によって例示される。

用語「置換アルキル」は、以下を指す：
１）アルキル基；アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルコキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アシル基、アシルアミノ基、アシルオキシ基、アミノ基、置換アミノ基、アミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アジド基、シアノ基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、ケト基、チオカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、チオール基、アルキルチオ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、アミノスルホニル基、アミノカルボニルアミノ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロオキシ基、ヒドロキシアミノ基、アルコキシアミノ基、ニトロ基、－Ｓ（Ｏ）－アルキル基、－Ｓ（Ｏ）－シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロシクリル基、－Ｓ（Ｏ）－アリール基、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロアリール基、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロシクリル基、－Ｓ（Ｏ）２－アリール基、及び－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリール基からなる群から選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基（いくつかの実施形態では、１個、２個又は３個の置換基）を有する上記のアルキニル鎖。定義によって特に制約されない限り、全ての置換基は、任意選択的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン基、ＣＦ３基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、及び－Ｓ（Ｏ）ｎＲ＜ａ＞基［式中、Ｒ＜ａ＞はアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０、１、又は２である］から選択される１個、２個、又は３個の置換基によって更に置換され得る；又は
２）酸素、硫黄、及びＮＲ＜ａ＞［式中、Ｒ＜ａ＞は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、及びヘテロシクリル基から選択される］から独立して選択される１～９個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の原子）が介在する、上記定義によるアルキル鎖。全ての置換基は、任意選択的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン基、ＣＦ３基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、及び－Ｓ（Ｏ）ｎＲ＜ａ＞［式中、Ｒ＜ａ＞はアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０、１、又は２である］によって更に置換され得る；又は
３）１個、２個、３個、４個、又は５個の上記定義による置換基を有し、かつ上記定義による１～９個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の原子）が更に介在する、の両方である、上記定義によるアルキル鎖。
４）メチレン基のうちの１つがカルボニル基で置換されてオキソ基を与える、上記定義によるアルキル鎖。
５）メチレン基のうちの１つがカルボニル基で置換されてオキソ基を与える、かつ１個、２個、３個、４個、若しくは５個の上記定義による置換基を有する、若しくは上記定義による１～９個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個若しくは５個の原子）が介在する、又は１個、２個、３個、４個、若しくは５個の上記定義による置換基を有する、かつ上記定義による１～９個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個若しくは５個の原子）が介在する、の両方である、上記定義によるアルキル鎖。

用語「アルケニル」は、アルキル基の２個の原子が、芳香族基の一部ではない二重結合を形成するアルキル鎖の種類を指す。すなわち、アルケニル鎖は、Ｒ－Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）－Ｒのパターンを含有し、式中、Ｒは、アルケニル基の残りの部分を指し、同じであっても異なっていてもよい。アルケニル鎖の非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、及び－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。アルケニル部分は、分枝状、直鎖状、又は環状（この場合、該部分は「シクロアルケニル」基としても知られる）であってもよい。アルケニル基は、任意選択的に置換され得る。

上記定義によるアルケニル鎖には、酸素、硫黄、及びＮＲ＜ａ＞［式中、Ｒ＜ａ＞は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、及びヘテロシクリル基から選択される］から独立して選択される１～８個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の原子）が介在し得る。全ての置換基は、任意選択的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン基、ＣＦ３基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、及び－Ｓ（Ｏ）ｎＲ＜ａ＞［式中、Ｒ＜ａ＞はアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０、１、又は２である］によって更に置換され得る。

上記定義によるアルケニル鎖は、そのメチレン基のうちの１つをカルボニル基で置換してオキソ基を与えることができる。

上記定義によるアルケニル鎖は、そのメチレン基のうちの１つをオキソ酸で置換することができる、かつ１個、２個、３個、４個、若しくは５個の上記定義による置換基を有することができる、若しくは上記定義による１～８個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個若しくは５個の原子）に介在されることができる、又は１個、２個、３個、４個、若しくは５個の上記定義による置換基を有することができる、かつ上記定義による１～８個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個若しくは５個の原子）に介在されることができる、の両方である、のいずれかである。

用語「アルキニル」は、アルキル基の２個の原子が三重結合を形成するアルキル鎖の種類を指す。すなわち、アルキニル基は、Ｒ－Ｃ≡Ｃ－Ｒのパターンを含み、式中、Ｒは、アルキニル基の残りの部分を指し、同じであっても異なっていてもよい。アルキニル基の非限定的な例としては、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、及び－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分枝状、直鎖状、又は環状であってもよい。アルキニル基は、任意選択的に置換され得る。

上記定義によるアルキニル鎖には、酸素、硫黄、及びＮＲ＜ａ＞［式中、Ｒ＜ａ＞は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、及びヘテロシクリル基から選択される］から独立して選択される１～８個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の原子）が介在し得る。全ての置換基は、任意選択的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン基、ＣＦ３基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、及び－Ｓ（Ｏ）ｎＲ＜ａ＞［式中、Ｒ＜ａ＞はアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０、１、又は２である］によって更に置換され得る。

上記定義によるアルキニル鎖は、そのメチレン基のうちの１つをカルボニル基で置換してオキソ基を与えることができる。

上記定義によるアルキニル鎖は、そのメチレン基のうちの１つをオキソ酸で置換することができる、かつ１個、２個、３個、４個、若しくは５個の上記定義による置換基を有することができる、若しくは上記定義による１～８個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個若しくは５個の原子）に介在されることができる、又は１個、２個、３個、４個、若しくは５個の上記定義による置換基を有することができる、かつ上記定義による１～８個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個若しくは５個の原子）に介在されることができる、の両方である、のいずれかである。

用語「ポリアルケニル」は、アルキル基の２対以上の原子が、芳香族基の一部ではない二重結合を形成する鎖を指す。すなわち、ポリアルケニル鎖は、Ｒ－Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）－Ｒのパターンを数個含有し、式中、Ｒは、アルケニル基の残りの部分を指し、同じであっても異なっていてもよい。ポリアルケニル鎖の非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＣＨ３－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、及び－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＣＨ３－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＣＨ３－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２が挙げられる。ポリアルケニル部分は、分枝鎖でも直鎖でもよい。２つの二重結合を含有するポリアルケニル部分は、環状（この場合、該部分は「シクロジアルケニル」基としても知られる）であってもよい。シクロジアルケニル基の非限定的な例としては、シクロペンタジエン基及びシクロヘキサジエン基が挙げられる。ポリアルケニル基は、任意選択的に置換され得る。

上記定義によるポリアルケニル鎖には、酸素、硫黄、及びＮＲ＜ａ＞［式中、Ｒ＜ａ＞は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、及びヘテロシクリル基から選択される］から独立して選択される１～７個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の原子）が介在し得る。

上記定義によるポリアルケニル鎖は、そのメチレン基のうちの１つをカルボニル基で置換してオキソ基を与え得る。

上記定義によるポリアルケニル鎖は、そのメチレン基のうちの１つをオキソ酸で置換することができる、かつ１個、２個、３個、４個、若しくは５個の上記定義による置換基を有することができる、若しくは上記定義による１～７個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個若しくは５個の原子）に介在されることができる、又は１個、２個、３個、４個、若しくは５個の上記定義による置換基を有することができる、かつ上記定義による１～７個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個若しくは５個の原子）に介在されることができる、の両方である、のいずれかである。

用語「ポリアルキニル」は、アルキル基の２対以上の原子が三重結合を形成する鎖を指す。すなわち、ポリアルキニル基は、Ｒ－Ｃ≡Ｃ－Ｒのパターンを数個含み、式中、Ｒは、アルキニル基の残りの部分を指し、同じであっても異なっていてもよい。ポリアルキニル基の非限定的な例としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡ＣＨが挙げられる。ポリアルキニル部分の「Ｒ」部分は、分枝状、直鎖状、又は環状であってもよい。アルキニル基は、任意選択的に置換され得る。

上記定義によるポリアルキニル鎖には、酸素、硫黄、及びＮＲ＜ａ＞［式中、Ｒ＜ａ＞は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、及びヘテロシクリル基から選択される］から独立して選択される１～７個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の原子）が介在し得る。

上記定義によるポリアルキニル鎖は、そのメチレン基のうちの１つをカルボニル基で置換してオキソ基を与え得る。

上記定義によるポリアルキニル鎖は、そのメチレン基のうちの１つをオキソ酸で置換することができる、かつ１個、２個、３個、４個、若しくは５個の上記定義による置換基を有することができる、若しくは上記定義による１～７個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個若しくは５個の原子）に介在されることができる、又は１個、２個、３個、４個、若しくは５個の上記定義による置換基を有することができる、かつ上記定義による１～７個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個若しくは５個の原子）に介在されることができる、の両方である、のいずれかである。

本明細書で使用するとき、用語「環」は、共有結合により閉鎖されている任意の構造を指す。環には、例えば、炭素環（例えば、アリール及びシクロアルキル）、複素環（例えば、ヘテロアリール及び非芳香族複素環）、芳香族（例えば、アリール及びヘテロアリール）、並びに非芳香族（例えば、シクロアルキル及び非芳香族複素環）が含まれる。環は、任意選択的に置換されていてもよい。環は、環系の一部を形成し得る。本明細書で使用するとき、用語「環系」は、環のうちの２つ以上が縮合している、２つ以上の環を指す。用語「縮合」は、２つ以上の環が１つ以上の結合を共有する構造を指す。

用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を指し得る。

用語「グリコシド」は、少なくとも１つの糖がグリコシド結合を介して別の官能基に結合している化合物を指す。典型的には、グリコシド鎖は、１～４個の糖単位を含み得る。

用語「グリコシド結合」は、糖のヘミアセタール基又はヘミケタール基と化合物の化学基との間に形成される結合を指す。化学基は、－ＯＨ（Ｏ－グリコシド）、又は－ＣＲ１Ｒ２Ｒ３（Ｃ－グリコシド）であり得る。

用語「アシル化Ｏ－グリコシド」及び「アシル化Ｃ－グリコシド」は、グリコシド鎖の少なくとも１つのヒドロキシルが有機酸によってエステル化された化合物を指す。典型例な有機酸には、酢酸、置換された安息香酸、ケイ皮酸（すなわち、カフェ酸、フェルラ酸、ｐ－クマル酸）、及び／又はフェニルプロピオン酸（すなわち、ジヒドロカフェ酸）を含んでもよい。

用語「硫酸化Ｏ－グリコシド」及び「硫酸化Ｃ－グリコシド」は、グリコシド鎖の少なくとも１つのヒドロキシルが硫酸によってエステル化された化合物を指す。

用語「メチレンジオキシ」は、構造式Ｒ－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ’を有し、２つの化学結合によって分子の残りの部分に連結された官能基を指し得る。

本明細書で使用するとき、用語「類似体」は、別のものと類似の構造を有するが、特定の構成成分に関して当該別のものとは異なる化合物を指すものと理解される。「誘導体」は、１つ以上の原子を別の原子又は原子からなる基で置換することによって、親化合物から発生すると想像できる、又は実際に合成され得る化合物である。

本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、筋幹細胞の機能を調節して、対象における骨格筋機能及び／又は骨格筋量を維持若しくは向上させ、及び／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減し、及び／又は例えば、筋線維の修復を加速することによって、若しくは線維症及び筋硬直を低減させることによって、若しくは筋肉の脂肪浸潤を減少させることによって、損傷後の筋肉修復を強化する。

本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、骨格筋幹細胞の増殖及び／又は分化によって筋幹細胞の機能を調節する。

本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物は、筋形成によって筋幹細胞の機能を調節する。

本発明の組成物
組成物は、本発明の１つ以上の化合物を含む。本発明の組成物は、例えば、栄養組成物又は医薬組成物であり得る。栄養組成物は、本発明の好ましい実施形態である。

栄養組成物
一実施形態では、組成物は栄養組成物である。栄養組成物は、ヒト及び／又は動物の摂取に好適な任意の種類の組成物であり得る。別の実施形態では、本発明の栄養組成物は、本発明の化合物が豊富である、又は本発明の化合物により強化された植物抽出物を含み得る。

例えば、本組成物は、食品組成物、ダイエタリーサプリメント、栄養組成物、ニュートラシューティカルズ、摂取前に水又は乳で再構成される粉末栄養製剤、食品添加物、医薬品、飲料及びドリンクからなる群から選択され得る。

一実施形態では、本組成物は、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）、完全栄養配合物、医薬品、薬剤又は食品製品である。好ましい実施形態では、本組成物は個体に飲料として投与される。本組成物は粉末としてサシェに保存され、次に使用の際に水などの液体中に懸濁されてもよい。

経口又は経腸投与が不可能であるか、又は推奨されない一部の場合には、本組成物はまた、非経口投与されてもよい。

一部の実施形態では、本組成物は単回投与剤形で個体に投与され、すなわち、食事と一緒に個体に与えられる１つの製剤中に全ての化合物が存在している。他の実施形態では、組成物は別個の剤形で同時に投与され、本発明の１つ以上の化合物は、組成物の他の成分からは別々に分かれている。例えば、本発明の化合物を含む食品組成物は、本発明の化合物を含む飲料組成物とは別々に投与され得る。

「食品組成物」又は「飲料組成物」は、ヒト又は動物などの個体による摂取を意図した、その個体に本発明の少なくとも１つの化合物を与える製品又は組成物を意味する。本明細書に記載の多くの実施形態を含む本開示の組成物は、本明細書に記載の必須成分（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｅｌｅｍｅｎｔｓ）及び制限に加え、本明細書に記載の、又は食事療法に有用な、任意の追加の若しくは任意選択的な成分、構成成分、又は制限を含んでよく、これらから構成されてよく、又は本質的にこれらから構成されてよい。

栄養組成物は、「完全栄養組成物」であるとみなし得る。これは、栄養組成物が、組成物を投与される個体の唯一の栄養源とするのに十分な種類及びレベルの主要栄養素（タンパク質、脂肪、及び炭水化物）と、十分な微量栄養素とを含有することを意味する。個体は、このような完全栄養組成物から、個体が必要とする栄養分の１００％を受容可能である。

栄養組成物は、１食当たり、０．０１ｍｇ～約１ｇ、好ましくは０．１ｍｇ～１ｇ、更により好ましくは１ｍｇ～約１ｇの量の本発明の化合物を含有し得る。

治療効果の実現に必要とされる本発明による組成物の有効量は、具体的な組成物、投与経路、投与を受ける対象者の年齢及び状態、並びに処置する具体的な障害又は疾患によって異なり得る。特定の種類のこれらの栄養組成物は、特定の国又は地域の規制法に応じて、医薬品として規制され得る。

例示として、ＲＴＤ（レディ・トゥ・ドリンク）組成物は、各有効成分を、１食当たり０．０１ｍｇ～５００ｍｇ、より好ましくは１食当たり約２５０ｍｇ含有する。

本発明の１つ以上の化合物に加えて、組成物は、動物又は植物由来のタンパク質源、例えば、乳タンパク質、大豆タンパク質、及び／又はエンドウ豆タンパク質を更に含み得る。好ましい実施形態において、タンパク質源は、ホエイタンパク質；カゼインタンパク質；エンドウ豆タンパク質；大豆タンパク質；小麦タンパク質；トウモロコシタンパク質；米タンパク質；マメ科植物、禾穀類及び穀粒類由来のタンパク質；及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。それに加えて又は代えて、タンパク質源は、堅果類及び／又は種子類由来のタンパク質を含み得る。

タンパク質源はホエイタンパク質を含み得る。ホエイタンパク質は非加水分解又は加水分解ホエイタンパク質であってもよい。ホエイタンパク質は任意のホエイタンパク質であってよく、例えばホエイタンパク質は、ホエイタンパク質濃縮物、ホエイタンパク質分離物、ホエイタンパク質ミセル、ホエイタンパク質加水分解物、酸ホエイ、スイートホエイ、変性スイートホエイ（カゼイノ－グリコマクロペプチドが除去されたスイートホエイ）、ホエイタンパク質の画分、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され得る。好ましい実施形態において、ホエイタンパク質はホエイタンパク質分離物及び／又は変性スイートホエイを含む。

上述のとおり、タンパク質源は動物又は植物由来であってもよく、例えば、乳タンパク質、大豆タンパク質、及び／又はエンドウ豆タンパク質であり得る。一実施形態において、タンパク質源はカゼインを含む。カゼインは任意の哺乳類から得ることができるが、好ましくは牛乳から、及び好ましくはカゼインミセルとして得られる。

本発明の一実施形態では、栄養組成物は、タンパク質、好ましくは乳清の摂取量が、１日当たり５～５０ｇのタンパク質、例えば１日当たり１２～４０ｇのタンパク質、好ましくは１日当たり１５～３０ｇのタンパク質、例えば１日当たり１６～２５ｇのタンパク質、更により好ましくは１日当たり２０ｇのタンパク質となるような量のタンパク質を含む。

栄養組成物は、１種以上の分枝鎖のアミノ酸を含み得る。例えば、本組成物は、ロイシン、イソロイシン及び／又はバリンを含み得る。本組成物のタンパク質源は、遊離形態のロイシン、並びに／又はペプチド及び／又は乳タンパク質、動物性タンパク質若しくは植物性タンパク質などのタンパク質として結合したロイシンを含み得る。一実施形態において、本組成物は、組成物の乾燥物質の最大１０重量％の量のロイシンを含む。ロイシンは、Ｄ－ロイシン又はＬ－ロイシン、好ましくはＬ型として存在し得る。本組成物がロイシンを含む場合、本組成物は、体重１ｋｇ当たり０．０１～０．０４ｇのロイシン、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０２～０．０３５ｇのロイシンを提供する１日用量で投与することができる。かかる用量は、特に完全栄養組成物に妥当であるが、当業者は、これらの用量をどのように経口栄養補助食品（ＯＮＳ）に適合させればよいかを容易に認識するであろう。

一実施形態では、本発明の１つ以上の化合物を含む組成物は、脂肪酸を更に含む。脂肪酸は任意の脂肪酸であってよく、脂肪酸の組み合わせなど、１つ以上の脂肪酸であり得る。脂肪酸は好ましくは、必須多価不飽和脂肪酸、すなわち、リノール酸（Ｃ１８：２ｎ－３）及びα－リノレン酸（Ｃ１８：３ｎ－３）など、必須脂肪酸を含む。脂肪酸は、エイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５ｎ－３）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ｎ－６）、ドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６ｎ－３）、又はこれらの任意の組み合わせなど、長鎖多価不飽和脂肪酸を含み得る。好ましい実施形態において、脂肪酸はｎ－３（ω３）脂肪酸及び／又はｎ－６（ω６）脂肪酸を含む。脂肪酸は好ましくは、エイコサペンタエン酸を含む。

脂肪酸は、ヤシ油、ナタネ油、ダイズ油、トウモロコシ油、ベニバナ油、パーム油、ヒマワリ油又は卵黄など、脂肪酸を含有する任意の好適な供給源に由来し得る。脂肪酸の供給源は、好ましくは魚油である。

本発明によるｎ－３脂肪酸は、通常、総脂肪含量に基づき少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも１５重量％である。好ましい実施形態では、一日量は、５００ｍｇ～２．５ｇ、好ましくは１ｇ～１．５ｇ／日のｎ－３脂肪酸である。

本発明の少なくとも１つの化合物を含む本発明の組成物は、抗炎症化合物又は抗酸化化合物を更に含んでもよい。例えば、追加の抗酸化物質が、抗酸化物質が豊富に含まれる食品組成物として、又はその抽出物として提供され得る。「抗酸化物質が豊富に含まれる」食品組成物は、ＯＲＡＣ（酸素ラジカル吸収能）の評点が組成物１００ｇ当たり少なくとも１００である。

一実施形態では、組成物は、本発明の化合物と、少なくともタンパク質源と、アミノ酸と、ｎ－３脂肪酸とを含む。

別の実施形態では、組成物は本発明の化合物を含み、抗酸化化合物を更に含む。

一実施形態では、組成物は、本発明の化合物と、ビタミンＤ又はビタミンＢ複合体などの少なくとも１種のビタミンと、を更に含む。本発明による組成物は、例えば、１食当たり８００～１２００ＩＵの量のビタミンＤを含んでもよい。

本発明の栄養組成物は、治療に有効な用量で、ヒト、例えば高齢者などの個体に投与することができる。治療に有効な用量は当業者により決定され得るものであり、状態の重症度並びに個体の体重及び全身状態など、当業者に公知のいくつもの因子に応じて異なり得る。

本発明の一実施形態では、栄養組成物は、運動又は身体活動のレジメンと組み合わせて対象に投与される。

本発明の栄養組成物は、動物に投与するように、動物用の菓子（例えば、ビスケット）、又はダイエタリーサプリメントの形態で製剤化することができる。組成物は、乾燥組成物（例えば、キブル）、半湿潤組成物、湿潤組成物、又はそれらの任意の混合物であってよい。別の実施形態では、栄養組成物は、グレイビー（ｇｒａｖｙ）、飲料水、飲料、ヨーグルト、粉末、顆粒、ペースト、懸濁液、噛むもの（ｃｈｅｗ）、一口で食べるもの（ｍｏｒｓｅｌ）、トリート、スナック、ペレット、丸薬（ｐｉｌｌ）、カプセル、錠剤、又は他の適切な送達形態などのダイエタリーサプリメントである。

水分含有量は、組成物の性質に応じて変わり得る。一実施形態では、組成物は、完全なものでありかつ栄養的にバランスのとれたペットフードであり得る。この実施形態では、ペットフードは、「湿潤食品」、「乾燥食品」、又は中間的な水分含有量の食品であり得る。「湿潤食品」は、典型的には缶又はホイル袋で販売されるペットフードを表し、典型的には約７０％～約９０％の範囲の水分含有量を有する。「乾燥食品」は、湿潤食品と同様の組成のものであるが、典型的には約５％～約１５％又は２０％の範囲の限定された水分含有量を含むペットフードを表し、そのため、例えば、小さいビスケット状のキブルとして提供される。一実施形態において、組成物の含水率は約５％～約２０％である。ドライフード製品は、保管時に比較的安定であり、微生物又は真菌による劣化又は汚染に対して耐性を有するような様々な水分含有量の様々な食品を含む。また、ペットフードなどの押出食品製品、又はヒト若しくはコンパニオンアニマル用のスナック食品である乾燥食品組成物も含まれる。

栄養組成物は、個体においてサルコペニアの状態がまだ発症していない場合に、疾患若しくは状態であるサルコペニアを発症するリスクを予防するのに、又はそのリスクを少なくとも部分的に軽減するのに十分な量で個体に投与され得る。かかる量は「予防に有効な用量」と定義される。この場合もまた、正確な量は、体重、健康状態及び筋機能（例えば筋力、歩行速度等）がどの程度低下しているかなど、個体に関連するいくつもの要因によって異なる。

栄養組成物は、好ましくは個体の食事に対する栄養補給剤として毎日又は少なくとも週２回投与される。一実施形態において、本組成物は、個体に数日間にわたり連続的に、好ましくは投与前と比較して筋機能（例えば筋力、歩行速度等）の向上が達成されるまで投与される。例えば、本組成物を、少なくとも３０日間、６０日間又は９０日間連続で毎日個体に投与することができる。別の例として、本組成物を、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０年の期間など、より長期間にわたって個体に投与することができる。

好ましい実施形態では、栄養組成物は、少なくとも３ヵ月間、例えば３ヵ月～１年の期間、好ましくは少なくとも６ヵ月間にわたって個体に投与される。

上記の投与例は、間断のない連日投与を必要とするものではない。それよりむしろ、投与期間中の２～４日間の中断など、投与には何回かの短期間の中断があってもよい。本組成物の理想的な投与継続期間は当業者により決定され得る。

好ましい実施形態では、本組成物は、個体に経口投与又は経腸投与（例えば経管栄養法）される。例えば、本組成物は、飲料、カプセル、錠剤、散剤又は懸濁液剤として個体に投与することができる。

医薬組成物
本発明の組成物は、医薬組成物、又は医薬組成物として規制される栄養組成物として製剤化され得る、本発明の少なくとも１つの化合物を含む。

医薬組成物は、例えば、本発明の活性化合物を約１０％～約１００％、好ましくは約２０％～約６０％含有する。経腸又は非経口投与のための医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤又は坐剤、及び更にアンプルなどの単位剤形の製剤である。別段の指示がない場合、これらは、例えば、従来の混合、造粒、糖コーティング、溶解又は凍結乾燥プロセスによるものなどのそれ自体は既知である方法で調製される。必要な有効量は、複数の投薬単位の投与によって達成され得るため、各剤形の個々の用量に含まれる単位含有量はそれ自体が有効量を構成するものである必要はないことが理解されるであろう。

特に、治療有効量の本発明の化合物は、同時に又は任意の順序で連続的に、及び組み合わせて投与されてもよく、成分は別々に、又は固定された組み合わせとして投与されてもよい。例えば、本発明による、癌に対する化学療法に関連する悪液質の治療方法において使用される場合、併用による治療有効量、好ましくは相乗効果的な量で、例えば、本明細書に記載される量に対応する１日投与量での、同時又は任意の順序での連続的な、（ｉ）遊離又は薬学的に許容される塩の形態における組み合わせパートナ（ａ）の投与、及び（ｉｉ）遊離又は薬学的に許容される塩の形態の組み合わせパートナ（ｂ）の投与を含み得る。

本発明の個々の配合パートナは、治療過程の間に別々の時間に別々に投与されてもよく、又は分割された形態若しくは単個の配合形態で同時に投与することができる。本発明は、同時又は交互の治療に関するこのようなレジメンを全て包含し、用語「投与する」は、これに従って解釈されるべきである。

有効用量は、用いられる具体的な化合物又は医薬組成物、投与様式、処置される状態、処置される状態の重症度によって様々であり得る。したがって、投与レジメンは、投与経路並びに患者の腎機能及び肝機能を含む様々な因子に従って選択される。当業者のうちの医師、臨床医又は獣医師は、病状の進行を防止、対抗、又は停止するのに必要な有効量の単一の有効成分を容易に決定し、処方することができる。毒性なく有効性をもたらす範囲内の有効成分濃度を達成するにあたって精度を最適なものにするには、標的部位による有効成分の利用能に関する動態に基づいたレジメンが必要とされる。

式（Ｉ）～（ＩＸ）の化合物は、経口、非経口、例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内、又は直腸、又は経腸を始めとする任意の経路によって投与することができる。好ましくは、式（Ｉ）～（ＩＸ）の化合物は、好ましくは１～３００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量で、又は大半のより大きな霊長類に関しては、５０～５０００、好ましくは５００～３０００ｍｇの１日投与量で経口投与される。好ましい経口の１日投与量は１～７５ｍｇ／ｋｇ体重であり、又は大半のより大きな霊長類に関しては、１０～２０００ｍｇの１日投与量が、単回投与として、若しくは１日２回投与などの複数回投与に分割して投与される。

式（Ｉ）～（ＩＸ）の化合物は、好ましくは約１００～２０００ｍｇ／日、より好ましくは５００～１５００ｍｇ／日、例えば１０００ｍｇ／日、最も好ましくは７５０ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日の範囲の投与量でヒトに経口投与される。

本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、対象における骨格筋機能及び／又は骨格筋量を維持若しくは向上させ、及び／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するように使用するために提供される。

本発明の別の実施形態では、組成物は、対象における筋機能及び／若しくは筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するために提供される栄養組成物である。

本発明の別の実施形態では、組成物は、筋幹細胞の機能の調節が、筋幹細胞及び／又は筋芽細胞及び／又は筋管の数の増加によって評価される、本発明の化合物を含む栄養組成物である。

本発明の一実施形態では、栄養組成物は、対象における筋機能及び／若しくは筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するために提供される。

本発明の別の実施形態では、栄養組成物は、悪液質若しくは前悪液質；サルコペニア、ミオパチー、ジストロフィー、及び／又は筋損傷若しくは手術後の回復を予防又は治療するために提供される。

本発明の更なる実施形態では、本発明の栄養組成物は、悪液質の予防又は治療への使用のために提供され、悪液質は、癌、慢性心不全、腎不全、慢性閉塞性肺疾患、ＡＩＤＳ、自己免疫障害、慢性炎症性障害、肝硬変、拒食症、慢性膵炎、代謝性アシドーシス、及び／又は神経変性疾患から選択される疾患に関連するものである。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の栄養組成物は、癌に関連する悪液質又は前悪液質の予防又は治療への使用のために提供される。

発明の別の好ましい実施形態では、本発明の栄養組成物は、膵臓癌、食道癌、胃癌、腸癌、肺癌、及び／又は肝癌から選択される癌に関連する悪液質の治療への使用のために提供される。

本発明の別の実施形態では、本発明の組成物は、対象における筋機能及び／若しくは筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するために提供される本発明の医薬組成物である。

本発明の別の実施形態では、本組成物は、筋幹細胞の機能の調節が、筋幹細胞及び／又は筋芽細胞及び／又は筋管の数の増加によって評価される、本発明の化合物を含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態では、医薬組成物は、対象における筋機能及び／若しくは筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するために提供される。

本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、悪液質若しくは前悪液質；サルコペニア、ミオパチー、ジストロフィー、及び／又は筋損傷若しくは手術後の回復を予防又は治療するために提供される。

本発明の更なる実施形態では、本発明の医薬組成物は、悪液質の予防又は治療への使用のために提供され、悪液質は、癌、慢性心不全、腎不全、慢性閉塞性肺疾患、ＡＩＤＳ、自己免疫障害、慢性炎症性障害、肝硬変、拒食症、慢性膵炎、代謝性アシドーシス、及び／又は神経変性疾患から選択される疾患に関連するものである。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、癌に関連する悪液質又は前悪液質の予防又は治療への使用のために提供される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、膵臓癌、食道癌、胃癌、腸癌、肺癌、及び／又は肝癌から選択される癌に関連する悪液質の治療への使用のために提供される。

本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、悪液質の予防及び／又は治療のための薬剤の製造における使用のために提供される。

癌を治療するための化学療法剤との組み合わせ
本発明の組み合わせは、本発明の少なくとも１つの化合物と、癌を治療するための化学療法剤と、を含む。一実施形態では、本発明の栄養組成物は、癌を治療するための化学療法剤と共に投与される、又は別々に投与される。

組み合わせの投与は、薬学的な有効成分のうちの１つのみを適用する単剤療法と比較して、筋消耗の進行を遅くする、阻止する、又は、逆転させることについて、例えば、悪液質の減少、生活の質の改善、並びに死亡率及び罹患率の低下について驚くべき有益な効果をもたらす。

本発明の一実施形態では、本発明の栄養組成物は、治療用の抗癌化合物と組み合わせて投与され得る。

本発明の別の実施形態では、本発明の栄養組成物は、治療用の抗癌化合物の投与前又は投与後に、別々に又は連続的に投与され得る。

パーツキット
組み合わせ製剤は、独立して、又は区別された量の組み合わせを伴う異なる固定の組み合わせを使用することによって（すなわち同時に又は異なる時点で）投与され得るという意味で、「パーツキット」として定義することができる。次に、パーツキットのパーツは、例えば、パーツキットの任意のパーツに対して、異なる時点で、かつ等しい又は異なる時間間隔で、同時に、又は経時的にずらして投与することができる。非常に好ましくは、時間間隔は、パーツの併用により処置される疾患に対する効果が、組み合わせパートナ（ａ）及び（ｂ）のいずれか１つのみを使用することによって得られる効果よりも大きくなるように選択される。例えば、治療を受ける患者集団のニーズ、又は患者個人のニーズ、すなわち患者の具体的な疾患、年齢、性別、体重などに起因し得る様々なニーズ、に対処するために、組み合わされた製剤として投与される、組み合わせパートナ（ａ）の総量の、組み合わせパートナ（ｂ）の総量に対する比率を変えることができる。好ましくは、少なくとも１つの有益な効果、例えば、組み合わせパートナの効果の相互強化がある。

本発明の一実施形態では、悪液質又は前悪液質の予防又は治療のための、本発明の化合物又は組成物を含むパーツキットが提供される。

本発明の別の実施形態では、悪液質又は前悪液質の予防又は治療のための、抗癌治療薬と別々に又は共に投与される本発明の化合物を含むパーツキットが提供される。

本発明の別の実施形態では、対象における筋機能及び／若しくは筋量を維持若しくは増加させるための、かつ／又はサルコペニア、ミオパチー、ジストロフィー、及び／若しくはは筋損傷若しくは手術後の回復を有する対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するための、本発明の化合物又は組成物を含むパーツキットが提供される。

本発明の更なる実施形態では、パーツキットが提供され、このキットは、毎日投与を行う、高カロリー食、高タンパク質食、高炭水化物食、ビタミンＢ３、Ｂ１２、及び／若しくはビタミンＤ補給食、抗酸化剤、ω脂肪酸、並びに／又はポリフェノールによる食事介入についての指示を更に含む。

本発明の化合物及び組成物と食事介入との組み合わせ
用語「食事介入」は、対象に与えられ、対象の食生活に変化をもたらす、外部因子を指す。一実施形態では、食事療法は、高カロリー食である。別の実施形態では、食事療法は、高タンパク質食及び／又は高炭水化物食である。別の実施形態では、食事介入は、ビタミン及びミネラル、特にビタミンＢ１２及び／又はビタミンＤを補給した食事である。別の実施形態では、食事介入では、酸化防止剤、例えばＮ－アセチル－システインが補給される。更なる実施形態では、食事介入ではω脂肪酸が補給される。更なる実施形態では、食事介入では、例えばニコチンアミドリボシドなどの、ミトコンドリア活性を増加させるポリフェノール又はビタミンＢ３が補給される。

規定食は、対象の初期体重に合わせて調整したものであってよい。

食事介入には、少なくとも１つの規定食製品の投与が含まれていてもよい。規定食製品は、食事代替製品又は栄養補給製品（例えば対象の食欲を増強し得るもの）であってよい。規定食製品は、食品製品、飲料、ペットフード製品、栄養補助食品、ニュートラシューティカルズ、食品添加物、又は栄養配合物を含み得る。経口栄養補助食品の例としては、ＮｅｓｔｌｅＢｏｏｓｔ、Ｒｅｓｏｕｒｃｅ及びＭｅｒｉｔｅｎｅ製品が挙げられる。

本発明の一実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、高カロリー食、高タンパク質食、高炭水化物食、ビタミンＢ３、ビタミンＢ１２、及び／若しくはビタミンＤ補給食、抗酸化剤、ω脂肪酸、並びに／又はポリフェノールによる食事介入と組み合わせて、悪液質の予防若しくは治療方法に使用することができる。

悪液質及び関連疾患
本発明は、骨格筋幹細胞を調節することによって、悪液質又は骨格筋消耗症候群を予防及び／又は治療する化合物、組成物、及び方法を提供する。悪液質は、基礎疾患に関連する複雑な代謝症候群であり、筋肉の減少を特徴とし、脂肪量の減少を伴う場合も伴わない場合もある。悪液質に顕著な臨床的特徴は、成人における（体液貯留分を補正した）体重減少又は小児の成長障害（内分泌障害を除く）である。

悪液質は、癌、慢性心不全、腎不全、慢性閉塞性肺疾患、ＡＩＤＳ、自己免疫障害、慢性炎症性障害、肝硬変、拒食症、慢性膵炎、並びに／又は代謝性アシドーシス及び神経変性疾患などの疾患を有する患者においてしばしば見られる。

特定の種類の癌、例えば、膵臓癌、食道癌、胃癌、腸癌、肺癌、及び／又は肝臓癌では、悪液質が特に一般的に見られる。

悪液質について国際的に認められている診断基準は、現在の体重及び身長（体格指数［ＢＭＩ］が２０ｋｇ／ｍ^２未満である）又は骨格筋量（ＤＸＡ、ＭＲＩ、ＣＴ、又は生体インピーダンスによって測定される）により消耗を既に示している個体における、制限された期間、例えば、６か月間での５％を超える体重減少、又は２％を超える体重減少というものである。悪液質は、様々なステージを経て、すなわち前悪液質から悪液質、難治性悪液質へと徐々に進行し得る。重篤度は、エネルギー貯蔵及び身体タンパク質（ＢＭＩ）の消耗度に応じて、進行中の体重減少と組み合わせて分類することができる。

特に、癌悪液質は、過去６ヶ月間（単純な飢餓のない状態で）での体重減少が５％超であること；又はＢＭＩが２０未満でありかつ体重減少度が２％超であること；又は体肢除脂肪量が、低筋肉量（男性で７．２６ｋｇ／ｍ^２未満、女性で５．４５ｋｇ／ｍ^２未満）であることに相当し、かつ任意の体重減少度が２％超であること、として定義されている（Ｆｅａｒｏｎｅｔａｌ．２０１１）。

前悪液質は、拒食症及び代謝の変化と併せて体重減少が５％以下であることとして定義され得る。現在、更に進行する可能性が高い前悪液質の患者、又は前悪液質が進行する速度、を特定するための強力なバイオマーカーは存在しない。難治性悪液質は、本質的に患者の臨床的特性及び状況に基づいて定義される。

本発明の化合物、組成物、及び方法は、前悪液質及び悪液質の状態の予防及び／又は治療に、特に骨格筋肉量及び／又は筋機能の維持又は向上に有益であり得ることが理解され得る。

本発明の一実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物をヒト又は動物対象に投与する工程を含む、悪液質又は前悪液質を治療する方法を提供する。

本発明の別の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物をヒト又は動物対象に投与する工程を含む、悪液質又は前悪液質を治療する方法であって、悪液質又は前悪疫質が、癌、慢性心不全、腎不全、慢性閉塞性肺疾患、ＡＩＤＳ、自己免疫障害、慢性炎症性障害、肝硬変、拒食症、慢性膵炎、代謝性アシドーシス、及び／又は神経変性疾患から選択される疾患に関連するものである、方法を提供する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明は、膵臓癌、食道癌、胃癌、腸癌、肺癌、及び／又は肝癌から選択される癌に関連する癌悪液質の治療方法を提供する。

本発明の更に別の実施形態では、本発明は、癌悪液質の治療が、体重減少を低減すること、体重減少を予防すること、体重を維持すること、又は体重を増加させることによって評価される、治療方法を提供する。

本発明の別の実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、癌悪液質が化学療法剤による癌の治療により生じたものである、治療方法において使用され得る。

本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、高カロリー食、高タンパク質食、高炭水化物食、ビタミンＢ３、ビタミンＢ１２、及び／若しくはビタミンＤ補給食、抗酸化剤、ω脂肪酸、並びに／又はポリフェノールによる食事介入と組み合わせて、悪液質の予防若しくは治療方法において、使用することができる。

サルコペニア及び関連疾患
サルコペニアは、筋肉量低下、筋力低下、及び身体パフォーマンス低下のうちの１つ以上によって評価することができる。

対象において、サルコペニアは、例えばＣｈｅｎｅｔａｌ．，２０１４に記載のように、ＡＷＧＳＯＰ（ＡｓｉａｎＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐｆｏｒＳａｒｃｏｐｅｎｉａｉｎＯｌｄｅｒＰｅｏｐｌｅ）の定義に基づいて診断できる。低筋肉量は、一般に、身長の二乗に対して正規化した体肢除脂肪量（ＡＬＭ指数）が低いこと、特に男性の場合は７．００ｋｇ／ｍ２未満、女性の場合は５．４０ｋｇ／ｍ２未満のＡＬＭ指数であることに基づくものとすることができる。身体パフォーマンスの低下は、概ね、歩行速度、具体的には０．８ｍ／秒以下の歩行速度を基準とすることができる。筋力低下は、概ね、握力低下を基準とすることができ、具体的には男性で２６ｋｇ未満及び女性で１８ｋｇ未満の握力を基準とすることができる。

対象において、サルコペニアは、例えばＣｒｕｔｚ－Ｊｅｎｔｏｆｔｅｔａｌ．，２０１０．に記載のように、ＥＷＧＳＯＰ（ＥｕｒｏｐｅａｎＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐｆｏｒＳａｒｃｏｐｅｎｉａｉｎＯｌｄｅｒＰｅｏｐｌｅ）の定義に基づいて診断できる。低筋肉量は、一般に、身長の二乗に対し正規化した体肢除脂肪量（ＡＬＭ指数）が低いこと、特に男性の場合は７．２３ｋｇ／ｍ２未満、女性の場合は５．６７ｋｇ／ｍ２未満のＡＬＭ指数であることに基づくものとすることができる。身体パフォーマンスの低下は、概ね、歩行速度、具体的には０．８ｍ／秒以下の歩行速度を基準とすることができる。筋力低下は、概ね、握力低下を基準とすることができ、具体的には男性で３０ｋｇ未満及び女性で２０ｋｇ未満の握力を基準とすることができる。

対象において、サルコペニアは、例えばＳｔｕｄｅｎｓｋｉｅｔａｌ．，２０１４に記載のように、ＦＮＩＨ（ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ）の定義に基づいて診断することができる。低筋肉量は、一般に、ボディマス指数（ＢＭＩ；ｋｇ／ｍ２）に対して正規化した体肢除脂肪量（ＡＬＭ）が低いこと、特に男性の場合はＢＭＩに対するＡＬＭが０．７８９未満、女性の場合は０．５１２未満であることに基づくものとすることができる。身体パフォーマンスの低下は、概ね、歩行速度、具体的には０．８ｍ／秒以下の歩行速度を基準とすることができる。筋力低下は、概ね、握力低下を基準とすることができ、具体的には男性で２６ｋｇ未満及び女性で１８ｋｇ未満の握力を基準とすることができる。筋力低下はまた、概ね、握力対体格指数の低下を基準とすることができ、具体的には男性で１．００未満及び女性で０．５６未満の握力対体格指数を基準とすることができる。

筋肉量を測定する別のアプローチにはＤ３クレアチン希釈法がある。この方法は、ロバストな標準であり、将来的にはＤＸＡの代替法となり得る方法として、より広く受け入れられている。Ｄ３クレアチン希釈法は、これまでにＣｌａｒｋｅｔａｌ．（１９８５）及びＳｔｉｍｐｓｏｎｅｔａｌ．（２０１３）によって説明されている。

本発明の化合物、組成物、及び方法は、サルコペニア及び／又は関連する状態の予防及び／又は治療に、特に骨格筋肉量及び／又は筋機能の維持又は向上に有益であり得ることが理解され得る。

ミオパチー及び関連する状態
ミオパチーは、筋線維の機能不全に起因する筋力低下が一次症状である神経筋障害である。ミオパチーの他の症状としては、筋肉痙攣、硬直、及び痙縮が挙げられ得る。ミオパチーは、遺伝性（筋ジストロフィーなど）、又は後天性（一般的な筋痙攣など）であり得る。

ミオパチーは以下のように分類される。（ｉ）先天性ミオパチー：運動技能の発達遅延を特徴とする。（ｉｉ）筋ジストロフィー：随意筋の進行性の衰弱を特徴とし、出生時に骨格異常及び顔面異常が明白である場合がある。（ｉｉｉ）ミトコンドリアミオパチー：出生時に認められる場合があり、エネルギーを制御する細胞内構造体のミトコンドリアの遺伝子異常に起因する。例えば、グリコーゲン及びグルコース（血糖）を代謝する酵素を制御する遺伝子の変異に起因する、カーンズ・セイヤー症候群、ＭＥＬＡＳ及びＭＥＲＲＦ筋型糖原病など。（ｉｖ）ミオグロビン尿症：筋肉の働きに必要な燃料（ミオグロビン）の代謝障害に起因する。例えば、ポンペ病、アンダーソン病、コリ病など。（ｖ）皮膚筋炎。例えば、マッカードル病、タルイ病、ディマウロ病。（ｖｉ）骨化性筋炎：筋組織で骨が成長することを特徴とする。（ｖｉｉ）家族性周期性四肢麻痺：腕及び脚の筋力低下に関するエピソードを特徴とする。（ｖｉｉｉ）多発性筋炎、封入体筋炎、及び関連するミオパチー：骨格筋の炎症性ミオパチーである。（ｉｘ）神経筋緊張症：ひきつり及び硬直の交互のエピソードを特徴とする。スティッフパーソン症候群：硬直及び反射性痙縮のエピソードを特徴とする一般的な筋肉痙攣及び硬直。（ｘ）テタニー：腕及び脚の痙縮が長引くことを特徴とする。（参考：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｉｎｄｓ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ／ａｌｌ－ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ／ｍｙｏｐａｔｈｙ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ－ｐａｇｅ）。

本発明の化合物、組成物、及び方法は、上述の疾患又は状態の予防及び／又は治療に、特に骨格筋肉量及び／又は筋機能の維持又は向上に有益であり得ることが理解され得る。

筋ジストロフィー
筋ジストロフィーは、運動を制御する骨格筋又は随意筋の進行性の衰弱及び変性を特徴とする遺伝疾患群である。主な種類の筋ジストロフィーとしては、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、エメリー・ドレイフス筋ジストロフィー、及び筋緊張性ジストロフィーが挙げられる。

（参考：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｉｃａｌｎｅｗｓｔｏｄａｙ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／１８７６１８．ｐｈｐ）
本発明の化合物、組成物、及び方法は、上述の疾患若しくは状態の予防及び／又は治療に、特に骨格筋肉量及び／又は筋機能の維持又は向上に有益であり得ることが理解され得る。

手術及び筋肉外傷による筋損傷後の回復
筋損傷は、筋、腱、又はこれらの両方における急性又は慢性軟組織損傷を引き起こす、挫傷、伸張、又は裂傷によって引き起こされ得る。筋損傷は、筋肉の疲労、酷使、又は不適切な使用の結果として生じ得る。肉体活動中の落下、骨折、又は酷使などの肉体外傷後に生じ得る。筋損傷はまた、関節置換関節鏡手術などの手術後にも生じ得る。

本発明の化合物、組成物、及び方法は、手術及び／又は筋肉外傷後の回復に関する上述の状態の予防及び／又は治療に、特に骨格筋肉量及び／又は筋機能の維持又は向上に有益であり得ることが理解され得る。

治療方法
本明細書において「治療」についてなされる全ての言及は、治癒的、緩和的、及び予防的治療を含むものの、本発明の文脈においてなされる「予防」についての言及は、より一般的には予防的治療に関連することは認識されるであろう。治療には、疾患の重症度の進行を抑止することも含まれ得る。

任意の疾患又は障害に関し、「治療する」、「治療している」、又は「治療」なる用語は、一実施形態では、疾患又は障害を改善させることを指す（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅らせる、又は阻止する、又は減らす）。別の実施形態では、「治療する」、「治療している」、又は「治療」は、患者が認識できないものを含む少なくとも１つの肉体的パラメーターを緩和又は改善することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」、「治療している」、又は「治療」は、肉体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、肉体的パラメーターの安定化）、又はこれらの両方のいずれかで、疾患又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」、「治療している」、又は「治療」は、疾患又は障害の始まり又は発症又は進行を予防又は遅延させることを指す。本明細書で使用するとき、対象がそのような治療により生物学的な利益、医学的な利益、又は生活の質に対する利益を得る場合、そのような対象は「治療を必要とする。

対象
用語「対象」は、ヒト及びコンパニオンアニマルを含む任意の動物を意味する。概して、対象動物は、ヒト、又は鳥類、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、ヤギ、ネズミ、ヒツジ若しくはブタである。対象は、ウマ又はコンパニオンアニマル、例えば、ネコ又はイヌであり得る。好ましくは、対象は、ヒトである。

哺乳動物、特にヒトの治療が、好ましい。しかしながら、ヒト及び動物の治療の両方が、本発明の範囲内である。

獣医の対象に関しては、対象はイヌ、ネコ、及びウマであることが好ましい。

本発明はまた、鳥類、ウシ、ヒツジ又はブタ動物などのヒト以外の動物対象においても、骨格筋肉量及び／又は機能を向上させることによって肉の生産を最適化するために有用であり得る。

筋幹細胞
本明細書で用いる用語「筋幹細胞」は、サテライト細胞を指し、好ましくは休止しており、かつ分化運命が決定されていないサテライト細胞を指すことができる。

サテライト細胞は、骨格筋細胞の前駆体である。成人の筋肉では、サテライト細胞は通常は休止しているが、疾患、又は損傷若しくは運動などの機械的ひずみに応答して活性化し、筋形成し得る。サテライト細胞はまた、筋肉の正常な成長にも関与する。活性化により、サテライト細胞は筋肉を形成する分化の前に増殖し、最終的には既存の筋線維と融合する、又は組織外傷の程度に応じて新しい筋線維を形成する。分化した、筋形成能のある子孫細胞を生成することに加えて、少なくともいくつかのサテライト細胞は自己複製することができ、それにより、正真正銘の常在幹細胞について定義されている基準を満たす。

Ｐａｘ７は、筋幹細胞が発現する、最もよく知られており、特性が明らかになっているマーカーである。すなわち、筋幹細胞は、ペアードボックス転写因子Ｐａｘ７の発現に基づいて確実に識別できる。筋幹細胞はまた、ＮＣＡＭ、ＣＤ５６、ＣＤ２９、及び／又はＣＤ８２を発現し得る。すなわち、筋幹細胞は、ＮＣＡＭ＋、ＣＤ５６＋、ＣＤ２９＋、及び／又はＣＤ８２＋であり得る。

ＭｙｏＤ＋は、休止状態のサテライト細胞と、コミットしたサテライト細胞とを区別するために使用できるコミットメントマーカーである。

筋機能及び筋肉量
本明細書で開示される化合物、組成物、使用、及び方法は、筋機能の維持若しくは向上及び／又は筋肉量の維持又は向上を提供することができる。

用語「筋機能」は、対象の生活に悪影響を及ぼさない様式で筋肉が機能する能力を指し、筋力、筋収縮、筋持久力、筋弾力性、筋疲労に耐える筋肉の能力、並びに／又は階段を上る、椅子から降りる、及び他の日常生活動作などの身体的な日常生活動作のパラメーターを包含する。

筋機能を評価する好適な試験としては、握力計を用いた握力測定、レッグプレス、チェストプレス、又は脚部伸展における１回最大反復測定（ｏｎｅｒｅｐｅａｔｍａｘｉｍｕｍ）、歩行速度、６分間歩行検査、ＴＵＧテスト（ｔｉｍｅｕｐａｎｄｇｏ）、簡易身体能力バッテリー、Ｆｒｉｅｄによるフレイル基準、並びに段差を上る時間の測定（ｓｔａｉｒｃｌｉｍｂｉｎｇｔｉｍｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ）が挙げられる。他の好適な試験としては、筋力、筋持久力、及び筋疲労までの時間が挙げられる。

筋肉量（筋体積、筋肉厚、又は筋線維のサイズに等しい）は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）又は生体インピーダンス試験によって測定することができる。同様にして、筋体積の評価にはＭＲＩを使用でき、筋肉の厚み及び羽状角の評価には超音波を使用できる。

「筋消耗」とは、筋肉量の減少であり、例えば筋肉の消失により衰弱段階に至るまでの減少があり得る。一実施形態では、対象は、自身の筋肉量を１０％、５％、４％、３％、２％、又は１％を超えて消失することはない。

好ましくは、本明細書で開示される化合物、組成物、使用、及び方法は、筋肉量の維持又は向上を提供する。

用語「維持」は、筋機能及び／又は筋肉量などの特定のパラメーターがある程度の期間にわたり（例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、又は５０年以上）実質的に変化なく保たれることを指す。

一実施形態では、筋肉量は少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、又は２０％増大する。

別の実施形態では、筋肉量は１～２．５％、１～５％、１～１０％、又は１～２０％増大する。

好ましくは、筋肉は骨格筋である。

実施例１：筋幹細胞を調節する化合物の選択
ヒト骨格筋筋芽細胞の選択
本発明者らは、インビトロでヒトの初代成人筋細胞に対して化合物を試験するためのハイコンテントスクリーニングを開発した。ヒト骨格筋筋芽細胞（ＨＳＭＭ）は、Ｌｏｎｚａ（ｈｔｔｐｓ：／／ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．ｌｏｎｚａ．ｃｏｍ）から購入した。これらの細胞は、正常ドナーの上腕又は脚筋組織から単離し、２回目の継代後に使用した。数名のドナーを試験して細胞の生存率及び純度を確認した後、最終的なドナーである３６歳の白人女性（ドナー８）及び２０歳の白人女性（ドナー４）を選択した。

筋幹細胞のコミットメントについてのアッセイ
一次スクリーニングアッセイは、免疫蛍光による、２つの重要な筋分化調節因子（Ｐａｘ７及びＭｙｏＤ）のハイコンテント検出に基づくものとした。Ｐａｘ７及びＭｙｏＤは、筋幹細胞の幹細胞性及びコミットメントについての主要な特徴であり、筋幹細胞の子孫細胞を監視するために使用することができる。特に、筋分化へのコミットメントに関し、Ｐａｘ７は早期に増幅を示すのに対し、ＭｙｏＤは後期のマーカーであり、これらのマーカーの組み合わせにより、増殖、分化、及び自己再生に関する異なる状態が定義される。

ヒット選択は、主に筋分化（Ｐａｘ７－／ＭｙｏＤ＋細胞）に向かうコミットメントを強化できる化合物に基づくものとする。このコミットメントは、筋分化へのコミットメントにおける欠陥が筋消耗の原因である可能性があることが明らかにされている癌悪液質の状況において特に重要である（Ｈｅｅｔａｌ．２０１３）。

ヒト初代筋芽細胞を、１ウェル当たり１，０００個の密度で、３８４ウェルプレートの骨格筋増殖培地（ＳＫＭ－Ｍ，ＡＭＳｂｉｏ）に播種した。処理のために、最初の播種から１６時間後に、筋芽細胞培養物に化合物を直接添加した。次いで、全ての培養物を９６時間増殖させた。Ｐａｘ７及びＭｙｏＤに対する抗体を使用して、Ｐａｘ７及びＭｙｏＤの発現について細胞を染色し、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２で対比染色して細胞核を可視化した。ＭｙｏＤ＋細胞は、Ｐａｘ７は発現していないがＭｙｏＤは発現している細胞として定義される。Ｐａｘ７＋細胞は、ＭｙｏＤ発現は考慮せず、Ｐａｘ７を発現している細胞として定義される。ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）プラットフォームを使用して画像取得を行った。定量には、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアの多重波長セルスコアに基づくカスタムモジュール分析を使用した。図１～図３はそれぞれ、好ましい化合物：キサントミクロール、シルシマリチン、及びシルシマリンの各々に関して、筋分化へのコミットメントを評価するためにＭｙｏＤ＋細胞を総細胞数に対して正規化した結果を示す。

実施例２：シルシマリチン又はキサントミクロールを使用した、インビボでの筋再生
成体の骨格筋において損傷又は疾患に反応して生じる筋再生の生理的プロセスを再現するため、本発明者らは、マウスの後肢筋にカルディオトキシンを筋肉注射した。筋肉を損傷させる１週間前に、マウスに本発明の化合物；シルシマリチン又はキサントミクロールのいずれかを１００ｍｇ／ｋｇ・体重で、経口で強制給餌した。対照には水を使用した。実験の終了まで、マウスには１日１回強制給餌した。筋再生の効率を評価するため、前もって損傷させた筋肉を損傷から５日後に採取し、凍結切片を作成した。次に、いくつかの筋分化マーカーを測定した。特異的な抗体を使用して、凍結切片をＰａｘ７、ミオゲニン、ラミニン、及びｅＭＨＣ（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃＭｙｏｓｉｎＨｅａｖｙＣｈａｉｎ）の発現について染色し、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２で対比染色して細胞核を可視化した。

図５は、シルシマリチン及びキサントミクロールがそれぞれ、インビボでの筋再生プロセスを促進できたことを示す。具体的には、図５Ａでは、Ｐａｘ７＋細胞数のカウントにより評価した初期フェーズの増殖が示されており、図５Ｂでは、ミオゲニン＋細胞数のカウントにより測定した後続フェーズの筋幹細胞の筋分化が示されている。データは、損傷した筋肉のエリア当たりの細胞数として表した。更に、対照（水）と比較して、シルシマリチン又はキサントミクロールの投与後に新たに形成されたそれぞれの筋線維のサイズを、これら新生筋繊維の識別及び境界検出を可能とするｅＭＨＣ及びラミニンの発現に基づいて測定した。結果を平均の筋繊維断面積（μｍ^２）として示す。

図５Ａ、図５Ｂ、及び図５Ｃの全てにおいて、^＊、^＊＊、^＊＊＊、^＊＊＊＊は対照からの差を示しており、それぞれ、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、ｐ＜０．０００１の一元配置分散分析である。データは平均±ＳＥＭとして表した。

参照文献
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Chen, L.K., et al. (2014).Sarcopenia in Asia: consensus report of the Asian Working Group for Sarcopenia.Journal of the American Medical Directors Association 15, 95-101.
Clark RV, Walker AC, O'Connor-Semmes RL,Leonard MS, Miller RR, Stimpson SA, Turner SM, Ravussin E, Cefalu WT,Hellerstein MK, Evans WJ (1985). Total body skeletal muscle mass: estimation bycreatine (methyl-d3) dilution in humans. J Appl Physiol. Jun15;116(12):1605-13.
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Stimpson SA, Leonard MS, Clifton LG, PooleJC, Turner SM, Shearer TW, Remlinger KS, Clark RV, Hellerstein MK, Evans WJ.(2013) Longitudinal changes in total body creatine pool size and skeletalmuscle mass using the D<sub>3</sub>-creatine dilution method. JCachexia Sarcopenia Muscle. Jun 25.
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Claims

対象における骨格筋機能及び／若しくは骨格筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するための、
式（Ｉ）

のポリメトキシフラボン化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；Ｃ－グリコシド；アシル化Ｏ－グリコシド；アシル化Ｃ－グリコシド；硫酸化Ｏ－グリコシド；硫酸化Ｃ－グリコシド；ハロゲン；ケトン；アルデヒド；カルボン酸；エステル；第一級アミン、第二級アミン、又は第三級アミン；第一級アミド又は第二級アミド；シアノ；ニトロ；スルホネート；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルキニル、又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルキニルであり、かつ、Ｒ５は、Ｈ；ＯＨ；Ｏ－グリコシド；Ｃ－グリコシド；アシル化Ｏ－グリコシド；アシル化Ｃ－グリコシド；硫酸化Ｏ－グリコシド；硫酸化Ｃ－グリコシド；ハロゲン；ケトン；アルデヒド；カルボン酸；エステル；第一級アミン、第二級アミン、又は第三級アミン；第一級アミド又は第二級アミド；シアノ；ニトロ；スルホネート；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルキニル、又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルキニルである］。
対象における骨格筋機能及び／若しくは骨格筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するための、
式（ＩＩ）：

で表される、請求項１に記載の化合物。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニルであり、かつ、Ｒ５は、Ｈ；ＯＨ；Ｏ－グリコシド；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニルである］
対象における骨格筋機能及び／若しくは骨格筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するための、
式（ＩＩＩ）：

で表される、請求項１又は２に記載の化合物。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；又はスルフェートであり、かつ、Ｒ５は、Ｈ；ＯＨ；Ｏ－グリコシド；又はスルフェートである］
前記化合物が、
キサントミクロール（５，４’－ジヒドロキシ－６，７，８－トリメトキシフラボン、ＣＡＳ番号１６５４５－２３－６）又は

シルシマリチン（５，４’－ジヒドロキシ－６，７－ジメトキシフラボン、ＣＡＳ番号６６０１－６２－３）又は

シルシマリン（５，４’－ジヒドロキシ－６，７－ジメトキシフラボン４’－Ｏ－β－Ｄ－グルコシド、ＣＡＳ番号１３０２０－１９－４）からなる群から選択された、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
対象における骨格筋機能及び／若しくは骨格筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するための、
式（ＩＶ）：

で表される、ポリメトキシフラボン化合物。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；Ｃ－グリコシド；アシル化Ｏ－グリコシド；アシル化Ｃ－グリコシド；硫酸化Ｏ－グリコシド；硫酸化Ｃ－グリコシド；ハロゲン；ケトン；アルデヒド；カルボン酸；エステル；第一級アミン、第二級アミン、又は第三級アミン；第一級アミド又は第二級アミド；シアノ；ニトロ；スルホネート；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルキニル、又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルキニルであり、かつ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立してＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；Ｃ－グリコシド；アシル化Ｏ－グリコシド；アシル化Ｃ－グリコシド；硫酸化Ｏ－グリコシド；硫酸化Ｃ－グリコシド；ハロゲン；ケトン；アルデヒド；カルボン酸；エステル；第一級アミン、第二級アミン、又は第三級アミン；第一級アミド又は第二級アミド；シアノ；ニトロ；スルホネート；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルキニル、又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルキニルである］
対象における骨格筋機能及び／若しくは骨格筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するための、
式（Ｖ）：

で表される、請求項５に記載の化合物。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニルであり、かつ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立してＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニルである］
対象における骨格筋機能及び／若しくは骨格筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するための、
式（ＶＩ）：

で表される、請求項５又は６に記載の化合物。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；スルフェートであり、かつ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立してＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；スルフェートである］
前記化合物が、５，６，７，３’，４’，５’－ヘキサメトキシフラボン、ＣＡＳ番号２９０４３－０７－０

である、請求項５～７のいずれか一項に記載の化合物。
対象における骨格筋機能及び／若しくは骨格筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するための、
式（ＶＩＩ）：

で表される、ポリメトキシフラボン化合物。
［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立してＨ又はＯＨであり、かつ、Ｒ３及びＲ４は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；Ｃ－グリコシド；アシル化Ｏ－グリコシド；アシル化Ｃ－グリコシド；硫酸化Ｏ－グリコシド；硫酸化Ｃ－グリコシド；ハロゲン；ケトン；アルデヒド；カルボン酸；エステル；第一級アミン、第二級アミン、又は第三級アミン；第一級アミド又は第二級アミド；シアノ；ニトロ；スルホネート；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルキニル、又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルキニルである］
式（ＶＩＩＩ）：

で表される、対象における骨格筋機能及び／若しくは骨格筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するための、請求項９に記載の化合物。
［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立してＨ又はＯＨであり、かつ、Ｒ３及びＲ４は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；スルフェート；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ１～Ｃ２０アルキル；任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ２～Ｃ２０アルケニル；又は任意選択的に置換された及び／若しくは任意選択的に分枝状のＣ４～Ｃ２０ポリアルケニルである］
式（ＩＸ）：

で表される、対象における骨格筋機能及び／若しくは骨格筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するための、請求項９又は１０に記載の化合物。
［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立してＨ又はＯＨであり、かつ、Ｒ３及びＲ４は、各々独立してＨ；ＯＨ；ＯＭｅ；Ｏ－グリコシド；スルフェートである］
前記化合物が、ラダネイン（５，６－ジヒドロキシ－７，４’－ジメトキシフラボン、ＣＡＳ番号１０１７６－７１－３）

である、請求項９～１１のいずれか一項に記載の化合物。
筋幹細胞の機能を調節することで、対象における筋機能及び／若しくは筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
対象における筋機能及び／若しくは筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を含む栄養組成物。
悪液質若しくは前悪液質；サルコペニア、ミオパチー、ジストロフィー、及び／又は筋損傷若しくは手術後の回復を予防又は治療するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を含む栄養組成物。
悪液質が、癌、慢性心不全、腎不全、慢性閉塞性肺疾患、ＡＩＤＳ、自己免疫障害、慢性炎症性障害、肝硬変、拒食症、慢性膵炎、代謝性アシドーシス、及び／又は神経変性疾患から選択される疾患に関連するものである、請求項１５に記載の栄養組成物。
悪液質又は前悪液質が、癌に関連するものである、請求項１５又は１６に記載の栄養組成物。
悪液質の前記治療が、膵臓癌、食道癌、胃癌、腸癌、肺癌、及び／又は肝癌から選択される癌に関連する、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の栄養組成物。
治療用の抗癌化合物又は組成物と別々に又は共に投与するための、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の栄養組成物。
運動又は身体活動と組み合わせて、対象における筋機能及び／若しくは筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の栄養組成物。
対象における筋機能及び／若しくは筋量を維持若しくは向上させ、かつ／又は対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するための医薬組成物として製剤化された、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
有効量の請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１４～２０のいずれか一項に記載の栄養組成物、又は請求項２１に記載の医薬組成物をヒト又は動物対象に投与する工程を含む、悪液質又は前悪液質の治療方法。
悪液質又は前悪液質が、癌、慢性心不全、腎不全、慢性閉塞性肺疾患、ＡＩＤＳ、自己免疫障害、慢性炎症性障害、肝硬変、拒食症、慢性膵炎、代謝性アシドーシス、及び／又は神経変性疾患から選択される疾患に関連するものである、請求項２２に記載の悪液質又は前悪液質の治療方法。
癌悪液質の治療が、膵臓癌、食道癌、胃癌、腸癌、肺癌、及び／又は肝癌から選択される癌に関連するものである、請求項２３に記載の治療方法。
癌悪液質の治療が、体重減少を低減すること、体重減少を予防すること、体重を維持すること、又は体重を増加させることによって評価される、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の治療方法。
癌悪液質が化学療法剤による癌の治療により生じたものである、治療方法における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１４～１９のいずれか一項に記載の栄養組成物、又は請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
高カロリー食、高タンパク質食、高炭水化物食、ビタミンＢ３、ビタミンＢ１２、及び／若しくはビタミンＤ補給食、抗酸化剤、ω脂肪酸、並びに／又はポリフェノールによる食事介入と組み合わせた悪液質の予防又は治療方法における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１４～２０のいずれか一項に記載の栄養組成物、又は請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
ヒト以外の動物において、骨格筋量及び／又は骨格筋機能を向上させることによって肉の生産を最適化するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１４～２０のいずれか一項に記載の栄養組成物、又は請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
悪液質又は前悪液質の予防又は治療のためのキットであって、抗癌治療薬と別々に又は共に投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１４～２０のいずれか一項に記載の栄養組成物、又は請求項２１に記載の医薬組成物を含む、キット。
対象における筋機能及び／若しくは筋量を維持若しくは増加させるための、かつ／又はサルコペニア、ミオパチー、ジストロフィー、及び／若しくは筋損傷若しくは手術後の回復を有する対象における筋消耗を実質的に予防若しくは低減するためのキットであって、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１４～２０のいずれか一項に記載の栄養組成物、又は請求項２１に記載の医薬組成物を含む、キット。
前記キットが、毎日投与を行う、高カロリー食、高タンパク質食、高炭水化物食、ビタミンＢ３、Ｂ１２、及び／若しくはビタミンＤ補給食、抗酸化剤、ω脂肪酸、並びに／又はポリフェノールによる食事介入及び毎日の投与のための指示を更に含む、請求項２９又は３０に記載のキット。