JP7018957B2 - 多発性骨軟骨腫（ｍｏ）を処置するための方法 - Google Patents
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関連出願
本特許協力条約出願は、２０１６年１１月１６日に出願された米国出願第６２／４２３，０１９号についての優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本特許協力条約出願は、２０１６年１１月１６日に出願された米国出願第６２／４２３，０１９号についての優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
多発性骨軟骨腫（ＭＯ）（多発性遺伝性外骨腫（ＭＨＥ）とも呼ばれる）は、骨軟骨腫または外骨腫としても知られる複数の骨棘または瘤（ｌｕｍｐ）が骨に発生する遺伝的筋骨格状態である。ＭＯの骨軟骨腫は、典型的には、長骨の端部または寛骨、肩甲骨、もしくは肋骨などの扁平骨に形成される。約５０，０００人に１人がＭＯに罹患する。ＭＯは、ＥＸ１およびＥＸ２エクソストシン（ｅｘｏｓｔｏｓｉｎ）遺伝子における機能喪失変異と関連している。ＭＯを有する患者の９０％において、そのような変異が原因であると考えられている。ＭＯに関連した骨軟骨腫は典型的には小児期において早期に発症し、ＭＯを有する小児のうちの５０％が５歳までに目に見える骨軟骨腫を有し、８０％が１０歳前に診断される。ＭＯは関節の激しい変形および強直を引き起こす。ＭＯを有する患者は、骨軟骨腫を除去するために複数の手術をしばしば受ける。ＭＯを有する患者の２～５％において、骨軟骨腫は腫瘍性になる。骨軟骨腫の発症を予防および／または遅延させる、および／またはＭＯを有する対象の処置を改善するための努力はまだ成功していない。ＭＯのための新たな有効な処置法が必要とされている。
本発明は、ＥＸ１およびＥＸ２エクソストシン遺伝子における機能喪失変異に関連する遺伝性疾患である多発性骨軟骨腫（ＭＯ）を有する対象を処置する方法を特徴とする。
本発明は、ＥＸ１およびＥＸ２エクソストシン遺伝子における機能喪失変異に関連する遺伝性疾患である多発性骨軟骨腫（ＭＯ）を有する対象において、骨軟骨腫の形成を阻害し、骨軟骨腫のサイズを縮小させ、骨軟骨腫の成長を遅延させる方法を特徴とする。
一態様において、本発明は、多発性骨軟骨腫（ＭＯ）を有する対象における骨軟骨腫の形成を阻害する方法であって、パロバロテン（（Ｅ）－４－（２－｛３－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝ビニル）安息香酸）またはその薬学的に許容される塩を骨軟骨腫の形成を阻害するのに有効な量で対象に投与することを含む、方法を特徴とする。
別の態様において、本発明は、ＭＯを有する対象における骨軟骨腫のサイズを縮小させる方法であって、パロバロテン（（Ｅ）－４－（２－｛３－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝ビニル）安息香酸）またはその薬学的に許容される塩を骨軟骨腫のサイズを縮小させるのに有効な量で対象に投与することを含む、方法を特徴とする。本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、本方法は対象における骨軟骨腫の平均サイズを縮小させる。
別の態様において、本発明は、ＭＯを有する対象における骨軟骨腫の成長を遅延させる方法であって、パロバロテン（（Ｅ）－４－（２－｛３－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝ビニル）安息香酸）またはその薬学的に許容される塩を骨軟骨腫の成長を遅延させるのに有効な量で対象に投与することを含む、方法を特徴とする。
いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は骨成長領域に隣接して形成される。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は成長板に隣接して形成される。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は、軟骨膜（例えば、軟骨膜のランヴィエ溝）に形成される。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は骨の骨端に形成される。
いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は長骨に形成される。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は長骨の端部に形成される。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は扁平骨に形成される。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は、寛骨、肩甲骨、肋骨、大腿骨、脛骨、上腕骨、腓骨、骨盤骨、または椎骨に形成される。
いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は骨の表面に形成される。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は骨の骨幹に形成される。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は成長板から生ずる。
いくつかの実施形態において、本方法は対象の骨軟骨腫の数を減少させる。いくつかの実施形態において、本方法は、対象における少なくとも１つの骨軟骨腫を有する骨の数を減少させる。
別の態様において、本発明は、ＭＯを有する対象における軟骨過形成を低減する方法であって、パロバロテン（（Ｅ）－４－（２－｛３－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝ビニル）安息香酸）またはその薬学的に許容される塩を軟骨過形成を低減するのに有効な量で対象に投与することを含む、方法を特徴とする。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、対象は骨軟骨腫を有していない。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に０．５～９ｍｇ（例えば、１日に１±０．５、２±０．５、３±０．５、４±０．５、５±０．５、６±０．５、７±０．５、８±０．５、または８．５±０．５ｍｇ）である。本発明の態様のいくつかの実施形態において、５～２０ｋｇの体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に０．５～９ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、５～２０ｋｇの体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に１．０±０．５～３．０±０．５ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、１０～２０ｋｇの体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に１．０±０．５～３．０±０．５ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、５～２０ｋｇの体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に１．０±０．１ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、１０～２０ｋｇの体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に１．０±０．１ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、５～２０ｋｇの体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に２．５±０．２５ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、１０～２０ｋｇの体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に２．５±０．２５ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に０．５～１２ｍｇ（例えば、１日に１±０．５、２±０．５、３±０．５、４±０．５、５±０．５、６±０．５、７±０．５、８±０．５、９±０．５、１０±０．５、１１±０．５、または１１．５±０．５ｍｇ）である。本発明の態様のいくつかの実施形態において、２０～４０ｋｇの体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に０．５～１２ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、２０～４０ｋｇの体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に１．０±０．５～４．０±０．５ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、２０～４０ｋｇの体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に１．５±０．１５ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、２０～４０ｋｇの体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に３．０±０．３ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に０．５～１５ｍｇ（例えば、１日に１±０．５、２±０．５、３±０．５、４±０．５、５±０．５、６±０．５、７±０．５、８±０．５、９±０．５、１０±０．５、１１±０．５、１２±０．５、１３±０．５、１４±０．５、または１４．５±０．５ｍｇ）である。本発明の態様のいくつかの実施形態において、４０～６０ｋｇの体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に０．５～１５ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、４０～６０ｋｇの体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に２±０．５～５±０．５ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、４０～６０ｋｇの体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に２．０±０．２ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、４０～６０ｋｇの体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に４．０±０．４ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に０．５～２０ｍｇ（例えば、１日に１±０．５、２±０．５、３±０．５、４±０．５、５±０．５、６±０．５、７±０．５、８±０．５、９±０．５、１０±０．５、１１±０．５、１２±０．５、１３±０．５、１４±０．５、１５±０．５、１６±０．５、１７±０．５、１８±０．５、１９±０．５、または１９．５±０．５ｍｇ）である。本発明の態様のいくつかの実施形態において、６０ｋｇ超の体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に０．５～２０ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、６０ｋｇ超の体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に２．０±０．５～６．０±０．５ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、６０ｋｇ超の体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に２．５±０．２５ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、６０ｋｇ超の体重の対象に投与されるパロバロテンの量は、１日に５．０±０．５ｍｇである。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、対象は十分に成長していない小児または青年である。いくつかの実施形態において、小児または青年は十分な骨格成熟を達成していない。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、対象を処置している間、対象の長骨成長は維持される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象を処置している間、対象の成長板にいかなる損傷も引き起こさない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象の正常な骨成長を妨げない。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、本方法は、対象の軟骨膜（例えば、軟骨膜のランヴィエ溝）における骨形成タンパク質（ＢＭＰ）レベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減させる。本発明の態様のいくつかの実施形態において、本方法は、対象の骨の骨端におけるＢＭＰレベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減させる。本発明の態様のいくつかの実施形態において、本方法は、対象の過成長した軟骨におけるＢＭＰレベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減させる。
本発明の態様のいくつかの実施形態において、対象は、変異エクソストシン遺伝子（例えば、変異Ｅｘｔ１、Ｅｘｔ２、またはＥｘｔ３遺伝子）を有する。
あるいは、本明細書に記載される方法のいずれにおいても、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を別のレチノイド酸受容体（ＲＡＲ）アゴニスト（例えば、ＲＡＲγ選択的アゴニストまたはＲＡＲγ／β選択的アゴニスト）に置き換え得る。多くのレチノイド酸受容体アゴニストならびにそれらの合成および調製方法が当該技術分野で既知である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するためのレチノイド酸受容体アゴニストは、Ｂｅｒｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８６：９７７－９８３，１９９２），Ｔｈａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．６：２５－５８，２０００），Ｄａｌｌａｖａｌｌｅ ａｎｄ Ｚｕｎｉｎｏ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１５：１６２５－１６３５，２００５）、Ａｌａｖｅｒｅｚ ｅｔ ａｌ．（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２１：５５－６３，２０１１）、Ｌｅ Ｍａｉｒｅ ｅｔ ａｌ．（Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２：５０５－５２７，２０１２）、Ｍａｒｃｈｗｉｃｋａ ｅｔ ａｌ．（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２６：９５７－９７１，２０１６）、米国特許第ＵＳ５２３１１１３号、第ＵＳ５７００８３６号、第ＵＳ５７５０６９３号、第ＵＳ６０９０８２６号、第ＵＳ６３４４４６３号、第ＵＳ６３００３５０号、第ＵＳ６３３１５７０号、第ＵＳ６５９３３５９号、第ＵＳ６７７７４１８号、第ＵＳ６８２８３３７号、第ＵＳ７１４８２４５号、第ＵＳ７４７６６７３号、第ＵＳ７８０７７０８号、第ＵＳ７８７２０２６号、第ＵＳ８０４９０３４号、第ＵＳ８１６３９５２号、第ＵＳ８３６２０８２号、第ＵＳ８７７２２７３号、および第ＵＳ８７６５８０５号、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２０１６０２５０２６０号、第ＵＳ２００３００９２７５８号、および第ＵＳ２００７０２４９７１０号（これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものから選択される。上述の機関誌公表物、米国特許、および米国特許出願公開に記載のレチノイド酸受容体アゴニストには、以下の表Ａに列挙されている化合物が含まれる。
本明細書に記載の方法のいずれかの特定の実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩は、以下の表Ａに列挙される化合物１～１５２のいずれか１つまたはその薬学的に許容される塩で置き換え得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法において使用されるレチノイド酸受容体（ＲＡＲ）アゴニストは、３より大きい（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０の）ＲＸＲを上回るＲＡＲ選択性を有する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法において使用されるレチノイド酸受容体アゴニストは、３～１０（例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のＲＡＲβを上回るＲＡＲγ選択性、および／または１０より大きい（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０の）ＲＡＲαを上回るＲＡＲγ選択性を有する。
本発明のある特定の実施形態において、ＲＡＲγ選択的アゴニストは、以下のようなＲＡＲ選択性を有する：
（ｉ）ＲＡＲγに対するそのＥＣ５０（ＥＣ５０ＲＡＲγ）に対する、ＲＡＲβに対するそのＥＣ５０（ＥＣ５０ＲＡＲβ）の比は３～１５であり、例えば、ＲＡＲγ選択的アゴニストについてのＥＣ５０ＲＡＲβ／ＥＣ５０ＲＡＲγは３～１５または３～１０であり、
（ｉｉ）ＲＡＲγに対するそのＥＣ５０（ＥＣ５０ＲＡＲγ）に対する、ＲＡＲαについてのそのＥＣ５０（ＥＣ５０ＲＡＲα）の比は１０より大きく、例えば、ＲＡＲγ選択的アゴニストについてのＥＣ５０ＲＡＲα／ＥＣ５０ＲＡＲγは１０よりも大きい。
（ｉ）ＲＡＲγに対するそのＥＣ５０（ＥＣ５０ＲＡＲγ）に対する、ＲＡＲβに対するそのＥＣ５０（ＥＣ５０ＲＡＲβ）の比は３～１５であり、例えば、ＲＡＲγ選択的アゴニストについてのＥＣ５０ＲＡＲβ／ＥＣ５０ＲＡＲγは３～１５または３～１０であり、
（ｉｉ）ＲＡＲγに対するそのＥＣ５０（ＥＣ５０ＲＡＲγ）に対する、ＲＡＲαについてのそのＥＣ５０（ＥＣ５０ＲＡＲα）の比は１０より大きく、例えば、ＲＡＲγ選択的アゴニストについてのＥＣ５０ＲＡＲα／ＥＣ５０ＲＡＲγは１０よりも大きい。
ＲＡＲ選択的アゴニスト（例えば、ＲＡＲγ選択的アゴニストまたはＲＡＲγ／β選択的アゴニスト）を同定または評価するための方法は当該技術分野で既知である。例えば、ＲＡＲγアゴニストの結合活性は、トランス活性化アッセイを用いて評価され得る。本明細書で使用する場合、「トランス活性化」との用語は、検査される特定のレチノイン酸受容体、例えば、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、またはＲＡＲγへのリガンドの結合によって遺伝子転写が開始される、遺伝子の転写を活性化するレチノイドの能力を指す。レチノイン酸受容体をトランス活性化する化合物の能力の決定は、当業者に既知の方法によって行い得る。そのような方法の例は当該技術分野で見出され、例えば、Ｂｅｒｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１８６：９７７－９８３，１９９２ ａｎｄ Ａｐｆｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ｓｃｉ．Ａｃａｄ．（ＵＳＡ），８９：７１２９－７１３３，１９９２を参照のこと。トランス活性化アッセイを使用して、レチノイン酸受容体（例えば、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、またはＲＡＲγ）に対する化合物のＥＣ５０を決定することができる。トランス活性化アッセイにおけるＥＣ５０は、検討している特定のレチノイン酸受容体を同じ化合物で得ることができる最大トランス活性化の５０％でトランス活性化する化合物のモル濃度を指す。ＲＡＲαまたはＲＡＲβのいずれかに対するＲＡＲγ選択的アゴニストのＥＣ５０は、同じアッセイ系において、ＲＡＲγに対する同じＲＡＲγ選択的アゴニストのＥＣ５０よりも、少なくとも３倍高い（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０倍高い）。いくつかの実施形態において、ＲＡＲαに対するＲＡＲγ選択的アゴニストのＥＣ５０は、同じアッセイ系において、ＲＡＲγに対する同じＲＡＲγ選択的アゴニストのＥＣ５０よりも、少なくとも１０倍高い（例えば、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００倍高い）。
例えば、トランス活性化アッセイにおいて、細胞は、ＥＲＥ－βＧｌｏｂ－Ｌｕｃ－ＳＶ－Ｎｅｏ（ＲＥＦ）レポーター遺伝子およびキメラＲＡＲ（例えば、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、またはＲＡＲγ）ＥＲ－ＤＢＤ－ｐｕｒｏ受容体のためのプラスミドで安定してトランスフェクトされた。アゴニストが結合すると、キメラＲＡＲ－ＥＲ－ＤＢＤはルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）の転写を制御するＥＲＥ－βＧｌｏｂ－Ｌｕｃに結合する。同様の方法は、当技術分野において記載されている（例えば、ＵＳ２００３００９２７５８Ａ１、¶［００８１］を参照のこと）。当業者はまた、化合物と種々のＲＡＲ、例えば、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、およびＲＡＲγとの間の結合親和性を測定することによって、化合物がＲＡＲγアゴニスト（例えば、ＲＡＲγ選択的アゴニスト）であるかどうかを容易に決定し得る。結合親和性は、当技術分野における従来の技術、例えば、放射性リガンド結合アッセイ、表面プラズモン共鳴、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ゲル電気泳動、免疫ブロット、および質量分析を用いて決定し得る。
いくつかの実施形態において、レチノイド酸受容体（ＲＡＲ）アゴニストは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）受容体と比べて、３～１０（例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のＲＡＲ選択性を有するＲＡＲ選択的アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＲＡＲアゴニストは、ＲＸＲ受容体と比べて、少なくとも１０（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）のＲＡＲ選択性を有するＲＡＲ選択的アゴニストである。
定義：
本明細書で使用する場合、「多発性骨軟骨腫」または「ＭＯ」との用語は、骨、例えば長骨の端部または扁平骨における骨軟骨腫の形成に関連する状態または疾患をいう。ＭＯを有する対象はしばしば、エクソストシン遺伝子、例えば、Ｅｘｔ１、Ｅｘｔ２、またはＥｘｔ３遺伝子において機能喪失変異を有する。ＭＯはまた、多発性遺伝性外骨腫（ＭＨＥ）、ベッセル・ハーゲン病、骨幹病的組織結合（ｄｉａｐｈｙｓｅａｌａｃｌａｓｉｓ）、多発性軟骨性外骨腫、および多発性先天性外骨腫、ならびに遺伝性多発性骨軟骨腫（ＨＭＯ）としても知られ、そのような用語は互換的に使用できる。
本明細書で使用する場合、「多発性骨軟骨腫」または「ＭＯ」との用語は、骨、例えば長骨の端部または扁平骨における骨軟骨腫の形成に関連する状態または疾患をいう。ＭＯを有する対象はしばしば、エクソストシン遺伝子、例えば、Ｅｘｔ１、Ｅｘｔ２、またはＥｘｔ３遺伝子において機能喪失変異を有する。ＭＯはまた、多発性遺伝性外骨腫（ＭＨＥ）、ベッセル・ハーゲン病、骨幹病的組織結合（ｄｉａｐｈｙｓｅａｌａｃｌａｓｉｓ）、多発性軟骨性外骨腫、および多発性先天性外骨腫、ならびに遺伝性多発性骨軟骨腫（ＨＭＯ）としても知られ、そのような用語は互換的に使用できる。
本明細書で使用する場合、「骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｏｎｄｒｏｍａ）」、「骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｏｎｄｒｏｍａｓ）」、「外骨腫（ｅｘｏｓｏｓｔｏｓｉｓ）」、「外骨腫（ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ）」、「軟骨外骨腫」、または「骨軟骨性外骨腫」との用語は、骨化した軟骨病変から形成された骨もしくは骨様の構造または突起を指す。骨軟骨腫は骨の表面に形成され得るが、場合によっては骨の骨幹に入り込むこともある。ＭＯを有する対象において、そのような骨もしくは骨様の構造または突起は、活発な骨成長の領域に隣接して、例えば、骨の成長板の近傍でしばしば形成される。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は、長骨に（例えば、長骨の端部で）または扁平骨に形成し得る。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は、寛骨、肩甲骨、肋骨、大腿骨、脛骨、上腕骨、腓骨、骨盤骨、または椎骨に形成し得る。本発明は、ＭＯを有する対象の骨に形成される骨軟骨腫の形成を阻害し、骨軟骨腫のサイズを縮小させ、骨軟骨腫の成長を遅延させるための方法を記載する。
骨軟骨腫はしばしば、低身長、四肢長不等、四肢骨の湾曲、硬直、および脊柱側弯などの骨格系の変形を引き起こす。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は、骨基底部（ｂｏｎｙ ｂａｓｅ）を覆う軟骨帽を含む。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は、転移性軟骨肉腫への悪性転換を受け得る。
本明細書で使用する場合、「骨軟骨腫の形成を阻害する」との語句は、ＭＯを有する対象、例えば１つ以上の骨軟骨腫を既に発症しているＭＯを有する対象、またはいかなる骨軟骨腫も発症していないＭＯを有する対象における骨軟骨腫の形成を阻害することをいう。骨軟骨腫の形成の阻害には、未処置の対象と比べて、本発明の処置を受けている対象において形成される骨軟骨腫の数を少なくとも５％、１０％、２０％、または５０％減少することを含む。
本明細書で使用する場合、「骨軟骨腫のサイズを縮小させる」との語句は、多数の既存の骨軟骨腫を有するＭＯを有する対象において、既存の骨軟骨腫のサイズを縮小させることおよび／または平均骨径を減少させることを指す。骨軟骨腫のサイズの縮小には、未処置の対象と比べて、本発明の処置を受けている対象において、骨軟骨腫のサイズを少なくとも５％、１０％、２０％、または５０％縮小すること、または対象における骨軟骨腫の平均サイズを少なくとも５％、１０％、２０％、または５０％縮小することを含む。
本明細書で使用する場合、「骨軟骨腫の成長を遅延させる」との語句は、ＭＯを有する対象における既存の骨軟骨腫の成長を遅延または停止させることを指す。骨軟骨腫の成長を遅延させることは、未処置の対象と比較して、本発明の処置を受けている対象において骨軟骨腫の成長を少なくとも５％、１０％、２０％、または５０％減少させることを含む。
本明細書に記載の方法は、所与の期間にわたってＭＯを有するパロバロテンで処置された対象において、同じ期間にわたってＭＯを有する未処置の対象と比較して、形成された骨軟骨腫の数（例えば、ＭＯを有する対象における１つ以上の骨に形成された骨軟骨腫の数）、または骨軟骨腫が形成される部位の数（例えば、ＭＯを有する対象における少なくとも１つの骨軟骨腫を有する骨の数）を減少し得る。本明細書に記載の方法は、対象における骨変形および／または他の合併症、例えば、関節変形、運動制限もしくは可動域制限、低身長、四肢長不等、骨の湾曲、変形性関節症、疼痛、強直、脊柱側弯、血管、神経、および／もしくは腱の絞扼、ならびに脊髄圧迫を改善または阻害し得る。
本明細書で使用する場合、「軟骨過形成」との用語は、軟骨の過成長または肥大をいう。「軟骨過形成を低減する」との語句は、過成長したまたは肥大した軟骨のサイズまたは厚さの縮小を指す。
本明細書で使用する場合、「過成長した軟骨」との用語は、その正常なサイズより大きくなるように成長または発達した軟骨をいう。
本明細書で使用する場合、「十分に成長した」との用語は、十分に成熟し、もはや発達または成長していない人または動物を説明するために使用される。人が十分に成長すると、その人は十分な自然な成長または発達に達したこととなる。
本明細書で使用する場合、「骨格の成熟」との用語は、人の骨の成熟度を指す。人が胎児期から小児期、思春期にかけて成長するにつれて、人の骨はサイズおよび形が変わり、大人としての成長が終わる。十分な骨格の成熟は、骨が十分な自然の成長に達して成長が止まったときの人の骨の十分な成熟を表すために使用される。骨がまだ成長している場合、人は十分な骨格成熟に達していないか、または達成していない。
本明細書で使用する場合、「正常な骨成長」との用語は、人が幼児または小児から成人へと成熟するにつれて、人の自然な生理学的発達の正常な経過の間の人の骨の成長（例えば、サイズの増加）を指す。
本明細書で使用する場合、「レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）選択的アゴニスト」または「ＲＡＲアゴニスト」との用語は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）（例えば、ＲＸＲα、ＲＸＲβ、またはＲＸＲγ）と比べて、ＲＡＲ（例えば、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、またはＲＡＲγ）に選択的に結合し（例えば、活性化または刺激し）（例えば、ＲＸＲを上回るＲＡＲ選択性）、ＲＡＲ活性化を促進する化合物を指す。ＲＡＲアゴニストは、ＲＸＲよりも有意に低い濃度（例えば、より低いＥＣ５０）でＲＡＲに結合する。いくつかの実施形態において、ＲＡＲアゴニストは、ＲＸＲよりも、ＲＡＲに対して３倍より大きい選択性（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０倍より大きい選択性）を示す。
本明細書で使用する場合、「ＲＡＲγ選択的アゴニスト」または「ＲＡＲγアゴニスト」との用語は、ＲＡＲαまたはＲＡＲβと比べて、ＲＡＲγに選択的に結合し（例えば、活性化または刺激し）（例えば、ＲＡＲβを上回るＲＡＲγ選択性、およびＲＡＲαを上回るＲＡＲγ選択性）、ＲＡＲγ活性化を促進する化合物を指す。ＲＡＲγアゴニストは、ＲＡＲαまたはＲＡＲβよりも有意に低い濃度（例えば、より低いＥＣ５０）でＲＡＲγに結合する。いくつかの実施形態において、ＲＡＲγアゴニストは、ＲＡＲαまたはＲＡＲβよりも、ＲＡＲγに対して３倍より大きい選択性（例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍より大きい選択性）を示す。いくつかの態様において、ＲＡＲγアゴニストは、ＲＡＲβよりも、ＲＡＲγに対して３倍より大きい選択性（例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍より大きい選択性）を示す。いくつかの実施形態において、ＲＡＲγアゴニストは、ＲＡＲαよりも、ＲＡＲγに対して１０倍より大きい選択性（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００倍より大きい選択性）を示す。
本明細書で使用する場合、「ＲＡＲγ／β選択的アゴニスト」または「ＲＡＲγ／βアゴニスト」との用語は、ＲＡＲαと比べて、ＲＡＲγおよびＲＡＲβに選択的に結合し（例えば、活性化または刺激し）（例えば、ＲＡＲαを上回るＲＡＲγ選択性、およびＲＡＲαを上回るＲＡＲβ選択性）、ＲＡＲγおよびＲＡＲβの活性化を促進する化合物を指す。ＲＡＲγ／βアゴニストは、ＲＡＲαよりも有意に低い濃度（例えば、より低いＥＣ５０）でＲＡＲγおよびＲＡＲβに結合する。いくつかの実施形態において、ＲＡＲγ／βアゴニストは、ＲＡＲαよりも、ＲＡＲγに対して３倍より大きい選択性（例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍より大きい選択性）、ならびにＲＡＲαよりも、ＲＡＲβに対して３倍より大きい選択性（例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍より大きい選択性）を示す。
本明細書で使用する場合、「ＲＸＲを上回るＲＡＲ選択性」との用語は、ＲＡＲに対する化合物のＥＣ５０に対する、ＲＸＲに対する化合物のＥＣ５０の比（例えばＥＣ５０ＲＸＲ／ＥＣ５０ＲＡＲ）として定義される。
本明細書で使用される場合、「ＲＡＲβを上回るＲＡＲγ選択性」という用語は、ＲＡＲγに対する化合物のＥＣ５０に対する、ＲＡＲβに対する化合物のＥＣ５０の比（例えば、ＥＣ５０ＲＡＲβ／ＥＣ５０ＲＡＲγ）として定義される。いくつかの実施形態において、ＲＡＲγ選択的アゴニストは、３～１５または３～１０のＥＣ５０ＲＡＲβ／ＥＣ５０ＲＡＲγを有する。
本明細書で使用する場合、「ＲＡＲαを上回るＲＡＲγ選択性」との用語は、ＲＡＲγに対する化合物のＥＣ５０に対する、ＲＡＲαに対する化合物のＥＣ５０の比（例えば、ＥＣ５０ＲＡＲα／ＥＣ５０ＲＡＲγ）として定義される。
本明細書で使用する場合、「ＲＡＲαを上回るＲＡＲβ選択性」との用語は、ＲＡＲβに対する化合物のＥＣ５０に対する、ＲＡＲαに対する化合物のＥＣ５０の比（例えば、ＥＣ５０ＲＡＲα／ＥＣ５０ＲＡＲβ）として定義される。本発明のいくつかの実施形態において、ＲＡＲγ選択的アゴニストは、１０より大きいＥＣ５０ＲＡＲα／ＥＣ５０ＲＡＲβを有する。
いくつかの実施形態において、上記の選択性の比（例えば、ＥＣ５０ＲＸＲ／ＥＣ５０ＲＡＲ、ＥＣ５０ＲＡＲβ／ＥＣ５０ＲＡＲγ、ＥＣ５０ＲＡＲα／ＥＣ５０ＲＡＲγ、およびＥＣ５０ＲＡＲα／ＥＣ５０ＲＡＲβ）のいずれにおいても、選択性の比は３より大きいものであり得る（例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０より大きいものであり得る）。
本発明のいくつかの実施形態において、ＲＡＲγ／β選択的アゴニストは、３～１５または３～１０のＥＣ５０ＲＡＲβ／ＥＣ５０ＲＡＲγ、および１０より大きいＥＣ５０ＲＡＲα／ＥＣ５０ＲＡＲβを有する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
多発性骨軟骨腫（ＭＯ）を有する対象における骨軟骨腫の形成を阻害する方法であって、パロバロテン（（Ｅ）－４－（２－｛３－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝ビニル）安息香酸）またはその薬学的に許容される塩を前記骨軟骨腫の前記形成を阻害するのに有効な量で前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２）
ＭＯを有する対象における骨軟骨腫のサイズを縮小させる方法であって、パロバロテン（（Ｅ）－４－（２－｛３－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝ビニル）安息香酸）またはその薬学的に許容される塩を前記骨軟骨腫の前記サイズを縮小させるのに有効な量で前記対象に投与することを含む、方法。
（項目３）
ＭＯを有する対象における骨軟骨腫の成長を遅延させる方法であって、パロバロテン（（Ｅ）－４－（２－｛３－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝ビニル）安息香酸）またはその薬学的に許容される塩を前記骨軟骨腫の前記成長を遅延させるのに有効な量で前記対象に投与することを含む、方法。
（項目４）
前記方法が前記対象における骨軟骨腫の平均サイズを縮小させる、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記骨軟骨腫が骨成長領域に隣接して形成される、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記骨軟骨腫が成長板に隣接して形成される、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記骨軟骨腫が軟骨膜に形成される、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記骨軟骨腫が前記軟骨膜のランヴィエ溝に形成される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記骨軟骨腫が骨の骨端に形成される、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記骨軟骨腫が長骨に形成される、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記骨軟骨腫が長骨の端部に形成される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記骨軟骨腫が扁平骨に形成される、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記骨軟骨腫が、寛骨、肩甲骨、肋骨、大腿骨、脛骨、上腕骨、腓骨、骨盤骨、または椎骨に形成される、項目１～１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記骨軟骨腫が骨の表面に形成される、項目１～１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記骨軟骨腫が骨の骨幹において形成される、項目１～１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記方法が、前記対象における骨軟骨腫の数を減少させる、項目１～１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記方法が、前記対象における少なくとも１つの骨軟骨腫を有する骨の数を減少させる、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
ＭＯを有する対象における軟骨過形成を低減する方法であって、パロバロテン（（Ｅ）－４－（２－｛３－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝ビニル）安息香酸）またはその薬学的に許容される塩を前記軟骨過形成を低減するのに有効な量で前記対象に投与することを含む、方法。
（項目１９）
前記対象が骨軟骨腫を有していない、項目１または１８に記載の方法。
（項目２０）
前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に０．５～９ｍｇである、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記対象の体重が５～２０ｋｇである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に０．５～１２ｍｇである、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記対象の体重が２０～４０ｋｇである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に０．５～１５ｍｇである、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記対象の体重が４０～６０ｋｇである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に０．５～２０ｍｇである、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記対象の体重が６０ｋｇ超である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記対象が十分に成長していない小児または青年である、項目１～２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記小児または青年が十分な骨格成熟を達成していない、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記対象を処置している間、前記対象の長骨成長が維持される、項目１～２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記方法が、前記対象を処置している間、前記対象の成長板へのいかなる損傷も引き起こさない、項目１～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記方法が、前記対象の正常な骨成長を妨げない、項目１～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記方法が、前記対象の軟骨膜における骨形成タンパク質（ＢＭＰ）レベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減させる、項目１～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記方法が、前記対象の前記軟骨膜のランヴィエ溝におけるＢＭＰレベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減させる、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記方法が、前記対象の骨の骨端におけるＢＭＰレベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減させる、項目１～３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記方法が、前記対象の過成長した軟骨におけるＢＭＰレベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減させる、項目１～３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記対象が変異エクソストシン遺伝子を有する、項目１～３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記変異エクソストシン遺伝子が変異Ｅｘｔ１、Ｅｘｔ２、またはＥｘｔ３遺伝子である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記対象の体重が５～２０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に１．０±０．５～３．０±０．５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記対象の体重が１０～２０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に１．０±０．５～３．０±０．５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記対象の体重が１０～２０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に１．０±０．１ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記対象の体重が１０～２０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に２．５±０．２５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記対象の体重が２０～４０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に１．０±０．５～４．０±０．５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記対象の体重が２０～４０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に１．５±０．１５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記対象の体重が２０～４０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に３．０±０．３ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記対象の体重が４０～６０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に２．０±０．５～５．０±０．５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記対象の体重が４０～６０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に２．０±０．２ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記対象の体重が４０～６０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に４．０±０．４ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記対象の体重が６０ｋｇ超であり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に２．０±０．５～６．０±０．５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記対象の体重が６０ｋｇ超であり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に２．５±０．２５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記対象の体重が６０ｋｇ超であり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に５．０±０．５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
多発性骨軟骨腫（ＭＯ）を有する対象における骨軟骨腫の形成を阻害する方法であって、パロバロテン（（Ｅ）－４－（２－｛３－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝ビニル）安息香酸）またはその薬学的に許容される塩を前記骨軟骨腫の前記形成を阻害するのに有効な量で前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２）
ＭＯを有する対象における骨軟骨腫のサイズを縮小させる方法であって、パロバロテン（（Ｅ）－４－（２－｛３－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝ビニル）安息香酸）またはその薬学的に許容される塩を前記骨軟骨腫の前記サイズを縮小させるのに有効な量で前記対象に投与することを含む、方法。
（項目３）
ＭＯを有する対象における骨軟骨腫の成長を遅延させる方法であって、パロバロテン（（Ｅ）－４－（２－｛３－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝ビニル）安息香酸）またはその薬学的に許容される塩を前記骨軟骨腫の前記成長を遅延させるのに有効な量で前記対象に投与することを含む、方法。
（項目４）
前記方法が前記対象における骨軟骨腫の平均サイズを縮小させる、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記骨軟骨腫が骨成長領域に隣接して形成される、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記骨軟骨腫が成長板に隣接して形成される、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記骨軟骨腫が軟骨膜に形成される、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記骨軟骨腫が前記軟骨膜のランヴィエ溝に形成される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記骨軟骨腫が骨の骨端に形成される、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記骨軟骨腫が長骨に形成される、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記骨軟骨腫が長骨の端部に形成される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記骨軟骨腫が扁平骨に形成される、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記骨軟骨腫が、寛骨、肩甲骨、肋骨、大腿骨、脛骨、上腕骨、腓骨、骨盤骨、または椎骨に形成される、項目１～１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記骨軟骨腫が骨の表面に形成される、項目１～１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記骨軟骨腫が骨の骨幹において形成される、項目１～１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記方法が、前記対象における骨軟骨腫の数を減少させる、項目１～１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記方法が、前記対象における少なくとも１つの骨軟骨腫を有する骨の数を減少させる、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
ＭＯを有する対象における軟骨過形成を低減する方法であって、パロバロテン（（Ｅ）－４－（２－｛３－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝ビニル）安息香酸）またはその薬学的に許容される塩を前記軟骨過形成を低減するのに有効な量で前記対象に投与することを含む、方法。
（項目１９）
前記対象が骨軟骨腫を有していない、項目１または１８に記載の方法。
（項目２０）
前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に０．５～９ｍｇである、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記対象の体重が５～２０ｋｇである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に０．５～１２ｍｇである、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記対象の体重が２０～４０ｋｇである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に０．５～１５ｍｇである、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記対象の体重が４０～６０ｋｇである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に０．５～２０ｍｇである、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記対象の体重が６０ｋｇ超である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記対象が十分に成長していない小児または青年である、項目１～２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記小児または青年が十分な骨格成熟を達成していない、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記対象を処置している間、前記対象の長骨成長が維持される、項目１～２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記方法が、前記対象を処置している間、前記対象の成長板へのいかなる損傷も引き起こさない、項目１～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記方法が、前記対象の正常な骨成長を妨げない、項目１～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記方法が、前記対象の軟骨膜における骨形成タンパク質（ＢＭＰ）レベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減させる、項目１～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記方法が、前記対象の前記軟骨膜のランヴィエ溝におけるＢＭＰレベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減させる、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記方法が、前記対象の骨の骨端におけるＢＭＰレベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減させる、項目１～３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記方法が、前記対象の過成長した軟骨におけるＢＭＰレベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減させる、項目１～３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記対象が変異エクソストシン遺伝子を有する、項目１～３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記変異エクソストシン遺伝子が変異Ｅｘｔ１、Ｅｘｔ２、またはＥｘｔ３遺伝子である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記対象の体重が５～２０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に１．０±０．５～３．０±０．５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記対象の体重が１０～２０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に１．０±０．５～３．０±０．５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記対象の体重が１０～２０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に１．０±０．１ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記対象の体重が１０～２０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に２．５±０．２５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記対象の体重が２０～４０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に１．０±０．５～４．０±０．５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記対象の体重が２０～４０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に１．５±０．１５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記対象の体重が２０～４０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に３．０±０．３ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記対象の体重が４０～６０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に２．０±０．５～５．０±０．５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記対象の体重が４０～６０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に２．０±０．２ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記対象の体重が４０～６０ｋｇであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に４．０±０．４ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記対象の体重が６０ｋｇ超であり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に２．０±０．５～６．０±０．５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記対象の体重が６０ｋｇ超であり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に２．５±０．２５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記対象の体重が６０ｋｇ超であり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が１日に５．０±０．５ｍｇである、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
本発明は、対象にパロバロテン（Ｒ６６７としても知られる）を投与することによって、多発性骨軟骨腫（ＭＯ）を有する対象において、骨軟骨腫の形成を阻害し、骨軟骨腫のサイズを縮小させ、骨軟骨腫の成長を遅延させる方法を特徴とする。本明細書に記載の方法はまた、ＭＯを有する対象における骨軟骨腫の形成および成長に関連する合併症を改善することができる。
Ｉ．多発性骨軟骨腫（ＭＯ）
多発性骨軟骨腫（ＭＯ）は、骨化した軟骨病変から形成された骨もしくは骨様の構造または突起である骨軟骨腫の発症を特徴とする遺伝性疾患である。骨軟骨腫は骨の表面に形成し得る。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は成長板から生ずる。骨軟骨腫は典型的には出生時には存在しないが、ＭＯを有する個人の大部分は５歳までに目に見える骨軟骨腫を発症し、しばしば１０歳までに診断される。遺伝子連鎖分析により、３つの遺伝子：染色体８ｑ２４．１に位置するＥｘｔ１、染色体１１ｐ１１に位置するＥｘｔ２、および染色体１９ｐに関係するＥｘｔ３がＭＯに関連しているとして同定されている。ＥＸＴ１およびＥＸＴ２が一緒になってヘパラン硫酸合成に必須であるグリコシルトランスフェラーゼをコードしていることは既に確立されている。ヘパラン硫酸は、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）およびグルクロン酸（ＧｌｃＡ）残基が交互に並ぶ骨格を有する高度に硫酸化された線状多糖類である。ＥＸＴ１およびＥＸＴ２タンパク質は、ＧｌｃＮＡｃおよびＧｌｃＡ残基の共重合を触媒するオリゴマー複合体を形成し、それによってヘパラン硫酸骨格を伸長する。ＭＯはまた、多発性遺伝性外骨腫（ＭＨＥ）、ベッセル・ハーゲン病、骨幹病的組織結合、多発性軟骨性外骨腫、および多発性先天性外骨腫、および遺伝性多発性骨軟骨腫（ＨＭＯ）としても知られ、そのような用語は互換的に使用できる。
多発性骨軟骨腫（ＭＯ）は、骨化した軟骨病変から形成された骨もしくは骨様の構造または突起である骨軟骨腫の発症を特徴とする遺伝性疾患である。骨軟骨腫は骨の表面に形成し得る。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は成長板から生ずる。骨軟骨腫は典型的には出生時には存在しないが、ＭＯを有する個人の大部分は５歳までに目に見える骨軟骨腫を発症し、しばしば１０歳までに診断される。遺伝子連鎖分析により、３つの遺伝子：染色体８ｑ２４．１に位置するＥｘｔ１、染色体１１ｐ１１に位置するＥｘｔ２、および染色体１９ｐに関係するＥｘｔ３がＭＯに関連しているとして同定されている。ＥＸＴ１およびＥＸＴ２が一緒になってヘパラン硫酸合成に必須であるグリコシルトランスフェラーゼをコードしていることは既に確立されている。ヘパラン硫酸は、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）およびグルクロン酸（ＧｌｃＡ）残基が交互に並ぶ骨格を有する高度に硫酸化された線状多糖類である。ＥＸＴ１およびＥＸＴ２タンパク質は、ＧｌｃＮＡｃおよびＧｌｃＡ残基の共重合を触媒するオリゴマー複合体を形成し、それによってヘパラン硫酸骨格を伸長する。ＭＯはまた、多発性遺伝性外骨腫（ＭＨＥ）、ベッセル・ハーゲン病、骨幹病的組織結合、多発性軟骨性外骨腫、および多発性先天性外骨腫、および遺伝性多発性骨軟骨腫（ＨＭＯ）としても知られ、そのような用語は互換的に使用できる。
体内の任意の関節または骨はＭＯにより影響を受け得る。ＭＯを有する対象において、骨軟骨腫はしばしば、活発な骨成長の領域に隣接して、例えば、骨の成長板の近傍で形成される。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は、長骨に（例えば、長骨の端部で）または扁平骨に形成し得る。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は、寛骨、肩甲骨、肋骨、大腿骨、脛骨、上腕骨、腓骨、骨盤骨、または椎骨に形成し得る。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は、骨基底部を覆う軟骨帽を含む。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は、骨の表面から骨幹に入り込むことがある。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は成長板から生ずる。骨軟骨腫の数および骨軟骨腫が形成される骨は、罹患した個人の間で大きく変わり得る。本明細書中に記載される方法は、ＭＯを有する対象において形成および成長する全ての種類の骨軟骨腫の形成を阻害し、そのサイズを縮小させ、その成長を遅延させることを想定している。本発明の方法は、実施例１に記載のように評価することができる。
骨軟骨腫はしばしば、低身長、四肢長不等、四肢骨の湾曲、硬直、および脊柱側弯などの骨格系の変形を引き起こす。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は、転移性軟骨肉腫への悪性転換を受け得る。いくつかの実施形態において、ＭＯに関連する変異遺伝子（例えば、変異Ｅｘｔ１、Ｅｘｔ２、またはＥｘｔ３遺伝子）を有する対象は骨軟骨腫形成を有しない。
ＩＩ．発明の方法
本明細書に記載の方法は、治療有効量のパロバロテンまたはその薬学的に許容される塩をＭＯを有する対象に投与して、対象における骨軟骨腫の形成を阻害し、そのサイズを縮小させ、その成長を遅延させることを含む。本明細書に記載の方法はまた、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を軟骨過形成を低減するのに有効な量で対象に投与することにより、ＭＯを有する対象における軟骨過形成を低減する。パロバロテン（４－［（１Ｅ）－２－［５，６，７，８－テトラヒドロ－５，５，８，８－テトラメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）－２－ナフタレニル］－エテニル］－安息香酸、Ｒ６６７としても知られる）は、以下の構造を有するレチノイン酸受容体ガンマ／ベータ（ＲＡＲγ／β）選択的アゴニストである。
本明細書に記載の方法は、治療有効量のパロバロテンまたはその薬学的に許容される塩をＭＯを有する対象に投与して、対象における骨軟骨腫の形成を阻害し、そのサイズを縮小させ、その成長を遅延させることを含む。本明細書に記載の方法はまた、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を軟骨過形成を低減するのに有効な量で対象に投与することにより、ＭＯを有する対象における軟骨過形成を低減する。パロバロテン（４－［（１Ｅ）－２－［５，６，７，８－テトラヒドロ－５，５，８，８－テトラメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）－２－ナフタレニル］－エテニル］－安息香酸、Ｒ６６７としても知られる）は、以下の構造を有するレチノイン酸受容体ガンマ／ベータ（ＲＡＲγ／β）選択的アゴニストである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、活発な骨成長の領域に隣接して、例えば、骨の成長板の近傍で形成された骨軟骨腫の形成を阻害し、そのサイズを縮小させ、その成長を遅延させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、長骨（例えば、長骨の端部）または扁平骨に形成された骨軟骨腫の形成を阻害し、そのサイズを縮小させ、その成長を遅延させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、ＭＯを有する対象の寛骨、肩甲骨、肋骨、大腿骨、脛骨、上腕骨、腓骨、骨盤骨、または椎骨に形成された骨軟骨腫の形成を阻害し、そのサイズを縮小させ、その成長を遅延させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、ＭＯを有する対象の軟骨膜に形成された骨軟骨腫の形成を阻害し、そのサイズを縮小させ、その成長を遅延させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、ＭＯを有する対象の軟骨膜のランヴィエ溝に形成された骨軟骨腫の形成を阻害し、そのサイズを縮小させ、その成長を遅延させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、ＭＯを有する対象の骨の骨端に形成された骨軟骨腫の形成を阻害し、そのサイズを縮小させ、その成長を遅延させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、骨基底部を覆う軟骨帽を含む骨軟骨腫の形成を阻害し、そのサイズを縮小させ、その成長を遅延させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、骨の表面から骨の骨幹に入り込んだ骨軟骨腫の形成を阻害し、そのサイズを縮小させ、その成長を遅延させる。本明細書中に記載される方法は、ＭＯを有する対象において形成および成長する全ての種類の骨軟骨腫の形成を阻害し、そのサイズを縮小させ、その成長を遅延させることを想定している。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、ＭＯを有する対象における１つ以上の既存の骨軟骨腫の成長を低減または遅延させる。いくつかの実施形態において、本方法は、ＭＯを有する対象における１つ以上の既存の骨軟骨腫のサイズを縮小させる。いくつかの実施形態において、本方法は、ＭＯを有する対象における複数の骨軟骨腫の平均サイズを縮小させる。さらに、本明細書中に記載される方法は、ＭＯを有する対象における任意の新しい骨軟骨腫の形成を阻害し得る。
いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩は、ＭＯに関連する遺伝子変異（例えば、変異Ｅｘｔ１、Ｅｘｔ２、またはＥｘｔ３遺伝子）を有し、１つ以上の骨軟骨腫を発症した対象に投与され得る。他の実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩は、ＭＯに関連する遺伝子変異（例えば、変異Ｅｘｔ１、Ｅｘｔ２、またはＥｘｔ３遺伝子）を有し、いかなる骨軟骨腫を発症していない対象に投与され得る。
本発明の方法は、形成される骨軟骨腫の数（例えば、肋骨に形成される骨軟骨腫の数）、または骨軟骨腫が形成される部位の数（例えば、少なくとも１つの骨軟骨腫を示す肋骨の数；実施例１を参照のこと）を減少し得る。例えば、実施例１に示されるように、肋骨における骨軟骨腫の平均総数は、ビヒクル処置マウスよりもパロバロテン処置Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウス（ＭＯのマウスモデル）において有意に低かった。実施例１はまた、少なくとも１つの骨軟骨腫を示す肋骨の数がビヒクル処置マウスよりもパロバロテン処置マウスにおいて有意に少ないことを示している。
本明細書に記載の方法はまた、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を軟骨過形成または軟骨過成長を低減するのに有効な量で対象に投与することにより、ＭＯを有する対象における軟骨過形成または軟骨過成長を低減する。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、本方法のうちのいずれかによって処置されるＭＯを有する対象は、十分に成長していない小児または青年である。いくつかの実施形態において、小児または青年は骨格の成熟を達成していない。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、対象を処置している間、対象の長骨成長は維持され、処置により影響を受けない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象を処置している間、対象の成長板にいかなる損傷も引き起こさない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象の正常な骨成長を妨げない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、ＭＯを有する対象の軟骨膜における骨形成タンパク質（ＢＭＰ）レベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、ＭＯを有する対象の軟骨膜のランヴィエ溝におけるＢＭＰレベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、ＭＯを有する対象の骨の骨端におけるＢＭＰレベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象の過成長した軟骨におけるＢＭＰレベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減することができる。
本明細書中に記載される方法はまた、対象における骨変形および／または他の合併症、例えば、関節変形、運動制限または可動域制限、低身長、四肢長不等、骨の湾曲、変形性関節症、疼痛、強直、脊柱側弯、血管、神経、および腱の絞扼、ならびに脊髄圧迫を改善または阻害することができる。
ＩＩＩ．薬学的組成物および製剤
対象への投与のために、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される組成物で提供することができる。これらの薬学的に許容される組成物は、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに１つ以上の薬学的に許容される担体および賦形剤を含む。薬学的組成物は、固体または液体形態で投与のために製剤化されてもよい。
対象への投与のために、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される組成物で提供することができる。これらの薬学的に許容される組成物は、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに１つ以上の薬学的に許容される担体および賦形剤を含む。薬学的組成物は、固体または液体形態で投与のために製剤化されてもよい。
パロバロテンは、中性形態（すなわち、遊離塩基または双性イオン中性形態）で投与することができる。任意選択で、パロバロテンは、医薬産業において通常使用される非毒性の酸付加塩または金属錯体などの薬学的に許容される塩として投与してもよい。本発明の方法において使用され得る酸付加塩の例としては、酢酸、乳酸、パモ酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースなどの高分子酸、および塩酸、臭化水素酸、硫酸リン酸などの無機酸が挙げられる。本発明の方法において使用され得る金属錯体には、とりわけ、カルシウム、亜鉛、および鉄が含まれる。
いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、経口投与のために調製される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、パリバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１つ以上の薬学的に許容される担体および賦形剤と合わせることによって製剤化される。このような担体および賦形剤により、対象による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、および懸濁剤として薬学的組成物を製剤化することができる。
いくつかの実施形態において、経口使用のための薬学的組成物は、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩と１つ以上の担体および賦形剤とを混合することによって得られる。適切な担体および賦形剤としては、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、このような混合物は、任意で粉砕され、助剤が任意で添加される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、錠剤または糖衣錠コアを得るために形成される。いくつかの実施形態において、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくは、アルギン酸ナトリウムなどのその塩）を添加する。
パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与する場合、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物は、単位剤形（例えば、液体単位剤形または固体単位剤形）であり得る。製剤中のパロバロテンまたはその薬学的に許容される塩の濃度および／または量は、例えば、投与されるパロバロテンまたはその薬学的に許容される塩の投与量および投与頻度によって変わり得る。
いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、軟膏剤などの対象の皮膚への投与のために調製される。
ＩＶ．療法および投与量
いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩は１つ以上の他の薬剤とともに共投与される。いくつかの実施形態において、そのような１つ以上の他の薬剤は、ＭＯを処置するように設計される。いくつかの実施形態において、そのような１つ以上の他の薬剤は、ＭＯ以外の疾患または状態を処置するように設計される。いくつかの実施形態において、そのような１つ以上の他の薬剤は、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩の望ましくない効果を処置するように設計される。いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の他の薬剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の他の薬剤は、異なる時点で投与される。例えば、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を最初に投与し、続いて１つ以上の他の医薬品を薬剤してもよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の他の医薬品を最初に投与し、続いてパロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を投与してもよい。いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の他の薬剤は、単一の製剤で一緒に調製される。いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の他の薬剤は、別個に調製される。
いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩は１つ以上の他の薬剤とともに共投与される。いくつかの実施形態において、そのような１つ以上の他の薬剤は、ＭＯを処置するように設計される。いくつかの実施形態において、そのような１つ以上の他の薬剤は、ＭＯ以外の疾患または状態を処置するように設計される。いくつかの実施形態において、そのような１つ以上の他の薬剤は、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩の望ましくない効果を処置するように設計される。いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の他の薬剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の他の薬剤は、異なる時点で投与される。例えば、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を最初に投与し、続いて１つ以上の他の医薬品を薬剤してもよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の他の医薬品を最初に投与し、続いてパロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を投与してもよい。いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の他の薬剤は、単一の製剤で一緒に調製される。いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の他の薬剤は、別個に調製される。
いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩は、投与量単位の形態（例えば、錠剤、カプセル剤など）で投与される。いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩は、０．５～２０ｍｇ（例えば、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、または２０ｍｇ）の用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、５～２０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に０．５～９ｍｇ（例えば、１日に０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、または９ｍｇ）の用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、５～２０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に１．０±０．５～３．０±０．５ｍｇの用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、５～２０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に１．０±０．５～３．０±０．５ｍｇの用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、５～２０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に１．０ｍｇの用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、５～２０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に１．０ｍｇの用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、５～２０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に２．５ｍｇの用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、５～２０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に２．５ｍｇの用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、５～２０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に０．５～９ｍｇ（例えば、１日に０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、または９ｍｇ）の用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、１０～２０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に１．０±０．５～３．０±０．５ｍｇの用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、１０～２０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に１．０±０．５～３．０±０．５ｍｇの用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、１０～２０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に１．０ｍｇの用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、１０～２０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に１．０ｍｇの用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、１０～２０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に２．５ｍｇの用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、１０～２０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に２．５ｍｇの用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、２０～４０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に０．５～１２ｍｇ（例えば、１日に０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、または１２ｍｇ）の用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、２０～４０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に１．０±０．５～４．０±０．５ｍｇの用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、２０～４０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に１．５ｍｇの用量で投与される。
一実施形態において、ＭＯを有すると診断され、２０～４０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に３．０ｍｇの用量で投与される。
別の実施形態において、ＭＯを有すると診断され、４０～６０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に０．５～１５ｍｇ（例えば、１日に０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、または１５ｍｇ）の用量で投与される。
別の実施形態において、ＭＯを有すると診断され、４０～６０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に２±０．５～５±０．５ｍｇの用量で投与される。
別の実施形態において、ＭＯを有すると診断され、４０～６０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に２．０ｍｇの用量で投与される。
別の実施形態において、ＭＯを有すると診断され、４０～６０ｋｇの体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に４．０ｍｇの用量で投与される。
さらなる実施形態において、ＭＯを有すると診断され、６０ｋｇ超の体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に０．５～２０ｍｇ（例えば、１日に０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、または２０ｍｇ）の用量で投与される。
さらなる実施形態において、ＭＯを有すると診断され、６０ｋｇ超の体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に２±０．５～６±０．５ｍｇの用量で投与される。
さらなる実施形態において、ＭＯを有すると診断され、６０ｋｇ超の体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に２．５ｍｇの用量で投与される。
さらなる実施形態において、ＭＯを有すると診断され、６０ｋｇ超の体重である対象に、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を１日に５．０ｍｇの用量で投与される。
いくつかの態様において、用量は１日１回投与され得る。いくつかの実施形態において、用量は、間隔を置いて（例えば、４～８時間に１回、例えば、４、５、６、７、または８時間に１回）、１日に２回以上（例えば、１日に２回または１日に３回）投与され得る。いくつかの実施形態において、用量は、２～１０日に１回（例えば、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回、８日に１回、９日に１回、または１０日に１回）投与され得る。いくつかの実施形態において、対象に投与されるパロバロテンまたはその薬学的に許容される塩の量は、ある用量から次の用量に増加または減少してもよい。いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩は、所望の効果を持続するのに必要である限り、ＭＯを有する対象に投与してもよい。
実施例１－ＭＯマウスモデルにおける骨軟骨腫に対するパロバロテンの効果
マウスにおける、Ｆｓｐ１プロモーター（Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯ）によって駆動されるＣｒｅ導入遺伝子を用いたＥｘｔ１の２対立遺伝子のコンディショナルノックアウト（ＣＫＯ）は、ＭＯに特徴的な表現型の形成をもたらす。発達中の骨におけるＦｓｐ１発現は、軟骨膜および骨膜に限定される。マウスにおける軟骨膜を標的としたＥｘｔ１欠失は、長骨、椎骨、および肋骨において骨軟骨腫形成を引き起こす。Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスは、出生時には正常に見え、Ｐ（出生後の日数）２８までに軽度の骨変形を示し、正常な寿命を有する。これらのマウスでは、軟骨帽を有する骨結節からなる骨突起がＰ１４後に最初に検出可能である。これらの突起は、ヒトＭＯにおける骨軟骨腫の組織学的特徴と一致している。Ｐ２８までに、全ての動物が、ホールマウント骨格調製物で容易に観察することができる複数の骨軟骨腫を発症する。この表現型は、ＭＯの前臨床モデルとしてのＦｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスの妥当性を裏付けている。それはまた、以前に開発されたＭＯマウスモデルであるＣｏｌ２ａ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスで観察された知見ともよく似ている。
マウスにおける、Ｆｓｐ１プロモーター（Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯ）によって駆動されるＣｒｅ導入遺伝子を用いたＥｘｔ１の２対立遺伝子のコンディショナルノックアウト（ＣＫＯ）は、ＭＯに特徴的な表現型の形成をもたらす。発達中の骨におけるＦｓｐ１発現は、軟骨膜および骨膜に限定される。マウスにおける軟骨膜を標的としたＥｘｔ１欠失は、長骨、椎骨、および肋骨において骨軟骨腫形成を引き起こす。Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスは、出生時には正常に見え、Ｐ（出生後の日数）２８までに軽度の骨変形を示し、正常な寿命を有する。これらのマウスでは、軟骨帽を有する骨結節からなる骨突起がＰ１４後に最初に検出可能である。これらの突起は、ヒトＭＯにおける骨軟骨腫の組織学的特徴と一致している。Ｐ２８までに、全ての動物が、ホールマウント骨格調製物で容易に観察することができる複数の骨軟骨腫を発症する。この表現型は、ＭＯの前臨床モデルとしてのＦｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスの妥当性を裏付けている。それはまた、以前に開発されたＭＯマウスモデルであるＣｏｌ２ａ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスで観察された知見ともよく似ている。
ＭＯにおけるパロバロテンの治療効果をＦｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスモデルで試験した。ＣＫＯマウスを、強制経口投与によりパロバロテン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルで毎日処置した。処置は産後１４日目に開始し、４週間毎日続けた。マウスモデルにおける骨軟骨腫（ＯＣ）の形成に対するパロバロテンの効果を、ホールマウント骨格調製物を用いて評価した。処置終了時に、マウスをＣＯ２吸入により安楽死させ、死体を切除し、９５％エタノール中で一晩固定した。調製物をアルシアンブルーで３日間染色し、９５％エタノール中ですすぎ、２％ＫＯＨ中で１～２日間インキュベートした。染色調製物を２０％グリセロール／１％ＫＯＨ中で１４日間洗浄し、写真撮影および保存のために５０％グリセロール／５０％エタノールに移した。解剖顕微鏡下で検査することにより、明らかに識別可能なアルシアンブルー陽性突起をＯＣとみなした。各マウスからの２４個の肋骨の各々においてＯＣを同定し、計数した。
これらの計数の合計（肋骨におけるＯＣの総数）および反応の発生平均値（ＯＣを示さない肋骨の数対少なくとも１つのＯＣを示す肋骨の数）を各処置群について報告した。
ビヒクル処置Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウス（ｎ＝３）では、１００％の動物が処置の４週間後に全ての肋骨にＯＣの存在を示した。表１および図１に示すように、ビヒクル処置Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスでは、肋骨におけるＯＣの平均総数がパロバロテン処置Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスよりも有意に多かった（ｎ＝９）。結果は、パロバロテン処置により、Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスにおいて、肋骨あたりのＯＣの数が減少し、ＯＣの形成が防止されることを示し、全ての肋骨が少なくとも１つのＯＣを示したビヒクル処置マウスと比較して、パロバロテン処置したマウスでは肋骨のうちのいくつかでＯＣが観察されなかった（図２）。フィッシャーの正確確率検定を用いた反応の発生平均値（ＯＣを示さない肋骨の数対少なくとも１つのＯＣを示す肋骨の数）の比較は、パロバロテン処置とビヒクル処置との間の差が統計的に有意であることを示唆した（ｐ＝０．００３９、表２）。纏めると、これらの結果は、ＭＯのマウスモデルであるＦｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスにおけるパロバロテンの潜在的な有益な治療効果を示唆している。
実施例２－ＭＯマウスモデルにおけるパロバロテンの頭殿長に対する効果
鼻先から尾の付け根までのマウスの体長として定義される頭殿長を、定規を用いて、ビヒクルおよびパロバロテン処置Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスならびに未処置の野生型（ＷＴ）同腹仔において、ベースライン（研究１日に目）ならびにパロバロテン処置開始後３週間および４週間（それぞれ研究２１日に目および２８日目）で測定した。図３に示すように、パロバロテン処置は、ビヒクル対照と比較して、Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスにおける４週間の毎日の経口処置後の頭殿長に対する効果を有していなかった。
鼻先から尾の付け根までのマウスの体長として定義される頭殿長を、定規を用いて、ビヒクルおよびパロバロテン処置Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスならびに未処置の野生型（ＷＴ）同腹仔において、ベースライン（研究１日に目）ならびにパロバロテン処置開始後３週間および４週間（それぞれ研究２１日に目および２８日目）で測定した。図３に示すように、パロバロテン処置は、ビヒクル対照と比較して、Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスにおける４週間の毎日の経口処置後の頭殿長に対する効果を有していなかった。
纏めると、実施例によって示されるように、パロバロテン処置は、長骨成長を維持することができ、動物での正常な骨成長を妨げなかった。さらに、パロバロテン処置は観察された骨軟骨腫の数およびサイズを縮小させた。動物が軟骨過形成の減少を示すこともまた観察された。
実施例３－Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ｃｋｏマウスにおけるＯＣ形成を阻害するためのパロバロテンの用量反応
非臨床薬理学データ：Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスに、３つの用量（０．２６９ｍｇ／ｋｇ［低］、０．８８２ｍｇ／ｋｇ［中］、または１．７６４ｍｇ／ｋｇ［高］）のパロバロテンを、処置を産後１４日目に開始して連続２８日間（Ｐ１４コホート）または産後２１日目から開始して連続２１日間（Ｐ２１コホート）投与した。パロバロテンは、ビヒクル対照と比較して用量依存的にＯＣの発生を阻害した。より早期かつより長い投与のＰ１４コホートでは、Ｐ２１コホートと比較して、より高い有効性が観察された。
非臨床薬理学データ：Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスに、３つの用量（０．２６９ｍｇ／ｋｇ［低］、０．８８２ｍｇ／ｋｇ［中］、または１．７６４ｍｇ／ｋｇ［高］）のパロバロテンを、処置を産後１４日目に開始して連続２８日間（Ｐ１４コホート）または産後２１日目から開始して連続２１日間（Ｐ２１コホート）投与した。パロバロテンは、ビヒクル対照と比較して用量依存的にＯＣの発生を阻害した。より早期かつより長い投与のＰ１４コホートでは、Ｐ２１コホートと比較して、より高い有効性が観察された。
用量暴露反応を決定するために、成体野生型（ＷＴ）マウスから得られた薬物動態データに基づき、成体ＷＴマウスにおける薬物動態が幼若Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ＣＫＯマウスと類似していると仮定して、本研究における暴露を推定した。
ＰＶＯはマウスモデルにおいて対応する暴露レベルで有効であり、肋骨におけるＯＣの減少％についてのＥＣ５０での暴露は幼若Ｆｓｐ１－Ｅｘｔ１ｃｋｏマウスにおいて５７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～１７３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲であった。
図４において、データ（肋骨および四肢骨の総ＯＣの減少率）が推定された暴露の関数として示されている。Ｐ１４コホートについて同定されたＡＵＣ０～２４時間でのＥＣ５０は５７～６２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり、Ｐ２１コホートについては１２５～１７３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。
実施例４－ＭＯマウスモデルにおけるパロバロテンの頭殿長に対する効果
２．５ｍｇまたは５．０ｍｇのパロバロテンのいずれかを享受した成人に同様の暴露を提供するであろう小児対象の適切な体重調整用量を決定するために薬物動態モデリングを行った。体重についてのＡＵＣおよびＣｍａｘ予測値を表３に纏める。
結果は、体重基準の投与レジメンが、２．５ｍｇ等価用量では８５～１４７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬおよび５．０ｍｇ等価用量では２１１～２９４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の、異なる体重区分にわたる暴露をもたらしたことを示している。注目すべきことに、低体重区分における体重調整用量の予測される暴露は、安全域を提供するにはわずかに低い。
２．５ｍｇまたは５．０ｍｇのパロバロテンのいずれかを享受した成人に同様の暴露を提供するであろう小児対象の適切な体重調整用量を決定するために薬物動態モデリングを行った。体重についてのＡＵＣおよびＣｍａｘ予測値を表３に纏める。
表４は、２．５ｍｇおよび５．０ｍｇ等価用量のパロバロテンを享受した対象についてのＡＵＣ０～２４平均値および中央値の薬物動態パラメータを纏めたものである。骨格が成熟している対象は固定用量レジメンを享受した一方、骨格が成熟していない１８歳未満の対象は体重調整等価用量により投与された。体重基準の投与を用いた観察された暴露は固定用量投与よりも低い傾向があったが、２．５ｍｇ群ではサンプルを提供する対象の数は非常に少ない。これらの結果は、利用可能なデータが増えるにつれて更新される。
パロバロテンの全身暴露に影響を与えることが知られている他の１つのパラメータは食物である。臨床試験では、正確な摂取量は記録されないが、全ての対象は毎日ほぼ同じ時間に、食事の後に試験薬を投与するように指示される。全体として、観察された暴露は約１のＡＵＣＡ／Ｐ比によって実証されるように予測された暴露とよく一致しており、投与レジメンが予測された暴露を達成したことを示している。
他の実施形態
本発明は、その具体的な実施形態に関連して説明されているが、さらなる改変が可能であり、本出願は、概して、本発明の原理に従ういかなる変化、使用、または適用も網羅することが意図されており、本発明が属する技術分野内で既知のまたは通例の実施内に収まり、上述に示される必須の特徴へ適用され得ることが理解されるであろう。
本発明は、その具体的な実施形態に関連して説明されているが、さらなる改変が可能であり、本出願は、概して、本発明の原理に従ういかなる変化、使用、または適用も網羅することが意図されており、本発明が属する技術分野内で既知のまたは通例の実施内に収まり、上述に示される必須の特徴へ適用され得ることが理解されるであろう。
全ての公開物、特許、および特許出願は、各個々の公開物、特許または特許出願が、その全体が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。
Claims (20)
- 多発性骨軟骨腫（ＭＯ）を有する対象を処置するための組成物であって、前記組成物は、パロバロテン（（Ｅ）－４－（２－｛３－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝ビニル）安息香酸）またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 前記組成物が
（ａ）ＭＯを有する前記対象における骨軟骨腫の形成を阻害する；
（ｂ）ＭＯを有する前記対象における骨軟骨腫のサイズを縮小させる；
（ｃ）ＭＯを有する前記対象における骨軟骨腫の成長を遅延させる；または
（ｄ）ＭＯを有する前記対象における軟骨過形成を低減する、
請求項１に記載の組成物。 - 前記組成物が前記対象における骨軟骨腫の平均サイズを縮小させる、請求項２に記載の組成物。
- 前記骨軟骨腫が
（ａ）骨成長領域に隣接して；
（ｂ）成長板に隣接して；
（ｃ）軟骨膜に；
（ｄ）骨の骨端に；
（ｅ）長骨に；
（ｆ）扁平骨に；
（ｇ）寛骨、肩甲骨、肋骨、大腿骨、脛骨、上腕骨、腓骨、骨盤骨、または椎骨に；
（ｈ）骨の表面に；および／または
（ｉ）骨の骨幹において
形成される、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記骨軟骨腫が
（ａ）前記軟骨膜のランヴィエ溝に；または
（ｂ）長骨の端部に
形成される、請求項４に記載の組成物。 - 前記組成物が、
（ａ）前記対象における骨軟骨腫の数を減少させる；
（ｂ）前記対象における少なくとも１つの骨軟骨腫を有する骨の数を減少させる；
（ｃ）前記対象を処置している間、前記対象の成長板へのいかなる損傷も引き起こさない；
（ｄ）前記対象の正常な骨成長を妨げない；
（ｅ）前記対象の軟骨膜における骨形成タンパク質（ＢＭＰ）レベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減させる；
（ｆ）前記対象の骨の骨端におけるＢＭＰレベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減させる；および／または
（ｇ）前記対象の過成長した軟骨におけるＢＭＰレベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減させる、
請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記対象が骨軟骨腫を有していない、請求項２に記載の組成物。
- 前記組成物が１日に０．５～９ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象の体重が５～２０ｋｇである、請求項８に記載の組成物。
- 前記組成物が１日に０．５～１２ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象の体重が２０～４０ｋｇである、請求項１０に記載の組成物。
- 前記組成物が１日に０．５～１５ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象の体重が４０～６０ｋｇである、請求項１２に記載の組成物。
- 前記組成物が１日に０．５～２０ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象の体重が６０ｋｇ超である、請求項１４に記載の組成物。
- 前記対象が
（ａ）十分に成長していない小児または青年である；および／または
（ｂ）変異エクソストシン遺伝子を有する、
請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。 - （ａ）前記小児または青年が十分な骨格成熟を達成していない；または
（ｂ）前記変異エクソストシン遺伝子が変異Ｅｘｔ１、Ｅｘｔ２、またはＥｘｔ３遺伝子である、
請求項１６に記載の組成物。 - 前記対象を処置している間、前記対象の長骨成長が維持される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記対象の前記軟骨膜のランヴィエ溝におけるＢＭＰレベルおよび／またはＢＭＰシグナル伝達を低減させる、請求項６に記載の組成物。
- （ａ）前記対象の体重が５～２０ｋｇであり、前記組成物が１日に１．０±０．５～３．０±０．５ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする；
（ｂ）前記対象の体重が１０～２０ｋｇであり、前記組成物が１日に１．０±０．５～３．０±０．５ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする；
（ｃ）前記対象の体重が１０～２０ｋｇであり、前記組成物が１日に１．０±０．１ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする；
（ｄ）前記対象の体重が１０～２０ｋｇであり、前記組成物が１日に２．５±０．２５ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする；
（ｅ）前記対象の体重が２０～４０ｋｇであり、前記組成物が１日に１．０±０．５～４．０±０．５ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする；
（ｆ）前記対象の体重が２０～４０ｋｇであり、前記組成物が１日に１．５±０．１５ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする
（ｇ）前記対象の体重が２０～４０ｋｇであり、前記組成物が１日に３．０±０．３ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする；
（ｈ）前記対象の体重が４０～６０ｋｇであり、前記組成物が１日に２．０±０．５～５．０±０．５ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする；
（ｉ）前記対象の体重が４０～６０ｋｇであり、前記組成物が１日に２．０±０．２ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする
（ｊ）前記対象の体重が４０～６０ｋｇであり、前記組成物が１日に４．０±０．４ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする；
（ｋ）前記対象の体重が６０ｋｇ超であり、前記組成物が１日に２．０±０．５～６．０±０．５ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする；
（ｌ）前記対象の体重が６０ｋｇ超であり、前記組成物が１日に２．５±０．２５ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする；または
（ｍ）前記対象の体重が６０ｋｇ超であり、前記組成物が１日に５．０±０．５ｍｇのパロバロテンの量で前記対象に投与されることを特徴とする、
請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。
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