CN109562099A - 用于治疗异位骨化的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的特征在于用于经口施用帕罗伐汀的给药方案和药物配制物。所述给药方案可以在罹患进行性骨化性纤维发育不良的受试者中减少异位骨化、减少暴发的数量和/或降低暴发的严重程度。

Description

用于治疗异位骨化的方法
相关申请
本专利合作条约申请要求2016年6月8日提交的美国申请第62/347,381号的优先权，其以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
一些患有进行性骨化性纤维发育不良(fibrodysplasia ossificansprogressiva；FOP)的患者经历肌肉、肌腱和/或韧带损伤，例如软组织水肿和肌肉坏死，尤其伴有暴发的症状发作。这些自发性肌肉、肌腱和/或韧带损伤和由创伤引起的损伤可能引起异位骨化，可能导致巨大疼痛，并且可能使受影响的人丧失能力。当前没有批准用于FOP受试者的肌肉、肌腱和/或韧带损伤的防止异位骨化的治疗。
发明内容
本发明的特征在于用于经口施用帕罗伐汀(palovarotene)的给药方案和药物配制物。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良(也称为进行性骨化性肌炎，一种以对肌肉组织的损伤为特征的疾病)的受试者的异位骨化的方法，所述方法包括：(i)在静止期期间每日向受试者施用3±2mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用2倍到6倍的在静止期期间的每日施用量。在特定实施例中，在非静止期期间，帕罗伐汀或其药学上可接受的盐最初以3.5倍到6倍的静止期期间的每日施用量的每日负荷剂量施用，随后以2倍到3倍的静止期期间的每日施用量的每日维持剂量施用。举例来说，在静止期期间的施用量可以是每日3±0.5mg，并且在非静止期期间的施用量可以包括每日12.5±1.0mg的每日负荷剂量和每日6.0±1.0mg的每日维持剂量。任选地，对于这一给药方案，受试者的重量是20到40kg。在另一实例中，在静止期期间的施用量可以是每日4±0.5mg，并且在非静止期期间的施用量可以包括每日15±1.0mg的每日负荷剂量和每日7.5±1.0mg的每日维持剂量。任选地，对于这一给药方案，受试者的重量是40到60kg。在又一实例中，在静止期期间的施用量可以是每日5±0.5mg，并且在非静止期期间的施用量可以包括每日20±1.0mg的每日负荷剂量和每日10±1.0mg的每日维持剂量。任选地，对于这一给药方案，受试者的重量大于60kg。在一些实施例中，在静止期期间的施用量是每日2±0.5mg，并且在非静止期期间的施用量包含每日10±1.0mg的每日负荷剂量和每日5±1.0mg的每日维持剂量。任选地，对于这一给药方案，受试者的重量小于20kg。在以上方法中的任一种中，施用每日负荷剂量持续20到40天(例如24±4天、28±4天、32±4天、36±4天或20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40天)的时段。在特定实施例中，施用每日维持剂量持续至少14到84天(例如21±7天、28±14天、42±14天、63±14天、72±12天或52、53、54、55、56、57、58、58、60或84天)的时段。任选地，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日维持剂量另外28天(即，总共112天)，或继续维持剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在特定实施例中，在112天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日维持剂量另外28天(即，总共140天)，或继续维持剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在一些实施例中，施用20mg的每日负荷剂量28天，施用10mg的每日维持剂量56天，并且在静止期期间的施用量是5毫克/天。在一些实施例中，施用15mg的每日负荷剂量28天，施用10mg的每日维持剂量56天，并且在静止期期间的施用量是5毫克/天。一旦非静止期消退，受试者可以返回到较低水平的静止期给药方案。
在一个实施例中，本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包括：(i)在静止期期间施用3.0+/-2.0毫克/天帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期开始后施用在10毫克/天帕罗伐汀或其药学上可接受的盐与20毫克/天帕罗伐汀或其药学上可接受的盐之间的量持续84到140天。
在一个实施例中，本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包括：(i)在静止期期间施用5毫克/天帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期开始后施用20毫克/天帕罗伐汀或其药学上可接受的盐28天，然后施用10毫克/天帕罗伐汀或其药学上可接受的盐56天。在另一实施例中，本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包括：(i)在静止期期间施用5毫克/天帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期开始后施用20毫克/天帕罗伐汀或其药学上可接受的盐28天，然后施用10毫克/天帕罗伐汀或其药学上可接受的盐84天。在再另一实施例中，本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包括：(i)在静止期期间施用5毫克/天帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期开始后施用20毫克/天帕罗伐汀或其药学上可接受的盐28天，然后施用10毫克/天帕罗伐汀或其药学上可接受的盐112天。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包括在非静止期期间：(i)在第一时间段期间每日向受试者施用呈9到21mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐的负荷剂量，和(ii)在第一时间段后，每日向受试者施用负荷剂量中施用量的40％到60％的维持剂量。在一些实施例中，每日负荷剂量是每日12.5±1.0mg，并且维持剂量是每日6.0±1.0mg。任选地，受试者的重量是20到40kg。在其它实施例中，负荷剂量是每日15±1.0mg，并且维持剂量是每日7.5±1.0mg。任选地，受试者的重量是40到60kg。在某些实施例中，根据权利要求39所述的方法，其中负荷剂量是每日20±1.0mg，并且维持剂量是每日10±1.0mg。任选地，受试者的重量大于60kg。在以上方法中的任一种中，施用负荷剂量20到40天(例如24±4天、28±4天、32±4天或36±4天或20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40天)。在特定实施例中，施用维持剂量至少14到84天(例如21±7天、28±14天、42±14天、63±14天、72±12天或52、53、54、55、56、57、58、58、60或84天)。任选地，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日维持剂量另外28天(即，总共112天)，或继续维持剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在特定实施例中，在112天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日维持剂量另外28天(即，总共140天)，或继续维持剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的的暴发或暴发症状的严重程度的方法，所述方法包括：(i)在静止期期间每日向受试者施用3±2mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用2倍到6倍的在静止期期间的每日施用量。在特定实施例中，在非静止期期间帕罗伐汀或其药学上可接受的盐最初以3.5倍到6倍的静止期期间的每日施用量的每日负荷剂量施用，随后以2倍到3倍的静止期期间的每日施用量的每日维持剂量施用。举例来说，在静止期期间的施用量可以是每日3±0.5mg，并且在非静止期期间的施用量可以包括每日12.5±1.0mg的每日负荷剂量和每日6.0±1.0mg的每日维持剂量。任选地，对于这一给药方案，受试者的重量是20到40kg。在另一实例中，在静止期期间的施用量可以是每日4±0.5mg，并且在非静止期期间的施用量可以包括每日15±1.0mg的每日负荷剂量和每日7.5±1.0mg的每日维持剂量。任选地，对于这一给药方案，受试者的重量是40到60kg。在又一实例中，在静止期期间的施用量可以是每日5±0.5mg，并且在非静止期期间的施用量可以包括每日20±1.0mg的每日负荷剂量和每日10±1.0mg的每日维持剂量。任选地，对于这一给药方案，受试者的重量大于60kg。在一些实施例中，在静止期期间的施用量是每日2±0.5mg，并且在非静止期期间的施用量包含每日10±1.0mg的每日负荷剂量和每日5±1.0mg的每日维持剂量。任选地，对于这一给药方案，受试者的重量小于20kg。在以上方法中的任一种中，施用每日负荷剂量持续20到40天(例如24±4天、28±4天、32±4天或36±4天)的时段。在特定实施例中，施用每日维持剂量持续至少14到84天(例如21±7天、28±14天、42±14天、63±14天或72±12天)的时段。任选地，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日维持剂量另外28天，或继续维持剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在方法的特定实施例中在受试者中暴发的次数减少或者在受试者中暴发的频率减少。一旦非静止期消退，受试者可以返回到较低水平的静止期给药方案。
在一个实施例中，本发明的特征在于一种降低患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的暴发或暴发症状的严重程度的方法，所述方法包括：(i)在静止期期间施用3.0+/-2.0毫克/天帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期开始后施用在10毫克/天帕罗伐汀或其药学上可接受的盐与20毫克/天帕罗伐汀或其药学上可接受的盐之间的量持续84到140天。
本发明的特征在于一种降低患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的暴发率方法，所述方法包括：(i)在静止期期间每日向受试者施用3±2mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用2倍到6倍的在静止期期间的每日施用量。在特定实施例中，在非静止期期间，帕罗伐汀或其药学上可接受的盐最初以3.5倍到6倍的静止期期间的每日施用量的每日负荷剂量施用，随后以2倍到3倍的静止期期间的每日施用量的每日维持剂量施用。举例来说，在静止期期间的施用量可以是每日3±0.5mg，并且在非静止期期间的施用量可以包括每日12.5±1.0mg的每日负荷剂量和每日6.0±1.0mg的每日维持剂量。任选地，对于这一给药方案，受试者的重量是20到40kg。在另一实例中，在静止期期间的施用量可以是每日4±0.5mg，并且在非静止期期间的施用量可以包括每日15±1.0mg的每日负荷剂量和每日7.5±1.0mg的每日维持剂量。任选地，对于这一给药方案，受试者的重量是40到60kg。在又一实例中，在静止期期间的施用量可以是每日5±0.5mg，并且在非静止期期间的施用量可以包括每日20±1.0mg的每日负荷剂量和每日10±1.0mg的每日维持剂量。任选地，对于这一给药方案，受试者的重量大于60kg。在一些实施例中，在静止期期间的施用量是每日2±0.5mg，并且在非静止期期间的施用量包含每日10±1.0mg的每日负荷剂量和每日5±1.0mg的每日维持剂量。任选地，对于这一给药方案，受试者的重量小于20kg。在以上方法中的任一种中，施用每日负荷剂量持续20到40天(例如24±4天、28±4天、32±4天或36±4天)的时段。在特定实施例中，施用每日维持剂量持续至少14到84天(例如21±7天、28±14天、42±14天、63±14天或72±12天)的时段。任选地，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日维持剂量另外28天，或继续维持剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在方法的特定实施例中，在受试者中暴发的次数减少或者在受试者中暴发的频率减少。一旦非静止期消退，受试者可以返回到较低水平的静止期给药方案。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包含：(i)在静止期期间每日向受试者施用第一量的BMP信号传导抑制剂和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用2倍到6倍的在静止期期间的每日施用量。在特定实施例中，在非静止期期间，BMP信号传导抑制剂最初以3.5倍到6倍的静止期期间的每日施用量的每日负荷剂量施用，随后以2倍到3倍的静止期期间的每日施用量的每日维持剂量施用。在一些实施例中，BMP信号抑制剂是活化素受体样2(ALK2)激酶抑制剂。特别地，ALK2激酶抑制剂是LDN-193189(4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-喹诺酮)、LDN-212854(5-[6-[4-(1-哌嗪基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-喹啉)、背吗啡(dorsomorphin)(6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-吡啶基)-吡唑并[1,5-a]-嘧啶)、K02288(3-[(6-氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-吡啶基]-苯酚)、DMH-1((4-[6-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-喹啉)或ML-347(5-[6-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-喹诺酮)。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包括：(i)在静止期期间每日向受试者施用5mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用20mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向受试者施用10mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。任选地，在56天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日10mg剂量持续另外28天(即，总共84天)，或继续10mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在一些实施例中，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日10mg剂量持续另外28天(即，总共112天)，或继续10mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在特定实施例中，在112天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日10mg剂量持续另外28天(即，总共140天)，或继续10mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，其中所述受试者的重量是10到20kg，所述方法包括：(i)在静止期期间每日向受试者施用2.5mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用10mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向受试者施用5mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。任选地，在56天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日5mg剂量持续另外28天(即，总共84天)，或继续5mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在一些实施例中，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日5mg剂量持续另外28天(即，总共112天)，或继续5mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在特定实施例中，在112天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日5mg剂量持续另外28天(即，总共140天)，或继续5mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，其中所述受试者的重量是20到40kg，所述方法包括：(i)在静止期期间每日向受试者施用3mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用12.5mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向受试者施用6mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。任选地，在56天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日6mg剂量持续另外28天(即，总共84天)，或继续6mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在一些实施例中，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日6mg剂量持续另外28天(即，总共112天)，或继续6mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在特定实施例中，在112天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日6mg剂量持续另外28天(即，总共140天)，或继续6mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，其中所述受试者的重量是40到60kg，所述方法包括：(i)在静止期期间每日向受试者施用4mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用15mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向受试者施用7.5mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。任选地，在56天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日7.5mg剂量持续另外28天(即，总共84天)，或继续7.5mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在一些实施例中，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日7.5mg剂量持续另外28天(即，总共112天)，或继续7.5mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在特定实施例中，在112天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日7.5mg剂量持续另外28天(即，总共140天)，或继续7.5mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，其中所述受试者的重量是60kg或更大，所述方法包括：(i)在静止期期间每日向受试者施用5mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用20mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向受试者施用10mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。任选地，在56天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日10mg剂量持续另外28天(即，总共84天)，或继续10mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在一些实施例中，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日10mg剂量持续另外28天(即，总共112天)，或继续10mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在特定实施例中，在112天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日10mg剂量持续另外28天(即，总共140天)，或继续10mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包括：(i)在静止期期间每日向受试者施用4mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用15mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向受试者施用7.5mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。任选地，在56天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日7.5mg剂量持续另外28天(即，总共84天)，或继续7.5mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在一些实施例中，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日7.5mg剂量持续另外28天(即，总共112天)，或继续7.5mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在特定实施例中，在112天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日7.5mg剂量持续另外28天(即，总共140天)，或继续7.5mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，其中所述受试者的重量是10到20kg，所述方法包括：(i)在静止期期间每日向受试者施用1mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用7.5mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向受试者施用3mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。任选地，在56天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日3mg剂量持续另外28天(即，总共84天)，或继续3mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在一些实施例中，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日3mg剂量持续另外28天(即，总共112天)，或继续3mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在特定实施例中，在112天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日3mg剂量持续另外28天(即，总共140天)，或继续3mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，其中所述受试者的重量是20到40kg，所述方法包括：(i)在静止期期间每日向受试者施用2.5mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用10mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向受试者施用5mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。任选地，在56天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日5mg剂量持续另外28天(即，总共84天)，或继续5mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在一些实施例中，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日5mg剂量持续另外28天(即，总共112天)，或继续5mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在特定实施例中，在112天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日5mg剂量持续另外28天(即，总共140天)，或继续5mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，其中所述受试者的重量是40到60kg，所述方法包括：(i)在静止期期间每日向受试者施用3mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用12.5mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向受试者施用6mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。任选地，在56天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日维持剂量持续另外28天(即，总共84天)，或继续6mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在一些实施例中，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日6mg剂量持续另外28天(即，总共112天)，或继续6mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在特定实施例中，在112天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日6mg剂量持续另外28天(即，总共140天)，或继续6mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，其中所述受试者的重量是60kg或更大，所述方法包括：(i)在静止期期间每日向受试者施用4mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用15mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向受试者施用7.5mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。任选地，在56天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日7.5mg剂量持续另外28天(即，总共84天)，或继续7.5mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在一些实施例中，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日7.5mg剂量持续另外28天(即，总共112天)，或继续7.5mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在特定实施例中，在112天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日7.5mg剂量持续另外28天(即，总共140天)，或继续7.5mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包括：(i)在静止期期间每日向受试者施用5mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用10mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。任选地，在56天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续10mg每日剂量持续另外28天(即，总共84天)，或继续10mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在一些实施例中，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日10mg剂量持续另外28天(即，总共112天)，或继续10mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在特定实施例中，在112天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日10mg剂量持续另外28天(即，总共140天)，或继续10mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包括：(i)在静止期期间每日向受试者施用5mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用15mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向受试者施用10mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。任选地，在56天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续10mg每日剂量持续另外28天(即，总共84天)，或继续10mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在一些实施例中，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日10mg剂量持续另外28天(即，总共112天)，或继续10mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在特定实施例中，在112天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日10mg剂量持续另外28天(即，总共140天)，或继续10mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。
本发明的特征在于一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包含：(i)在静止期期间每日向受试者施用5mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在非静止期期间每日向受试者施用10mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向受试者施用10mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。任选地，在56天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续10mg每日剂量持续另外28天(即，总共84天)，或继续10mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在一些实施例中，在84天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日10mg剂量持续另外28天(即，总共112天)，或继续10mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。在特定实施例中，在112天结束时，如果受试者继续经历暴发或暴发症状，则继续每日10mg剂量持续另外28天(即，总共140天)，或继续10mg剂量方案直到暴发或暴发症状消退或停止。
在以上方法中的任一种中，受试者可以是成年人。替代性地，受试者可以是尚未达到90％骨骼成熟度的儿童或青少年。
在以上方法中的任一种中，方法可以进一步包括向受试者(例如局部或全身)施用抗组胺剂。
在以上方法中的任一种中，方法可以进一步包括向受试者的皮肤施用润肤剂。
在以上方法中的任一种中，方法可以进一步包括向受试者(例如局部或全身)施用皮质类固醇。
如本文所用，术语“异位骨化”或“HO”是指在通常不存在骨的软组织中存在骨。HO可以由进行性骨化性纤维发育不良引起，这是一种罕见的遗传病状。
如本文所用，术语“降低暴发率”是指与未经治疗的受试者相比，使用本文所述的方法经受利用帕罗伐汀治疗的受试者中暴发的数量或频率的降低。
如本文所用，术语“静止期”是指患有FOP的受试者未经历非静止期的时间段。
如本文所用，术语“非静止期”是指患有FOP的受试者经历暴发或具有由暴发或手术触发的异位骨化的风险的时间段。
如本文所用，术语“降低暴发的严重程度”是指与未经治疗的受试者相比，使用本文所述的方法经受利用帕罗伐汀治疗的受试者的一种或多种暴发症状的平均减少。
如本文所用，术语“减少异位骨化”是指与未经治疗的受试者相比，使用本文所述的方法经受利用帕罗伐汀治疗的受试者在软组织中形成的骨量或形成骨的位点的数量的平均减少。
如本文所用，术语“暴发”是指与HO开始的解剖部位处的局部炎症相关的症状。在FOP受试者中，暴发的特征在于肿胀、疼痛、红斑、温暖、僵硬和在明显骨形成之前运动范围减小。这种局部炎症和早期病变可能与先天性免疫细胞的存在和积累相关，所述先天免疫细胞包括被认为在诱导和启动HO形成过程中具有重要作用的肥大细胞。因此，目前FOP患者的护理标准包括在暴发后24小时内用皮质类固醇进行全身治疗，其中持续治疗数天以减轻炎症和疼痛。然而，皮质类固醇尚未被证实可以可靠地预防HO。暴发通常由损伤诱导，并且可以包括例如从FOP受试者的软组织切除骨的手术后的暴发。本文所述的方法可以适用于手术后的FOP治疗。
附图说明
图1是显示来自包括40位受试者的双盲研究的暴发结果的图表。
图2是显示来自包括27位受试者的开放标签研究的暴发结果的图表。
图3A和图3B是显示以下之间的新异位骨化的体积的比较的图：(i)FOP患者的间歇性治疗(即，仅在非静止期期间的治疗和(ii)本发明的治疗方案，其包括在静止期和非静止期两者期间的治疗。“安慰剂/未经治疗”组中的患者用糖丸治疗或未经治疗(28位患者)。“仅PVO非静止”组中的患者用每日20mg帕罗伐汀(PVO)治疗28天，随后用每日10mg PVO治疗56天(47位患者)或用每日10mg PVO治疗14天，随后用每日5mg PVO治疗28天(9位患者)。“PVO静止/非静止”组中的患者在静止期期间用每日5mg PVO治疗，在暴发症状开始，即非静止期起始后用每日20mg PVO治疗28天(NQ负荷剂量)，随后用每日10mg PVO治疗56天(NQ维持剂量)(10位患者)。图3A显示三组，其中合并了两个“仅PVO非静止”剂量，并且图3B以独立条的形式显示两个“仅PVO非静止”剂量。图3B显示，使仅在非静止期期间施用的帕罗伐汀的量加倍对新异位骨化的体积具有小的影响(即，2,672mm3对2,216mm3)。相比之下，当治疗包括在静止期和非静止期期间施用帕罗伐汀时，新异位骨化的量显著减少(即212mm3)。
具体实施方式
本发明的特征在于用于经口施用帕罗伐汀的给药方案和药物配制物。所述给药方案可以在罹患进行性骨化性纤维发育不良的受试者中减少异位骨化、减少暴发的数量和/或降低暴发的严重程度。对使用帕罗伐汀治疗进行性骨化性纤维发育不良的先前临床研究设计成在以下假设的情况下提供非静止期期间的急性疗法：(i)新骨形成在很大程度上将仅紧接着暴发出现；(ii)在暴发起始后7天内开始的治疗将足以减少或预防异位骨化；和(iii)将治疗限制为不超过6周的时段足以预防异位骨化。提供基于暴发的治疗的基本原理建立在FOP是一种特征为导致新异位骨化形成和逐渐恶化的残疾的急性暴发发作的慢性疾病的观察结果基础上。在暴发活动时段(即非静止期)中穿插有明显的疾病静止的可变长度间隔，其中不存在临床症状，并且在此期间不知道骨形成是否发生
这些研究表明，暴发起始7天内开始治疗可能来不及显著减少异位骨化，因为骨形成过程可能在暴发症状识别之前起始。此外，研究结果表明可能需要长期治疗，以确保受试者在暴发起始期间和之后骨形成过程起始时受益于帕罗伐汀治疗。最后，研究结果表明短期治疗(即，限于6周时段的治疗)可能是不足的，因为在某些受试者中6周后显而易见新异位骨化(但在治疗期间没有发现)。
最后，我们在生长板上未观察到如经历急性6周治疗的儿童的膝和手/腕放射照片检测到的不良影响；表明在儿童中更长的治疗方案可行。
本发明可以通过以下改进先前治疗方案：(i)在静止期期间提供长期(即，每日)施用的帕罗伐汀；(ii)在暴发后的非静止期期间提高剂量水平；和(iii)在非静止期期间延长给药持续时间，以减少后期出现的新异位骨化。在静止期期间每日施用治疗(例如每日5mg)，在暴发时进行更强化的治疗(例如在暴发起始后每日20或10mg的高剂量施用持续84、112或140天)，可以确保在整个疾病过程中暴露于帕罗伐汀，并且可以提高FOP患者的治疗益处。
I.进行性骨化性纤维发育不良(FOP)
本文所述的帕罗伐汀的给药方案减少患有FOP的受试者的肌肉损伤和异位骨化。帕罗伐汀(也称为4-[(1E)-2-[5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-萘基]-乙烯基]-苯甲酸)是视黄酸受体γ(RARγ)选择性激动剂，具有以下结构：
在一些实施例中，帕罗伐汀在本文所述的给药方案下向患有FOP的受试者施用。FOP是一种罕见的严重致残疾病，其特征在于软组织肿胀(暴发)的疼痛、复发性发作和肌肉、肌腱和韧带中的异常异位骨化(HO)。已详细描述了FOP患者的暴发症状，其进展和频率(例如Pignolo,R.J.等人《骨和矿物质研究(J.Bone Miner.RES)》31,650-656(2016))。
在一些实施例中，病变在儿童早期开始并且导致主要关节的进行性强直，结果为无法运动。预后很差，并且预期寿命中位数为40岁。FOP由骨形态发生蛋白(BMP)I型受体或活化素1A型受体(ACVR1)，也称为活化素样激酶2(ALK2)I型受体中的活化突变引起。大多数患有FOP的患者具有相同点突变R206H，称为经典FOP，尽管大约3％的患者在同一基因中具有其它突变。估计患病率约为每2百万个体中有1个，不具有地理、人种、种族或性别偏好。异位骨化在整个生命过程中是间歇性和累积性的，导致在整个身体和关节中产生额外骨的段、片和带状物中，逐渐限制运动。已知快速生长的骨刺突出皮肤引起疼痛和感染风险。肋骨架中的不对称HO和后续对侧生长可能引起脊柱畸形的快速进展并且导致胸功能不全综合征。颞下颌关节强直引起严重蛀牙和营养不良。
如实例3中所述，存在通过成像检测到的肌肉坏死可以表明HO形成的风险增加。此外，在暴发症状发作后7天内进行的成像中观察到的一些受试者中存在大量肌肉坏死，表明最终导致新HO形成的过程可能在报告临床症状之前开始。基于这些观察，在一些实施例中，提供基于非暴发的剂量，以便在所述过程开始时和在临床症状明显之前提供对帕罗伐汀的暴露可能是有帮助的。
在一些实施例中，暴发活动期间穿插有不存在明显临床症状的明显静止疾病的可变长度间隔。
在患有FOP的患者中，可以使用所属领域中已知的多种方法，包括但不限于低剂量CT扫描成像、磁共振成像(MRI)和X射线成像测量异位骨化(HO)。FOP的HO的一个临床相关量度是不具有新HO的患者中暴发的比例，患者在给定时间段内经历的不引起新HO异位骨形成的暴发或非静止期的数量。
II.药物组合物和配制物
对于向受试者的施用，可以以药学上可接受的组合物形式提供帕罗伐汀。这些药学上可接受的组合物包括帕罗伐汀和一种或多种药学上可接受的载剂和赋形剂。可以将药物组合物配制成用于以固体或液体形式施用。
帕罗伐汀可以以中性形式(即，游离碱或两性离子中性形式)施用。任选地，帕罗伐汀可以作为药学上可接受的盐，如通常用于制药业的无毒酸加成盐或金属络合物施用。可以用于本发明的方法的酸加成盐的实例包括有机酸，如乙酸、乳酸、双羟萘酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、丁二酸、苯甲酸、棕榈酸、辛二酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸等；聚合酸，如鞣酸、羧甲基纤维素等；以及无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸磷酸等。可以用于本发明的方法的金属络合物包括钙、锌和铁等。
在一些实施例中，制备包括帕罗伐汀的药物组合物用于经口施用。在一些实施例中，通过将帕罗伐汀与一种或多种药学上可接受的载剂和赋形剂组合配制药物组合物。这类载剂和赋形剂使得药物组合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液和悬浮液，以供受试者口服摄取。
在一些实施例中，通过将帕罗伐汀与一种或多种载剂和赋形剂混合获得用于经口使用的药物组合物。合适的载剂和赋形剂包括但不限于填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一些实施例中，任选地研磨这类混合物并且任选地添加助剂。在一些实施例中，形成药物组合物以获得片剂或糖衣丸芯。在一些实施例中，添加崩解剂(例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠)。
当口服施用帕罗伐汀时，含有帕罗伐汀的药物组合物可以呈单位剂型(例如液体或固体单位剂型)。配制物中的帕罗伐汀的浓度和/或量可以根据例如待施用的帕罗伐汀的剂量和施用频率而变化。
III.疗法和剂量
无关于受试者是否经历暴发，可以向患有FOP的受试者施用帕罗伐汀。举例来说，基于非暴发的剂量(即，在静止期期间施用帕罗伐汀)可以在暴发过程起始时和在临床症状明显之前向受试者提供对帕罗伐汀的暴露。在一些实施例中，可以向患有FOP的受试者长期施用帕罗伐汀(例如在静止期和非静止期期间的长期每日治疗)。在一些实施例中，可以向患有FOP的受试者长期施用帕罗伐汀(例如在静止期期间的长期每日治疗)并且在暴发期间可以增加帕罗伐汀的剂量(例如在非静止期期间，或用于非静止期起始后的长度为84天到112或140天的一段时间的急性每日治疗，在此期间存在进一步异位骨化的风险)。
非静止治疗期结束的标志是在非静止期治疗开始后84天，即出现暴发症状后84天，在一些病例中异位骨化的风险降低。如果患者对象经历持续的暴发症状，则可以将非静止治疗期延长例如另外28天或56天。在非静止期期间，可以用更高日剂量的帕罗伐汀(即负荷剂量和/或维持剂量)治疗受试者。在非静止期结束时，受试者可以返回到静止期期间施用较低日剂量的帕罗伐汀治疗。关于何时从非静止剂量转变为静止剂量，即非静止期结束的决定取决于以下并且可以由以下界定：受试者所经历的症状，可以通过咨询受试者的护理提供者或仅由患者确定。在本发明的给药方案中，在受试者至少连续2周、3周、4周或5周未剂量暴发症状后受试者可以返回到非静止剂量水平。
在一些实施例中，在静止期期间向受试者施用每日5mg，在非静止期起始后施用每日20mg持续28天，随后施用每日10mg持续56天，并且如果患者不再经历任何暴发症状，则返回到每日5mg的剂量。任选地，如果患者继续经历暴发症状(即，非静止期持续)，则可以将每日10mg的治疗再延长28天或56天。
本发明的帕罗伐汀给药方案包含在非静止期起始后施用较高剂量，例如20毫克/天的负荷剂量持续28天，随后施用例如10毫克/天的维持剂量持续56天，并且在静止期期间施用例如5毫克/天的较低剂量。用于本发明治疗方案的成人负荷剂量是15到20毫克/天，并且可以根据患者重量或患者的帕罗伐汀耐受性进行调整。用于本发明治疗方案的成人维持剂量是7.5到10毫克/天，并且可以根据患者重量或患者的帕罗伐汀耐受性进行调整。
在一些实施例中，帕罗伐汀与一种或多种其它药剂共同施用，所述药剂包括但不限于用于管理暴发症状的糖皮质激素、非甾体抗炎药、环加氧酶-2抑制剂、白三烯抑制剂和肥大细胞稳定剂、氨基二膦酸盐和甲磺酸伊马替尼(参见Briggs等人，《孤儿药的专家意见(Expert Opinion on Orphan Drugs)》3:1137-1154(2015)和Kaplan等人，《FOP国际临床协会临床会刊(Clin Proc Intl Clin Consort FOP)》4:1-100(2011))。在一些实施例中，所述一种或多种其它药剂被设计成与帕罗伐汀治疗相同疾病或病症。在一些实施例中，所述一种或多种其它药剂被设计成与帕罗伐汀治疗不同疾病或病症。在一些实施例中，所述一种或多种其它药剂被设计成处理帕罗伐汀的非期望影响。在一些实施例中，同时施用帕罗伐汀和一种或多种其它药剂。在一些实施例中，在不同时间施用帕罗伐汀和一种或多种其它药剂。在一些实施例中，帕罗伐汀和一种或多种其它药剂在单一制剂中在一起制备。在一些实施例中，分别制备帕罗伐汀和一种或多种其它药剂。
通常，以剂量单位(例如片剂、胶囊等)形式施用帕罗伐汀。在一些实施例中，以选自1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg或20mg的剂量施用帕罗伐汀。
在一些实施例中，可以以大于每日一次(例如每日两次或每日三次)到每日一次的间隔施用剂量，只要能维持期望的效果。
实例
实例1-暴发结果
已经治疗了六十七次暴发：40次用双盲药剂治疗(10位受试者接受安慰剂，9位受试者接受帕罗伐汀5mg每日一次持续2周，随后2.5mg每日一次持续4周，并且21位受试者接受帕罗伐汀10mg每日一次持续2周，随后5mg每日一次持续4周)；并且27次接受开放标签帕罗伐汀。这67次暴发中的六十一次具有基线后成像(通过低剂量CT扫描)的可用结果。各个研究的结果总结在图1和图2中。
在61次暴发中的14次，双盲研究中的十次和在开放标签扩展研究中的四次中观察到新HO。这些暴发中的大多数(14次中的10次)在6周治疗结束时(第42天)产生新HO，并且在6周随访结束时(第84天)四次产生新HO。
实例2-成人组的帕罗伐汀给药方案
成人组包括无关于年龄达到至少90％骨骼成熟度的个体。成人组中的个体每日接受一次5mg的帕罗伐汀(中性形式)作为基于非暴发的治疗(例如在不存在暴发症状期间)。这一给药方案确保在HO过程开始时，在临床症状出现之前，受试者暴露于帕罗伐汀。
成人组中经历暴发的个体接受增加的剂量，其中帕罗伐汀20mg每日一次持续28天，随后10mg每日一次持续至少56天(总共3个月治疗)。如果在最初的3个月结束时暴发持续，则将治疗延长4周增量。当暴发消退后，受试者返回到5mg的基于非暴发的治疗。十个个体接受了这种治疗(“PVO静止/非静止”治疗：静止期期间每日5mg PVO，和在暴发症状起始后每日20mg PVO持续28天(NQ负荷剂量)，随后每日10mg PVO持续56天(NQ维持剂量))。将结果与以下进行比较：用糖丸治疗或未经治疗的个体(“安慰剂/未治疗”，28位患者)和用每日20mg帕罗伐汀(PVO)治疗28天，随后用每日10mg PVO治疗56天的个体(47位患者)或用10mgPVO治疗14天随后在非静止期间(即，图3A中的“仅PVO非静态”组)用5mg PVO治疗28天的个体(9位患者)。
使用x射线评估在暴发部位的新HO的评估，并且使用低-剂量CT成像作为二次成像评估。放射照片和CT扫描的说明包括评估与基线图像相比暴发部位处存在或不存在新HO，和新HO的体积(如果存在)。对暴发部位进行x射线和CT扫描使得可以选择最适当的HO评估方法，帮助后续研究的设计。为了确保一致性和标准化，使用两个独立的程序评估图像存在或不存在HO，这两个程序都对治疗组分配不知情。在初级读取过程中，两名肌肉骨骼放射科医师独立比较单一成像模式内的基线和基线后图像。
在“仅非静止期”治疗组起始后12周和“静止/非静止”治疗组中20毫克/天NQ负荷剂量起始后12周评估新异位骨化(HO)，即在非静止期出现的HO的体积。这些数据表明，“静止/非静止”治疗方案进一步抑制暴发后新骨形成。相对于“安慰剂/未经治疗”组，“仅非静止”组中的患者平均骨体积形成(新HO)减少75％，并且“静止/非静止”组中的患者为平均骨体积形成(新HO)减少97％(参见图3A和3B)。这些数据还表明，与“仅非静止”治疗(即，仅治疗受试者的暴发)相比，本发明的“静止/非静止”治疗方案极大减少了平均骨体积形成(新HO)。
实例3-用于儿科组的帕罗伐汀给药方案
儿科组包括没有达到由手/腕X放射照片测定的90％骨骼成熟的18岁以下个体。儿科组中经历暴发的个体接受20mg每日一次(或如表1中所示的重量调节当量剂量)的帕罗伐汀(中性形式)28天，随后接受10mg每日一次(或如表1中所示的重量调节当量剂量)至少56天(总共3个月治疗)。如果在最初的3个月结束时突然暴发，则可以将治疗延长4周。除了暴发症状之后，即在非静止期期间的治疗，儿科患者可以在静止期(即，当患者没有经历和暴发症状或至少之前例如2周、4周、6周、8周或84天内尚未经历暴发症状)期间用2.5与5mg之间帕罗伐汀每日一次长期治疗。
表1.儿科患者的重量调节剂量水平
(18岁以下并且骨骼成熟度≤到90％)
实例4-安全性结果
实例1中所描述的双盲研究中不良事件的总体发生率为97.1％(具有可用安全性数据的34位受试者中的33位)，在治疗组中存在剂量相关增加。类维生素A相关不良事件的发生率和严重程度也存在剂量相关增加。大多数类维生素A相关不良事件的严重程度为轻度或中度。最频繁报告的不良事件总体上是皮肤干燥(58.8％)和嘴唇干燥(32.4％)。不存在剂量减少或治疗中断。
开放标签研究(实例1中所描述)中的发现类似，其中不良事件的总体发生率为92.3％(13位受试者中的12位)。所有受试者均报告了类维生素A相关不良事件；大多数的严重程度为轻度(69.2％)。最频繁报告的不良事件总体上皮肤干燥(69.2％)和瘙痒(61.5％)。不存在剂量减少或治疗中断。
实例5-生长板评估
评估帕罗伐汀对生长板的效果。每日帕罗伐汀给药逆转组织学生长板异常并且缩短在Prrx1-R206H小鼠中观察到的长骨。在这一模型中，组织学分析展现生长板肥大区的高度显著降低，肥大区为主要负责长骨延长的区。在Prrx1-R206H小鼠中，帕罗伐汀治疗保留长骨生长并且使生长板组织和基质沉积接近正常化。这些结果表明帕罗伐汀对正常和突变(ACVR1R206H)细胞和组织中生长板的相反作用。帕罗伐汀在野生型小鼠中的不良效果与在FOP小鼠中观察到的有益效果形成对比。
实例6-替代给药方案
对于经历耐受性问题的个体，可以采用表2和3中提供的替代降阶梯给药方案。在静止期期间(例如当患者未经历暴发或对至少连续4周未经历暴发症状的个体)长期施用静止期(Q)剂量水平。在非静止期期间施用非静止(NQ)剂量水平。在暴发起始后(例如患者经历一种或多种暴发症状的7天内)施用非静止期(NQ)负荷剂量20到40天(例如21到30天，或28天)。在NQ负荷剂量后立即施用NQ维持剂量水平至少56天，并且如果患者的暴发症状持续存在，则可以以4周为增量延长到56天之外，例如4、8或12周直到暴发的症状消退。
表2.成人患者的剂量水平
表3：儿童重量调节剂量方案(18岁以下并且骨骼成熟度≤到90％)
其它实施例
虽然已结合其具体实施例描述了本发明，但是应理解，能够另外修改，并且本申请旨在涵盖一般来说根据本发明的原理并且包括如下与本公开的偏离的本发明的任何变化形式、用途或改编，所述偏离如在本发明所涉及领域内在已知或惯用实践内出现并且可以应用于在上文中阐述的必需特征。
所有公开、专利和专利申请都以全文引用的方式并入本文中，其引用程度如同每一个别公开、专利或专利申请特定并且个别地指示为以全文引用的方式并入一般。
因此，其它实施例在所附权利要求书内。

Claims (62)

1.一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良(fibrodysplasia ossificans progressiva)的受试者的异位骨化的方法，所述方法包含：(i)在所述静止期期间每日向所述受试者施用3±2.0mg的量的帕罗伐汀(palovarotene)或其药学上可接受的盐，和(ii)在所述非静止期期间每日向所述受试者施用2倍到6倍的在静止期期间的每日施用量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述非静止期期间，帕罗伐汀或其药学上可接受的盐最初以3.5倍到6倍的所述静止期期间的每日施用量的每日负荷剂量施用，随后以2倍到3倍的所述静止期期间的每日施用量的每日维持剂量施用。
3.根据权利要求2所述的方法，其中在所述静止期期间的施用量是每日3±0.5mg，并且在所述非静止期期间的施用量包含每日12.5±1.0mg的每日负荷剂量和每日6.0±1.0mg的每日维持剂量。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述受试者的重量是20到40kg。
5.根据权利要求2所述的方法，其中在所述静止期期间的施用量是每日4±0.5mg，并且在所述非静止期期间的施用量包含每日15±1.0mg的每日负荷剂量和每日7.5±1.0mg的每日维持剂量。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述受试者的重量是40到60kg。
7.根据权利要求1所述的方法，其中在所述静止期期间的施用量是每日5±0.5mg，并且在所述非静止期期间的施用量包含每日20±1.0mg的每日负荷剂量和每日10±1.0mg的每日维持剂量。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述受试者的重量大于60kg。
9.根据权利要求1所述的方法，其中在所述静止期期间的施用量是每日2±0.5mg，并且在所述非静止期期间的施用量包含每日10±1.0mg的每日负荷剂量和每日5±1.0mg的每日维持剂量。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述受试者的重量小于20kg。
11.根据权利要求2到10中任一项所述的方法，其中施用所述每日负荷剂量持续20到40天的时段。
12.根据权利要求2到11中任一项所述的方法，其中施用所述每日维持剂量持续至少14到84天的时段。
13.根据权利要求12所述的方法，其中在84天结束时，如果所述受试者继续经历暴发，则继续所述每日维持剂量另外28天。
14.根据权利要求12所述的方法，其中施用20mg的每日负荷剂量持续28天，施用10mg的每日维持剂量持续56天，并且在所述静止期期间的施用量是5毫克/天。
15.根据权利要求12所述的方法，其中施用15mg的每日负荷剂量持续28天，施用10mg的每日维持剂量持续56天，并且在所述静止期期间的施用量是5毫克/天。
16.一种降低患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的暴发的严重程度的方法，所述方法包含：(i)在所述静止期期间每日向所述受试者施用3±2mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在所述非静止期期间每日向所述受试者施用2倍到6倍的在所述静止期期间的每日施用量。
17.根据权利要求16所述的方法，其中在所述非静止期期间，帕罗伐汀或其药学上可接受的盐最初以3.5倍到6倍的所述静止期期间的每日施用量的每日负荷剂量施用，随后以2倍到3倍的所述静止期期间的每日施用量的每日维持剂量施用。
18.根据权利要求17所述的方法，其中在所述静止期期间的施用量是每日3±0.5mg，并且在所述非静止期期间的施用量包含每日12.5±1.0mg的每日负荷剂量和每日6.0±1.0mg的每日维持剂量。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者的重量是20到40kg。
20.根据权利要求17所述的方法，其中在所述静止期期间的施用量是每日4±0.5mg，并且在所述非静止期期间的施用量包含每日15±1.0mg的每日负荷剂量和每日7.5±1.0mg的每日维持剂量。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述受试者的重量是40到60kg。
22.根据权利要求16所述的方法，其中在所述静止期期间的施用量是每日5±0.5mg，并且在所述非静止期期间的施用量包含每日20±1.0mg的每日负荷剂量和每日10±1.0mg的每日维持剂量。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述受试者的重量大于60kg。
24.根据权利要求16所述的方法，其中在所述静止期期间的施用量是每日2±0.5mg，并且在所述非静止期期间的施用量包含每日10±1.0mg的每日负荷剂量和每日5±1.0mg的每日维持剂量。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述受试者的重量小于20kg。
26.根据权利要求17到25中任一项所述的方法，其中施用所述每日负荷剂量持续20到40天的时段。
27.根据权利要求17到26中任一项所述的方法，其中施用所述每日维持剂量持续至少14到84天的时段。
28.根据权利要求27所述的方法，其中在84天结束时，如果所述受试者继续经历暴发，则继续所述每日维持剂量另外28天。
29.一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包含在所述非静止期期间：(i)在第一时间段期间每日向所述受试者施用呈9到21mg的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐的量的负荷剂量，和(ii)在所述第一时间段后，每日向所述受试者施用所述负荷剂量中施用量的40％到60％的维持剂量。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述每日负荷剂量是每日12.5±1.0mg并且所述维持剂量是每日6.0±1.0mg。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者的重量是20到40kg。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述负荷剂量是每日15±1.0mg并且所述维持剂量是每日7.5±1.0mg。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述受试者的重量是40到60kg。
34.根据权利要求29所述的方法，其中所述负荷剂量是每日20±1.0mg并且所述维持剂量是每日10±1.0mg。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述受试者的重量大于60kg。
36.根据权利要求29所述的方法，其中所述负荷剂量是每日10±1.0mg并且所述维持剂量是每日5±1.0mg。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述受试者的重量小于20kg。
38.根据权利要求29到37中任一项所述的方法，其中施用所述负荷剂量持续20到40天的时段。
39.根据权利要求29到38中任一项所述的方法，其中施用所述维持剂量持续至少14到84天的时段。
40.根据权利要求39所述的方法，其中在84天结束时，如果所述受试者继续经历暴发，则继续所述维持剂量另外28天。
41.根据权利要求1到40中任一项所述的方法，其中所述受试者尚未达到90％骨骼成熟度。
42.根据权利要求1到41中任一项所述的方法，其进一步包含向所述受试者施用抗组胺剂。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述抗组胺剂局部施用。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述抗组胺剂全身施用。
45.根据权利要求1到41中任一项所述的方法，其进一步包含向所述受试者的皮肤施用润肤剂。
46.一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包含：(i)在所述静止期期间每日向所述受试者施用第一量的BMP信号传导抑制剂和(ii)在所述非静止期期间每日向所述受试者施用2倍到6倍的在所述静止期期间的每日施用量。
47.根据权利要求46所述的方法，其中在所述非静止期期间所述BMP信号传导抑制剂最初以3.5倍到6倍的所述静止期期间的每日施用量的每日负荷剂量施用，随后以2倍到3倍的所述静止期期间的每日施用量的每日维持剂量施用。
48.根据权利要求46或47所述的方法，其中所述BMP信号传导抑制剂是活化素受体样2(ALK2)激酶抑制剂。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述ALK2激酶抑制剂是LDN-193189(4-(6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-喹诺酮)、LDN-212854(5-[6-[4-(1-哌嗪基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-喹啉)、背吗啡(dorsomorphin)(6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-吡啶基)-吡唑并[1,5-a]-嘧啶)、K02288(3-[(6-氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-吡啶基]-苯酚)、DMH-1((4-[6-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-喹啉)或ML-347(5-[6-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-喹诺酮)。
50.一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包含：(i)在所述静止期期间每日向所述受试者施用5mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在所述非静止期期间每日向所述受试者施用20mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向所述受试者施用10mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。
51.一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，其中所述受试者的重量是10到20kg，所述方法包含：(i)在所述静止期期间每日向所述受试者施用2.5mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在所述非静止期期间每日向所述受试者施用10mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向所述受试者施用5mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。
52.一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，其中所述受试者的重量是20到40kg，所述方法包含：(i)在所述静止期期间每日向所述受试者施用3mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在所述非静止期期间每日向所述受试者施用12.5mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向所述受试者施用6mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。
53.一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，其中所述受试者的重量是40到60kg，所述方法包含：(i)在所述静止期期间每日向所述受试者施用4mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在所述非静止期期间每日向所述受试者施用15mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向所述受试者施用7.5mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。
54.一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，其中所述受试者的重量是60kg或更大，所述方法包含：(i)在所述静止期期间每日向所述受试者施用5mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在所述非静止期期间每日向所述受试者施用20mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向所述受试者施用10mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。
55.一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包含：(i)在所述静止期期间每日向所述受试者施用4mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在所述非静止期期间每日向所述受试者施用15mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向所述受试者施用7.5mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。
56.一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，其中所述受试者的重量是10到20kg，所述方法包含：(i)在所述静止期期间每日向所述受试者施用1mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在所述非静止期期间每日向所述受试者施用7.5mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向所述受试者施用3mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。
57.一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，其中所述受试者的重量是20到40kg，所述方法包含：(i)在所述静止期期间每日向所述受试者施用2.5mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在所述非静止期期间每日向所述受试者施用10mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向所述受试者施用5mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。
58.一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，其中所述受试者的重量是40到60kg，所述方法包含：(i)在所述静止期期间每日向所述受试者施用3mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在所述非静止期期间每日向所述受试者施用12.5mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向所述受试者施用6mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。
59.一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，其中所述受试者的重量是60kg或更大，所述方法包含：(i)在所述静止期期间每日向所述受试者施用4mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在所述非静止期期间每日向所述受试者施用15mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向所述受试者施用7.5mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。
60.一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包含：(i)在所述静止期期间每日向所述受试者施用5mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在所述非静止期期间每日向所述受试者施用10mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。
61.一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包含：(i)在所述静止期期间每日向所述受试者施用5mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在所述非静止期期间每日向所述受试者施用15mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向所述受试者施用10mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。
62.一种减少患有以静止期和非静止期为特征的进行性骨化性纤维发育不良的受试者的异位骨化的方法，所述方法包含：(i)在所述静止期期间每日向所述受试者施用5mg的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，和(ii)在所述非静止期期间每日向所述受试者施用10mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续28天，随后每日向所述受试者施用10mg帕罗伐汀或其药学上可接受的盐持续至少56天。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021249240A1 (zh) * 2020-06-11 2021-12-16 养生堂有限公司 Palovarotene在抗hbv病毒治疗中的用途

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2613776T3 (da) 2010-09-01 2020-10-19 Univ Jefferson Sammensætning og fremgangsmåde til muskelreparation og -regenerering
IL295440A (en) * 2016-06-08 2022-10-01 Clementia Pharmaceuticals Inc Methods for the treatment of heterotopic aggravation
EA039050B1 (ru) 2016-11-16 2021-11-26 Клементиа Фармасьютикалс Инк. Способы лечения множественного остеохондроматоза (мо)
WO2020118405A1 (en) * 2018-12-13 2020-06-18 Clementia Pharmaceuticals Inc. Methods for treating heterotopic ossification

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014138088A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bmp inhibitors and methods of use thereof
US9045484B2 (en) * 2008-03-13 2015-06-02 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibitors of the BMP signaling pathway
WO2016054406A1 (en) * 2014-10-01 2016-04-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for inhibiting bmp

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824685A (en) 1995-02-01 1998-10-20 The Johns Hopkins University School Of Medicine Method of preventing proliferation of retinal pigment epithelium by retinoic acid receptor agonists
US5624957A (en) 1995-06-06 1997-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Rary-specific retinobenzoic acid derivatives
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US7514074B2 (en) 1997-07-14 2009-04-07 Osiris Therapeutics, Inc. Cardiac muscle regeneration using mesenchymal stem cells
US6204288B1 (en) 1999-03-08 2001-03-20 The University Of Mississippi 1,2-dithiolane derivatives
US6313168B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Use of retinoid receptor antagonists in the treatment of cartilage and bone pathologies
US20030114482A1 (en) 1999-12-15 2003-06-19 Maurizio Pacifici Use of retinoid receptor antagonists or agonists in the treatment of cartilage and bone pathologies
EP1265637A2 (en) 2000-03-14 2002-12-18 The University Of Western Ontario Compositions and methods for affecting osteogenesis
DK1324970T3 (da) 2000-10-02 2009-01-05 Hoffmann La Roche Retinoider til behandling af emfysem
CN1301968C (zh) 2001-09-18 2007-02-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的脲的类维生素a激动剂ⅱ
CN1283621C (zh) 2001-09-18 2006-11-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 烷基脲的类维生素a激动剂ⅰ
AUPR892501A0 (en) 2001-11-16 2001-12-13 Peter Maccallum Cancer Institute, The Method of enhancing self renewal of stem cells and uses thereof
US20050101581A1 (en) 2002-08-28 2005-05-12 Reading Christopher L. Therapeutic treatment methods 2
JP2005206544A (ja) 2004-01-23 2005-08-04 Yasuyoshi Uchida 筋肉再生剤
AU2005240078A1 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Allergan, Inc. Retinoid-containing sustained release intraocular drug delivery systems and related methods of manufacturing
WO2005115304A2 (en) 2004-05-24 2005-12-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating fibrodysplasia
AU2006227623B2 (en) 2005-03-17 2011-10-20 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
US7345931B2 (en) 2005-08-01 2008-03-18 Infineon Technologies Ag Maintaining internal voltages of an integrated circuit in response to a clocked standby mode
US20090281184A1 (en) 2005-09-27 2009-11-12 Sapporo Medical University Pharmaceutical for prevention and treatment of ophthalmic disease induced by in-crease in vasopermeability
KR20080089512A (ko) * 2006-01-26 2008-10-06 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 근골격계 질환 및 이와 관련된 증상을 치료하기 위한 방법,조성물 및 키트
AU2007233868A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing retinoid compounds
TR201819157T4 (tr) 2006-05-16 2019-01-21 Io Therapeutics Llc Kemoterapi Ve Veya Radyasyon Terapisinin Yan Etkilerinin Tedavisinde Kullanıma Yönelik Rar Antagonisti Veya Ters Agonisti
US8444970B2 (en) 2006-10-27 2013-05-21 Lpath, Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases and conditions
US9119777B2 (en) 2008-05-30 2015-09-01 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for administration of oxybutynin
EP2379174A4 (en) 2008-12-18 2012-11-14 Astrazeneca Ab PHARMACEUTICAL PRODUCT USING A P38 KINASE INHIBITOR AND A SECOND ACTIVE SUBSTANCE
US20120121546A1 (en) 2009-02-05 2012-05-17 Vishal Bhasin Method of Producing Progenitor Cells from Differentiated Cells
US20120277156A1 (en) * 2009-07-21 2012-11-01 University Of Washington Trhough It's Center For Commercialization Inhibition of pathological bone formation
DK2613776T3 (da) 2010-09-01 2020-10-19 Univ Jefferson Sammensætning og fremgangsmåde til muskelreparation og -regenerering
CA2812952A1 (en) 2010-09-27 2012-04-12 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for disease treatment using inhalation
WO2012125724A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment of proliferative disorders
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
EP2726084A1 (en) * 2011-07-01 2014-05-07 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Method of treating pathologic heterotopic ossification
JP6302846B2 (ja) * 2012-02-22 2018-03-28 サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート Ｔｎａｐ阻害剤としてのスルホンアミド化合物およびその使用
WO2014051698A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors
WO2014073209A1 (ja) 2012-11-08 2014-05-15 国立大学法人山口大学 角結膜障害の治療剤
US9682983B2 (en) 2013-03-14 2017-06-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. BMP inhibitors and methods of use thereof
MX362239B (es) 2013-05-22 2019-01-09 Univ Yamaguchi Uso del a´cido (e)-4-(2-{3-[ (1h-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il}vinil)benzoico en el tratamiento de trastornos retinocoroidales.
WO2017070194A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 The Children's Medical Center Corporation Method to inhibit endothelial-to-mesenchymal transition
EP3393474B1 (en) * 2015-12-24 2023-07-19 The Regents of The University of Michigan Method of treating heterotopic ossification
IL295440A (en) * 2016-06-08 2022-10-01 Clementia Pharmaceuticals Inc Methods for the treatment of heterotopic aggravation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9045484B2 (en) * 2008-03-13 2015-06-02 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibitors of the BMP signaling pathway
WO2014138088A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bmp inhibitors and methods of use thereof
WO2016054406A1 (en) * 2014-10-01 2016-04-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for inhibiting bmp

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAROLINE E SANVITALE等: "A new class of small molecule inhibitor of BMP signaling", 《PLOS ONE》 *
CHAKKALAKAL, SALIN A等: "Palovarotene Inhibits Heterotopic Ossification and Maintains Limb Mobility and Growth in Mice With the Human ACVR1(R206H) Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) Mutation", 《JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH》 *
PAUL B YU等: "BMP type I receptor inhibition reduces heterotopic ossification", 《NAT MED》 *
RICHARD N. WANG等: "Bone Morphogenetic Protein (BMP) signaling in development and human diseases", 《GENES & DISEASES》 *
SAYANTANI SINHA等: "Effectiveness and mode of action of a combination therapy for heterotopic ossification with a retinoid agonist and an anti-inflammatory agent", 《BONE》 *
无: "an efficacy and safety of palovarotene to treat preosseous flare-ups in FOP subjects", 《CLINICALTRIALS.GOV》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021249240A1 (zh) * 2020-06-11 2021-12-16 养生堂有限公司 Palovarotene在抗hbv病毒治疗中的用途

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JP7023868B2 (ja) 2022-02-22
CA3025854A1 (en) 2017-12-14
EP3468554B1 (en) 2023-08-09

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